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DE69920003T2 - Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten-4-oxocyclischen harnstoffen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten-4-oxocyclischen harnstoffen Download PDF

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DE69920003T2
DE69920003T2 DE69920003T DE69920003T DE69920003T2 DE 69920003 T2 DE69920003 T2 DE 69920003T2 DE 69920003 T DE69920003 T DE 69920003T DE 69920003 T DE69920003 T DE 69920003T DE 69920003 T2 DE69920003 T2 DE 69920003T2
Authority
DE
Germany
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substituted
disubstituted
oxocyclic
solvent
preparation
Prior art date
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Expired - Lifetime
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DE69920003T
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DE69920003D1 (de
Inventor
Ann Patricia MATSON
Selden Michael GODLEWSKI
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Warner Chilcott Co LLC
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Publication date
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Publication of DE69920003T2 publication Critical patent/DE69920003T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche bei der Behandlung von verschiedenen medizinischen Störungen nützlich sind, wobei solche Anwendungen die Verwendung als Antifibrillantia und Antiarrhythmika einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind. Die Verfahren dieser Erfindung sind zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen, insbesondere 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion, und Salzen hiervon nützlich.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen, insbesondere 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]-methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion, oder Salzen hiervon, wobei das Endprodukt in reiner Form und hoher Ausbeute erhalten wird.
  • 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion (Azimilid) ist in US-Patent Nr. 5,462,940 (1995) an Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., offenbart. In US-Patent Nr. 5,462,940, erteilt an Yu et al. am 31. Oktober 1995, werden zwei allgemeine Verfahren für diesen Verbindungstyp offenbart. Jedes beschreibt eine Reihe von Reaktionen, welche die Isolierung von drei bis fünf Zwischenverbindungen beinhalten. Die Nachteile von beiden Verfahren sind die Verwendung von leicht entzündlichem und feuchtigkeitsempfindlichem Natriumhydrid, potentiell explosiven DMF/Natriumhydrid-Mischungen, überschüssigen Lösungsmittelvolumina, Natriumiodid und mehreren Isolierungsschritten. Weitere Nachteile eines Verfahrens sind die Verwendung einer Amin-Schutzgruppe und die Erfordernis einer Hydrierungsreaktion um sie zu entfernen.
  • Auf dem Fachgebiet ist bekannt, daß sichere, ertragsreichere, wirtschaftlichere Verfahren zur Herstellung von Azimilid vorteilhaft wären. Besonders, vorteilhaft wären eine Verringerung der Anzahl an Syntheseschritten, ein erhöhter Reaktionsdurchsatz (höhere Reaktionskonzentrationen), die Ausschließung einer Hydrierungsreaktion, die Elimination einer Amin-Schutzgruppe, höhere Gesamtausbeuten, die Möglichkeit einer großtechnischen Herstellung und bessere Endproduktisolierungen. Es ist überraschend entdeckt worden, daß die Nachteile der in der Literatur beschriebenen Synthesen für diese Verbindungen durch die Ausführung der Reaktionsabfolge in einer milden Base, wie Kaliumcarbonat, zur Alkylierung, die Elimination der Verwendung von Natriumiodid, um die Alkylierung der Amineinheit zu erleichtern, und die Verwendung von Lösungsmitteln wie Methylsulfoxid (DMSO) und N-Methylpyrrolidon (NMP), um wesentlich höhere Reaktionskonzentrationen, eine höhere Produktausbeute und Reinheit zu ermöglichen, überwunden werden können.
  • Der Gegenstand dieses Patents ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen, wodurch die 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffe geeigneterweise in hohen Ausbeuten, ohne Isolierung von Zwischenverbindungen, synthetisiert werden, indem zuerst der entsprechende 1-substituierte 4-oxocyclische Harnstoff mit einer Kohlenstoffkette, welche bis zu zwei Abgangsgruppen enthält, alkyliert wird, um ein Addukt zu bilden, welches ohne Isolierung verwendet wird, um ein Amin zur Bildung eines 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs zu alkylieren, der schließlich mit einer Säure umgesetzt wird, um das gewünschte Salz zu bilden. Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen unter Reaktionsbedingungen, welche die Erfordernis für einen Hydrierungsschritt und die Verwendung einer Amin-Schutzgruppe eliminieren. Dieses Verfahren ermöglicht eine bessere Ausbeute und Produktreinheit, einen höheren Durchsatz und stellt zusätzlich eine einfache Synthese für die Herstellung dieser Molekülklassen bereit.
  • Insbesondere stellen die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung eine neue Methodik bereit, welche für die maßstäbliche Vergrößerung und die Herstellung von Azimilid besonders geeignet ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen der allgemeinen Formel:
    Figure 00020001
    wie in Anspruch 1 angegeben, bereit.
  • Dieses Verfahren wird zur Herstellung von Azimilid besonders bevorzugt. Der bei der Herstellung von Azimilid verwendete 1-substituierte 4-oxocyclische Harnstoff ist 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion.
  • Definitionen und Verwendung von Begriffen
  • Das Folgende ist eine Aufstellung von Definitionen für hierin verwendete Begriffe:
    So wie hierin verwendet, bedeutet "Säure" eine anorganische oder organische Säure. Eine anorganische Säure ist eine Mineralsäure, wie Schwefel-, Salpeter-, Salz- und Phosphorsäure. Eine organische Säure ist eine organische Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
    So wie hierin verwendet, bedeutet "Addukt" eine) chemisches) Reaktionszwischenverbindung oder -produkt, welche(s) eine neu eingebaute funktionelle Gruppe enthält.
    So wie hierin verwendet, bedeutet "Base" ein basisches Reagens, welches zu einem Reaktionsgemisch zugegeben wird, um die Alkylierung eines Stickstoffs unter Verwendung eines Alkylierungsmittels zu erleichtern. Basen schließen Stickstoffbasen und anorganische Basen wie N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat ein.
    So wie hierin verwendet, ist ein "Halogen" ein Chlor-, Brom-, Fluor oder Iodatomrest. Brom und Chlor sind bevorzugte Halogene.
    So wie hierin verwendet, ist ein "heterocyclischer Ring" ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ringrest, bestehend aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen in dem Ring. Heterocyclische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, verbrückte oder spiro-polycyclische Ringsysteme. Monocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 7 Atome und am meisten bevorzugt 5 oder 6 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 14 Atome und am meisten bevorzugt 9 oder 10 Atome.
    So wie hierin verwendet, bedeutet "Abgangsgruppe" irgendein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl- oder Arylsulfonat oder Halogenid. Bevorzugte Substituenten sind Halogene.
    So wie hierin verwendet, ist "Methylen" ein -CH2-Rest.
    So wie hierin verwendet, ist ein "polares aprotisches Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, welches die Eigenschaft einer starken Polarität aufweist, aber dennoch die Fähigkeit besitzt, ein Proton abzugeben. Bevorzugte polare aprotische Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC), N-Methylpyrrolidon (NMP) und Methylsulfoxid (DMSO) ein.
    Wie oben definiert und wie hierin verwendet, können die Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine solche Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten erfolgen. Solche Substituenten schließen die bei Hansch C. und Leo A., Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), aufgeführten ein. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Amino, Aminoalkyl (z.B. Aminomethyl, etc.), Cyano, Halogen, Alkoxy, Alkoxyacyl (z.B. Carboethoxy, etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z.B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon ein.
    So wie hierin verwendet, verweist "Volumina" auf die Liter eines angegebenen Lösungsmittels pro Kilogramm des Ausgangsmaterials.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Azimilid und anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, welche in hohen Ausbeuten, mit einer hohen Produktreinheit, in einem hohen Durchsatz und mit einer einfachen Synthese erhalten werden können. Die Erfindung schließt ein aufeinanderfolgendes Verfahren ein, umfassend das Umsetzen eines 1-substituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs mit einem Kohlenstoffkettenreagens, enthaltend zwei Abgangsgruppen, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer milden Base, das weitere Umsetzen mit einem Amin, das Ausfällen von Salzen mit einem Co-Lösungsmittel, das Filtrieren und schließlich das Zugeben einer Säure und das Gewinnen eines 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs oder anderen Salzen hiervon.
  • Die erste Alkylierung erfolgt bei Temperaturen von 40°C bis 120°C, vorzugsweise bei etwa 60°C bis 75°C. Die Base, welche verwendet werden kann, ist aus solchen gewählt, welche einfach filtrierbare und anderweitig entfernbare Salze haben. Genauer schließen bevorzugte Basen N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat ein. Die stärker bevorzugten Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat. Die am meisten bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat; im allgemeinen 0,8 bis 4,0 Äquivalente, vorzugsweise 1,2 bis 2 Äquivalente pro Mol Imidazolidindion. Bevorzugte Kohlenstoffkettenreagenzien sind gewählt aus der Gruppe, enthaltend Halogengruppen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, 1-Brom-4-chlorbutan, 1,4-Dichlor- oder 1,4-Dibrombutan; wobei 1-Brom-4-chlorbutan mehr bevorzugt wird. Den Fachleuten ist bekannt, daß Butylalkohole, Butylsulfonylate und Tetrahydrofuran auch als Kohlenstoffkettenreagenzien verwendet werden. Im allgemeinen werden 0,8 bis 2,5 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,2 Äquivalente pro Mol Imidazolidindion verwendet. Die Lösungsmittel, welche verwendet werden, sind DMF, DMAC, DMSO und NMP, bevorzugt NMP. Im allgemeinen werden 2 bis 20 Volumina, vorzugsweise 2,5 bis 5 Volumina NMP verwendet.
  • Bevorzugte 1-substituierte 4-oxocyclische Harnstoffe sind gewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Methansulfonamidophenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Fluorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Nitrophenyl)-2-oxazolidinyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion; 1-[[[5-(4-Methylphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion; und 1-[[[5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion. Bei der Herstellung von Azimilid ist der verwendete 1-substituierte 4-oxocyclische Harnstoff 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]-methylen]amino]-2,4-imidazolidindion.
  • Die zweite Alkylierung erfolgt bei Temperaturen von 50°C bis 120°C, vorzugsweise bei etwa 75°C bis 95°C. Bevorzugte Amine für diesen Schritt sind gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylamin; Diethylamin; N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)amin; Isopropylamin; N-Benzyl-N-methylamin; N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamin; N-Methylpiperazin; Morpholin; 4-Hydroxypiperidin; und N-Methyl-N-phenylamin. Das zur Herstellung von Azimilid verwendete Amin ist N-Methylpiperazin. Im allgemeinen werden 0,8 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise 1,2 bis 3 Äquivalente Amin pro Mol Imidazolidindion zugegeben.
  • Nach der zweiten Alkylierung wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf –10°C bis 50°C, vorzugsweise 5°C bis 35°C gekühlt. Das zum Ausfällen der Salze verwendete Co-Lösungsmittel ist entweder Aceton, Methanol, Ethanol oder Mischungen hiervon, bevorzugt Aceton. Im allgemeinen werden 0 bis 20 Volumina, vorzugsweise 6 bis 10 Volumina verwendet. Die unlöslichen Salze werden durch Filtration gesammelt und mit dem Co-Lösungsmittel gewaschen.
  • Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um die Salzbildung vorzubereiten. Im allgemeinen werden 0 bis 5 Volumina, vorzugsweise 0,5 bis 2,8 Volumina Wasser verwendet. Die Säure, welche zur Bildung des gewünschten Salzes verwendet wird, ist Salzsäure.
  • Im allgemeinen wird der pH in dem Bereich von pH 3 bis 7, vorzugsweise pH 4,5 bis 5, für eine Kristallisationskeimbildung kontrolliert, gefolgt durch die weitere Zugabe von Säure bis pH 0–3, um das Azimilid auszufällen, welches durch Filtration in einer Ausbeute von 80 bis 90% gewonnen wird.
  • Das im Einklang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Azimilid ist zur Behandlung von verschiedenen medizinischen Störungen nützlich, wobei solche Anwendungen die Verwendung als Antifibrillantia und Antiarrhythmika einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind. Den Fachleuten ist auch bekannt, daß verschiedene Säuren in den letzten Schritten des Verfahrens zugegeben werden können, um verschiedene Salzformen zu bilden, welche die Isolierung und Handhabung erleichtern können. Andere pharmazeutisch annehmbare Salze, wie zum Beispiel Sulfat und Hydrobromid, können im Einklang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden und sind im Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Das Verfahren wird durch das folgende allgemeine Schema veranschaulicht:
    Figure 00060001
    worin:
    R1, R2 und R3 unabhängig gewählt sind aus H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, Alkoxy, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl und Acyloxy;
    R4 gewählt ist aus einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylacyl und Heteroalkyl;
    A eine substituierte oder unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylaminogruppe, umfassend 1-7 Kohlenstoffatome, darstellt; oder A ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 5, 6 oder 7 Ringatomen ist, enthaltend mindestens einen Stickstoff, und R4 an diesen Stickstoff gebunden ist;
    X und Y unabhängig Abgangsgruppen sind, vorzugsweise verschiedene Abgangsgruppen, gewählt aus Halogeniden und substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Arylsulfonaten, und Mischungen hiervon;
    wobei der 1,3-disubstituierte 4-oxocyclische Harnstoff ohne Isolierung von Zwischenverbindungen hergestellt wird und die Herstellung die Schritte umfaßt:
    (Ia) Umsetzen eines 1-substituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs mit einer Kohlenstoffkette, enthaltend mindestens zwei Abgangsgruppen, in Gegenwart einer milden Base und eines Lösungsmittels, um ein Addukt zu bilden, welches mindestens eine Abgangsgruppe enthält; und
    (Ib) Kondensieren des Addukts mit einem Amin unter Bildung eines 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs; und
    (II) Gewinnen des 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs.
  • Die folgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulichen die Verfahren der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 1
  • Verwendung von Dimethylformamid (DMF) als Reaktionslösungsmittel zur Herstellung von Azimilid
  • Ein 12 1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer, mechanischen Rührwerk, Heizmantel, Rückflußkondensator und Zugabetrichter, wird mit DMF (4,77 1) gefüllt und auf 50°C erhitzt. 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion (597 g) wird zugegeben, und das Erhitzen wird fortgesetzt. Wenn das Auflösen beendet ist, wird Kaliumcarbonat (276 g) in den Kolben eingebracht, und das Erhitzen wird bis 85°C fortgesetzt. Nach 10 Minuten wird 1-Brom-4-chlorbutan (370 g) zugegeben, und das Erhitzen wird bis etwa 100°C fortgesetzt. Nach 35 Minuten wird N-Methylpiperazin (465 g) zugegeben, und man läßt die Mischung für 1 Stunde bei 100°C rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 10°C gekühlt und filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das DMF wird unter vermindertem Druck bei 65–68°C entfernt und durch absoluten Ethanol (3,6 1) ersetzt. Die Mischung wird erhitzt, um die freie Base zu lösen, und filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Produkt wird unter Zugabe von 418 g konzentrierter Salzsäure aus Ethanol (6,0 l insgesamt) ausgefällt und anschließend abfiltriert, wobei 680 g der Verbindung erhalten werden.
  • Beispiel 2
  • Verwendung von Methylsulfoxid (DMSO) als Reaktionslösungsmittel zur Herstellung von Azimilid
  • Ein 500 ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer, mechanischen Rührwerk, Heizmantel, Rückflußkondensator und Zugabetrichter, wird mit DMSO (200 ml) und 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion (20 g) gefüllt. Nach dem Auflösen werden Kaliumcarbonat (15,5 g) und 1-Brom-4-chlorbutan (13,6 g) zugegeben, und die Mischung wird über 30 Minuten auf 70°C erhitzt. N-Methylpiperazin (19,8 g) wird zu der Mischung über 15 Minuten zugegeben, während das Gemisch auf 90°C erhitzt wird. Nach insgesamt 2 Stunden und 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf etwa 30°C gekühlt, und Methanol (200 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert. Die Mischung wird 15°C gekühlt und filtriert, wobei 30,4 g der Verbindung erhalten werden.
  • Beispiel 3
  • Verwendung von N,N-Dimethylacetamid (DMAC) als Reaktionslösungsmittel zur Herstellung von Azimilid
  • Ein 2 1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer, mechanischen Rührwerk, Heizmantel, Rückflußkondensator und Zugabetrichter, wird mit DMAC (200 ml), 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion (100 g), 1-Brom-4-chlorbutan (59 g) und Kaliumcarbonat (73 g) gefüllt. Die Mischung wird für etwa 100 Minuten unter Erhitzen auf 70°C gerührt. N-Methylpiperazin (59,5 g) wird zugegeben, und die Mischung wird für weitere 3 Stunden unter Erhitzen auf 86°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt, und Aceton (900 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert, auf 15°C gekühlt und filtriert, wobei 122,7 g der Verbindung erhalten werden.
  • Beispiel 4
  • Verwendung von N-Methylpyrrolidon (NMP) als Reaktionslösungsmittel zur Herstellung von Azimilid
  • Ein 5 1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer, mechanischen Rührwerk, Heizmantel, Rückflußkondensator und Zugabetrichter, wird mit NMP (1,2 1), 1-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion (300 g), 1-Brom-4-chlorbutan (187 g) und Kaliumcarbonat (219 g) gefüllt. Die Mischung wird für etwa 1 Stunde unter Erhitzen auf 70°C gerührt. N-Methylpiperazin (149 g) wird zugegeben, und die Mischung wird für etwa 150 Minuten unter Erhitzen auf 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C gekühlt, und Aceton (2,4 1) wird zugegeben. Die Mischung wird filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Wasser (0,42 1) wird zu dem Filtrat zugegeben, und die Mischung wird auf 30°C bis 35°C erwärmt. Die Mischung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,5 bis 5 angesäuert, mit Produkt beimpft, für 1 Stunde gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure weiter angesäuert auf pH 0 bis 3. Die Mischung wird auf 10°C gekühlt und filtriert, wobei 382,8 g der Verbindung erhalten werden.
    Figure 00080001

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffen mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00090001
    dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COH, CH3SO2NH, SO3H, OH, Alkoxy, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl und Acyloxid; R4 ausgewählt ist aus einem substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylacyl und Heteroalkyl; und A eine substituierte oder unsubstituierte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylaminogruppe, umfassend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, darstellt; oder A ein substituierter oder unsubstituierter, gesättigter und ungesättigter heterocyclischer Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen ist, enthaltend mindestens einen Stickstoff, und R4 an diesen Stickstoff gebunden ist; weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass der 1,3-disubstituierte 4-oxocyclische Harnstoff ohne die Isolierung von Intermediaten hergestellt und und die Herstellung die Schritte umfasst: (Ia) Umsetzen eines 1-substituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs mit einem Kohlenstoffkettenreagenz, enthaltend mindestens zwei Abgangsgruppen, ausgewählt aus Halogeniden und substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Arylsulfonaten, sowie Mischungen davon, in Gegenwart von einer Base, ausgewählt aus N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat, und einem Lösungsmittel unter Bildung eines Addukts, enthaltend mindestens eine Abgangsgruppe; und (Ib) Kondensieren des Addukts mit einem Amin unter Bildung eines 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs; und (II) Gewinnen des 1,3-disubstituierten 4-oxocyclischen Harnstoffs.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung in Schritt Ia bei einer Temperatur von 40 bis 120°C, bevorzugt von 60 bis 75°C durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppen an dem Kohlenstoffkettenreagenz ausgewählt sind aus Halogengruppen, Sulfonylaten, Alkoholgruppen und Ethergruppen.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt Ia und Ib N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Methylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidin ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt Ib eine Alkylierung bei einer Temperatur von 50 bis 120°C, bevorzugt von 75 bis 95°C umfasst.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin N-Methylpiperazin ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt Ia ausgewählt ist aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenstoffkettenreagenz ausgewählt ist aus 1-Brom-4-chlorbutan, 1,4-Dichlor- und 1,4-Dibrombutan; bevorzugt 1-Brom-4-chlorbutan.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der 1-substituierte 4-oxocyclische Harnstoff 1[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt II die Schritte umfasst: (IIa) Zugabe eines Co-Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Aceton oder Mischungen davon; (IIb) Filtrieren der ausgefällten Salze, Zugabe von Wasser; (IIc) Einstellen des pHs mit Chlorwasserstoffsäure; und (IId) Filtrieren des Produkts.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Lösungsmittel des Schritts IIa Aceton ist.
DE69920003T 1998-04-29 1999-04-27 Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten-4-oxocyclischen harnstoffen Expired - Lifetime DE69920003T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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