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DE69817801T2 - Arylsulfonylhydroxamsäurederivate - Google Patents

Arylsulfonylhydroxamsäurederivate Download PDF

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DE69817801T2
DE69817801T2 DE69817801T DE69817801T DE69817801T2 DE 69817801 T2 DE69817801 T2 DE 69817801T2 DE 69817801 T DE69817801 T DE 69817801T DE 69817801 T DE69817801 T DE 69817801T DE 69817801 T2 DE69817801 T2 DE 69817801T2
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alkyl
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carboxylic acid
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen oder Inhibitoren der Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) sind und als solche nützlich sind zur Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Skleritis und anderen Krankheiten, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die die Produktion von TNF beinhalten. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Kombinationstherapie mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Standardarzneimitteln (im Folgenden NSAID's) und Analgetika zur Behandlung von Arthritis und in Kombination mit cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vincristin, zur Behandlung von Krebs verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obigen Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere Menschen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dafür geeignet sind.
  • Es gibt eine Anzahl von Enzymen, die den Abbau von Strukturproteinen bewirken und die strukturell verwandte Metalloproteasen sind. Matrix abbauende Metalloproteinasen, wie Gelatinase, Stromelysin und Collagenase sind an dem Gewebematrixabbau (z. B. Collagenzusammenbruch) beteiligt und wurden mit vielen pathologischen Zuständen in Zusammenhang gebracht, die einen anormalen Bindegewebs- und Basalmembranmatrixmetabolismus beinhalten, wie Arthritis (z. B. Osteoarthritis und Polyarthritis), Gewebegeschwürbildung (z. B. Hornhaut-, Epidermisund Magengeschwürbildung), anormale Wundheilung, Periodontitis, Knochenkrankheit (z. B. Paget-Krankheit und Osteoporose), Tumormetastasenbildung oder Invasion ebenso wie HIV-Infektion (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244–248, 1992).
  • Es ist anerkannt, dass Tumornekrosefaktor an vielen infektiösen und Autoimmunkrankheiten beteiligt ist (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Weiterhin wurde gezeigt, dass TNF der Hauptmediator der entzündlichen Antwort ist, die bei Sepsis und septischem Schock auftritt (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl oder R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    bilden können, worin n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, wobei R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9 -Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist und Q (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C2-C9)-heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C2-C9)-heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C6-C10)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C9)-heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl oder (C1-C6)-Alkoxy-(C6-C10)-aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl ist; wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Perfluor-(C1-C3)-alkyl substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bedeutet O-Alkylgruppen, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffs abgeleitet ist, wie Phenyl oder Naphthyl, und gegebenenfalls substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Perfluor (C1-C3)-Alkyl.
  • Bevorzugt ist "Aryl" mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung durch Entfernung eines Wasserstoffs abgeleitet ist, wie Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazo-lyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl, gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck "Acyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen Rest der allgemeinen Formel RCO, worin R Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy ist und der Ausdruck "Alkyl" oder "Aryl" wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Acyloxy", wie er hier verwendet wird, bedeutet O-Acylgruppen, worin "Acyl" wie oben definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel I kann chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    bilden, worin n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring bilden.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9) -Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin Q (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    bilden, worin n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, wobei R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 zusammen eine (C3-C6)Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring bilden und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9) -Heteroaryloxy- (C6-C10)-aryl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R1 und R2 jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind und Q (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-aryl ist.
  • Spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen die folgenden ein:
    3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]azetidin-3-carbonsäurehydroxyamid;
    4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]piperidin-4-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclohexan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
    2-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
    N-Hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionamid;
    1-(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid;
    2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)indan-2-carbonsäurehydroxyamid und
    2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]indan-2-carbonsäurehydroxyamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur (a) Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus Arthritis, Krebs, Synergie mit cytotoxischen Antikrebsmitteln, Gewebegeschwürbildung, Makuladegeneration, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Skleritis, in Kombination mit Standard-NSAID's oder Analgetika, und anderen Krankheiten, die durch eine Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) beinhalten oder (b) zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder der Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die für eine solche Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von (a) Matrixmetalloproteinasen oder (b) der Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, das umfasst, dass dem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Makuladegeneration, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Skleritis, wobei Verbindungen der Formel I in Kombination mit Standard-NSAID's und Analgetika und die Kombination mit cytotoxischen Antikrebsmitteln verwendet werden können, und anderen Krankheiten, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen beinhalten, das umfasst, dass dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, die wirksam ist zur Behandlung eines solchen Zustandes.
  • Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben sind R1, R2 und Q in den Reaktionsschemata und der Diskussion die folgt, wie oben definiert.
  • Herstellung A
  • Figure 00090001
  • Schema 1
  • Figure 00100001
  • In Reaktion 1 von Herstellung A wird eine Aminosäure der Formel III mit Benzylalkohol und einer Säure der Formel HX, worin X bevorzugt 4-Toluolsulfonat ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol (Toluol bevorzugt), behandelt, um das entsprechende Benzylestersäuresalz der Formel V zu erhalten. Die Reaktion wird normalerweise über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 24 Stunden durchgeführt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das während des Fortschreitens der Reaktion gebildete Wasser wird normalerweise in einer Dean Stark-Falle gesammelt.
  • Bei Reaktion 2 von Herstellung A wird die Verbindung der Formel V in die entsprechende Verbindung der Formel VI umgewan delt, indem V mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Sulfonsäure (QSO2OH), wie Sulfonylchlorid (QSO2Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, und eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, bevorzugt einer Mischung aus Dioxan und Wasser, umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum zwischen etwa 10 Minuten und etwa 2 Tagen, bevorzugt etwa 60 Minuten lang gerührt.
  • Bei Reaktion 3 von Herstellung A wird die Zwischenproduktverbindung der Formel VI hydriert, was das Zwischenprodukt der Formel II liefert. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter einer Wasserstoffatmosphäre (bevorzugt 3 Atmosphären Druck) unter Verwendung eines Katalysators, wie 10% Palladium auf Aktivkohle durchgeführt. Die Reaktionsmischen wird normalerweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 30 Minuten und etwa 24 Stunden, bevorzugt etwa 1,5 Stunden lang gerührt.
  • In Reaktion 1 von Schema 1 wird die Aminosäureverbindung der Formel III in die entsprechende Verbindung der Formel II umgewandelt, indem III mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Sulfonsäure der Formel QSO2OH, wobei Q wie oben definiert ist, wie z. B. Sulfonylchlorid (QSO2Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, und einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Acetonitril, bevorzugt einer Mischung aus Dioxan und Wasser, umgesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, über einen Zeitraum zwischen 10 Minuten und etwa 2 Tagen, bevorzugt etwa 60 Minuten lang gerührt.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird die Carbonsäure der Formel II in die Hydroxamsäureverbindung der Formel I umgewandelt, in dem II mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 1-Hydroxybenztriazol in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid umgesetzt wird, gefolgt von der Zugabe von Hydroxylamin zu der Reaktionsmischung nach einem Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten und etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 30 Minuten. Das Hydroxylamin wird bevorzugt in situ aus einer Salzform, wie Hydroxylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, erzeugt. Alternativ kann ein geschütztes Derivat von Hydroxylamin oder der Salzform, bei dem die Hydroxylgruppe als tert.-Butyl-, Benzyl-, Allyl- oder 2-Trimethylsilylethylether geschützt ist, verwendet werden anstelle von Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz. Die Entfernung der Hydroxylschutzgruppe wird durchgeführt durch Hydrogenolyse für eine Benzylschutzgruppe (5% Palladium auf Bariumsulfat ist der bevorzugte Katalysator) oder Behandlung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure für eine tert.-Butylschutzgruppe. Die Allylschutzgruppe kann durch Behandlung mit Tributylzinnhydrid und Essigsäure in Gegenwart von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid entfernt werden. Der 2-Trimethylsilylethylether kann durch Reaktion mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder durch Reaktion mit einer Fluoridquelle, wie Bortrifluoridetherat entfernt werden. Die Reaktion von II mit Hydroxylamin, einem Salz von Hydroxylamin, einem geschützten Derivat von Hydroxylamin oder einem Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin kann auch in Gegenwart von (Benztriazol-1yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat und einer Base, wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt Raumtemperatur, über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Tagen, bevorzugt etwa 1 Tag lang, gerührt. Das bevorzugte Vorgehen zur Umwandlung von Verbindung II in Verbindung I besteht darin, II mit O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von (Benztriazol-1yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und Triethylamin unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel umzusetzen. Die anschließende Entfernung der O-Benzylschutzgruppe, was eine Verbindung der Formel I liefert, wird dann durchgeführt durch Hydrogenolyse unter 3 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5% Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Die Reaktionszeit kann von etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden variieren (3,5 Stunden bevorzugt).
  • In bestimmten Fällen ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel I durch Reaktion von Hydroxylamin, einem Salz von Hydroxylamin, einem geschützten Derivat von Hydroxylamin oder einem Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin mit einem aktivierten Ester der Formel IV zu erhalten, wie in Reaktion 3 von Schema 1 gezeigt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C bevorzugt etwa 50°C, über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 2 Tagen durchgeführt. Wenn ein geschütztes Derivat von Hydroxylamin oder ein Salz eines geschützten Derivats von Hydroxylamin verwendet wird, wird die Entfernung der Schutzgruppe wie oben beschrieben durchgeführt. Das aktivierte Esterderivat der Formel IV wird erhalten durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit (Benztriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und einer Base, wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid (Reaktion 4, Schema 1). Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 50°C, bevorzugt Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Tagen, bevorzugt etwa 1 Tag lang gerührt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der sauren Verbindungen der Erfindung sind Salze, die mit Basen gebildet werden, nämlich kationische Salze, wie Alkali- und Erdalkalisalze, wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- ebenso wie Ammo niumsalze, wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Dimethylammonium- und Tris(hydroxymethyl)-methylammoniumsalze.
  • In gleicher Weise sind Säureadditionssalze, wie solche von Mineralsäuren, organischen Carbonsäuren und organischen Sulfonsäuren, z. B. von Salzsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, auch möglich, vorausgesetzt eine basische Gruppe, wie Pyridyl, bildet einen Teil der Struktur.
  • Die Fähigkeit. der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen (im Folgenden auch als Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezeichnet) Matrixmetalloproteinasen oder die Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) zu hemmen und demzufolge ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die durch Matrixmetalloproteinase oder Erzeugung von Tumornekrosefaktor charakterisiert sind, wird durch die folgenden in vitro Assaytests gezeigt.
  • Biologischer Assay
  • Hemmung von Humancollagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase wird durch Trypsin aktiviert unter Verwendung des folgenden Verhältnisses: 10 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert und dann wird ein fünffacher Überschuss (50 μg/10 μg Trypsin) Sojatrypsininhibitor zugegeben.
  • 10 mM Vorratslösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • 25 μl jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz zu geeigneten Näpfen einer 96-Napf-Mikrofluorplatte zugegeben. Die Endkonzentration an Inhibitor ist eine 1 : 4 Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Näpfen D1-D6 erstellt und Leerwerte (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Näpfen D7-D12 erstellt.
  • Collagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und dann werden 25 μl in die geeigneten Näpfe der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Test ist 100 ng/ml.
  • Das Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als 5 mM Vorratslösung in Dimethylsulfoxid erstellt und dann auf 20 μM in Testpuffer verdünnt. Der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 μl Substrat pro Napf der Mikrofluorplatte, was eine Endkonzentration von 10 μM ergibt.
  • Fluoreszenzmesswerte (360 nM Anregung, 460 nM Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und dann in Intervallen von 20 Minuten aufgenommen. Der Test wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Testzeit von 3 Stunden durchgeführt.
  • Fluoreszenz gegen Zeit wird dann sowohl für die Leerwerte als auch die Collagenase-haltigen Proben aufgetragen (für die Daten aus der dreifachen Bestimmung wird der Durchschnitt gebildet). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (der Leerwert) und auf dem linearen Teil der Kurve liegt (gewöhnlich etwa 120 Minuten) wird ausgewählt, um die IC50-Werte zu bestimmen. Der Zeitpunkt 0 wird als Leerwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den Daten bei 120 Minuten abgezogen. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle aufgetragen (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz von Collagenase allein × 100). Die IC50-Werte werden aus der Konzentration an Inhibitor bestimmt, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist.
  • Wenn IC50-Werte mit < 0,03 μM angegeben werden, dann werden die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,03 μM und 0,003 μM getestet.
  • Hemmung von Gelatinase (MMP-2)
  • Die Hemmung der Gelatinaseaktivität wird getestet unter Verwendung von Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 als Substrat (10 μM) unter den gleichen Bedingungen, wie bei der Hemmung von Humancollagenase (MMP-1).
  • 72 kD Gelatinase werden mit 1 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 15 Stunden lang bei 4°C aktiviert und verdünnt auf eine Endkonzentration im Test von 100 mg/ml. Die Inhibitoren werden verdünnt wie für die Hemmung von Humancollagenase (MMP-1), was Endkonzentrationen im Test von 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM ergibt. Jede Konzentration wird dreifach hergestellt.
  • Fluoreszenzmesswerte (360 nm Anregung, 460 Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und dann 4 Stunden lang in Intervallen von 20 Minuten aufgenommen.
  • IC50-Werte werden bestimmt durch Hemmung von Humancollagenase (MMP-1). Wenn IC50-Werte als kleiner als 0,03 μM angegeben werden, dann werden die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,003 μM getestet.
  • Hemmung der Stromelysinaktivität (MMP-3)
  • Die Hemmung der Stromelysinaktivität basiert auf einem modifizierten spektrophotometrischen Test, der von Weingarten und Feder beschrieben wurde (H. Weingarten und J. Feder, Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437–440 (1985)). Die Hydrolyse des Thiopeptolidsubstrats [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH2CH (CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] liefert ein Mercaptanfragment, das in Gegenwart von Ellman's-Reagenz überwacht werden kann.
  • Humanes rekombinantes Prostromelysin wird aktiviert mit Trypsin unter Verwendung eines Anteils von 1 μl einer 10 mg/ml Trypsinvorratslösung pro 26 μg Stromelysin. Trypsin und Stromelysin werden bei 37°C 15 Minuten lang inkubiert und anschließend mit 10 μl 10 mg/ml Sojatrypsininhibitor 10 Minuten bei 37°C, um die Trypsinaktivität abzusättigen.
  • Tests werden in einem Gesamtvolumen von 250 μl Testpuffer (200 mM Natriumchlorid, 50 mM MES und 10 mM Calciumchlorid, pH 6,0) in 96-Napf-Mikrotiterplatter durchgeführt. Aktiviertes Stromelysin wird in Testpuffer auf 25 μg/ml verdünnt. Ellman's-Reagenz (3-Carboxy-4-nitrophenyldisulfid) wird erstellt als 1M Vorratslösung in Dimethylformamid und auf 5 mM in Testpfuffer verdünnt mit 50 μl pro Napf, was eine Endkonzentration von 1 mM liefert.
  • 10 mM Vorratslösungen von Inhibitoren werden erstellt in Dimethylsulfoxid und in Testpufferreihen verdünnt, sodass die Zugabe von 50 μl in die geeigneten Näpfe Endkonzentrationen von 3 μM, 0,3 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM liefert. Alle Bedingungen erfolgen in dreifachem Ansatz.
  • Eine 300 mM Dimethylsulfoxidvorratslösung des Peptidsubstrats wird auf 15 mM in Testpfuffer verdünnt und der Test wird gestartet durch Zugabe von 50 μl zu jedem Napf, was eine Endkonzentration von 3 mM Substrat ergibt. Der Leerwert besteht aus dem Peptidsubstrat und Ellmans's-Reagenz ohne Enzym. Die Produktbildung wurde bei 405 nm überwacht mit einem Molecular Devices UVmax Plattenlesegerät.
  • Die IC50-Werte wurden auf gleiche Weise wie für Collagenase bestimmt.
  • Hemmung von MMP-13
  • Humanes rekombinantes MMP-13 wird mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 1,5 Stunden lang bei 37°C aktiviert und auf 400 mg/ml in Testpuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02% Brij) verdünnt. 25 μl verdünntes Enzym werden pro Napf einer 96-Napf-Mikrofluorplatte zugegeben. Das Enzym wird dann in einem Verhältnis von 1 : 4 im Test verdünnt durch Zugabe von Inhibitor und Substrat, was eine Endkonzentration im Test von 100 mg/ml ergibt.
  • 10 mM Vorratslösungen der Inhibitoren erfolgen in Dimethylsulfoxid und werden dann in Testpuffer verdünnt wie bei dem Inhibitorverdünnungsschema zur Hemmung von Humancollangenase (MMP-1): 25 μl jeder Konzentration werden in dreifachem Ansatz zu der Mikrofluorplatte zugegeben. Die Endkonzentrationen in dem Test sind 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM.
  • Das Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird vorbereitet wie für die Hemmung von Humancollagenase (MMP-1) und 50 μl werden in jeden Napf gegeben, was eine Endtestkonzentration von 10 μM ergibt. Fluoreszenzmesswerte (360 nM Anregung; 450 Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und alle 5 Minuten 1 Stunde lang aufgenommen.
  • Positive Kontrolle bestehen aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor und Leerwerte bestehen nur aus dem Substrat.
  • Die IC50-werte werden bestimmt als Hemmung von Humancollagenase (MMP-1). Wenn IC50-Werte als kleiner als 0,03 μM angegeben werden, werden die Inhibitoren dann bei Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM getestet.
  • Hemmung der TNF Produktion
  • Die Fähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die Produktion von TNF zu hemmen und dadurch ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die die Produktion von TNF beinhalten, wird durch den folgenden in vitro Assay gezeigt:
  • Menschliche einkernige Zellen wurden aus menschlichem Blut, bei dem die Gerinnung gehemmt war, isoliert unter Verwendung einer einstufigen Ficoll-Hypaque Trenntechnik. (2) Die einkernigen Zellen wurden dreimal in Hanks ausgeglichener Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen und auf eine Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, die 1% BSA enthielt, resuspendiert. Differentielle Zählungen, die unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysators bestimmt wurden, zeigten, dass Monocyten einen Bereich von 17 bis 24% aller Zellen in diesen Präparaten bildeten.
  • 180 μ der Zellsuspension wurden jeweils in 96-Napfplatten mit flachem Boden (Costar) gegeben. Die Zugabe von Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) ergab ein endgültiges Volumen von 200 μl. Alle Bedingungen wurden in dreifachem Ansatz durchgeführt. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37°C in einem angefeuchteten CO2-Inkubator wurden die Platten entnommen und zentrifugiert (10 Minuten mit ungefähr 250 × g) und die Überstände entfernt und auf TNFa untersucht unter Verwendung des R&D ELISA Kit.
  • Für die Verabreichung an Säugetiere einschließlich Menschen, zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder zur Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF), kann eine Vielzahl von üblichen Wegen verwendet werden, einschließlich dem oralen, parenteralen und topischen. Allgemein wird die aktive Verbindung oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verab reicht, bevorzugt etwa 0,3 bis 5 mg/kg. Eine gewisse Variation der Dosierung wird jedoch notwendigerweise auftreten abhängig vom Zustand des zu behandelnden Patienten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, im Allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für Tablettierzwecke sehr nützlich sein. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmittel ebenso zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon vereinigt werden. Im Fall von Tieren sind sie vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000 ppm, bevorzugt 25 bis 500 ppm enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung (intramuskulär, intraperitoneal, subkutan und intravenös) wird gewöhnlich eine steril injizierbare Lösung des aktiven Inhaltsstoffs hergestellt. Lösungen einer therapeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol können angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls notwendig, eingestellt und gepuffert werden, bevorzugt auf einen pH-Wert von mehr als 8, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht mit pharmazeutischen Standardtechniken erreicht, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind. Im Fall von Tieren können Verbindungen intramuskulär oder subkutan in Dosierungsanteilen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag verabreicht werden, die in einer einzelnen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ist aber nicht auf deren Details beschränkt.
  • Herstellungsbeispiel A
  • 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (26 ml, 0,392 mol) wurde tropfenweise zu eisgekühltem 4-Fluorphenoxybenzol (36,9 g, 0,196 mol) unter mechanischem Rühren zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt, 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (18,6 g, 33%) wurde durch Filtration gesammelt und an der Luft getrocknet.
  • Herstellungsbeispiel B
  • Natrium-4-(3-methylbutoxy)benzolsulfonat
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (10,0 g, 43,1 mmol) und Natriumhydroxid (3,3 g, 83 mmol) in Wasser (40 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Iod-3-methylbutan (11,3 ml, 86,4 mmol) in Isopropanol (60 ml) gemischt und die entstehende Mischung am Rückfluss 2 Tage lang erhitzt. Das Isopropanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die im Titel genannte Verbindung, 10,0 g (87%) wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel C
  • 4-(3-Methylbutoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Eine Mischung von Natrium-4-(3-methylbutoxy)benzolsulfonat (2,5 g, 9,4 mmol), Thionylchlorid (10 ml) und 5 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was die im Titel genannte Verbindung als Öl lieferte, 2,34 g (95%).
  • Herstellungsbeispiel D
  • Natrium-4-(2-cyclopentylethoxy)benzolsulfonat
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (6,5 g, 28,2 mmol) und Natriumhydroxid (2,2 g, 55 mmol) in Wasser (15 ml) wurde mit einer Lösung von 2-(Bromethyl)cyclopentan (15,0 g, 84,7 mmol) in Isopropanol (40 ml) vermischt und die entstehende Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Das Isopropanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die im Titel genannte Verbindung, 4,7 g (57%) wurde durch Filtration gesammelt und mit Isopropanol gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel E
  • 4-(3-Methylbutoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Eine Mischung von Natrium-4-(2-cyclopentylethoxy)benzolsulfonat (2,5 g, 8,6 mmol), Thionylchlorid (15 ml) und wenigen Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde überschüssiges Thionylchlorid verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was die im Titel genannte Verbindung als Öl lieferte, 2,24 g (90%).
  • Herstellungsbeispiel F
  • 4'-Fluorbiphenylsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (8,7 ml, 0,13 mol) wurde tropfenweise zu 4-Fluorbiphenyl (10,2 g, 59 mmol) unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Das Rühren wurde mit Eiskühlung 0,5 Stunden lang fortgesetzt und dann die Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Der entstehende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen weißen Feststoff lieferte. Das gewünschte Produkt, 4'-Fluorbiphenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27%) wurde von 4'-Fluorbiphenylsulfonsäure (einem unerwünschten Nebenprodukt) durch Kristallisation der letzteren aus Ethylacetat abgetrennt und durch Kristallisation des verbleibenden Materials aus Hexan.
  • Herstellungsbeispiel G
  • Natrium-4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzolsulfonsäure (5,13 g, 22,1 mmol) in 1n wässriger Natriumhydroxidlösung (23 ml) wurde eine Lösung von 4-Fluorbenzylbromid (3,3 ml, 26,5 mmol) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Beim Kühlen und Stehenlassen fiel ein weißer Feststoff aus. Das ausgefällte Produkt, Natrium-4-(4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonat 4,95 g (74%) wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen.
  • Herstellungsbeispiel H
  • 4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Aufschlämmung von Natrium-4-(4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonat (0,5 g, 1,64 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phosphorpentachlorid (275 mg, 1,31 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad und Abschrecken mit Wasser (15 ml) wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylchlorid als weißen Feststoff (130 mg, 26%) lieferte.
  • Herstellungsbeispiel I
  • 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Chlorsulfonsäure (9,7 ml, 0,147 mol) wurde tropfenweise zu 4-Chlorphenoxybenzol (12,6 ml, 73,4 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Luft getrocknet und aus Petrolether und Ethylacetat umkristallisiert, was 4-(4-Chlorphenoxy)-benzolsulfonylchlorid (7,43 g, 33%) ergab.
  • Beispiel 1
  • 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxamid
    • (A) Zu einer Lösung von 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (6,0 g, 46,5 mmol) und Triethylamin (14 ml, 100 mmol) in Dioxan (90 ml) und Wasser (90 ml) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (10,6 g, 51,3 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 1n Salzsäurelösung angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was einen lohfarbenen Feststoff zurückließ, der mit Chloroform verrieben wurde, was 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäure als weißen Feststoff lieferte, 5,42 g (39%).
    • (B) Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäure (4,65 g, 15,2 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 17,9 mmol) in Methylenchlorid (120 ml) wurde (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phos phoniumhexafluorphosphat (7,4 g, 16,3 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2,5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit wässriger 0,5n Salzsäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentancarbonsäurebenzotriazol-1-ylester als gelben Feststoff lieferte. Dieser wurde in N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst und zu der entstehenden Lösung wurde Diisoproylethylamin (5,3 ml, 30 mmol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (3,2 g, 20 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde in einem Ölbad 20 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu sammeln. Das Filtrat wurde aufeinanderfolgend mit wässriger 0,5n Salzsäurelösung, wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der mit dem vereinigt wurde, der durch Filtration isoliert wurde, und mit Ethylacetat verrieben, was 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurebenzyloxyamid als weißen Feststoff liefert, 2,92 g (47%).
    • (C) Eine Lösung von 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurebenzyloxyamid (1,50 g, 3,71 mmol) in Methanol (200 ml) wurde mit 5% Palladium auf Bariumsulfat (0,75 g) versetzt und mit drei Atmosphären Druck 3,5 Stunden lang in einem Parr-Schüttler hydriert. Der Katalysator wurde entfernt, indem durch ein 0,45 μm Nylonfilter filtriert wurde und das Filtrat wurde eingeengt, was 1-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid als weißen Feststoff lieferte, 1,13 g (97%). MS: 313 (M-1).
  • Die im Titel genannten Verbindungen der Beispiele 2–8 wurden hergestellt mit einer Methode analog der in Beispiel 1 beschriebenen unter Verwendung der angegebenen Reagenzien.
  • Beispiel 2
  • 1-(4-(Methoxybenzolsulfonylamino)cyclohexan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure; 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid. MS: 327 (M-1).
  • Beispiel 3
  • 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentan-1-carbonsäurehydroxamid
  • 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure; 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. MS: 393 (M-1). Analyse berechnet für C18H19FN2O5S·0,25H2O: C 54,19, H 4,93, N 7,02. Gefunden: C 54,20, H 5,13, N 7,08.
  • Beispiel 4
  • 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclohexan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure; 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. Umkristallisiert aus Chloroform. Schmelzpunkt: 174°C; MS: 407 (M-1).
  • Beispiel 5
  • 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure; 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. Schmelzpunkt: 184°C; MS 365 (M-1); Analyse berechnet für: C16H15FN2O5S: C 52,45, H 4,13, N 7,65. Gefunden: C 52,20, H 4,34, N 7,44.
  • Beispiel 6
  • 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure; 4'-Fluorbiphenylsulfonylchlorid. Umkristallisiert aus Chloroform. Schmelzpunkt 159°C; MS: 377 (M-1).
  • Beispiel 7
  • 1-(4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclobutan-1-carbonsäurehydroxamid
  • 1-Aminocyclobutan-1-carbonsäure; 4(-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. MS: 379 (M-1).
  • Beispiel 8
  • 1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure; 4-(4-Fluorbenzyloxy)benzolsulfonylchlorid. MS: 379 (M-1).
  • Beispiel 9
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionamid
    • (A) Eine Lösung von 2-Amino-2-methylpropionsäurebenzylesterhydrochlorid (12,0 g, 52,2 mmol) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (11,9 g, 57,6 mmol) in Dioxan (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Triethylamin (18,2 ml, 0,13 mol) wurde dann zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Tage lang rühren gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wässriger 1n Salzsäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was ein gelbes Öl (19,3 g) zurückließ, von dem ein Teil (10 g) auf Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit 3 : 7 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, was nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-2-methyl-propionsäurebenzylester als weißen Feststoff lieferte, 6,59 g (67%).
    • (B) Eine Lösung von 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionsäurebenzylester (1,5 g, 4,13 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,17 g) versetzt und bei drei Atmosphären Druck 1,5 Stunden lang in einem Parr-Schüttler hydriert. Der Katalysator wurde entfernt, indem durch ein 0,45 μm Nylonfilter geleitet wurde, und das Filtrat wurde eingeengt, was 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionsäure als weißen Feststoff lieferte, 1,09 g (96%).
    • (C) Eine Lösung von 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionsäure (1,08 g, 3,95 mmol) in Methylenchlorid (120 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Triethylamin (2,2 ml, 15,8 mmol), (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (2,6 g, 5,88 mmol) und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (0,95 g, 5,95 mmol) wurde anschließend zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit wässriger 1n Salzsäurelösung, wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was ein Öl lieferte, aus dem das gewünschte Produkt, N-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionamid (1,41 g, 95%), als weißer Feststoff durch Chromatographie auf Silicagel erhalten wurde, wobei mit 1 : 2 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde.
    • (D) Eine Lösung von N-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionamid (1,40 g, 3,70 mmol) in Methanol (80 ml) wurde mit 5% Palladium auf Bariumsulfat (0,75 g) versetzt und mit drei Atmosphären Druck 1,5 Stunden lang in einem Parr-Schüttler hydriert. Der Katalysator wurde entfernt, indem durch ein 0,45 μm Nylonfilter geleitet wurde, und das Filtrat wurde eingeengt, was N-Hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-2-methylpropionamid als weißen Feststoff lieferte, 1,06 g (100%). Schmelzpunkt 122–125°C. MS: 289 (M + 1): Analyse berechnet für: C11H16N2O5S: C 45,82, H 5,59, N 9,72; Gefunden: C 45,88, H 5,60, N 9,69.
  • Die im Titel genannten Verbindungen der Beispiele 10–12 wurden hergestellt mit einer Methode analog der in Beispiel 9 beschriebenen unter Verwendung der angegebenen Reagenzien.
  • Beispiel 10
  • 2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid
  • 2-Amino-2-methylpropionsäurebenzylesterhydrochlorid; 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. Schmelzpunkt: 133–134°C. MS: 369 (M + 1). Analyse berechnet für C16H17FN2O5S: C 52,17, H 4,65, N 7,60. Gefunden: C 52,21, H 4,83, N 7,80.
  • Beispiel 11
  • N-Hydroxy-2-methyl-2-[4-(3-methylbutoxy)benzolsulfonylamino]propionamid
  • 2-Amino-2-methylpropionsäurebenzylesterhydrochlorid; 4-(3-Methylbutoxy)benzolsulfonylchlorid. Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan. Schmelzpunkt 126,5–128°C. MS: 343 (M - 1), Analyse berechnet für C15H24N2O5S: C 52,31, H 7,02, N 8,13. Gefunden: C 52,30, H 7,07, N 8,16.
  • Beispiel 12
  • 2-[4-(2-Cyclopentylethoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid
  • 2-Amino-2-methylpropionsäurebenzylesterhydrochlorid; 4-(2-Cyclopentylethoxy)benzolsulfonylchlorid. Umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan. Schmelzpunkt 126–127°C. MS: 369 (M - 1). Analyse berechnet für C17H26N2O5S: C 55,12, H 7,07, N 7,56. Gefunden: C 55,46, H 7,09, N 7,38.
  • Beispiel 13
  • N-Hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionamid
    • (A) Zu einer Lösung von 2-Amino-2-methylpropionsäure (2,0 g, 19,4 mmol) in 1n wässriger Natriumhydroxidlösung (45 ml) und Dioxan (45 ml) wurde 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (8,41 g, 32,4 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 1n wässrige Natriumhydroxidlösung (45 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mit Diethylether extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 1n Salzsäurelösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatfraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 2-Methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionsäure als weißen Feststoff lieferte (2,18 g, 34%).
    • (B) Zu einer Lösung von 2-Methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionsäure (1,60 g, 4,91 mmol) in Methylenchlorid (160 ml) wurde Triethylamin (2,3 ml, 16,5 mmol), (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (2,4 g, 5,41 mmol) und O-(2-Trimethylsilylethyl)hydroxylaminhydrochlorid (0,92 g, 5,41 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser, wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft, was einen weißen Schaum lieferte, aus dem das gewünschte Produkt, 2-Methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)-N-(2-trimethyl- silanylethoxy)propionamid (220 mg, 10%), ein weißer Feststoff, durch Chromatographie auf Silicagel isoliert wurde, wobei mit 3 : 2 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde.
    • (C) 2-Methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)-N-(2-trimethylsilanylethoxy)propionamid (80 mg, 0,18 mmol) wurde in Trifluoressigsäure gelöst und die entstehende Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum verdampft, mit Methanol vertrieben, was N-Hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionamid, ein gelbes Öl (60 mg, 97%) lieferte, das aus Ethanol kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 165–166°C. MS: 342 (M + 1).
  • Die im Titel genannten Verbindungen der Beispiele 14–15 wurden hergestellt mit einer Methode analog der in Beispiel 13 beschriebenen unter Verwendung der angegebenen Reagenzien.
  • Beispiel 14
  • 1-(5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid
  • 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure; 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid. MS: 368 (M + 1).
  • Beispiel 15
  • 1-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxamid
  • 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure; 4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylchlorid. MS: 381 (M - 1).

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6 -Alkyl(difluormethylen), (C1-C3)-Alkyl(difluormethylen)-(C1-C3)-alkyl), (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl oder R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00340002
    bilden können, worin n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, wobei R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist und Q (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C6- C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C2-C9)-heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy- C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C1 0)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C2-C9)-heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkyl-(C6-C10)-aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C6-C10)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C9)-heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl oder (C1-C6)-Alkoxy-(C6-C10)-aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl ist; wobei jede Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C6)-Alkyl und wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Perfluor-(C1-C3)-alkyl substituiert ist und wobei Acyl einen Rest RCO bedeutet, wobei R Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy bedeutet, wobei Aryl wie oben definiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00350001
    bilden, wobei n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, wobei R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl- (C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00360001
    bilden, worin n und m unabhängig 1 oder 2 sind und X CF2, S, O oder NR3 ist, wobei R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C6-C10)-Arylsulfonyl oder Acyl ist und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Q (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammen einen (C3-C6)-Cycloalkyl- oder benzokondensierten (C3-C6)-Cycloalkylring bilden und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind und Q (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-Aryloxy-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C2-C9) -heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C2-C9)-heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl-(C6-C10)-aryl oder (C2-C9)-Heteroaryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind und Q (C6-C10)-Aryloxy-(C6-C10)-aryl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]azetidin-3-carbonsäurehydroxyamid; 4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]piperidin-4-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclohexan-1-carbonsäurehydroxyamid; 2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid; 2-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-N-hydroxy-2-methylpropionamid; N-Hydroxy-2-methyl-2-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)propionamid; 1-(5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopropan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclobutan-1-carbonsäurehydroxyamid; 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-sulfonylamino)cyclopentan-1-carbonsäurehydroxyamid; 2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)indan-2-carbonsäurehydroxyamid und 2-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]indan-2-carbonsäurehydroxyamid.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  13. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (2) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur (a) Behandlung eines Zustandes ausgewählt aus Arthritis, Krebs, Gewebegeschwürbildung, Makuladegeneration, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa, Skleritis, gegebenenfalls in Kombination mit Standard-NSAID's oder Analgetika oder cytotoxischen Antikrebsmitteln, und anderen Krankheiten, die durch eine Matrixmetalloproteinaseaktivität gekennzeichnet sind, AIDS, Sep sis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) beinhalten oder (b) Behandlung eines Zustandes, der die Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder der Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) erfordert.
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