DE60003911T2

DE60003911T2 - Heteroaryl-diazacycloalkane, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60003911T2
Application number: DE60003911T
Authority: DE
Inventors: Simon Feldb K Nielsen; Dan Peters; Elsebet Ostergaard Nielsen; Gunnar M. Olsen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2020-04-20
Also published as: NZ514021A; JP2002543070A; CN1348449A; US7282494B2; AU4100600A; AU773830B2; WO2000064885A1; US20060100192A1; US7064118B2; EP1175416A1; ATE245153T1; CA2367695A1; EP1175416B1; US20020045618A1; DE60003911D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Heteroaryl-Diazacycloalkanderivate, die sich als cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren erwiesen haben.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die so mannigfaltig sind wie diejenigen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, mit Schmerzen und mit Entzugssymptomen, hervorgerufen durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen, verbunden sind.
STAND DER TECHNIK
Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren aus, die muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR).
Es ist erwiesen, dass muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren quantitativ über nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren in dem Hirnbereich dominieren, der für die Erinnerung und das Erkennen wichtig ist, und umfangreiche Forschungen, die auf die Entwicklung von Mitteln für die Behandlung von Störungen; die mit der Erinnerung verbunden sind, gerichtet waren, haben sich auf die Synthese von muskarinischen Acetylcholin-Rezeptor-Modulatoren konzentriert.
In der letzten Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nAChR-Modulatoren aufgetaucht. Verschiedene Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Sys tems verbunden, z.B. senile Demenz des Alzheimer-Typs, gefäßbedingte Demenz und kognitive Verminderung aufgrund einer organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Verschiedene CNS-Störungen können tatsächlich einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel oder einem serotonergen Mangel zugeschrieben werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Bereitstellung neuer nikotinischer Rezeptor-Modulatoren, die für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendbar sind, die mit cholinergen Rezeptoren verbunden sind, und insbesondere den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (nAChR).
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die so mannigfaltig sind wie diejenigen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, mit Schmerzen und mit Entzugssymptomen verbunden sind, die durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen hervorgerufen werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Hilfsmittel oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren verwendbar sein und insbesondere für die in vivo-Rezeptor-Bildgebung (Neurobildgebung), und sie können in markierter oder unmarkierter Form verwendet werden.
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue Diazacycloalkanderivate bereit, wiedergegeben durch jede der Formeln II oder III
durch jedes seiner Enantiomeren oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
n 1 oder 2 ist, und
m 1 oder 2 ist, und
R Wasserstoff, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkylgruppe oder eine C_2-6-Alkenylgruppe bedeutet, oder
R und R¹ identisch sind und eine Pyridylgruppe bedeuten, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenoxy substituiert sein kann, oder
R¹ eine Pyridyl-, eine Pyridazinyl-, eine Thiadiazolyl- oder eine Pyrazolylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkenoxy, Halogen, -CF₃, -CN, Amino oder Nitro substituiert sein kann, oder wobei die heterocyclische Gruppe mit einer Azetidin- oder Pyrrolidingruppe substituiert sein kann, und
"-R-B-R-" in der Formel II eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R-R-" (d.h. B fehlt) bedeutet, oder
"-R¹-B-R¹-" in der Formel III eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R¹ und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R¹-R¹" (d.h. B fehlt) bedeutet, und
B eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. B fehlt) oder ein Brückenelement der Formel "-ALK-PHE-ALK-" bedeutet; worin "ALK" eine Einfachbindungsbrücke("-", d.h: ALK fehlt) oder C_1-4-Alkyl bedeutet, und "PHE" eine Phenylengruppe (Benzoldiylgruppe) bedeutet.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Diazacycloalkanderivats der Erfin dung oder pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der Diazacycloalkanderivate der Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Diagnose, die Behandlung, die Verhinderung oder Erleichterung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustandes eines Säugers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand auf die Aktivität von nAChR-Modulatoren anspricht.
Andere Aufgaben der Erfindung sind für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Diazacycloalkanderivate
In einem ersten Aspekt werden neue Diazacycloalkanderivate bereit gestellt. Das Diazacycloalkanderivat der Erfindung ist ein durch die Formeln II oder III wiedergegebenes dimeres Diazacycloalkanderivat
worin
n 1 oder 2 ist, und
m 1 oder 2 ist, und
R Wasserstoff, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkylgruppe oder eine C_2-6-Alkenylgruppe bedeutet, oder
R und R¹ identisch sind und eine Pyridylgruppe bedeuten, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenoxy substituiert sein kann, oder
R¹ eine Pyridyl-, eine Pyridazinyl-, eine Thiadiazolyl- oder eine Pyrazolylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkenoxy, Halogen, -CF₃, -CN, Amino oder Nitro substituiert sein kann, oder wobei die heterocyclische Gruppe mit einer Azetidin- oder Pyrrolidingruppe substituiert sein kann, und
"-R-B-R-" in der Formel II eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R-R-" (d.h. B fehlt) bedeutet, oder
"-R¹-B-R¹-" in der Formel III eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R¹ und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R¹-R¹" (d.h. B fehlt) bedeutet, und
B eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. B fehlt) oder ein Brückenelement der Formel "-ALK-PHE-ALK-" bedeutet, worin "ALK" eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. ALK fehlt) oder C_1-4-Alkyl bedeutet, und "PHE" eine Phenylengruppe (Benzoldiylgruppe) bedeutet.
Darüber hinaus können die Diazacycloalkanderivate der Erfindung Enantiomere oder eine Mischung von Enantiomeren (Isomeren), ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung von einer der Formeln II oder III sein. Darüber hinaus kann die Verbindung in markierter oder unmarkierter Form bereit gestellt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Diazacycloalkangruppe Piperazin, Homopiperazin oder 1,4-Diazacyclooctan.
In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist das Diazacycloalkanderivat der Erfindung 1,4-[α,α'-Bis-(5-ethoxy-3-pyridyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol, 1,4-[α,α'-Bis-(6-chlor-3-pyridazinyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol, O,O'-Bis-[5-(1-homopiperazinyl)-3-pyridyl]-ethylenglycol oder Homopiperazinyl-5-pyrid-3-yl-5-pyrid-3-yl-homo- piperazin, jedes seiner Enantiomeren oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Definition der Substituenten
Im Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige, gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome (C_1-8-Alkyl), bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome (C_1-8-Alkyl, Niederalkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe einschließlich Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenwasserstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung 2 bis 8 Kohlenstoffatome (C₂_₈-Alkenyl), bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C₂_₆-Alkenyl) mit wenigstens einer Doppelbindung. In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl oder 1,3-Butenyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl oder 1,3-Hexenyl oder 1,3,5-Hexenyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octenyl oder 1,3-Octenyl oder 1,3,5-Octenyl oder 1,3,5,7-Octenyl.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält (C₃_₇-Cycloalkyl) einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylalkylgruppe eine wie vorstehend definierte Cycloalkylgruppe; wobei diese an einer ebenfalls wie vorstehend definierten Alkylgruppe substituiert ist. Beispiele von bevorzugten Cycloalkylalkylgruppen der Erfindung umfassen Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine "Alkyl-O-"-gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist, eine Alkenoxygruppe bezeichnet eine "Alkenyl-O-"-gruppe, worin Alkenyl wie vorstehend definiert ist, und eine Cycloalkoxygruppe bezeichnet eine "Cycloalkyl-O-"-gruppe, worin Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist.
Im Zusammenhang dieser Erfindung kann eine Aminogruppe eine primäre (-NH₂), sekundäre (-NH-Alkyl) oder tertiäre (-N(Alkyl)₂) Aminogruppe sein, d.h. sie kann ein- oder zweimal mit einer wie vorstehend definierten Alkylgruppe substituiert sein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in jeder Form vorliegen, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist. Geeignete Formen umfassen pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen ohne Beschränkung die nicht toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Format, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconitat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleinat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete p- Toluolsulfonat und Ähnliche. Solche Salze können nach im Stand der Technik bekannten und beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Andere Säuren, wie Oxalsäure, die nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden, können bei der Herstellung von Salzen verwendbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalt einer chemischen Verbindung der Erfindung und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendbar sind.
Metallsalze einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
Im Zusammenhang dieser Erfindung werden die "Oniumsalze" von N- und/oder S-enthaltenden Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze angesehen. Bevorzugte "Oniumsalze" umfassen die Alkyloniumsalze, die Cycloalkyloniumsalze und die Cycloalkylalkyloniumsalze.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol und Ähnliches, bereit gestellt werden. Lösliche Formen können auch hydratisierte Formen umfassen, wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und Ähnliche. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als Äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
Markierte Verbindungen
Die Verbindungen der Erfindung können in markierter oder unmarkierter Form verwendet werden. Im Zusammenhang dieser Erfindung steht "markieren" für das Binden eines Markers an die interessierende Verbindung; was den einfachen quantitativen Nachweis dieser Verbindung erlaubt.
Die Verbindungen der Erfindung können als diagnostische Hilfsmittel, radioaktive Tracer oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für die in vivo-Rezeptor-Bildgebung verwendbar sein, wo sie vorzugsweise in markierter Form verwendet werden.
Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet ein Isotop eine markierte Verbindung, in welcher ein oder mehrere Atome in ein Isotop des natürlich vorkommenden Atoms geändert worden sind. Markierte Verbindungen umfassen ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I,¹²⁵I, ¹²³I, ¹⁸F, wie nachstehend im Einzelnen (unter "Neurobilderzeugung") beschrieben ist.
Sterische Isomere
Es ist für den Fachmann klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere chirale Zentren enthalten können, und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren (d.h. Enantiomeren) vorliegen können. Die Erfindung umfasst sämtliche solcher Isomeren und sämtliche Mischungen davon einschließlich racemischer Mischungen.
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl in (+)- und (-)-Formen als auch in racemischen Formen vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren und Techniken aufgelöst werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze erfolgt unter Verwendung einer optisch aktiven Säure und der Freisetzung der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatographie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Tartraten, -Mandelaten oder -Camphersulfonatsalzen aufgetrennt werden.
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Bildung diastereomerer Amide durch Umsetzen der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie derjenigen, die von (+)- oder (-)-Phenylalanin, (+)- oder (-)-Phenylglycin, (+)- oder (-)-Camphansäure oder durch Bildung diastereomerer Carbamate durch Umsetzen der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
Weitere Verfahren zum Auftrennen der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verfahren umfassen diejenigen, die von Jaques J., Collet A. & Wilen S. in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Darüber hinaus können einige der chemischen Verbindungen der Erfindung, die Oxime sind, in zwei Formen, der syn- und anti-Form (Z- und E-Form) vorliegen in Abhängigkeit von der Anordnung der Substituenten an der -C=N-Doppelbindung. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann daher die syn- oder die anti-Form (Z- und E-Form) sein, oder sie kann eine Mischung davon sein.
Verfahren zur Herstellung von Diazacycloalkanderivaten
Die Diazacycloalkanderivate der Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren der chemischen Synthese, z.B. derjenigen, die in den Ausführungsbeispielen beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können in einfacher Weise nach herkömmlichen Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien hergestellt werden.
Es kann eine Verbindung der Erfindung in eine andere Verbindung der Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden.
Die Endprodukte der hierin beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Techniken, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw., isoliert werden.
Biologische Aktivität
Die Diazacycloalkanderivate der vorliegenden Erfindung sind nikotinische Rezeptor-Modulatoren. Im Zusammenhang dieser Endung umfasst der Ausdruck "Modulator" Agonisten, Teilagonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des nikotinischen Acetylcholin Rezeptors (nAChR).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine nikotinische Pharmakologie auf, die wenigstens so gut ist wie die von Nikotin selbst, aber vorzugsweise mit geringeren oder selbst ohne die mit der Verwendung von Nikotin verbundenen Nebenwirkungen. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung ein Potenzial als Verstärker der Neurotransmittersekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere dadurch charakterisiert werden, dass sie eine oder mehrere der folgenden Funktionalitäten haben: eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptor Subtypen von neuronalen, nikotinischen Acetylcholin Rezeptoren, insbesondere den α3- und/oder den α7-Subtyp, eine Bindungsselektivität für den Serotonin-Rezeptor, eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp, eine Induktion des Überlebens von Zellen, eine orale Wirksamkeit in vivo des Aufwachens/der Aufmerksamkeit, eine niedrige Toxizität in vivo und eine nicht vorhandene Mutagenität.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein für die Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die so mannigfaltig sind wie mit CNS verbundene Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Störungen, Krankheiten, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten, die mit einer Entzündung, mit Schmerzen und mit Entzugssymptomen verbunden sind, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen hervorgerufen wurden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung verwendet zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit dem zentralen Nervensystem verbun den sind. Solche Krankheiten oder Zustände umfassen Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störungen, Alzheimersche Krankheit, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen (OCD), Panikattacken, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Verstopfung, Narkolepsie, Schmerzempfindung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit Kontraktionen der glatten Muskeln verbunden sind, einschließlich konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von endokrinen Störungen, wie Thyreotoxikose, Pheochromocytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter-Neurodegeneration.
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, -störungen oder -zuständen einschließ lich entzündliche Hautstörungen, wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe.
In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung sowohl für die Behandlung von schwachen, mäßigen oder selbst starken Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter als auch von Schmerzen, die durch Migräne, postoperative Schmerzen und Phantomgliedschmerzen hervorgerufen werden.
Schließlich können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung der Anwendung von süchtig machenden Substanzen hervorgerufen werden. Solche süchtig machende Substanzen umfassen Nikotin enthaltende Produkte, wie Tabak, Opiate, wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe und Alkohol. Der Entzug von süchtig machenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstzustände und Frustration, Zorn, Angstzustände, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, herabgesetzten Herzschlag und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet sind.
In diesem Zusammenhang umfasst der Ausdruck "Behandlung" sowohl eine Behandlung, Verhinderung, Vorbeugung und Erleichterung von Entzugssymptomen und Abstinenz als auch eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Aufnahme der süchtig machenden Substanz führt.
In einem anderen Aspekt werden die Verbindungen der Erfindung als diagnostische Mittel, z.B. zur Identifizierung und Lokalisierung von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet. Zu diesem Zweck sind die Stannatderivate der Verbindungen besonders gut verwendbar.
Neurobildgebung
Die Diazacycloalkanderivate der Erfindung, insbesondere diejenigen, die für den nikotinischen Rezeptorsubtyp α3 selektiv sind, können als diagnostische Hilfsmittel oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für die in vivo-Rezeptor-Bildgebung (Neurobildgebung) verwendbar sein.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die nicht-invasive Bestimmung der Verteilung einer Tracer-Verbindung im Inneren eines ganzen, intakten, lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter Verwendung einer physikalischen Nachweismethode bereit gestellt. Gemäß diesem Verfahren ist eine Tracer-Verbindung eine Verbindung der Erfindung oder jede ihrer Enantiomeren oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in markierter oder unmarkierter Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Nachweisverfahren ausgewählt aus PET, SPECT, MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
Die markierte Verbindung der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Marker. Die Positronen emittierenden Radionuklide sind alle Kandidaten für die Verwendung. Im Zusammenhang dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵O, ¹³N, ¹²³I,¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸F und ^99mTc.
Beispiele von im Handel erhältlichen Markierungsmitteln, die bei der Herstellung von markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [¹¹C]O₂, ¹⁸F und NaI mit verschiedenen Isotopen von Iod.
Insbesondere kann [¹¹C]O₂ in ein [¹¹C]-Methylierungsmittel, wie [¹¹C]H₃I oder [¹¹C]-Methyltriflat, umgewandelt werden.
Die Tracer-Verbindung kann entsprechend dem ausgewählten Nachweisverfahren ausgewählt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder nicht markierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere UV-Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie, nachgewiesen werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung, die durch Einbau eines Isotops in das Molekül markiert sind, was insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome, einschließlich ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵O, ¹³N, ¹²³I,¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸F und ^99mTc sein kann, und der Isotopeneinbau kann durch herkömmliche Szintillationszähltechniken gemessen werden.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Verfahren zum Nachweis der Tracer-Verbindung der vorliegenden Erfindung aus der Positronenemissionstomografie (PET) der Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT), der magnetischen Resonanzspektroskopie (MRS), der magnetischen Resonanzbildgebung (MRI) und der Computer-Röntgentomografie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt.
Bevor das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markierten oder unmarkierten Verbindung der Erfindung an einen lebenden Körper, einschließlich des Menschen, verabreicht.
Die diagnostisch wirksame Menge der vor der Durchführung des in vivo-Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu verabreichenden markierten oder unmarkierten Verbindung der Erfindung liegt in einem Bereich von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise in einem Bereich von 1 ng bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzung gen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung enthalten.
Obwohl eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie in Form der Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Wirk stoff, optional in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Arzneimittelträgern, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen anzubieten.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen enthalten. Der bzw. die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die für orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung geeignet sind oder in einer geeigneten Form für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vorliegen, einschließlich Pulvern und Verabreichung als flüssiges Aerosol oder durch Depotsysteme. Geeignete Beispiele von Depotsystemen umfassen halbdurchlässige Matrices von festen, hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei die Matrices in Form von geformten Gegenständen, z.B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
Die chemische Verbindung der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, kann somit in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden. Solche Formen umfassen Feststoffe, und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pelletformen, und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, sämtliche für die orale Verwendung, Suppositorien für die rektale Verabreichung und sterile, injizierbare Lösungen für die parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, enthal ten, und solche Einheitsdosierformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, welche dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich entspricht.
Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung enthalten können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger vermischt, welcher die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen hat, und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethxlcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Ausdruck "Präparation" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereit stellt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfasst. Tablet ten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, z.B. durch Rühren, homogen dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparationen zur parenteralen Injektion können z.B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden, und sie kann in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen haben, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung mit einem geeigneten-Vehikel, z.B. sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung.
Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdünnungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und Ähnliches enthalten.
Für die topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen eines oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen umfassen Pastillen, die ein aktives Mittel in einer aromatisierten Grundlage enthalten, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage enthalten, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Maßnahmen angewendet, z.B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Formulierungen können in Form von Einzeldosen oder Mehrfachdosen vorliegen. Im letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies z.B. mittels einer Vernebelungs-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z.B Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, vorgesehen ist. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann geregelt werden, indem ein Dosierventil vorgesehen ist.
Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidon (PVP), vorgesehen sein. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z.B. in Kapseln oder Hülsen von z.B. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Zusammensetzungen, deren Verabreichung an den Atmungstrakt beabsichtigt ist, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, wird die Verbindung allgemein eine kleine Teilchengröße, z.B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, haben. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z.B. durch Mikronisieren.
Wenn es erwünscht ist, können Formulierungen verwendet werden, die so angepasst sind, dass sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs ergeben.
Die pharmazeutischen Präparationen sind vorzugsweise Einheitsdosierformen. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Verpackung getrennte Mengen der Präparation enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl von sämtlichen von diesen in verpackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung und die kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Weitere Einzelheiten betreffend Techniken für die Formulierung und Verabreichung können in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge des aktiven Bestandteils, welcher die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, d.h. ED₅₀ und LD₅₀, können nach pharmakologischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen der therapeutischen Wirkung und der toxischen Wirkung ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD₅₀/ED₅₀ ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche hohe therapeutische Indices aufweisen, sind bevorzugt.
Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig sowohl auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des zu behandelnden Individuums als auch auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und die Therapie und auf das erwünschte Ergebnis eingestellt werden, und die exakte Dosierung sollte natürlich vom Arzt bestimmt werden.
Die exakte Dosierung hängt von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und von dem Verabreichungsweg ab und steht im Ermessen des Arztes und kann durch Bemessung der Dosierung auf die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen. Derzeit wird jedoch davon ausgegangen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die 0,1 bis 500 mg des aktiven Bestandteils pro Einzeldosis, vorzugsweise 1 bis 100 mg, am bevorzugtesten 1 bis 10 mg, enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
Der aktive Bestandteil kann in einer Dosis oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung so niedrig wie 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als obere Grenze des Dosierungsbereichs werden derzeit etwa 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche betragen 0,1 μg/kg bis 10 mg/kg/Tag i.v. und 1 μg/kg bis 100 mg/kg/Tag p.o.
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die in keiner Weise als den Bereich der beanspruchten Erfindung beschränkend angesehen werden dürfen.
Sämtliche Reaktionen, welche luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beinhalten, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wird als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsschritten verwendet, und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen.
Verfahren I
4-[α,α'-Bis-(5-ethoxy-3-pyridyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol-Fumarsäuresalz (Verbindung 2I1)
Zu einer Mischung von 1-(5-Ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin (5,0 g, 22,6 mmol), Triethylamin (2,1 g, 20,6 mmol) und Ethanol (50 ml) wurde α,α'-Dibrom-p-xylol (2,7 g, 10,3 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Rohmischung wurde eingedampft und durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89 : 10 : 1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,84 g, 15 %: Das entsprechende Salz wurde durch Addition einer mit Fumarsäure gesättigten Mischung von Diethylether und Methanol (9 : 1) erhalten. Fp. 173,0 – 174,9°C.
1.4-[α,α'-Bis-(6-chlor-3-pyridazinyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol-Fumarsäuresalz (Verbindung 2I2)
Wurde gemäß dem Verfahren 1 hergestellt. Fp. 201 – 202°C.
O,O'-Bis-[5-(1-homopiperazinyl)-3-pyridyl]-ethylenglycol-Fumarsäuresalz (Verbindung 213)
Eine Mischung von O,O'-Bis-(5-chlor-3-pyridyl)-ethylenglycol (3,0 g, 10,6 mmol), Homopiperazin (5,3 g, 52,8 mmol), Kalium-tert-butoxid (5,9 g, 52,8 mmol) und 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die Rohmischung wurde eingedampft und durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (79 : 20 : 1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als freie Base. Ausbeute 0,57 g, 13 %. Das entsprechende Salz wurde durch Addition einer mit Fumarsäure gesättigten Mischung von Diethylether und Methanol (9 : 1) erhalten. Fp. 168 – 171 °C.
O,O'-Bis-(5-chlor-3-pyridyl)-ethylenglycol (Verbindung 2I4)
(Reaktant zu O,O'-Bis-[5-(1-homopiperazinyl)-3-pyridyl]ethylenglycol)
Eine Mischung von Ethylenglycol (138,4 g, 2,23 mol) und Natrium (12,3 g, 0,53 mol) wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. 3,5-Dichlorpyridin (66,0 g, 0,45 mol) und Dimethylsulfoxid (300 ml) wurden 10 Stunden bei 110°C gerührt. Die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 600 ml) wurde zugesetzt, die Mischung wurde gerührt und filtriert. Die Titelverbindung wurde als kristallines Produkt isoliert (8,7 g, 6,8 %). Fp. 136 – 138°C.
Beispiel 2
Biologische Aktivität
Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren im Gehirn sind pentamere Strukturen, die aus Untereinheiten zusammengesetzt sind, die verschieden sind von denjenigen, die in Ske lettmuskeln gefunden werden. Die Existenz von sieben α-Untereinheiten (α2 – α7, α9) und drei β-Untereinheiten (β2 – β4) im Säugergehirn ist beschrieben worden.
Der vorherrschende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin umfasst α₄- und β₂-Untereinheiten.
Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren ist in drei Versuchen betreffend die in vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung, der ³H-α-Bungarotoxin-Bindung der ³H-Cytisin-Bindung, wie nachstehend beschrieben, untersucht worden.
In vitro-Hemmung der ³H-Cytisin-Bindung (Versuch I)
Der vorherrschende Subtyp mit hoher Affinität für Nikotin umfasst α₄- und β₂-Untereinheiten. Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren des letzteren Typs können selektiv mit dem Nikotin-Agonisten ³H-Cytisin markiert werden.
Gewebepräparation
Die Präparationen werden bei 0 – 4°C durchgeführt, falls nicht anders angegeben. Großhirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150 – 250 g) werden 20 Sekunden in 15 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂ und 2,5 mM CaCl₂, unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird bei 27000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird in frischem Puffer wieder suspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das Endpellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g Ursprungsgewebe) wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch
Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Prüflösung und 25 μl ³H-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 90 Minuten bei 2°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (100 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden den Proben 5 ml eiskalter Puffer zuge setzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-Epibatidin-Bindung (Versuch II)
Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde, und von dem festgestellt wurde, dass es eine sehr hohe Affinität zu neuronalen nikotinischen Rezeptoren hat, wo es als wirksamer Agonist wirkt. ³H-Epibatidin bindet an zwei Stellen im Rattenhirn, wobei beide pharmakologische Profile haben, die mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren übereinstimmen und eine ähnliche regionale Verteilung im Gehirn haben [Hougling et al.; Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280 – 287].
Die hohe Affinität der Bindungsstelle für ³H-Epibatidin bindet höchstwahrscheinlich an den α₄β₂-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der niedrigen Affinitätsstelle ist noch unbekannt; sie kann ein zweiter nikotinischer Rezeptor oder eine zweite Stelle in dem gleichen Rezeptor sein. Die Unfähigkeit von α-Bungarotoxin zur Konkurrenz um ³H-α-Epibatidin-Bindungssstellen zeigt an, dass keine der gemessenen Stellen den α₇-Subeinheiten umfassenden nikotinischen Rezeptor wiedergibt.
Gewebepräparation
Die Präparationen werden bei 0 – 4°C durchgeführt, falls nicht anders angegeben. Das Vorderhirn (÷ Kleinhirn) einer männlichen Wistar-Ratte (150 – 250 g) wird 10 – 20 Sekunden in 20 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird bei 27000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird dreimal durch Zentrifugation bei 27000 x g 10 Minuten in 20 ml frischem Puffer gewaschen, und das Endpellet wird in frischem Puffer (400 ml pro g Ursprungsgewebe) wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch
Aliquote Teile von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Prüflösung und 0,100 ml ³H-α-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (30 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt in 0,1 % PEI für wenigstens 20 min) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.
In vitro-Hemmung der ³H-α-Epibatidin-Bindung im Rattenhirn (Versuch III)
α-Bungarotoxin ist ein Peptid, das aus dem Tiergift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus [Mebs et al.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971, 44 (3) 711] isoliert wurde und eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre, nikotinische Rezeptoren hat, wo es als wirksamer Antagonist wirkt. ³H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzelne Stelle im Rattenhirn mit einem einzigartigen Verteilungsmuster im Rattenhirn [Clarke et al.; J. Neurosci. 1985, 5, 1307 – 1315].
³H-α-Bungarotoxin nAChR, der von der α₇-Untereinheit-Isoform gebildet wird und im Hirn festgestellt wurde, und die α₁-Isoform der neuromuskulären Verbindung [Changeaux; Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 1990, 4, 21 – 168]. Funktionell hat das in Eizellen exprimierte α₇-Homooligomer eine Calciumdurchlässigkeit größer als neuromuskuläre Rezeptoren und in einigen Fällen größer als NMDA-Kanäle [Seguela et al.; J. Neurosci. 1993, 13, 596 – 604].
Gewebepräparation
Die Präparationen werden bei 0 – 4°C durchgeführt, falls nicht anders angegeben. Vorderhirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150 – 250 g) werden 10 Sekunden in 15 ml 20 mM Hepes-Puffer, enthaltend 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM M_gSO₄ und 2,5 mM CaCl₂ (pH 7,5), unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird 10 Minuten bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird zweimal durch Zentrifugation bei 27000 × g für 10 Minuten in 20 ml frischem Puffer gewaschen, und das Endpellet wird in 0,01 % BSA (35 ml pro g Ursprungsgewebe) enthaltendem frischem Puffer wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
Versuch
Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Prüflösung und 25 μl ³H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (-)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepes-Puffer, enthaltend 0,05 % PEI, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt in 0,1 % PEI für wenigstens 6 h) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge an Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht spezifischen Bindung.

Claims

Dimeres Diazacycloalkanderivat der allgemeinen Formel II oder III
jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin n 1 oder 2 ist, und m 1 oder 2 ist, und R Wasserstoff, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkylgruppe oder eine C_2-6-Alkenylgruppe bedeutet, oder R und R¹ identisch sind und eine Pyridylgruppe bedeuten, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenoxy substituiert sein kann, und R¹ eine Pyridyl-, eine Pyridazinyl-, eine Thiadiazolyl- oder eine Pyrazolylgruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe ein- oder mehrfach mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkenoxy, Halogen, -CF₃, -CN, Amino oder Nitro substituiert sein kann, oder wobei die heterocyclische Gruppe mit einer Azetidin- oder Pyrrolidingruppe substituiert sein kann, und "-R-B-R-" in der Formel II eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R-R-" (d.h. B fehlt) bedeutet, oder "-R¹-B-R¹-" in der Formel III eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. R¹ und B fehlen) oder eine Brückengruppe der Formel "R¹-R¹" (d.h. B fehlt) bedeutet, und B eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. B fehlt) oder ein Brückenelement der Formel"-ALK-PHE-ALK-" bedeutet, worin "ALK" eine Einfachbindungsbrücke ("-", d.h. ALK fehlt) oder C_1-4-Alkyl bedeutet, und "PHE" eine Phenylengruppe (Benzoldiylgruppe) bedeutet.
Diazacycloalkanderivat nach Anspruch 1, worin die Diazacycloalkangruppe 1,3-Diazacyclohexan, Piperazin, Homopiperazin, 1,4-Diazacyclooctan oder 1,5-Diazacyclooctan ist.
Diazacycloalkanderivat der Formel II nach Anspruch 1, worin die Verbindung 1,4-[α,α'-Bis-(5-ethoxy-3-pyridyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol oder 1,4-[α,α'-Bis-(6-chlor-3-pyridazinyl-1-homopiperazinyl)]-dimethylbenzol, jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Diazacycloalkanderivat der Formel III nach Anspruch 1, worin die Verbindung O,O'-Bis-[5-(1-homopiperazinyl)-3-pyridyl]-ethylenglycol oder Homopiperazinyl-5-pyrid-3-yl-5-pyrid-3-yl-homopiperazin, jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Diazacycloalkanderivats nach einem der Ansprüche 1 – 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung eines Diazacycloalkanderivats nach einem der Ansprüche 1 – 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Diagnose, Behandlung, Verhinderung oder Erleichterung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustandes eines Säugers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand auf die Aktivität von nAChR-Modulatoren anspricht.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die zu behandelnde Krankheit Schmerzen, eine Krankheit im zentralen oder peripheren System, eine durch die Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene Krankheit, Neurodegeneration, Entzündung, Missbrauch chemischer Substanzen oder Entzugssymptome sind, die durch die Beendigung der Aufnahme der chemischen Substanz hervorgerufen werden, wie die Unterstützung bei der Beendigung des Rauchens.
Verwendung nach Anspruch 6, worin eine Krankheit des zentralen oder peripheren Systems die Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Erinnerungsstörung oder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung ist.