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DE69911241T2 - 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonanderivate, deren herstellung und deren verwendung in heilkunde - Google Patents

1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonanderivate, deren herstellung und deren verwendung in heilkunde Download PDF

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DE69911241T2
DE69911241T2 DE69911241T DE69911241T DE69911241T2 DE 69911241 T2 DE69911241 T2 DE 69911241T2 DE 69911241 T DE69911241 T DE 69911241T DE 69911241 T DE69911241 T DE 69911241T DE 69911241 T2 DE69911241 T2 DE 69911241T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
mmol
compound
diazabicyclo
compounds
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69911241T
Other languages
English (en)
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DE69911241D1 (de
Inventor
Alistair Lochead
Samir Jegham
Alain Nedelec
Frederic Galli
Jean Jeunesse
Luc Even
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of DE69911241D1 publication Critical patent/DE69911241D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69911241T2 publication Critical patent/DE69911241T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    in der
    eines der Symbole X, Y und Z ein Stickstoffatom, ein anderes eine Gruppe der Formel C-R3 und das dritte ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel C-R4 darstellen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C1-C6)-Alkylgruppe, (C1-C6)-Alkoxygruppe oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine oder zwei Trifluormethylgruppen, durch eine Cyanogruppe, durch eine Nitrogruppe, durch eine Hydroxygruppe, durch eine (C1-C6)-Alkylgruppe, durch eine (C1-C6)-Alkoxygruppe, durch eine Acetylgruppe, durch eine Methylendioxygruppe, durch eine Trifluormethoxygruppe, durch eine Methylthiogruppe oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Base oder von Säureadditionssalzen vorliegen.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind jene der Formel, in welcher der X, Y und Z enthaltende Heterocyclus eine Pyridin-3-yl- oder Pyridazin-3-yl-Gruppe ist.
  • Die Internationale Patentanmeldung WO 96/30372 beschreibt eine Verbindung mit einer Struktur analog zu jener der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die gleiche biologische Wirkung besitzt.
  • Erfindungsgemäß und gemäß dem folgenden Schema kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen, daß man 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan der Formel (II) mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der X, Y, Z, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  • Man kann auch eine Buchwald-Kupplung (J. Org. Chem. (1997) 62 6066–6068) in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie Palladiumacetat, Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) etc., eines Komplexierungsliganden, wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, und einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Natrium t-Butoxyd, oder einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, bewirken.
  • Figure 00020001
  • Wenn X oder Z ein Stickstoffatom darstellt, kann man auch eine nucleophile Substitutionsreaktion in Gegenwart einer starken Base, wie Cäsiumcarbonat oder Triethylamin, durchführen.
  • 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan ist in J. Med. Chem. (1993) 36 2311– 2320 beschrieben.
  • Bei bestimmten Verbindungen sind die Substituenten R1 und/oder R2 in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) nicht vorhanden; in Abhängigkeit von ihrer Art können diese Substituenten in die Endverbindung der allgemeinen Formel (I) eingeführt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 und/oder R2 Arylgruppen bedeuten, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, in deren Formel R1 und/oder R2 Bromatome oder Iodatome bedeuten, mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, wie einer Suzuki-Kupplung in Gegenwart einer Boronsäure und eines Palladium-Katalysators, beispielsweise Tetrakistriphenylphosphin-palladium.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindungen. Die in den Titeln der Beispiele in Klammern angegebenen Nummern entsprechen jenen in der ersten Spalte der nachfolgenden Tabelle 1.
  • Bei den Verbindungsnummern stellt der "–" einen Teil des Wortes dar, während der "–" nur die Trennung am Ende der Zeile anzeigt; dieser ist in Abwesenheit einer Trennung zu unterdrücken und muß weder durch einen normalen Bindestrich noch durch eine Leertaste ersetzt werden.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1).
  • 4-Pyridin-3-y1-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • Man beschickt einen 100 ml-Dreihalskolben mit 1,0 g (7,92 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, 5,0 g (31,7 mMol) 3-Brompyridin, 88,9 (0,396 mMol) Palladium(II)-acetat, 247 mg (0,396 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 3,61 g (11,1 mMol) Cäsiumcarbonat in Suspension in 50 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung während 72 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man läßt abkühlen, filtriert, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 95/5/0,5-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak.
  • Man erhält 0,83 g eines orangefarbenen Öles, welches man in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 1,45 ml einer 37%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure versetzt. Man isoliert schließlich 1,02 g des Dihydrobromids.
    Schmelzpunkt: 295–305°C.
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 6).
  • 4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2)nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • Man beschickt einen 50 ml-Dreihalskolben mit 0,88 g (7,0 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan und 0,52 g (3,5 mMol) 3,6-Dichlorpyridazin in 25 ml Toluol und erhitzt die Lösung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit einer 90/10-Mischung aus Dichlormethan und Methanol, die einige Tropfen Ammoniak enthält, auf und eluiert die Lösung über Kieselgel mit der gleichen Lösungsmittelmischung.
  • Man erhält 0,58 g der Verbindung in Form der Base, welche man durch Zugabe von 37%-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in das Dihydrobromid umwandelt.
  • Nach der Umkristallisation aus einer 50/50-Mischung aus Propan-2-ol und Methanol isoliert man schließlich 0,7 g des Dihydrobromids.
    Schmelzpunkt: 291–293°C.
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 8).
  • 4-(6-Phenylpyridin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • 3.1. 3-Brom-6-phenylpyridin.
  • Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit 10 g (42,2 mMol) 2,5-Dibrompyridin, 5,2 g (42,2 mMol) Phenylboronsäure und 30 ml Benzol, gibt 1,5 g (1,3 mMol) Tetrakis(triphenylphosphino)-palladium, 30 ml Benzol und 30 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonatlösung und 1,4 ml Ethanol zu und erhitzt die Mischung während 17 Stunden zum Sieden am Rückflug.
  • Man kühlt die Reaktionsmischung ab, filtriert sie, dekantiert die organische Phase ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 70/30-Mischung aus Heptan und Dichlormethan.
  • Man erhält 8,6 g des rohen Produkts, welches man aus 7 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält dieser Weise 5,6 g des reinen Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 69–72°C.
  • 3.2. 4-(6-Phenylpryridin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • Man beschickt einen Dreihalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,631 g (5 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, 1,4 g (6 mMol) 3-Brom-6-phenylpyridin, 2,28 g (7 mMol) Cäsiumcarbonat, 45 mg (0,2 mMol) Palladium(II)acetat und 125 mg (0,2 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in Suspension in 40 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man kühlt das Reaktionsmedium ab, filtriert es und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 96/4/0,4-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak. Man erhält 0,47 g des rohen Produktes, welches man mit Ether aufnimmt, die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einengt unter Erhalt von 0,42 g des Produkts.
  • Man suspendiert es in 10 ml Ethanol und behandelt die erhaltene Lösung mit 0,6 ml einer 5 M Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure. Nach 1 Stunde gewinnt man den Niederschlag, spült mit Methanol und dann mit Ether. Man erhält in dieser Weise 0,519 g des Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 290–297°C.
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 9).
  • 4-(5-Brompyridin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben mit einer Suspension von 71 mg (0,32 mMol) Palladium(II)-acetat, 3,6 g (11,09 mMol) Cäsiumcarbonat und 0,197 mg (0,32 mMol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl in 45 ml Te trahydrofuran, einer Lösung die 1,0 g (7,92 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan und 2,82 g (11,89 mMol) 3,5-Dibrompyridin in 20 ml Tetrahydrofuran enthält und erhitzt das Reaktionsmedium während 24 Stunden.
  • Man kühlt die Suspension ab und verdünnt sie mit 65 ml Chloroform, entfernt einen Niederschlag durch Filtration und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein unter Erhalt von 4,4 g eines dunkelbraunen Feststoffes. Man reinigt das Produkt chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 95/5/0,5-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak. Man erhält 1,25 g des reinen Produkts, welches man in 10 ml Ethanol löst und mit 1,6 ml einer 5,7 M Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei 0°C behandelt. Man erhält 1,79 g des Produkts, welches man aus 20 ml einer 86/14-Mischung aus Ethanol und Wasser umkristallisiert. In dieser Weise erhält man 1,14 g des Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 266–276°C.
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 10).
  • 4-(5-Phenylpyridin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan.
  • Man beschickt einen 50 ml-Dreihalskolben mit 0,87 g (3,1 mMol) 4-(5-Brompyridin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan, gibt 0,39 g (3,15 mMol) Phenylboronsäure, 0,11 g (0,095 mMol) Tetrakis(triphenylphosphino)-palladium, 3,3 ml einer wässrigen 2 M Natriumcarbonatlösung, 6,5 ml Benzol und 0,15 ml Ethanol zu und erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man kühlt das Reaktionsmedium ab, verdünnt es mit 90 ml Benzol und filtriert. Man trennt die organische Phase ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 95/5/0,5-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak und erhält 0,80 g eines orangefarbenen Öles, welches man in 4 ml Petrolether kristallisieren läßt. Man erhält in dieser Weise 0,617 g des Produkts in Form eines schmutzigweißen Feststoffes.
    Schmelzpunkt: 85–88°C.
  • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 7).
  • 4-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]-nonan.
  • Man beschickt einen 25 ml-Dreihalskolben mit 0,30 g (2,0 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, 0,30 g (2,0 mMol) 2,6-Dichlorpyrazin, 3 ml einer 50%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 64,4 mg (0,2 mMol) Tetrabutylammoniumbromid in 3 ml Toluol und erhitzt das Reaktionsmedium während 4 Stunden auf 60°C.
  • Man gibt 0,30 g (2,0 mMol) 2,6-Dichlorpyrazin und 64,4 mg (0,2 mMol) Tetrabutylammoniumbromid zu und setzt das Erhitzen während 18 Stunden fort.
  • Man trennt die organische Phase ab, gibt Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 95/5/0,5-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak und kristallisiert das erhaltene Produkt aus 1,5 ml Diisopropylether.
    Man erhält 0,17 g des Produkts.
    Schmelzpunkt: 80°C.
  • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 12).
  • 4-(6-Phenylpyridazin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Hydrobromid (2 : 1).
  • Man beschickt einen 25 ml-Dreihalskolben mit 0,477 g (2,0 mMol) 4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan, 0,293 g (2,4 mMol) Phenylboronsäure und 69 mg (0,06 mMol) Tetrakis(triphenylphosphino)-palladium, 2 ml einer wässrigen 2 M Natriumcarbonatlösung und 0,1 ml Ethanol und erhitzt das Reaktionsmedium während 17 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, dampft sie unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer 95/5/0,5-Mischung aus Chloroform, Methanol und Ammoniak. Man erhält 0,49 g des Produkts in Form eines Öls, welches man mit 5 ml Ethanol aufnimmt und mit 0,7 ml einer 5 M Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure behandelt. Man filtriert den Niederschlag ab, spült ihn mit Ethanol und dann mit Wasser und erhält in dieser Weise 0,551 g eines weißen Feststoffes.
    Schmelzpunkt: 295–298°C.
  • Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • In der Spalte "R1" steht "3,4-OCR2O-C6R3" für eine 3,4-Methylendioxyphenyl- oder 1,3-Benzodioxol-5-yl-Gruppe und "4-C6H5-C6H4" für eine Biphenyl-4-yl-Gruppe.
  • In der Spalte "Salz" steht "-" für eine Verbindung in Form der Base, "HBr" für ein Hydrobromid und "HCl" für ein Hydrochlorid, wobei dabei auch das entsprechende Säure : Basen-Molverhältnis angegeben ist.
  • In der Spalte "F (°C)" steht "(d)" für einen Schmelzpunkt unter Zersetzung.
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von Untersuchungen, die ihre therapeutischen Wirkungen nachgewiesen haben.
  • So wurden sie unter Anwendung der von Anderson und Arneric beschriebenen Methoden, Eur. J. Pharmacol (1994) 253, und Hall und Koll., Brain Res. (1993) 600 127, bezüglich ihrer Affinität für Nicotinrezeptoren, die die Untereinheit α4β2 enthalten, untersucht.
  • Man enthauptet männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt schnell das gesamte Gehirn, homogenisiert es in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C und zentrifugiert dann während 10 Minuten bei 1000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 20000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei 4°C und zentrifugiert dann erneut während 20 Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Hautschicht ("buffy coat") bei 40000 g während 20 Minuten, gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut in 15 ml bidestilliertem Wasser bei 4°C und zentrifugiert erneut einmal bei 40000 g bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
  • Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 3 Volumen des Puffers. Man inkubiert 150 μl dieser Membransuspension in Gegenwart von 100 μl 1 nM [3H]-Cytisin in einem Endvolumen von 500 μl des Puffers während 120 min bei 4°C in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über zuvor mit Polyethylenimin behandelten Whatman GF/BTM-Filtern, spült die Filter mit 2 mal 5 ml des Puffers bei 4°C und mißt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität zur Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nicht spezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (–)-Nicotin, wobei die nicht spezifische Bindung 75 bis 85% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung darstellt. Für jede untersuchte Konzentration der Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Cytisin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
  • Die CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,001 und 0,013 μM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der von Marks und Collins, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 564, und Marks et al., Mol. Pharmacol. (1986) 30 427, beschriebenen Methoden bezüglich ihrer Affinität gegenüber Nicotinrezeptoren, die die Untereinheit α7 enthalten, untersucht.
  • Man enthauptet männliche OFA-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, entnimmt schnell das gesamte Gehirn, homogenisiert es mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen einer 0,32 M Saccharoselösung bei 4°C, und zentrifugiert dann während 10 Minuten bei 1000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit während 20 Minuten bei 4°C und 8000 g, gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn mit Hilfe einer PolytronTM-Vorrichtung in 15 Volumen bidestilliertem Wasser bei 4°C und zentrifugiert erneut während 20 min bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit und die Hautschicht ("buffy coat") während 20 min bei 40000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand, suspendiert ihn erneut in 15 Volumen bidestilliertem Wassers bei 4°C und zentrifugiert ihn ein weiteres Mal während 20 min bei 40000 g bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
  • Am Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert es in 5 Volumen des Puffers. Man führt eine Vorinkubierung von 150 μl dieser Membransuspension während 30 min bei 37°C im Dunklen und in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung durch. Anschließend inkubiert man die Membranen während 60 min bei 37°C in der Dunkelheit in Gegenwart von 50 μl 1 nM [3H]-α-Bungarotoxin in einem Endvolumen von 250 μl eines 20 mM HEPES-Puffers und von 0,05% Polyethylenimin. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über zuvor während 3 Stunden mit 0,5% Polyethylenimin behandelten Whatman GF/BTM-Filtern. Man spült die Filter mit 2 mal 5 ml des Puffers bei 4°C und mißt die auf jedem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nicht spezifische Bindung in Gegenwart von einer Endkonzentration von 1 μM α-Bungarotoxin, wobei die nicht spezifische Bindung etwa 60% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung darstellt. Für jede untersuchte Konzentration der Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-α-Bun garotoxin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
  • Die CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,002 und 0,75 μM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin mit Hilfe der von Houghtling et al., Mol. Pharmacol. (1995) 48 280–287, beschriebenen Methode bezüglich ihrer Affinität gegenüber peripheren Nicotinrezeptoren des ganglionären Typs untersucht. Die Fähigkeit einer Verbindung, [3H]-Epibatidin von den Nebennierendrüsen von Rindern zu verdrängen dient dazu, ihre Affinität für diesen Rezeptor zu messen.
  • Man taut bei –80°C aufbewahrte Nebennierendrüsen von Rindern auf und homogenisiert sie mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 20 Volumen eines 50 mM Tris-HCl-Puffers mit einem pH-Wert von 7,4 bei 4°C und zentrifugiert dann während 10 min bei 35000 g. Man entfernt die überstehende Flüssigkeit und suspendiert den Zentrifugenrückstand erneut in 30 Volumen des 50 mM Tris-HCl-Puffers bei 4°C und bewirkt erneut eine Homogenisierung vor dem Zentrifugieren während 10 min bei 35000 g. Man nimmt den dann erhaltenen Zentrifugenrückstand in 10 Volumen des Tris-HCl-Puffers bei 4°C auf und inkubiert 100 μl der Membransuspension, das heißt 10 mg des frischen Gewebes während 3 Stunden bei 24°C in Gegenwart von 50 μl [3H]-Epibatidin mit einer Endkonzentration von 0,66 nM in einem Endvolumen von 250 μl des Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung. Man unterbricht die Reaktion durch Verdünnen der Proben mit dem 50 μM Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 bei 4°C und filtriert dann über zuvor während 3 Stunden mit 0,5% Polyethylenimin behandelten Whatman GF/CTM-Filtern. Man spült die Filter zweimal mit 5 ml des Puffers und mißt die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintigraphie. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von einer Endkonzentration von 2 mM (–)-Nicotin, wobei die nichtspezifische Bindung 30 bis 40% der gesamten auf dem Filter zurückgehaltenen Bindung darstellt. Für jede untersuchte Konzentration der Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Epibatidin und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
  • Die CI50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,06 und 20 μM.
  • Die obigen Untersuchungsergebnisse zeigen, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen selektive Liganden für die Untereinheiten α4β2, α7 oder α3 des Nicotin-Rezeptors darstellen, während andere gemischte Liganden für α4β2 und α7, α4β2 und α3 oder α3 und α3 darstellen.
  • Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen Untersuchungen zum Nachweis ihrer analgetischen Wirkungen unterzogen. Hierzu wurden sie in dem Modell der geheizten Platte nach der Methode von Eddy und Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385–393, mit dem Ziel untersucht, einen eventuellen analgetischen Effekt nachzuweisen und zu quantifizieren.
  • Man unterwirft Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 30 g einer thermischen Reizung durch Kontakt der Pfoten mit einer Platte, die mit Hilfe eines thermostatisierten Wasserbades bei einer konstanten Temperatur von 57,5°C gehalten wird. Man mißt die Zeit bis zu einer Schmerzreaktion, die sich durch ein Lecken der Pfoten oder durch ein Springen manifestiert. In dieser Weise setzt man die Mäuse nach einer Vorbehandlung, die durch subkutane oder orale Behandlung erfolgt (wobei jede Gruppe aus acht Tieren für die gleiche Vorbehandlung gebildet wird) einzeln auf die Platte und mißt die Zeit bis zu der Schmerzreaktion. Man entfernt das Tier sofort nach der Manifestation des Schmerzes von der Platte. Die maximale Reizbehandlungsdauer beträgt 30 Sekunden.
  • Man ermittelt für jede Gruppe die mittlere Reaktionszeit und die mittlere Standardabweichung (m.S.A.). Man analysiert die nicht-parametrische Variante (Kruskal-Wallis) an der Gesamtheit der Gruppe. Ein Wilcoxon-Test ermöglicht einen Vergleich jeder behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe. Die Unterschiede werden bei einem Schwellenwert von 5% als statistisch signifikant angesehen.
  • Die Reaktionszeit wird durch Analgetica mit überwiegend zentralem Effekt in signifikanter Weise verlängert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test bei Dosierungen zwischen 0,3 und 30 mg/kg bei intraperitonaler oder oraler Verabreichung eine Wirkung.
  • Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen legen die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung oder der Vor beugung von Störungen nahe, die mit einer Dysfunktion der Nicotin-Rezeptoren verknüpft sind, insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems oder des Magen-Darm-Systems.
  • Im Bereich des Zentralnervensystems umfassen diese Störungen Erkenntnisveränderungen, insbesondere Gedächtnisstörungen, jedoch auch Aufmerksamkeitsstörungen, die mit der Alzheimerschen Krankheit, dem pathologischen Altern (Age Associated Memory Impairment, AAM), dem Parkinson-Syndrom, der Trisomie 21 (Downs-Syndrom), dem Korsakoff-Alkohol-Syndrom, vaskulären Demenzien (Multiinfarkt-Demenzia, MID) und der Aufmerksamkeitsmangel/Hyperaktivitäts-Störung (Attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) verknüpft sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch genutzt werden bei der Behandlung von motorischen Störungen, die man bei der Parkinsonschen Krankheit oder anderen Nervenerkrankungen beobachtet, sowie der Huntington-Chorea, dem Tourette-Syndrom, der tardiven Dyskinesie und der Hyperkinesie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die heilende oder symptomatische Behandlung von Schädel- oder Medulla-Vorfällen und Traumata, Cerebralgefäß-Vorfällen, Schlaganfällen und hypoxischen Gehirn-Episoden sowie anderen akuten oder chronischen neurogenerativen Erkrankungen verwendet werden.
  • Sie können auch bei psychiatrischen pathologischen Zuständen eingesetzt werden, wie Schizophrenie, Depression, Angst, Panikanfällen, Krampf- und Besessenheits-Verhalten.
  • Sie können auch den Symptomen vorbeugen, die eine Folge sind des Entzugs von Tabak, Alkohol, verschiedenen Substanzen, die zu einer Abhängigkeit führen, wie Kokain, LSD, Canabis und Benzodiazepinen.
  • Schließlich können sie nützlich sein bei der Behandlung von akuten und neuropathischen Schmerzen.
  • Im Bereich des Magen-Darm-Systems können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein bei der Behandlung der Crohnschen Krankheit, der ulcerösen Colitis, dem Reizdarmsyndrom und der Fettsucht.
  • Hierzu können die erfindungsgemäßen Verbindungen in jegliche geeignete Zubereitungsformen gebracht werden, die für die enterale, parenterale oder transdermale Verabreichung geeignet sind, wie Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, trinkbare oder injizierbare Suspensionen oder Lösungen, wie Sirupe oder damit gefüllte Ampullen, transdermale Pflaster ("patch"), etc., wozu sie mit geeigneten Trägermaterialien vereinigt und derart dosiert werden, daß eine tägliche Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg verabreicht werden kann.

Claims (5)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00180001
    in der eines der Symbole X, Y und Z ein Stickstoffatom, ein anderes eine Gruppe der Formel C-R3 und das dritte ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel C-R4 darstellen, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxygruppe, (C1-C6)-Alkylgruppe, (C1-C6)-Alkoxygruppe oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine oder zwei Trifluormethylgruppen, durch eine Cyanogruppe, durch eine Nitrogruppe, durch eine Hydroxygruppe, durch eine (C1-C6)-Alkylgruppe, durch eine (C1-C6)-Alkoxygruppe, durch eine Acetylgruppe, durch eine Methylendioxygruppe, durch eine Trifluormethoxygruppe, durch eine Methylthiogruppe oder durch eine Phenylgruppe substituiert ist, bedeuten, in Form der Base oder in Form des Additionssalzes mit einer Säure.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der X, Y und Z enthaltende Heterocyclus eine Pyridin-3-yl-gruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der X, Y und Z enthaltende Heterocyclus eine Pyridazin-3-yl-gruppe ist.
  4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
  5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Trägermaterial enthält.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US20020086871A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
DE60216830T2 (de) * 2001-02-06 2007-06-14 Pfizer Products Inc., Groton Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen
FR2832714B1 (fr) * 2001-11-23 2004-07-16 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2834511B1 (fr) * 2002-01-07 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2005522457A (ja) * 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
EP1551843A1 (de) * 2002-09-10 2005-07-13 Pfizer Products Inc. Für die behandlung von zns-erkrankungen und anderen erkrankungen geeignete diazabicyclische verbindungen
SI1551835T1 (sl) * 2002-09-30 2007-06-30 Neurosearch As Novi 1,4-diazabicikloalkanski derivati, njihova priprava in uporaba
DE60311853T2 (de) 2002-09-30 2007-06-21 Neurosearch A/S Neue 1,4-diazabicycloalkanderivate, deren herstellung und verwendung
US7456171B2 (en) 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2845388B1 (fr) * 2002-10-08 2004-11-12 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7223753B2 (en) 2002-11-11 2007-05-29 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
EP1562945B1 (de) * 2002-11-11 2006-11-15 Neurosearch A/S 1,4-dizabicyclo(3,2,2)nonane derivative, verfahren zur ihre herstellung und therapeutical verwendung
WO2004052365A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
ES2285514T3 (es) * 2003-09-26 2007-11-16 Astrazeneca Ab Nonanos de amidicos.
DK1713487T3 (da) 2004-02-04 2010-04-06 Neurosearch As Diazabicykliske aryl-derivater som kolinerge receptor-modulatorer
WO2005092308A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 The Feinstein Institute For Medical Research Neural tourniquet
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
EP1745046B1 (de) * 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
EP1802258A4 (de) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc Biosynchrone transdermale arzneiabgabe
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
CA2593079C (en) 2004-12-27 2014-08-19 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
US7662812B2 (en) 2005-02-16 2010-02-16 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
FR2889847B1 (fr) 2005-08-18 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique.
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
EP2246352A1 (de) 2005-12-06 2010-11-03 NeuroSearch AS Neue diazabizyklische Arylderivate und ihre medizinische Verwendung
AU2007213670A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1984365A1 (de) 2006-02-10 2008-10-29 NeuroSearch A/S 3,9-diazabicyclo-[3.3.1]-nonan-derivate und ihre verwendung als monoamin-neurotransmitter-wiederaufnahmehemmer
JP2009526024A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
CA2653681A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use
ES2521494T3 (es) 2007-04-02 2014-11-12 Parkinson's Institute Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos
WO2009024515A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Neurosearch A/S 1,4-diaza-bicycl0(3.2.2)n0nyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine- receptor ligands
US7935695B2 (en) * 2007-08-17 2011-05-03 Neurosearch A/S 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl heteroaryl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102007053771A1 (de) * 2007-11-12 2009-05-14 Merck Patent Gmbh Organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
CN101855223A (zh) * 2007-11-14 2010-10-06 神经研究公司 新的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们的医药应用
WO2009062989A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
ES2452484T3 (es) 2008-11-18 2014-04-01 Setpoint Medical Corporation Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria
WO2010084121A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-pyrimidinyl derivatives and their medical use
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
CN102821814B (zh) 2009-12-23 2015-07-15 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统
US12172017B2 (en) 2011-05-09 2024-12-24 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
TW201311698A (zh) * 2011-08-22 2013-03-16 Targacept Inc 作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
CN114904142A (zh) 2016-01-20 2022-08-16 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
US10314501B2 (en) 2016-01-20 2019-06-11 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
WO2019232077A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
CA3119992A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Morningside Venture Investments Limited Thermally regulated transdermal drug delivery system
US12343535B2 (en) 2019-04-12 2025-07-01 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
AU2021207815A1 (en) 2020-01-13 2022-06-23 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating bleeding and bleeding disorders via high intensity focused ultrasound stimulation of the spleen
EP4566539A1 (de) 2020-05-21 2025-06-11 The Feinstein Institutes for Medical Research Systeme und verfahren zur vagusnervstimulation
WO2022245878A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Setpoint Medical Corporation Neurostimulation parameter authentication and expiration system for neurostimulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
AU699465B2 (en) * 1993-12-29 1998-12-03 Pfizer Inc. Diazabicyclic neurokinin antagonists
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
AU5014396A (en) * 1995-03-24 1996-10-16 Japan Tobacco Inc. Diazabicyclo{3.3.1}nonane derivatives and intermediates ther eof, medicinal use of the same, and processes for producing the same
JP2668670B2 (ja) * 1995-03-24 1997-10-27 日本たばこ産業株式会社 ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、その中間体及びその医薬用途

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