[go: up one dir, main page]

CN1249743A - 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 - Google Patents

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1249743A
CN1249743A CN98802991A CN98802991A CN1249743A CN 1249743 A CN1249743 A CN 1249743A CN 98802991 A CN98802991 A CN 98802991A CN 98802991 A CN98802991 A CN 98802991A CN 1249743 A CN1249743 A CN 1249743A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
aryloxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98802991A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1113862C (zh
Inventor
R·P·小罗宾逊
K·F·麦克卢尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1249743A publication Critical patent/CN1249743A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1113862C publication Critical patent/CN1113862C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

具式(Ⅰ)的化合物(其中R1,R2和Q的定义同上)对于下列疾病状态的治疗是有用的,其包括关节炎,癌症,组织溃疡形成,斑退化,(心瓣膜)再狭窄,牙周疾病,表皮松懈bu11osa,巩膜炎,以及其他以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病,AIDS,脓毒病,脓毒性休克以及其它涉及TNF生成的疾病。另外本发明化合物可与其它标准的非甾体抗炎药物(NSAID’S)以及止痛药合用进行治疗,在癌症的治疗中,其可与细胞毒药物(例如阿霉素,柔红霉素,顺铂,鬼臼乙叉甙,紫杉酚,紫杉烷衍生物以及生物碱,长春新碱)合用。

Description

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
本发明涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，其为基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂，可以用来治疗下列疾病：关节炎，癌症，组织溃疡，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，以及其他以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF生成的疾病。另外本发明化合物可与其它标准的非甾体抗炎药物(NSAID’S)以及止痛药合用进行关节炎的治疗，还可与细胞毒药物(例如阿霉素，柔红霉素，顺铂，鬼臼乙叉甙，紫杉酚，紫杉烷衍生物(taxotere)以及生物碱，长春新碱)合用进行癌症的治疗。
本发明还涉及使用这类化合物来治疗哺乳动物(尤其是人类)体内的上述疾病的方法，本发明还涉及可用于上述方法中的药物组合物。
有许多酶可以破坏蛋白质的结构，它们在结构上与金属蛋白酶有关。基质降解金属蛋白酶(例如明胶酶，溶基质素和胶原酶)与组织基质降解有关(例如胶原萎陷)，并且与许多涉及异常连接组织和底膜基质代谢的病原状况有关，例如关节炎(如骨关节炎和风湿性关节炎)，组织溃疡形成，(如角膜、表皮和胃溃疡形成)，异常创伤愈合，牙周疾病，骨病(如Paget’s疾病和骨质疏松)，肿瘤转移或侵入，以及HIV-感染(J.Leu k.Biol.，52(2)：244-248，1992)。
人们已认识到，肿瘤坏死因子(TNF)与许多感染和自身免疫疾病有关(W.Fiers，FEBS Letters，1991，285，199)。进一步地，已有显示，在脓毒病和脓毒性休克的炎症反应中，TNF是主要的递质(C.E.Spooner et al.，Clinical Immunology andImmunopathology，1992，62 S11)。
本发明涉及下式化合物或其药用盐，
Figure A9880299100091
其中R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，或R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100092
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；并且
Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，其中的每一个芳基基团可以任意地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基取代。
除非另有说明，这里的术语“烷基”是指具有直链、支链或环状基团或其混合物的饱和单键烃类基团。
这里的术语“烷氧基”包括0-烷基基团，其中“烷基”的定义同上。
除非另有说明，这里的术语“芳基”包括衍生自移去一个氢原子后的芳烃有机基团，例如苯基或萘基，它们可以任意地被1-3个下列基团取代：氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基以及(C1-C6)烷基。
除非另有说明，这里的术语“杂环芳基”包括衍生自移去一个氢原子后的芳烃杂环化合物的有机基团，例如吡啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，咔唑基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，它们可以任意地被1-2个下列基团取代：氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基以及(C1-C6)烷基。
除非另有说明，这里的术语“酰基”包括具有通式RCO的基团，其中的R为烷基，烷氧基，芳基，芳烷基或芳烷氧基，并且术语“烷基”和“芳基”的定义同上。
这里的术语“酰氧基”包括O-酰基基团，其中“酰基”的定义同上。
式I的化合物可以具有手性中心，因此可以不同的的对映体形式存在。本发明涉及式I化合物所有的光学异构体和立体异构体以及它们的混合物。
优选的式I的化合物包括这些化合物，其中R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100111
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
其它优选的式I的化合物包括那些化合物，其中Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
其它优选的式I化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100121
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环；并且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
更优选的式I的化合物包括那些化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基；并且Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
具体的优选化合物包括下列化合物：
3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]氮杂环丁烷-3-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酰胺；
1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)1，2-二氢化茚-2-羧酸羟基酰胺；以及
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺。
本发明还涉及用于下列目的的药物组合物(a)与细胞毒抗肿瘤剂协同作用治疗下列疾病：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，与其它标准的NSAID’S和止痛药合用以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，或(b)抑制哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括在这类治疗中，给予有效剂量的式I的化合物或其药用盐以及药用载体。
本发明涉及下述抑制方法抑制哺乳动物(包括人类)体内(a)基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括给予所述哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药用盐。
本发明还涉及治疗下列疾病的方法：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，与NSAID’S和止痛药合用，并且可与细胞毒抗肿瘤剂合用以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及哺乳动物(包括人类)体内肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，该方法包括，在这类治疗中给予所述哺乳动物有效剂量的式I的化合物或其药用盐。
下列路线将说明本发明化合物的制备。除非另有说明，反应路线和随后讨论中的R1，R2和Q的定义同上。制备A路线1
Figure A9880299100162
在制备A反应1中，于惰性溶剂中(例如苯或甲苯，甲苯为优选)，用苄醇和具式HX的酸(其中X优选为4-甲苯磺酸盐)处理式III氨基酸，得到相应的式V苄酯酸盐。正常情况下，反应在所用溶剂的回流温度下进行1-24小时。此反应过程中形成的水用Dean-Strar捕获器进行收集。
在制备A反应2中，使V与磺酸(QSO2OH)的反应活性功能衍生物(如磺酰氯(QSO2Cl))在碱(如氢氧化钠或三乙胺)和溶剂(如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，水或乙腈，优选的是二噁烷和水的混合物)的存在下进行反应，使式V化合物转化为相应的式VI化合物。反应混合物在约0-50℃(最好是室温下)下搅拌10分钟-2天，优选的是约60分钟。
在制备A反应3中，将式VI中间体化合物氢解，得到中间体式II。反应于氢气下(优选的是3个大气压)，在溶剂中(例如乙醇)使用10％Pd/C催化剂进行。室温下搅拌反应混合物约30分钟-24小时，优选的是1.5小时。
在路线1反应1中，使III与具式QSO2OH的磺酸的反应活性功能衍生物(其中Q的定义同上)(如磺酰氯(QSO2Cl))在碱(如氢氧化钠或三乙胺)和极性溶剂(如四氢呋喃，二噁烷，水或乙腈，优选的是二噁烷和水的混合物)的存在下进行反应，将式III化合物转化为相应的式II化合物。反应混合物在约0-50℃(最好是室温下)下搅拌10分钟-2天，优选的是约60分钟。
在路线1反应2中，使II与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)进行反应，约15分钟-1小时后(优选的是约30分钟)，向反应混合物中加入羟胺，使式II化合物转化为式I异羟肟酸化合物。优选地，在碱存在下(如三乙胺)，羟胺从其盐的形式就地生成，例如从羟胺盐酸盐。另外，也可以用羟胺的保护衍生物或其盐的形式(其中的羟基被叔丁基、苄基，烯丙基或2-三乙基甲硅烷基乙基醚保护)代替羟胺或羟胺盐酸盐。羟基保护基团的去除采用与苄基保护基团氢解一样的条件进行(优选的是以5％Pd/硫酸钡作催化剂)，或采用叔丁基保护基去除的方法，即用强酸(如三氟乙酸)进行处理。在催化的双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下，用三丁基锡氢化物和乙酸进行处理，可以去除烯丙基保护基。使2-三甲基甲硅烷基乙基醚与强酸(如三氟乙酸)或与氟供给体(如三氟化硼醚化物)进行反应，可以去除2-三甲基甲硅烷基乙基醚。式II与羟胺，羟胺盐，羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物盐的反应可在(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟化磷酸盐(酯)和碱(如三乙胺)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行。反应混合物在0-50℃下(优选的是室温下)搅拌1小时-3天，优选的是1天。优选地，转化化合物II至化合物I的过程是使II与O-苄基羟胺盐酸盐在(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)和三乙胺存在下，于二氯甲烷中进行反应。室温3大气压氢气下，用5％Pd/硫酸钡作催化剂，进行氢解，去除O-苄基保护基团，得到式I化合物。优选的溶剂是甲醇。反应时间约为1-5小时(优选的是3.5小时)。
在某些情况下，优选的是使羟胺，羟胺盐，羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物盐与式IV活性酯进行反应，得到式I化合物，如路线1反应3所示。反应在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，反应温度约为室温至80℃，优选的是约50℃，反应时间约为1小时-2天。如果采用羟胺保护衍生物或羟胺保护衍生物的盐，则按上述方法去除保护基团。在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，用(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(酯)和碱(如三乙胺)处理式II化合物可以得到式IV活性酯衍生物(见路线1反应4)。反应混合物在约0-50℃(优选的是室温)下搅拌约1小时-3天，优选的是1大。
本发明酸性化合物的药用盐是与碱形成的盐类，称为阳离子盐类，如碱和碱土金属盐，比如钠，锂，钾，钙，镁以及铵盐，如铵，三甲基铵，二乙基铵以及三(羟基甲基)-甲基铵盐。
相似地，酸加成盐(例如无机酸，有机羧酸和有机磺酸，如盐酸，甲磺酸，马来酸)也可以与碱性基团(如吡啶基)构成结构的一部分。
式I化合物或它们药用盐(下文中也称为本发明化合物)抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)生成的能力，以及它们治疗以基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子生成为特征的疾病的有效性的证明，可以参见下面的体外分析结果。
生物试验
人类胶原酶的抑制(MMP-1)
采用下列比例，使用胰蛋白酶可以活化人类重组胶原酶：每100μg胶原酶10μg胰蛋白酶。将胰蛋白酶和胶原蛋白在室温下培养10分钟。然后加入5倍过量的(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲亚砜中制备10mM的抑制剂贮备液，然后按下面稀释。
       10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
取每个浓度25mL溶液加到96孔显微平皿的合适孔内，每个样品制备三份。加入酶和底物后抑制剂的最终浓度按1∶4稀释。在D1-D6孔中建立阳性对照(有酶，无抑制剂)，在D7-D12孔中建立空白对照(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/mL，向上述显微平皿的合适孔内加入25μL该溶液。试验中胶原酶的最终浓度为100ng/mL。
制备5mM底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的二甲亚砜贮备溶液，然后用分析缓冲液稀释至20μM。在显微平皿的每个孔中加入50μL底物，得到的最终浓度为10μM，开始进行分析。
在0分钟以及每20分钟为一间隔时进行荧光读数(360nM激发，460nM发射)。分析在室温下进行，典型的分析时间为3小时。
然后就空白及含有样品的胶原酶的荧光相对于时间的结果绘图(取三个样品的平均数)。选择提供较好信号的时间点(空白)以及曲线上的直线部分时间点(通常在120分钟左右)来确定IC50值。零时刻被作为每个化合物在每个浓度下的空白，并且，这些值须从120分钟得到的数据中扣除。就抑制浓度相对于％对照样品的数据进行绘图(抑制剂荧光值除去单独胶源酶的荧光值×100)。给出相当于对照样品50％信号值时对应的抑制剂浓度被确定为IC50值。
如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.03μM以及0.003μM浓度下分析抑制剂。
明胶酶抑制(MMP-2)
在与人类胶原酶抑制(MMP-1)相同的条件下，采用DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物(10μM)分析明胶酶的活性。
在4℃下，用1mMAPMA(对氨基苯基乙酸汞)使72KD的明胶酶活化，并将其稀释至最终浓度为100mg/mL。将用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的抑制剂进行稀释，得到最终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM，每个浓度制备3份。
在0分钟以及每20分钟为一间隔时进行荧光读数(360nM激发，460nM发射)，共持续4小时。
测定每一个人类胶原酶(MMP-1)的抑制。如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.003μM以及0.003μM的最终浓度下检测抑制剂。
溶基质素活性的抑制(MMP-3)
溶基质素活性抑制是基于Weingarten和Feder(Weingarten，H.和Feder，J.，Spectrophotometric Assay for VertebrateCollagenase，Anal.Biochem.147，437-440(1985))所描述的改进的分光光度分析法进行的。硫代肽酯(peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]的水解产生了硫醇片断，在Ellman’s试剂的存在下，可对其进行监测。
用胰蛋白酶活化人类重组前溶基质素，使用比例为每26μg溶基质素1μL的10mg/mL胰蛋白酶贮备液。胰蛋白酶和溶基质素在37℃下培养15分钟，接着与10μL 10mg/mL大豆胰蛋白酶抑制剂于37℃下培养10分钟以终止胰蛋白酶活性。
用96孔显微平皿并在总体积为250μL的分析缓冲液(200mM氯化钠，50mM MES以及10mM氯化钙，pH6.0)中进行分析。用分析缓冲液将活化的溶基质素稀释至25μg/mL。在二甲基甲酰胺中制备1M的Ellman’s试剂(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)储备溶液，并用缓冲液稀释至浓度为5mM，以使在每孔50μL加量下可以产生1mM的最终浓度。
在二甲基亚砜中制备10mM抑制剂贮备溶液，并用缓冲液进行系列稀释，以便将50μL该溶液加到合适的孔中时，可以产生的最终浓度为3μM，0.3μM，0.003μM以及0.0003μM。所有的条件制备3份样品。
用分析缓冲液将300mM肽底物的二甲基亚砜贮备溶液稀释到15mM，向每孔中加入50μL该溶液后得到最终浓度为3mM的底物，开始进行分析。背景含有肽底物和Ellman’s试剂，但没有酶。用Molecular Devices Uvmax平皿读数器在405nm处监测产品的形成。
用与同胶原酶相同的方法测定IC50值。
MMP-13的抑制
37℃下，用2mM APMA(对氨基苯基乙酸汞)使人类重组MMP-13活化1.5小时，并用分析缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，200mM氯化钠，50mM氯化钙，20μM氯化锌以及0.02％ brij)将其稀释至400mg/ml。 96孔显微平皿的每一个孔中加25μl稀释液。在分析缓冲液中以1∶4的比例加入抑制剂和底物对酶进行稀释，使其在分析缓冲液中的最终浓度为100mg/ml。
在二甲基亚砜中制备10mM抑制剂贮备溶液，并按照用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的抑制剂稀释路线用缓冲液对其进行稀释，向显微平皿中加入25μl各个浓度的溶液，每个样品制备3份。分析缓冲液中的最终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。
制备用于抑制人类胶原酶(MMP-1)的底物(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NNA)-NH2]，并向每孔中加入50μL该溶液，使最终的分析浓度为10μM。在0时刻以及每5分钟时进行荧光读数(360nM激发，450nM发射)，持续1小时。
阳性对照含有酶和底物，但不含抑制剂，空白仅含有底物。
用与同人类胶原酶(MMP-1)相同的方法测定IC50值。如果报告的IC50值＜0.03μM，则在0.3μM，0.03μM，0.003μM以及0.0003μM的最终浓度下进一步分析抑制剂。
TNF生成的抑制
下列体外分析显示了化合物或其药用盐抑制TNF生成的能力并随之证明了它们在治疗与TNF生成有关疾病方面的效力：
采用一步Ficoll-hypaque(3，5-二乙酰胺基-2，4，6-三碘苯甲酸钠)分离技术，从人抗凝血中将人类单核细胞分离出来。(2)在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中，用二价阳离子溶液将单核细胞洗涤三次，并将其再悬浮于含有1％BSA、密度为2×106/ml的HBSS中。用Abbott Cell Dyn 3500分析仪测定得到的分化计数表明：在这些制备物中，单细胞占细胞总数的17-24％。
将180μL细胞悬浮物等分到96孔平皿的平整底部(Costar)。加入化合物和LPS(最终浓度为100ng/ml)，最终体积达到200μL。所有条件制备3份。在一个加湿二氧化碳培养器中培养4小时后，移去平皿，离心(大约250×g，10分钟)，除去上清液，用R&D ELISAKit分析TNFa。
就哺乳动物(包括人类)的给药来说，为了抑制基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，可以采用各种常规的给药途径，包括口服、非肠道以及局部给药。通常活性成分以口服或非肠道途径给药，剂量在约0.1至25mg/Kg接受者体重/每天，优选的是0.3至5mg/Kg。然而，根据接受治疗对象的情况，剂量可进行必要的变化。在任何情况下，负责给药的人将根据给药对象的情况来决定合适的给药剂量。
本发明化合物可以很多不同的剂型给药，一般来说，上述剂型的治疗有效剂量的本发明化合物的浓度水平在约5.0％至70％(重量比)。
对于口服给药而言，可以采用含有各种赋形剂(例如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙以及甘油)的片剂，其可带有各种崩解剂，例如淀粉(优选的是玉米、土豆或木薯淀粉)，藻酸以及某些复合硅酸盐，还可以含有粒化粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶以及金合欢素。另外，片剂中还常使用润滑剂，例如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠以及滑石。相似类型的固体组合物也被用作明胶胶囊中的填充剂；在这种情况中，优选的材料包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要水合悬浮液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种增甜剂或增味剂，增色物质以及染料合用，并且如有所需，还可与乳化剂及悬浮剂合用，同时其还可以含有稀释剂，如水，乙醇，丙二醇，甘油以及各种它们的组合物质。在进行动物给药时，较好的是将这些物质含于动物饲料或饮用水中，浓度为5-5000ppm，优选的是25-500ppm。
对于非肠道给药(肌内，腹膜内，皮下以及静脉内)来说，通常是制备活性成分的无菌注射溶液。可以应用本发明治疗化合物的芝麻油或花生油溶液，或者是丙二醇的水溶液。水溶液应适当调节和缓冲，优选的是pH大于8，如有所需，须首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适合于静脉给药。油性溶液适合于关节内，肌内和皮下注射给药。采用本领域内专家们熟知的方法，可以方便地在无菌条件下完成所有这些溶液的制备。在进行动物给药时，可以采用肌内和皮下注射给药，剂量水平在约0.1-50mg/Kg/天，优选的是0.2-10mg/Kg/天，可以采取单一剂量或多至3个分开剂量进行给药。
下列实施例将说明本发明，但并不限制本发明的详细内容。
                      制备A
          4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氯化物
在机械搅拌下，将氯代磺酸(26ml，0.392mole)滴加到冰冷的4-氟代苯氧基苯(36.9g，0.196mole)。加入完毕，混合物于室温下搅拌4小时。将其倾入冰水中。滤集产品4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基氯化物(18.6g，33％)，并在空气中干燥。
                      制备B
             4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠
使4-羟基苯磺酸(10.0g，43.1mmole)以及氢氧化钠(3.3g，83mole)的水溶液(40mL)与1-碘-3-甲基丁烷(11.3mL，86.4mmole)的异丙醇溶液(60mL)进行混合，生成的混合物加热回流2天。减压蒸除异丙醇。过滤并用异丙醇洗涤，得到10.0g(87％)标题化合物。
                         制备C
               4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
使4-(3-甲基丁氧基)苯磺酸钠(2.5g，9.4mmole)，亚硫酰氯(10mL)以及5滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物一起回流5小时。冷却后，蒸除多余的亚硫酰氯，残渣溶于乙酸乙酯中。溶液在冰浴上冷却，加水。分出有机相，用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到2.4g(95％)标题化合物，其为油状物。
                      制备D
                4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠
将4-羟基苯磺酸(65g，282mmole)以及氢氧化钠(2.2g，55mole)的水溶液(15mL)与2-(溴乙基)环戊烷(15.0g，84.7mmole)的异丙醇溶液(40mL)进行混合，生成的混合物加热回流2天。减压蒸除异丙醇。过滤并用异丙醇洗涤，得到4.7g(57％)标题化合物。
                        制备E
                4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯
使4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酸钠(2.5g，8.6mmole)，亚硫酰氯(15mL)以及几滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物一起回流5小时。冷却后，蒸除多余的亚硫酰氯，残渣溶于乙酸乙酯中。溶液在冰浴上冷却，加水。分出有机相，用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到2.24g(90％)标题化合物，其为油状物。
                       制备F
           4’-氟代联苯基磺酰基氯化物
在冰浴搅拌下，将氯代磺酸(8.7mL，0.13mole)滴加到4-氟代联苯(10.2g，59mole)中。冰浴下继续搅拌0.5小时，然后将混合物倾入冰中。滤集生成的白色沉淀并将其溶于氯仿中。用水和盐水洗涤氯仿溶液，硫酸镁干燥，浓缩，得到一白色固体。通过用乙酸乙酯对其进行重结晶，将所需产品4’-氟代联苯基磺酰基氯化物(4.3g，27％)从4’-氟代联苯基磺酸(不想要的副产物)中分离出来，剩余的物质用己烷进行重结晶。
                       制备G
                4-(4-氟代苄氢基)苯磺酸钠
向4-羟基苯磺酸(513g，221mmole)的1N氢氧化钠水溶液(23mL)中加入4-氟代溴苄(33mL，265mmole)的乙醇溶液(20mL)。生成的混合物加热回流2天。冷却并放置后，出现白色沉淀。滤集沉淀，并用乙酸乙酯和乙醚进行洗涤，得到4.95g(74％)4-(4-氟代苄氧基)苯磺酸钠。
                       制备H
               4-(4-氟代苄氧基)苯磺酰氯
向4-(4-氟代苄氧基)苯磺酸钠(0.5g，1.64mmole)的二氯甲烷(5mL)浆状物中加入五氯化磷(275mg，1.31mmole)。生成的混合物一起回流7小时。冰浴冷却后用水(15mL)终止反应，用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到4-(4-氟代苄氧基)苯磺酰氯(130mg，26％)，其为白色固体。
                       制备I
                4-(4-氯代苄氧基)苯磺酰氯
室温搅拌下，将氯代苯磺酸(9.7mL，0.147mole)滴加到4-氯代苯氧基苯(12.6mL，73.4mmole)中。加入完毕，生成的混合物于室温下搅拌1小时，然后将其倾入冰水中。滤集固体，空气中干燥，用石油迷和乙酸乙酯重结晶，得到4-(4-氯代苄氧基)苯磺酰氯(7.43g，33％)。
                           实施例11-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
(A)向1-氨基环戊烷-1-甲酸(6.0g，46.5mmole)和三乙胺(14mL，100mmole)的二噁烷(90mL)和水(90mL)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(10.6g，51.3mmole)。混合物于室温下搅拌4小时，用1N盐酸溶液酸化，乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯提取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到一个褐色固体，用氯仿研制，5.42g(39％)得到1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸，其为白色固体。
(B)向1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸(4.65g，15.2mmole)和三乙胺(2.5mL，17.9mmole)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)(7.4g，16.3mmole)。混合物于室温下搅拌2.5天。蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯提取。溶液依次用0.5N盐酸溶液，水和盐水洗涤。硫酸镁干燥后浓缩溶剂，得到1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-甲酸苯并三唑-1-基酯，其为黄色固体。将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，向生成的溶液中加入二异丙基乙基胺(5.3mL，30mmole)和O-苄基羟胺盐酸盐(3.2g，20mmole)。混合物在50℃的油浴上加热20小时。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯。过滤混合物，收集白色固体。滤液依次用0.5N盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸除溶剂，得到的固体与前述过滤得到的固体合并，用乙酸乙酯研制，得到2.92g(47％)1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸苄氧基酰胺，其为白色固体。
(C)用5％Pd/硫酸钡(0.75g)处理1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸苄氧基酰胺(1.50mL，3.71mmole)的甲醇溶液(200mL)，并在3个大气压下，于Parr shaker中进行氢化3.5小时。使混合物通过0.45μm的尼龙过滤器，滤液浓缩，得到1.13g(97％)1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺，其为白色固体。MS：313(M-1)。
采用与实施例1中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例2-8中的标题化合物。
                         实施例21-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环己烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环己烷-1-甲酸；4-甲氧基苯磺酰氯。MS：327(M-1)。
                          实施例31-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：393(M-1)。元素分析(C18H19FN2O5S.0.25H2O)理论值：C 54.19，H4.93，N 7.02。实测值：C 54.20，H 5.13，N 7.08
                         实施例41-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环己烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。氯仿重结晶。MP：174℃；MS：393(M-1)。
                         实施例51-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MP：184℃；MS：365(M-1)；元素分析(C16H15FN2O5S)理论值：C 52.45，H4.13，N 7.65。实测值：C 52.20，H 4.34，N 7.44。
                         实施例61-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；4’-氟代联苯基磺酰氯。氯仿重结晶。MP：159℃；MS：377(M-1)。
                         实施例71-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丁烷-1-甲酸；4-(氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：379(M-1)。
                         实施例81-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MS：379(M-1)。
                         实施例9N-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺
(A)在冰浴上，将2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐(12.0g，52.2mmole)和4-甲氧基苯磺酰(11.9g，57.6mmole)的二噁烷溶液(100mL)以及水(100mL)进行冷却。加入三乙胺(18.2mL，0.13mole)。移去冰浴，混合物于室温下搅拌2天。减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯和水，分出水层，用乙酸乙酯提取两次，合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸以及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到黄色油状物(19.3g)，其中的一部分(10g)用硅胶层析纯化，以3∶7的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到6.59g(67％)2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸苄酯，其为白色固体。
(B)在Parr振荡器中，用10％Pd/C(0.17g)和3大气压的氢气对2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸苄酯(1.5g，4.13mmole)的乙醇溶液(80mL)处理1.5小时。使混合物通过0.45μm的尼龙过滤器除去催化剂，浓缩滤液，得到1.09g(96％)2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸，其为白色固体。
(C)将2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酸(1.08g，3.95mmole)的二氯甲烷(120mL)溶液在冰浴上进行冷却。依次加入三乙胺(2.2mL，15.8mmole)，(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(酯)盐(2.6g，5.88mmole)以及O-苄基羟胺盐酸盐(0.95g，5.95mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物溶于用乙酸乙酯和水，溶液依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，水及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到油状物。对其进行硅胶层析纯化，以1∶2的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到1.41g(95％)所需的N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，其为白色固体。
(D)在Parr振荡器中，用5％Pd/硫酸钡(0.75g)和3大气压的氢气对N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，(1.40g，3.70mmole)的甲醇溶液(80mL)处理1.5小时。使混合物通过0.45μm尼龙过滤器，除去催化剂，浓缩滤液，得到1.06g(100％)N-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-甲基丙酰胺，其为白色固体。MP：122-125℃，MS：289(M+1)：元素分析(C11H16N2O5S)理论值：C 45.82，H 5.59，N 9.72；实测值：C 45.88，H 5.60，N 9.69。
采用与实施例9中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例10-12中的标题化合物。
                         实施例102-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯。MP：133-134℃，MS：369(M+1)：元素分析(C16H17FN2O5S)理论值：C 52.17，H 4.65，N 7.60；实测值：C 52.21，H 4.83，N 7.80。
                         实施例11N-羟基-2-甲基-2-[4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氨基]-丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(3-甲基丁氧基)苯磺酰氯。乙酸乙酯/己烷重结晶。MP：126.5-128℃，MS：343(M-1)：元素分析(C15H24N2O5S)理论值：C 52.31，H 7.02，N 8.13；实测值：C 52.30，H 7.07，N 8.16。
                         实施例122-[4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基-丙酰胺
2-氨基-2-甲基丙酸苄酯盐酸盐；4-(2-环戊基乙氧基)苯磺酰氯。乙酸乙酯/己烷重结晶。MP：126-127℃，MS：369(M-1)：元素分析(C17H26N2O5S)理论值：C 55.12，H 7.07，N 7.56；实测值：C 55.46，H 7.09，N 7.38。
                         实施例13N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-丙酰胺
(A)向2-氨基-2-甲基丙酸(2.0g，19.4mmole)的1N氢氧化钠溶液(45mL)中加入5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氯(8.41g，32.4mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。再向其中加入1N氢氧化钠溶液(45mL)，用乙醚提取。弃去有机层，水层用1N盐酸溶液酸化，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯部分用盐水洗涤。硫酸钠干燥后，浓缩，得到2.18g(34％)2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酸，其为白色固体。
(B)向2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酸(1.60g，4.91mmole)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入三乙胺(2.3mL，16.5mmole)，(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(酯)(2.4g，5.41mmole)以及O-(2-三甲基甲硅烷基乙基)羟胺盐酸盐(0.92g，5.41mmole)。生成的混合物于室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯和水提取。溶液依次用水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到白色泡沫状物。对其进行硅胶层析纯化，以3∶2的乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到220mg(10％)所需的2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-N-2-(三甲基硅烷基乙氧基)丙酰胺，其为白色固体。
(C)将2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-N-2-(三甲基硅烷基乙氧基)丙酰胺(80mg，0.18mmole)溶于三氟乙酸中，生成的混合物于室温下搅拌16小时。减压蒸除三氟乙酸，用甲醇使之溶解，得到N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)-丙酰胺(60mg，97％)，其为黄色油状物，再用乙醇重结晶。MP：165-166℃。MS：342(M+1)。
采用与实施例13中相似的方法，使用下列试剂，可以制备实施例14-15中的标题化合物。
                         实施例141-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环戊烷-1-甲酸；5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氯。MS：368(M+1)。
                         实施例151-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺
1-氨基环丙烷-1-甲酸；4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氯。MS：381(M-1)。

Claims (14)

1、具下式的化合物或其药用盐，
其中R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，或R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100022
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；并且
Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，其中的每一个芳基基团可以任意地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基取代。
2、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100031
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基。
3、权利要求2中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环。
4、权利要求1中的化合物，其中的Q为(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
5、权利要求4中的化合物，其中的Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
6、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷基。
7、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环或下式基团
Figure A9880299100041
其中的n和m各自独立为1或2且X为CF2，S，O或NR3，其中R3为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基或酰基；且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
8、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2一起构成(C3-C6)环烷基或苯并稠合(C3-C6)环烷基环；并且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
9、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基，且Q为(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基。
10、权利要求1中的化合物，其中的R1和R2各自独立为(C1-C6)烷基；并且Q为(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基。
11、权利要求1中的化合物，其中所述的化合物选自下列化合物：
3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]氮杂环丁烷-3-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]哌啶-4-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环己烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
2-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氨基)丙酰胺；
1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丙烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环丁烷-1-甲酸羟基酰胺；
1-(4’-氟代联苯基-4-磺酰氨基)环戊烷-1-甲酸羟基酰胺；
2-(4-甲氧基苯磺酰氨基)1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺；以及
2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]1，2-二氢化茚-2-甲酸羟基酰胺。
12、药物组合物，其用于治疗下列疾病：(a)关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，大疱性表皮松懈，巩膜炎，NASID和止痛药联用，与细胞毒抗癌药联用，以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，或(b)抑制哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或肿瘤坏死因子(TNF)的生成，其包括治疗有效剂量的权利要求1化合物和药用载体。
13、抑制(a)哺乳动物(包括人类)体内基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)生成的方法，其包括给予所述哺乳动物有效剂量的式I化合物。
14、治疗下列疾病的方法：关节炎，癌症，组织溃疡形成，斑退化，(心瓣膜)再狭窄，牙周疾病，表皮松懈bullosa，巩膜炎，与NSAID和止痛药合用，与细胞毒抗肿瘤剂合用，以及其它以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病，AIDS，脓毒病，脓毒性休克以及其它涉及哺乳动物(包括人类)体内肿瘤坏死因子(TNF)生成的疾病，该方法包括，在这类治疗中给予所述哺乳动物有效剂量的权利要求1化合物。
CN98802991A 1997-02-03 1998-01-12 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Expired - Fee Related CN1113862C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
US60/036,857 1997-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1249743A true CN1249743A (zh) 2000-04-05
CN1113862C CN1113862C (zh) 2003-07-09

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802991A Expired - Fee Related CN1113862C (zh) 1997-02-03 1998-01-12 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6303636B1 (zh)
EP (1) EP0977733B1 (zh)
JP (1) JP3765584B2 (zh)
KR (1) KR100317146B1 (zh)
CN (1) CN1113862C (zh)
AP (1) AP826A (zh)
AR (1) AR011101A1 (zh)
AT (1) ATE248812T1 (zh)
AU (1) AU721748B2 (zh)
BG (1) BG64308B1 (zh)
BR (1) BR9807815A (zh)
CA (1) CA2279276C (zh)
CO (1) CO4920234A1 (zh)
DE (1) DE69817801T2 (zh)
DK (1) DK0977733T3 (zh)
DZ (1) DZ2410A1 (zh)
EA (1) EA002594B1 (zh)
ES (1) ES2202796T3 (zh)
GT (1) GT199800025A (zh)
HN (1) HN1998000011A (zh)
HR (1) HRP980058B1 (zh)
HU (1) HUP0000852A2 (zh)
ID (1) ID22799A (zh)
IL (2) IL131042A0 (zh)
IS (1) IS1950B (zh)
MA (1) MA26471A1 (zh)
MY (1) MY121754A (zh)
NO (1) NO313631B1 (zh)
NZ (1) NZ336840A (zh)
OA (1) OA11081A (zh)
PA (1) PA8445801A1 (zh)
PE (1) PE57799A1 (zh)
PL (1) PL335027A1 (zh)
PT (1) PT977733E (zh)
SK (1) SK283963B6 (zh)
TN (1) TNSN98019A1 (zh)
TR (1) TR199901849T2 (zh)
TW (1) TW509668B (zh)
UA (1) UA63935C2 (zh)
UY (1) UY24866A1 (zh)
WO (1) WO1998033768A1 (zh)
ZA (1) ZA98823B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420877B (zh) * 2006-03-29 2015-08-12 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9810841A (pt) * 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
SK12452001A3 (sk) 1999-03-03 2002-04-04 The Procter & Gamble Company Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
AU3196300A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Shionogi & Co., Ltd. Carbocyclic sulfonamide derivatives
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
EP1181286B1 (en) 1999-05-28 2003-11-12 Pfizer Products Inc. 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
AU2001245891A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
CZ20023180A3 (cs) * 2000-03-21 2003-02-12 The Procter And Gamble Company Metalloproteázové inhibitory zahrnující vedlejší heterocyklický řetězec
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
SV2007000775A (es) 2001-01-05 2007-03-15 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
SI2275102T1 (sl) 2002-03-13 2015-12-31 Array Biopharma, Inc. N3 alkilirani benzimidazol derivati kot MEK inhibitorji
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
CN103265477B (zh) 2003-02-26 2017-01-11 苏根公司 作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2251327B1 (en) 2003-11-19 2014-02-12 Array Biopharma, Inc. Heterocyclic inhibitors of mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN101014365B (zh) 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2361905B1 (en) 2005-05-18 2013-03-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic Inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
NZ581610A (en) * 2007-06-05 2012-02-24 Sanofi Aventis Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
CL2008003810A1 (es) 2007-12-19 2009-05-22 Genentech Inc Compuestos derivados de 5-anilino imidazol[1,5-a]piridina o pirazina, inhibidores de la actividad mek quinasa; composiciones farmaceuticas que los contienen; y su uso para tratar trastornos hiperproliferativos y una enfermedad inflamatoria.
BRPI0819505A2 (pt) 2007-12-21 2017-04-04 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para inibir o crescimento celular anormal e método para tratar uma doença inflamatória"
EP2240451B1 (en) 2008-01-04 2017-08-09 Intellikine, LLC Isoquinolinone derivatives substituted with a purine useful as PI3K inhibitors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2010210646B2 (en) 2009-02-05 2015-10-29 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
WO2010090764A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PE20121148A1 (es) 2009-08-17 2012-09-07 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
HUE035059T2 (hu) 2009-11-05 2018-05-02 Rhizen Pharmaceuticals S A Új benzopirán-kinát modulátorok
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
JP5745283B2 (ja) 2010-02-12 2015-07-08 ファイザー・インク ８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649B1 (fr) 2010-07-19 2025-10-24 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2710874T3 (es) 2011-05-04 2019-04-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
HK1198443A1 (zh) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 雜環化合物及其用途
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3409278T (pt) 2011-07-21 2020-12-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de proteína cinase heterocíclicos
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
WO2013050725A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN104321322A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 理森制药股份公司 作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
MX373584B (es) 2013-05-30 2020-05-05 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de la isoforma pi3 cinasa.
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201690713A1 (ru) 2013-10-04 2016-08-31 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
KR20160149256A (ko) 2014-04-30 2016-12-27 화이자 인코포레이티드 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체
KR102628356B1 (ko) 2014-06-19 2024-01-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 키나제 저해를 위한 헤테로아릴 화합물
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
EP4086264B1 (en) 2015-05-18 2023-10-25 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
MX2018005967A (es) 2015-11-16 2018-08-29 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina 2-sustituida que comprenden un grupo heterociclico sustituido y metodos de uso de los mismos.
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
BR112018015238A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Sutro Biopharma Inc conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
SMT202300273T1 (it) 2016-03-16 2023-09-06 Kura Oncology Inc Derivati di tieno[2,3–d]pirimidina sostituiti come inibitori di menina–mll e metodi d’uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017197240A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CA3051512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zlip Holding Limited Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019055931A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111542318A (zh) 2017-11-10 2020-08-14 密歇根大学董事会 Ash1l降解剂及用其进行治疗的方法
US11324729B2 (en) 2017-12-07 2022-05-10 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
JP2021524835A (ja) 2018-04-05 2021-09-16 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｘｌキナーゼ阻害剤およびその使用
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
US12134620B2 (en) 2018-08-01 2024-11-05 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP7628305B2 (ja) 2018-10-24 2025-02-10 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2019391097B2 (en) 2018-12-04 2025-07-03 Sumitomo Pharma America, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4329818A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4387610A4 (en) 2021-10-12 2025-07-09 Peloton Therapeutics Inc SULTAMS AND TRICYCLIC SULFAMIDES USED AS ANTITUMOR AGENTS
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
KR20250164828A (ko) 2023-03-30 2025-11-25 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras gtp 가수분해 유도를 위한 조성물 및 이의 용도
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
AU2024262795A1 (en) 2023-04-24 2025-11-13 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
WO1999024399A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
PT952148E (pt) * 1998-04-10 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420877B (zh) * 2006-03-29 2015-08-12 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
BG103616A (en) 2000-02-29
NO313631B1 (no) 2002-11-04
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
AU721748B2 (en) 2000-07-13
BR9807815A (pt) 2000-03-08
PE57799A1 (es) 1999-06-11
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
IL131042A0 (en) 2001-01-28
SK101299A3 (en) 2002-04-04
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
IS1950B (is) 2004-10-13
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
IS5129A (is) 1999-07-23
GT199800025A (es) 1999-07-24
CN1113862C (zh) 2003-07-09
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
HK1026203A1 (zh) 2000-12-08
PT977733E (pt) 2003-12-31
MY121754A (en) 2006-02-28
US6303636B1 (en) 2001-10-16
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
ZA98823B (en) 1999-08-02
ID22799A (id) 1999-12-09
PL335027A1 (en) 2000-03-27
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
AP826A (en) 2000-04-28
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
NO993730L (no) 1999-10-01
AU8191798A (en) 1998-08-25
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
OA11081A (en) 2002-03-14
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
NZ336840A (en) 2001-01-26
CA2279276C (en) 2005-09-13
TW509668B (en) 2002-11-11
HN1998000011A (es) 1999-02-09
NO993730D0 (no) 1999-08-02
IL131042A (en) 2004-07-25
UY24866A1 (es) 2000-09-29
AR011101A1 (es) 2000-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113862C (zh) 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
CN1225639A (zh) 基于次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
CN1296481A (zh) (4－芳基磺酰氨基)－四氢吡喃－4－羧酸羟基酰胺
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1072667C (zh) 含咪唑取代基的巯基烷基肽基化合物及其用作基质金属蛋白酶(mmp)和/或肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂
CN1289322A (zh) 异羟肟酸和羧酸衍生物
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CN1212835C (zh) 含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
HK1026203B (zh) 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
HK1029575B (zh) 芳氧基芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
HK1018940A (zh) 基於次膦酸酯的基质金属蛋白酶抑制剂
CN87107599A (zh) 4-羟基-4-(取代链烯基)环己烷羧酸
HK1034245A (zh) (4-芳基磺酰氨基)-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee