DE69815313T2

DE69815313T2 - Chinolin- und chinazolin-verbindungen von therapeutischem nutzen, insbesondere zur behandlung von gutartiger prostatahyperplasie

Info

Publication number: DE69815313T2
Application number: DE69815313T
Authority: DE
Inventors: Nathan Fox
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-01-11
Filing date: 1998-01-06
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2018-01-07
Also published as: US20030130259A1; TNSN98004A1; CN1243513A; JP3357677B2; BR9807068A; ID21863A; KR20000070022A; NO318609B1; HUP0000942A2; NO993396L; KR100347472B1; NZ336302A; US6169093B1; US20020040028A1; IL130762A0; EP0968208B1; HK1054389B; DZ2394A1; PL334678A1; NO993396D0

Description

Die Erfindung betrifft neue, bei der Therapie nützliche Verbindungen, insbesondere bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.
Die Internationale Patent-Anmeldung WO 89/05297 offenbart eine Vielzahl von substituierten Chinazolinverbindungen, die als Inhibitoren von Magensäuresekretion angegeben sind.
Die Internationale Patent-Anmeldung WO 95/25726 offenbart 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolinderivate mit einer α&sub1;- Adrenorezeptor-Antagonistenwirkung. Die Verbindungen sind an der 5-Position nicht substituiert.
Die Internationale Patent-Anmeldung WO 97/23462 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung) offenbart Chinolin- und Chinazolinverbindungen mit einem 5-Phenylsubstituenten. Die Verbindungen sind zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie angegeben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
worin
R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;
R² H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;
R³ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und CF&sub3;, substituiert ist;
R&sup4; einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, CONR&sup8;R&sup9;, SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)bNR&sup8;R&sup9; und NHSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), substituiert ist, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein kann;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben, oder, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergeben können;
b 0, 1, 2 oder 3 wiedergibt;
X CH oder N wiedergibt; und
L nicht vorliegt,
oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia
wiedergibt,
worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
A nicht vorliegt oder CO oder SO&sub2; wiedergibt;
Z CH oder N wiedergibt;
m 1 oder 2 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, 0 wiedergeben kann; und
n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist;
oder eine Kette der Formel Ib
wiedergibt,
worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;
A' und Z' die gleiche Bedeutung wie vorstehend A bzw. Z aufweisen;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben; und
p 1, 2 oder 3 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z' CH wiedergibt, 0 wiedergeben kann;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (hierin als "die erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet).
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze und Phosphatsalze, ein.
Alkyl- und Alkoxygruppen, die R¹&supmin;&sup4; wiedergeben oder einschließen können, können geradkettig, verzweigtkettig, cyclisch oder eine Kombination davon sein.
Vorzugsweise ist R³ ein aromatischer Ring, beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl oder Oxazolyl.
Heterocyclische Gruppen, die R&sup4; umfassen, können gesättigt oder ungesättigt sein. Jedoch ist es bevorzugt, dass der an L, oder wenn L nicht vorliegt, an den Chinolin- oder Chinazolinring gebundene Ring gesättigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können optisch aktiv sein. Insbesondere können sie Atropisomerismus über die an den Rest des Moleküls bindende Bindung zeigen, wenn Substituent R³ in der ortho-Position des Rings vorliegt. Die. Erfindung schließt alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I und alle Diastereoisomeren davon ein.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen, die erwähnt werden können, schließen jene ein, worin:
(a) R¹ Methoxy wiedergibt;
(b) R² Methoxy wiedergibt;
(c) R³ 2-Pyridinyl oder 2-Pyrimidinyl wiedergibt;
(d) R&sup4; einen gesättigten, 6-gliedrigen, N-enthaltenden Ring umfasst, der an einen Benzol- oder Pyridinring gebunden ist; beispielsweise kann R&sup4; ein gesättigter, 6- gliedriger, N-enthaltender Ring sein, der an einen mit NHSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) substituierten Benzolring kondensiert ist;
(e) X N wiedergibt und
(f) L nicht vorliegt.
Gemäß der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung bereitgestellt, das umfasst:
(a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel X
worin R¹&supmin;&sup4; und L wie vorstehend definiert sind;
(b) wenn A oder A' vorliegt und Z oder Z' N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIIa oder XIIIb, falls geeignet,
worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, X, m, n und p wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV,
worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist, A" CO oder SO&sub2; wiedergibt und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel XVIII
worin R¹, R², R&sup4;, X und L wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIX
R³-M XIX,
worin R³ wie vorstehend definiert ist und M substituiertes Bor, Zink oder Zinn wiedergibt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators;
(d) wenn X N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXII
worin R¹&supmin;³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXIIIa oder XXIIIb, falls geeignet,
worin R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, A, A', Z, Z', m, n und p wie vorstehend definiert sind;
(e) wenn A oder A' CO wiedergibt und R&sup4; ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXVIIIa oder XXVIIIb, falls geeignet,
worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, X, Z, Z', m, n und p wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XXIX
HR4a XXIX,
worin R4a die vorstehend definierte Gruppe R&sup4; wiedergibt, die ein nucleophiles Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieses nucleophile Stickstoffatom an H gebunden ist;
(f) Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin L eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin L eine Kette der Formel Ib wiedergibt, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils H wiedergeben, durch die Wirkung einer starken Base;
(g) wenn A oder A' nicht vorliegt und Z oder Z' N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIIa oder XIIIb, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XXX
R&sup4;-Hal XXX,
worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist und Hal ein an den Ring gebundenes Halogenatom wiedergibt; oder
(h) wenn X N wiedergibt, L nicht vorliegt und R&sup4; ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an den Chinolin- oder Chinazolinring gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXII, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XXIX, wie vorstehend definiert; und, falls erwünscht oder erforderlich, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder umgekehrt.
In Verfahren (a) kann die Cyclisierung in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Tetrahydrofuran), etwa Raumtemperatur ausgeführt werden und mit Wasser gestoppt werden. In einer Variation kann sie unter Verwendung von Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie DMSO, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Alternativ kann sie unter Verwendung von Zinkchlorid in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
In Verfahren (b) sind OH und Cl geeignete Abgangsgruppen. Wenn die Verbindung der Formel XIV eine Carbonsäure ist, kann die Reaktion in Gegenwart von herkömmlichen Kupplungsmitteln [beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4-Methylmorpholin] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), bei oder um Raumtemperatur ausgeführt werden. Wenn die Abgangsgruppe Cl darstellt, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), rund 0ºC, ausgeführt werden.
In Verfahren (c) kann der Palladiumkatalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium sein. M kann B(OH)&sub2;, B(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;, Sn(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; oder ZnCl sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise, wenn M B(OH)&sub2;, ein Gemisch von Toluol, Ethanol und IM wässriges Natriumcarbonat darstellt), bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) ausgeführt werden. Gegebenenfalls, wenn M ZnCl oder substituiertes Sn wiedergibt, kann Kupfer(I)jodid als ein Co-Katalysator angewendet werden.
In Verfahren (d) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise n-Butanol), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 100ºC) ausgeführt werden.
In Verfahren (e) schließen geeignete Abgangsgruppen Cl ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise THF), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Die Reaktion kann auch ohne Isolieren der Verbindung der Formel XXVIIIa oder XXVIIIb durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIIa oder XIIIb mit Triphosgen und einer Verbindung der Formel XXIX ausgeführt werden. In diesem Fall ist die Abgangsgruppe -Cl. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei oder um Raumtemperatur ausgeführt werden.
In Verfahren (f) schließen geeignete starke Basen Lithiumdiisopropylamid ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise THF), ausgeführt werden.
In Verfahren (g) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise ein Gemisch von n-BuOH und Dimethylacetamid), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 80ºC) ausgeführt werden.
In Verfahren (h) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise ein Gemisch von n-Butanol und Dimethylacetamid), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 100ºC) ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel X [siehe Verfahren (a)] können durch Reaktion einer Verbindung der Formel XI
worin R¹&supmin;³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Kombination einer Verbindung der Formel XII,
worin R&sup4; und L wie vorstehend definiert sind, und Phosphoroxychlorid in Dichlormethan bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIIIa oder XIIIb [siehe Verfahren (b)], worin X CH wiedergibt, können aus Verbindungen der Formel XVa oder XVb, falls geeignet,
worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch Leiten von HCl-Gas durch eine Lösung der Verbindung in Dichlormethan hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVa oder XVb können aus Verbindungen der Formel XVIa oder XVIb, falls geeignet,
worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch Cyclisierung, unter Verwendung von Kaliumhydroxid, bei einer erhöhten Temperatur (wie 90ºC) in DMSO oder Lithiumdiisopropylamid in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise Tetrahydrofuran), um Raumtemperatur und Stoppen mit Wasser hergestellt, werden.
Verbindungen der Formel XVIa oder XVIb können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XVIIa oder XVIIb, falls geeignet,
worin R&sup6;, R&sup7;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend zum Herstellen der Verbindungen von Formel X beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIIIa oder XIIIb, worin X N wiedergibt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XXII,
worin R¹&supmin;³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXIIa oder XXIIb, falls geeignet,
worin R&sup6;, R&sup7;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (d) erwähnten Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVIII [siehe Verfahren (c)], worin X CH wiedergibt, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XX
worin R¹, R², R&sup4; und L wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der vorstehend in Verfahren (a) erwähnten Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XX können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XXI.
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XII, wie vorstehend definiert, unter Verwendung des vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel X beschriebenen Verfahrens, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVIII, worin X N wiedergibt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XXVII
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXIIIa oder XXIIIb, falls geeignet, wie vorstehend definiert, unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (d) erwähnten Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXII [siehe Verfahren (d) und (h)] können aus einer Verbindung der Formel XXIV
worin R¹&supmin;³ wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit POCl&sub3; und N,N-Dimethylanilin, gefolgt von Behandlung mit Ammoniak, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXIV können aus einer Verbindung der Formel XXV
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel XIX, wie vorstehend definiert, unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (c) beschriebenen Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXV können aus Verbindungen der Formel XXVI
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXII können auch gemäß Schema 1 hergestellt werden:
Verbindungen der Formel XXVIIIa und XXVIIIb [siehe Verfahren (e)], worin Lg Cl wiedergibt, können aus Verbindungen der Formel XIIIa oder XIIIb, falls geeignet, durch Reaktion mit Triphosgen hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei rund -10ºC ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel X können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XIX, unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX und XXX sind entweder bekannt oder sind unter Verwendung bekannter, wie durch die Beispiele erläuterte Techniken zugänglich.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formeln X, XIIIa, XIIIb, XXII, XXVIIIa und XXVIIIb bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es ist dem Fachmann geläufig, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung geschützt und von den Schutzgruppen befreit werden müssen. Dies kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise wie in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991, beschrieben, erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich, weil sie bei Lebewesen eine pharmakologische Wirkung ausüben. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich Bluthochdruck, Herzinfarkt, männlicher Erektionsfehlfunktion, Hyperlipidämie, Herzarrhythmie und gutartiger Prostatahyperplasie, verwendbar. Der letztere Zustand ist von größtem Interesse. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Pharmazeutika und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über einen beliebigen zweckmäßigen Weg, beispielsweise oral, parenteral (z. B. intravenös, transdermal) oder rektal, verabreicht werden. Die täglich erforderliche Dosis wird natürlich mit der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem jeweiligen zu behandelnden Zustand und der Schwere des Zustands schwanken. Im Allgemeinen ist jedoch eine tägliche Gesamtdosis von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 mg/kg geeignet, 1- bis 4-mal am Tag verabreicht zu werden. Die orale Verabreichung ist von besonderem Interesse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, einschließlich vorzugsweise weniger als 50 Gewichtsprozent einer erfindungsgemäßen Verbindung, in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger. Die pharmazeutische Formulierung ist vorzugsweise eine Einheitsdosisform. Solche Formen schließen feste Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate und Suppositorien, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung, und flüssige Dosierungsformen, beispielsweise sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, geeignet mit Geschmack versehene Sirupe, mit Geschmack versehene Emulsionen, mit genießbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl und Erdnussöl, und Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger, ein.
Feste Formulierungen können durch Vermischen des Wirkstoffs mit pharmazeutischen Trägern, beispielsweise herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummen und anderen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer homogenen Vorformulierungsformulierung, in der der Wirkstoff gleichförmig dispergiert ist, sodass er leicht in gleiche, wirksame Einheitsdosierungsformen unterteilt werden kann, die typischerweise 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthalten, hergestellt werden. Die festen Dosierungsformen können beschichtet oder anderweitig angemischt werden, um die Wirkung der Formulierung zu verlängern.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch eine Human-5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung [siehe Internationale Patent-Anmeldung WO 95/28397] enthalten, oder eine erfindungsgemäße Verbindung könnte in einer pharmazeutischen Verpackung, die auch eine Human-5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung enthält, als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung dargereicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den nachstehenden Screenings getestet werden.

Kontraktile Reaktionen auf Humanprostata

Prostatagewebe wurde in Längsstreifen (ungefähr 3 · 2 · 10 mm) geschnitten und in Organbädern unter einer Restspannung von 1 g in Krebs-Ringer-Bicarbonat der nachstehenden Zusammensetzung (mM): NaCl (119), KCl (4,7), CaCl&sub2; (2,5), KH&sub2;PO&sub4; (1,2), MgSO&sub4; (1,2), NaHCO&sub3; (25), Glucose (11) und begast mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2;, suspendiert. Die Lösung enthielt auch 10 mM Cocain und 10 mM Corticosteron. Die Gewebe wurden einer sensibilisierenden Dosis von (-)-Noradrenalin (100 mM) ausgesetzt und über einen Zeitraum von 45 Minuten gewaschen. Isometrische Kontraktionen wurden in Reaktion auf kumulative Zugaben von (-)-Noradrenalin erhalten, unter Gewinnung von Kontrollkurven in allen Geweben. Eine weitere Kurve wurde dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Antagonisten (inkubiert für 2 Stunden) erzeugt. Antagonistenaffinitätsschätzungen (pA&sub2;) wurden unter Verwendung einer einzelnen Konzentration von konkurrierendem Antagonisten, pA&sub2; = -Log[A]/(DR- 1) bestimmt, wobei das Dosisverhältnis (DR) auf entsprechende Kontrollen bezogen war, welche durch eine einzige Konzentration von Antagonist [A] erzeugt wurde, unter der Annahme, dass die konkurrierenden Antagonismen und Schild-Regression nahe der Einheit sind.

Anästhesiertes Hunde-Modell von Prostatadruck und Blutdruck

Erwachsene männliche Beagles (12-15 kg Körpergewicht) wurden mit Natriumpentobarbiton (30-50 mg/kg i.v.) anästhesiert und eine tracheale Kanüle wurde eingeschoben. Anschließende Anästhesie wurde unter Verwendung von Pentobarbitoninfusion gehalten. Die Tiere wurden mit Luft, unter Verwendung eines Bird Mk8 Beatmungsgeräts (Bird Corp., Palm Springs, CA, USA), eingestellt, um die Blutgase im Bereich pO&sub2; 90-110 mmHg, pCO&sub2; 35-45 mmHg, pH 7,35-7,45, zu halten. Die Körpertemperatur wurde unter Verwendung eines erwärmten Arbeitstisches gehalten. Katheter wurden in die linke femorale Arterie zum Aufzeichnen des Blutdrucks und in die linke femorale Vene zur Verabreichung der Verbindungen eingesetzt. Die Herzgeschwindigkeit wurde über Anschluss II E. C. G. aufgezeichnet. Eine Laparotomie wurde ausgeführt, um die beiden Harnleiter zum Verhindern der Änderung von Flüssigkeitsvolumen innerhalb der Blase zu kanülieren. Ein 7F-Herzkatheder (mit 1,5 ml Fassungsvermögen Ballonspitze) wurde in die Blase unter Verwendung der Harnleiter eingeschoben. Der Ballon wurde mit Luft gefüllt und der Katheter abgezogen, bis der Ballon in der Prostata angeordnet war, was durch Fingerdruck bestätigt wurde. Der Ballondruck wurde über eine Druckleitung aufgezeichnet. Prostatadruck und hämodynamische Parameter wurden an einem Grass Polygraphen (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) ausgeführt und die Daten online unter Verwendung eines auf Motorola 68000-basierenden Mikrocomputersystems (Motorola Inc., Temple, AZ, USA). gemessen. Die Verbindungen wurden in PEG 300 aufgefüllt und i.v. durch einen Katheter in die femorale Vene verabreicht. Reaktionen von Phenylephrin (1-16 ug/kg i.v. in Salzlösung) wurden zum Erzeugen der Kontroll-Dosis-Reäktionskurven (zwei Kontrollkurven für jeden Versuch) erhalten. Die Verbindungen wurden verabreicht (bezüglich der Verbindungsbase) bei 10-300 ug/kg i.v. 5 Minuten vor Erstellen von Phenylephrinkurven (erstellt bis zu einer Maximumdosis von 128 ug/kg in Gegenwart von Testverbindung).
Aufgrund von α&sub1;-verwandten dysrhythmischen Eigenschaften von Phenylephrin wurden keine absoluten Maximumreaktionen erhalten, sondern wurden als 10% größer als die mit 16 ug/kg Phenylephrin erhaltene Kontrollreaktion genommen. Arzneimittelkonzentrationen wurden auf der Basis des Molgewichts von Verbindung/kg Körpergewicht berechnet, was somit eine "Pseudo-pA&sub2;"-Berechnung durch Schild-Analyse, unter Verwendung der von Verschiebungen in den Phenylephrin- Dosis-Reaktionskurven abgeleiteten Dosisverhältnissen, erlaubt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, dass sie stärker sind, eine längere Wirkungsdauer haben, einen breiteren Wirkungsbereich haben, stabiler sind, weniger Nebenwirkungen haben oder selektiver sind (insbesondere können sie vorteilhafte Wirkungen auf gutartige Prostatahyperplasie, ohne Verursachen von unerwünschten cardiovasculären Wirkungen, aufweisen, beispielsweise, weil sie in der Lage sind, selektiv die Prostata-Rezeptoruntertypen von dem α&sub1;- Adrenorezeptor zu antagonisieren) oder weitere nützliche Eigenschaften haben als die Verbindungen des Standes der Technik.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, in denen die nachstehenden Abkürzungen verwendet werden können:
BuOH = Butanol
DMA = Dimethylacetamid
DMF = Dimethylformamid
DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon
DMSO = Dimethylsulfoxid
EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure
EtOAc = Essigsäureethylester
EtOH = Ethanol
h = Stunde
MeOH = Methanol
min = Minute
n-BuOH = n-Butanol
p.s.i. = pounds per square inch ·
THF = Tetrahydrofuran
DC = Dünnschicht-Chromatographie

Zwischenprodukt 1

1-(t-Butyloxycarbonyl)-1,4-diazepan

Zu einer Lösung von Homopiperazin (100 g, 1,0 Mol) und Triethylamin (210 ml, 152 g, 1,5 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung von Di-(t-butyl)dicarbonat (195 g, 0,89 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 18 h gerührt, wonach das CH&sub2;Cl&sub2; unter vermindertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ether und 2 N Zitronensäure verteilt und die wässrige Schicht wurde mit Ether (4 · 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden mit H&sub2;O (2·), gesättigter Salzlösung (1·) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Verdampfen unter vermindertem Druck, gefolgt von azeotropem Behandeln mit CH&sub2;Cl&sub2; (4·) ergab die Titelverbindung als gelben, wachsartigen. Feststoff (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 201 (MH&spplus;). Gefunden: C 58,86; H 10,03; N 13,58; C&sub1;&sub0;H&sub2;ON&sub2;O&sub2; 0,05·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 59,02; H 9,91; N 13,70%.

Zwischenprodukt 2

1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan

Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (92,0 g, 0,46 Mol) und Triethylamin (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4- Morpholincarbonylchlorid (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde unter N&sub2; 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) verdünnt und mit 2 N Zitronensäure (3 · 400 ml), gesättigter Salzlösung (1 · 500 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (141,7 g, 98%). Rf 0,80 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 314 (MH&spplus;). Gefunden: C 57,50; H 8,69; N 13,41; C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; erfordert C 57,50; H 8,69; N 13,41%.

Zwischenprodukt 3

1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid

Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (140,0 g, 0,44 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (1/1, Volumen/Volumen, 600 ml) bei 0ºC wurde mit HCl-Gas gesättigt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; für 18 Stunden gerührt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und in EtOAc aufgeschlämmt wurde, unter Gewinnung, nach Filtration, eines weißen, hygroskopischen Feststoffs. Dieser wurde durch Aufschlämmen in Aceton, Filtrieren, Waschen mit Ether und Trocknen im Vakuum bei 60ºC weiter gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 214 (MH&spplus;). Gefunden: C 47,50; H 8,10; N 16,55; C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl 0,2·H&sub2;O erfordert C 47,41; H 8,12; N 16,59%.

Zwischenprodukt 4

1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan

Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (50 g, 0,2 Mol) und Triethylamin (42 ml, 30,5 g, 0,3 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) bei 5ºC wurde Essigsäureanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 Mol) tropfenweise innerhalb 15 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 2 h bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Verdünnung mit CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) folgte Waschen mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 · 200 ml) und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 100 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines hellbraunen Öls. Dieses wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (8 ml, 5,8 g, 0,06 Mol) und EtOH (5 ml) behandelt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die wässrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; (5·) extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Öls, das dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (4·) azeotrop behandelt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 256 (MH&spplus;). Gefunden: C 52,62; H 8,18; N 15,02; C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NaO&sub3; 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 52,61; H 7,75; N 14,96%,

Beispiel 1

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(thiophen-3-yl)chinolin

(a) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-Δ²-oxazolin

Die Untertitelverbindung wurde aus 3,4-Dimethoxybenzoesäure gemäß dem Verfahren von Meyers et al., J. Org.Chem., 39, 2787 (1974) hergestellt.

(b) 2-(3,4-Dimethoxy-2-jodphenyl)-4,4-dimethyl-Δ²- oxazolin

n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 8,9 ml, 22,3 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (4,2 g, 17,8 mMol) in trockenem Ether (200 ml) bei 0ºC gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter N&sub2; gerührt. Dem folgte tropfenweise Zugabe von Jod (5,46 g, 21,5 mMol) in Ether (100 ml) und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 1 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, die Etherschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung (1·), gefolgt von gesättigter Salzlösung (1·), gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein gelbes Öl (5,2 g, 80%). Rf 0,60 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 362 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzonitril

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (5,2 g, 14,4 mMol) in Pyridin (30 ml) wurde Phosphoroxychlorid (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 18 h auf 85ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zwischen gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (300 ml) verteilt und dann mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit 2 N HCl (2 · 75 ml), gefolgt von H&sub2;O (1·) gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung eines gelben Öls. Dies wurde durch Aufschlämmen mit Hexan und Filtrieren gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (2,82 g, 68%). Rf 0,80 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 307 (MH&spplus;). Gefunden: C 38,03; H 2,88; N 4,64; C&sub9;H&sub8;NO&sub2;I 0,05·Hexan erfordert C 38,05; H 2,97; N 4,77%.

(d) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-nitrobenzonitril

Nitroniumtetrafluoroborat (1,73 g, 13,0 mMol) wurde portionsweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (2,67 g, 9,2 mMol) in Acetonitril (40 ml) bei 0ºC gegeben. Die Reaktion wurde unter N&sub2; 30 Minuten gerührt und dann in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit EtOAc (1·) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung (1·) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines Rückstands, der in Hexan aufgeschlämmt und filtriert wurde, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (2,51 g, 82%). Rf 0,46 (EtOAc/Hexan 1/1, Volumen/Volumen). MS m/z 352 (MNH&sub4;&supmin;).

(e) 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-jodbenzonitril

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (d) (3,50 g, 0,01 Mol) CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) wurde eine Lösung von Natriumdithionit (20,11, 0,11 Mol) in H&sub2;O (60 ml) gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Tetra-n-butylammoniumchlorid (1,45 g, 5,24 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 1,5 h heftig gerührt. Das Gemisch wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 2 N HCl verteilt und die wässrige Schicht wurde dann mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und mit EtOAc (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung eines Rückstands, der an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (1,69 g, 53%). Rf 0,55 (EtOAc/Hexan 1/1, Volumen/Volumen). MS m/z 322 (MNH&sub4;&spplus;).

(f) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril

Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 6,08 mMol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (2,82 g, 11,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gegeben und die Reaktion wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem folgte die Zugabe von dem Produkt von Schritt (e) (1,68 g, 5,52 mMol) und die Reaktion wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, wonach sie gekühlt wurde, auf Eis gegossen wurde und das Gemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht wurde und das Produkt mit EtOAc (3·) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,60 g, 87%). Rf 0,15 (CH&sub2;Cl&sub2;). MS m/z 542 (MH&spplus;). Gefunden: C 46,00; H 5,27; N 22,44; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub4;I 0,1·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 46,08; H 5,17; N 12,74%.

(g) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin

Eine Lösung des Produkts von Schritt (f) (2,0 g, 3,7 mMol) in einem Gemisch von THF (50 ml) und DMPU (10 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (1,5 M, 2,7 ml) unter N&sub2; behandelt. Die Reaktion wurde auf 0ºC erwärmt und 30 Minuten gerührt, wonach die Reaktion erneut auf -78ºC gekühlt wurde und ein weiterer Teil Lithiumdiisopropylamid in THF (1,5 M, 2,7 ml) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt, wonach es erneut auf -78ºC gekühlt wurde und mit einer dritten Portion Lithiumdiisopropylamid in THF (1,5 M, 2,0 ml) behandelt wurde. Die Reaktion wurde erneut auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten gerührt, wonach sie mit H&sub2;O gestoppt und mit EtOAc (3·) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt. Die Untertitelverbindung (1,30 g, 65%) wurde als ein hellbrauner Feststoff erhalten. Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 542 (MH&spplus;). Gefunden: C 45,71; H 5,26; N 12,44; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub4;I 0,25·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 45,37; H 5,07; N 12,46%.

(h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(thiophen-3-yl)chinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (g) (500 mg, 0,92 mMol) in einem Gemisch von Toluol (6 ml) und EtOH (3 ml) wurde Thiophen-3-boronsäure (236 mg, 1,85 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (32 mg, 0,03 mMol) und 1 M wässrige Natriumcarbonatlösung (1 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter N&sub2; unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O verdünnt, mit EtOAc (3·) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (230 mg, 47%). Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 498 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (5H, m), 4,30 (2H, bs), 5,76 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,45 (2H, m). Gefunden: C 57,90; H 6,19; N 13,04; C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;S 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 57,85; H 6,07; N 13,32%.

Beispiel 2

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(thiophen-2-yl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 (h) aus der Verbindung von Beispiel 1 (g) und Thiophen-2-boronsäure hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel gereinigt, durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen), unter Bereitstellung der Titelverbindung (26%) als einen farblosen Schaum. MS m/z 498 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,61 (9H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, bs), 5,77 (1H, s), 7,0-7,3 (1H, bs), 7,06 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,52 (1H, d). Gefunden: C 55,25; H 5,92; N 12,63. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;H&sub5;O&sub4;S 0,7·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 55,40; H 5,86; N 12,57%.

Beispiel 3

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-furyl)-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(h) aus der Verbindung von Beispiel 1(g) und Furan- 2-boronsäure [Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)] hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (62%) als einen farblosen Schaum. Rf 0,52 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 482 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,60 (7H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (5H, m), 5,80 (1H, s), 6,50 (1H, bs), 6,60 (1H, bs), 7,0-7,3 (1H, bs), 7,62 (1H, bs). Gefunden: C 60,36; H 6,52; N 13,46. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub5; 0,25·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,29; H 6,31; N 13,92%.

Beispiel 4

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(3-furyl)-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(h) aus der Verbindung von Beispiel 1(g) und Furan- 3-boronsäure [Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)] hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (60%) als einen farblosen Schaum, MS m/z 482 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,55 (2H, bs), 5,77 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,1-7,4 (1H, bs), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, s). Gefunden: C 60,22; H 6,38; N 13,76. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub5; 0,25·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,29; H 6,31; N 13,92%.

Beispiel 5

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(2-pyridyl)chinolin

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(g) (700 mg, 1,29 mMol) in Dioxan (15 ml) wurde 2-(Tri-n-butylstannyl)pyridin (1,42 g, 3,88 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (150 mg, 0,13 mMol), Kupfer(I)jodid (37 mg, 0,19 mMol) und Lithiumchlorid (271 mg, 6,5 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h unter N&sub2; unter Rückfluss erhitzt. Beim Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen 2 N HCl und EtOAc verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit drei weiteren Portionen EtOAc gewaschen und dann mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde dann mit EtOAc (3·) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (210 mg, 33%). Rf 0,23 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 493 (MH&spplus;). 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,72 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,16 (1H, bs), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,60 (1H, s), 8,74 (1H, bs). Gefunden: C 60,89; H 6,41; N 16,03. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub4; 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,71; H 6,32; N 16,14%.

Beispiel 6

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(thiophen-3-yl)chinazolin

(a) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzoesäure

Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1(b) (115 g, 0,32 Mol) in einem Gemisch von 3 N Rd (530 ml) und EtOH (200 ml) wurde 36 h unter Rückfluss erhitzt. Beim Kühlen wurde das Produkt filtriert, luftgetrocknet und dann mit Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff. Rf 0,38 (EtOAc). MS m/z 309 (MH&spplus;).

(b) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzoesäureethylester

Zu einer Suspension des Produkts von Schritt (a) (69,3 g, 0,23 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde Oxalylchlorid (25 ml, 0,27 Mol) und DMF (0,9 ml, 11,3 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOH (20 ml, 0,34 Mol) wurde dann zu der Reaktion gegeben, welche weitere 30 Minuten gerührt wurde, wonach sie mit Triethylamin (78 ml, 0,56 Mol) behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 2 N 801 (3·) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Öls. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein braunes Öl (30 g, 39%). Rf 0,73 (EtOAc). MS m/z 337 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-nitrobenzoesäureethylester

Nitroniumtetrafluoroborat (11 g, 84 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (30 g, 64 mMol) in Acetonitril (300 ml) bei 0ºC gegeben und die Reaktion wurde 1,5 h unter N&sub2; gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt, mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und die wässrige Schicht mit Ether (3·) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit Hexan/EtOAc (85/15, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff (21,3 g, 87%). Rf 0,77 (EtOAc). MS m/z 382 (MH&spplus;).

(d) 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-jodbenzoesäureethylester

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(e) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Die Untertitelverbindung (84%) wurde als ein farbloser Feststoff erhalten. Rf 0,67 (EtOAc). MS m/z 352 (MH&spplus;).

(e) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin

Natriumcyanat (9 g, 0,14 Mol) und Trifluoressigsäure (11 ml, 0,14 Mol) wurden zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt (d) (12 g, 34,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und das Rühren 18 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. H&sub2;O wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff unter Waschen mit Wasser filtriert. Eine Suspension des Feststoffs in H&sub2;O (50 ml) wurde mit NaOH- Pellets (10 g) behandelt und das Gemisch auf 60ºC für 30 min erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch gekühlt wurde, mit konzentrierter 1101 neutralisiert wurde und der erhaltene Feststoff durch Filtration unter Waschen mit H&sub2;O und Ether isoliert wurde. Die Untertitelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff (8,4 g, 71%) erhalten. Rf 0,30 (EtOAc). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 3,70 (3H, s), 3,94 (3H, s), 9,13 (2H, bs), 12,10 (1H, bs).

(f) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-(thiophen-3-yl)- chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(h) aus dem Produkt von Schritt (e) hergestellt. Die Untertitelverbindung (84%) wurde als ein schwach gelber Feststoff erhalten. Rf 0,28 (EtOAc). MS m/z 305 (MH&spplus;).

(g) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(thiophen-3- yl)chinazolin

Das Produkt von Schritt (f) wurde zu einem Gemisch von Phosphoroxychlorid (9 ml, 96 mMol) und N,N-Dimethylanilin (1 ml, 8 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 5 h auf 110ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zwischen 2 N HCl und Ether verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Öls. Dieses wurde in einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und MeOH (100 ml) aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und mit NH&sub3; gesättigt. Die Reaktion wurde 20 h gerührt, ein weiteres Mal mit NH&sub3; gesättigt und weitere 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc und 2 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreiben mit Methanol und Filtration lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (255 mg, 25%). Rf 0,78 (EtOAc). MS m/z 322 (MH&spplus;).

(h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(thiophen-3-yl)chinazolin

Ein Gemisch des Produkts von Schritt (g) (220 mg, 0,68 mMol), Triethylamin (0,24 ml, 1,7 mMol) und Zwischenprodukt 3 (250 mg, 1,0 mMol) in n-Butanol (50 ml) wurde 5 Tage unter N&sub2; auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2 N wässriger NaOH und EtOAc verteilt, die organische Schicht abgetrennt und mit weiteren Portionen 2 N wässriger NaOH (2·), gefolgt von gesättigter Salzlösung (2·) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO&sub4; und Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Produkt mit EtOAc verrieben, filtriert und aus Toluol umkristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (33 mg, 10%). Rf 0,08 (EtOAc). MS m/z 499 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,03 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,71 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,50 (1H, dd). Gefunden: C 57,86; H 6,03; N 16,45. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub4;S erfordert C 57,82; H 6,07; N 16,85%.

Beispiel 7

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(3-pyridyl)chinazolin

(a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-hydroxy-5-jodchinazolinnatriumsalz

Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 1(e) (9,16 g, 30 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde mit Natriumcyanat (7,9 g, 120 mMol) und Trifluoressigsäure (8,4 ml, 105 mMol) tropfenweise bei Raumtemperatur unter N&sub2; behandelt und die Reaktion 60 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff in einem Gemisch von wässriger NaOH (20 g in 150 ml) und MeOH (200 ml) suspendiert und die Reaktion 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene orange Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, unter Entfernung von MeOH und die gebildete wässrige Suspension wurde mit EtOAc behandelt, filtriert und der Feststoff nacheinander mit H&sub2;O (3·), Aceton (3·) und Ether gewaschen, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen schwach gelben Feststoff (7,75 g, 69%). Rf 0,53 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 322 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin

DMF (1,8 ml, 23,0 mMol) wurde tropfenweise zu Phosphoroxychlorid (5,4 ml, 57,6 mMol) gegeben und dem folgte Zugabe des Produkts von Schritt (a) (4,0 g, 11,5 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten auf 90ºC erhitzt, wonach eine weitere Menge (5 ml) Phosphoroxychlorid zugegeben wurde und das Erhitzen 18 h fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und vorsichtig auf ein Gemisch von EtOAc (400 ml) und H&sub2;O (200 ml) gegossen, das Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die wässrige Schicht mit EtOAc (2·) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Dieser wurde in 2 N wässriger NaOH (300 ml) suspendiert, Dioxan (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch unter schnellem Rühren für 2 min auf 90ºC erhitzt. Nach Kühlen trennte sich ein Feststoff ab und dieser wurde durch Filtration gesammelt, unter nacheinander Waschen mit H&sub2;O und Aceton und Trocknen im Vakuum bei 60ºC, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (2,79 g, 66%). Rf 0,76 (EtOAc). MS m/z 366, 368 (MH&spplus;).

(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 6(h) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Die Untertitelverbindung wurde in quantitativer Ausbeute als ein hellbrauner Schaum erhalten. Rf 0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(3-pyridyl)chinazolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (300 mg, 0,55 mMol) in einem Gemisch von THF (2,5 ml) und H&sub2;O (5 ml) wurde 3-Pyridyldiethylboran (485 mg, 3,3 mMol), Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (64 mg, 0,055 mMol), und Kaliumhydroxid (600 mg, 10,7 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h unter N&sub2; unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und 2 N wässriger NaOH verteilt, die wässrige Schicht abgetrennt und mit zwei weiteren Mengen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines Schaums. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (42 mg, 15%). Rf 0,10 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 494 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,00 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,48 (2H, bs), 6,97 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,68 (1H, m), 8,74 (1H, m). Gefunden: C 59,85; H 6,42; N 18,54. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub4; 0,2·EtOAc 0,5·H&sub2;O erfordert C 59,57; H 6,51; N 18,85%.

Beispiel 8

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus der Verbindung von Beispiel 7 (c) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreibung mit Hexan/EtOAc und Umkristallisation aus Toluol, unter Bereitstellung der Titelverbindung (19%) als einen farblosen Feststoff, gereinigt. Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 494 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (2H, p), 3,15 (4H, t), 3,30 (2H, dd), 3,45-3,58 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,65 (4H, t), 3,82 (2H, t), 3,94 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d). Gefunden: C 59,91; H 6,27; N 19,23. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub4; 0,5·H&sub2;O erfordert C 59,75; H 6,42; N 19,50%.

Beispiel 9

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinazolin

(a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 6(h) aus der Verbindung von Beispiel 7(b) und 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] hergestellt. Die Untertitelverbindung wurde in quantitativer Ausbeute als ein brauner Schaum erhalten. Rf 0,35 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 464 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (a) hergestellt. Das Produkt würde an Kieselgel, durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (30%) als einen schwach gelben Feststoff. Rf 0,13 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 415 (MH&spplus;). NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,08 (2H, t), 3,52 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,84 (1H, dt), 8,40 (1H, d), 8,78 (1H, d). Gefunden: C 65,17; H 5,27; N 19,64. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2; 0,5·H&sub2;O erfordert C 65,24; H 5,48; N 19,84%.

Beispiel 10

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus der Verbindung von Beispiel 9(a) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyrimidin [Sandosham et al., Tetrahedron, 50, 275 (1994)] hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel, durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen), gefolgt von Verteilen zwischen 2 N HCl und EtOAc, Waschen der wässrigen Schicht mit EtOAc (3·), basisch machen mit 2 N wässriger NaOH und Extrahieren mit EtOAc (3·), gereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (21%) als einen schwach gelben Feststoff. Rf 0,39 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 416 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,06 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,92 (2H, d). Gefunden: C 61,99; H 5,08; N 22,11. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub7;O&sub2; 0,15·CH&sub2;Cl&sub2; 0,1·EtOAc erfordert C 61,98; H 5,10; N 22,44%.

Beispiel 11

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidyl)-2-(5,6,7,8- tetrahydro-1,3,6-triazanaphth-6-yl)chinazolin

(a) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-3-(N,N-dimethylaminomethyliden)-4-piperidon

DMF Dimethylacetal (5,82 ml, 0,044 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-Boc-4-piperidon [Ashwood et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044 Mol) in DMF (80 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 h unter N&sub2; auf 80ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das DMF unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, wobei die organische Schicht mit H&sub2;O und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (8,44 g, 76%) eingedampft wurde. Rf 0,33 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 255 (MH&spplus;).

(b) 6-(t-Butyloxycarbonyl)-(5,6,7,8-tetrahydro- 1,3,6-triazanaphthalin)

Natrium (762 mg, 0,033 Mol) wurde zu EtOH (150 ml), gefolgt von Formamidinacetat (3,45 g, 0,033 Mol) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur unter N&sub2; 30 min gerührt. Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (8,43 g, 0,033 Mol) in EtOH (50 ml) wurde dann zugegeben und die Reaktion 18 h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Gemisch gekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96/4, Volumen/Volumen) lieferte die Untertitelverbindung als ein Öl (5,09 g, 65%). Rf 0,57 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 236 (MH&spplus;).

(c) 5,6,7,8-Tetrahydro-1,3,6-triazanaphthalinhydrochlorid

HCl wurde durch eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (4,80 g, 0,020 Mol) in einem Gemisch von MeOH und Ether (50 ml, 1/1, Volumen/Volumen) bei 0ºC bis zur Sättigung geleitet. Das Gemisch wurde dann innerhalb 2 h Raumtemperatur erreichen lassen, wonach sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde durch Abdekantieren der Überstandslösung, Waschen mit Ether (2·) und Trocknen im Vakuum, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff. (2,85 g, 81%), isoliert. Rf 0,13 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 136 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphth-6-yl)chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 6(h) aus dem Produkt von Schritt (b) und der Verbindung von Beispiel 7(b) hergestellt. Die Untertitelverbindung (65%) wurde als ein farbloser Feststoff erhalten. Rf 0,52 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 465 (MH&spplus;).

(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphth-6-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (d) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyrimidin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel, durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen), unter Bereitstellung der. Titelverbindung (15%) als einen farblosen Schaum, gereinigt. Rf 0,30 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 417 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,03 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,47 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d), 9,00 (1H, s). Gefunden: C 56,61; H 4,73; N 24,84; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub8;O&sub2; 0,5·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 56,26; H 4,61; N 24,42%.

Beispiel 12

4-Amino-2-(7-aminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)- chinazolin

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7(b) (1,0 g, 2,7 mMol) in Dioxan (20 ml) wurde 2-(Tri-n-butylstannyl)- pyridin (1,1 g, 3,0 mMol), Lithiumchlorid (1,5 g, 35 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (320 mg, 0,27 mMol) und Kupfer(I)jodid (78 mg, 0,41 mMol) gegeben und die Reaktion 2 h auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2 N HCl und EtOAc verteilt, die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3·) weiter extrahiert, dann mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und mit EtOAc (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs. Dieser wurde in Ether suspendiert und filtriert, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (660 mg, 76%). Rf 0,53 (EtOAc). MS m/z 317, 319 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-2-(7-aminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (250 mg, 0,8 mMol) in n-Butanol/DMA (3 : 1, Volumen/Volumen, 8 ml) wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamidhydrochlorid (300 mg, 1,2 mMol) und Triethylamin (0,33 ml, 2,4 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch unter N&sub2; 18 h auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde dann gekühlt, zwischen EtOAc und 2 N wässrigem Natriumhydroxid verteilt, die wässrige Schicht abgetrennt und mit EtOAc extrahiert, die vereinigte organische Schicht mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (95/5/0,5, Volumen/Volumen) lieferte ein Öl, das in CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH gelöst wurde und das Produkt fiel aus Hexan aus, unter Bereitstellung, nach Filtration und Trocknen im Vakuum, der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (198 mg, 50%). Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 493 (MH&spplus;). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 0,90 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (2H, bs), 6,94 (1H, s), 7,26 (2H, s), 7,32 (1H, d), 7,40-7,55 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d). Gefunden: C 58,57; H 5,35; N 15,75. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub4;S 0,4. Hexan 0,9·H&sub2;O erfordert C 58,97; H 5,73; N 15,64%.

Beispiel 13

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-isoindolinyl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus der Verbindung von Beispiel 12(a) und Isoindolinhydrochlorid hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc, gefolgt von Verreiben mit CH&sub2;Cl&sub2; und Ether, unter Bereitstellung der Titelverbindung (51%) als einen farblosen Schaum gereinigt. Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 400 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,55 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,97 (4H, s), 7,08 (1H, s), 7,21-7,50 (6H, m), 7,84 (1H, t), 8,88 (1H, d). Gefunden: C 65,15; H 5,21; N 15,54; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; 0,4·CH&sub2;Cl&sub2; 0,25·Ether erfordert C 64,83; H 5,42; N 15,50%.

Beispiel 14

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphth-6-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12 (b) aus der Verbindung von Beispiel 12 (a) und der Verbindung von Beispiel 11(c) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (95/5, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreiben mit Ether, unter Bereitstellung der Titelverbindung (35%) als einen farblosen Feststoff, gereinigt. Rf 0,18 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 416 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,03 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,74 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,00 (1H, s). Gefunden: C 60,94; H 5,13; N 21,93; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub7;O&sub2; 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,74; H 4,94; N 22,24%.

Beispiel 15

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-methansulfonamido-2,3,4,5- tetrahydro-1H.3-benzazepin-3-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 3-t-Butyloxycarbonyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H.3-benzazepin

Zu einer Lösung von 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H.3- benzazepin [Pecherer et al., J. Heterocyclic Chem. 8, 779 (1971)] (1,92 g, 0,01 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Di-(t-butyl)dicarbonat in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben und die Reaktion 18 h bei Raumtemperatur rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung eines Öls, das in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen wurde, mit wässriger Natriumcarbonatlösung (3·), 1 N HCl (3·) und gesättigter Salzlösung (2·) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Bereitstellung eines Öls. Verreibung mit Hexan lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,33 g, 80%). Rf 0,8 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). Fp. 106-108ºC.

(b) 7-Amino-3-t-butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H.3-benzazepin

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (2,1 g, 7,2 mMol) in einem Gemisch von EtOAc (20 ml) und MeOH (20 ml) wurde über Palladium-auf-Aktivkohle (5% Gewicht/Gewicht, 100 mg) bei 345 kPa (50 psi) und 3 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein Öl (2,0 g, quantitativ). Rf 0,7 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). Gefunden: C 68,96; H 8,63; N 10,33; C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; erfordert C 68,67; H 8,45; N 10,68%.

(c) 3-t-Butyloxycarbonyl-7-methansulfonamido- 2,3,4,5-tetrahydro-1H.3-benzazepin

Methansulfonylchlorid (0,56 ml, 7,3 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (1,9 g, 7,2 mMol) in Pyridin (40 ml) bei 0ºC gegeben und die erhaltene orange Lösung wurde 18 h rühren lassen. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines Öls, das in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde und nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (3·) und gesättigter Salzlösung (3·) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck, unter Gewinnung eines Öls, eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreibung mit Ether, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (1,2 g, 49%), gereinigt. Rf 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). Fp. 153-154ºC.

(d) 7-Methansulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1H.3- benzazepinhydrochlorid

Die Untertitelverbindung wurde aus dem Produkt von Schritt (d) durch das Verfahren von Beispiel 11(c) hergestellt. Die Untertitelverbindung (71%) wurde als ein farbloser Feststoff erhalten. Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeCH/0,88NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen).

(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-methansulfonamido- 2,3,4,5-tetrahydro-1H.3-benzazepin-3-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (d) und der Verbindung von Beispiel 12(a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel, durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (97/3/0,5, Volumen/Volumen), gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (40%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,31 (EtOAc/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 521 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90 (4H, bm), 3,00 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (7H, bm), 4,65 (2H, bs), 6,68 (1H, bs), 6,96 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, t), 8,80 (1H, d). Gefunden: C 56,65; H 5,26; N 14,66; C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4;S 0,5·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 56,53; H 5,19; N 14,93%.

Beispiel 16

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-morpholinsulfonamido)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 7-(4-Morpholinsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Zu einer Lösung von 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid [Blank et al. J. Med. Chem. 23, 837 (1980)] (1,0 g, 3,3 mMol) in THF (40 ml) wurde Morpholin (0,74 ml, 8,5 mMol) gegeben und ein dicker, weißer Niederschlag wurde sofort gebildet. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (1,7 g, 16,5 mMol) in H&sub2;O (20 ml) zugegeben, gefolgt von einem Gemisch von MeOH und H&sub2;O (20 ml, 1/1, Volumen/Volumen). Die erhaltene klare Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion zwischen EtOAc und 2 N wässriger NaOH verteilt wurde und die wässrige Schicht abgetrennt und mit EtOAc (8·) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (650 mg, 70%). Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 283 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-morpholinsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)- chinazolin

Die Titelverbindung (40%) wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 12(a) hergestellt. MS m/z 563 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00 (6H, m), 3,53 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,70 (2H, bs), 5,07 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, t), 8,78 (1H, d).

Beispiel 17

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1,3,6-triazanaphth-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 6-(t-Butyloxycarbonyl)-2-methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphthalin

Eine Lösung von Natriumethoxid in EtOH wurde durch die Zugabe von Natrium (690 mg, 30,0 mMol) zu EtOH (75 ml) hergestellt und wurde mit der Verbindung von Beispiel 11(a) (7,62 g, 30,0 mMol) und Acetamidhydrochlorid (3,12 g, 33,0 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, wonach sie zwischen EtOAc und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt wurde, die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bereitstellung eines Öls eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen kristallinen Feststoff (6,47 g, 87%). Rf 0,31 (EtOAc/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,48 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s).

(b) 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphthalinhydrochlorid

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(c) aus dem Produkt von Schritt (a) hergestellt. Das Produkt wurde zwischen EtOAc und 2 N wässriger NaOH verteilt und die wässrige Schicht wiederholt mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (7%) als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,00 (2H, s), 8,38 (1H, s).

(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,3,6-triazanaphth-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfähren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (b) und der Verbindung von Beispiel 12(a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (94/6, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (32%) als einen farblosen Schaum. Rf 0,33 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 430 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,65 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,50. (3H, s), 3, 98 (3H, s), 4, 15 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,93 (2H, bs), 7,00 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, d). Gefunden: C 56,65; H 5,26; N 14,66; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub7;O&sub2; 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 56,53; H 5,19; N 14,93%.

Beispiel 18

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7-triazanaphth-7-yl)chinazolin

(a) 1-Trityl-3-piperidon

Tritylchlorid (13,1 g, 47,0 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von 3-Piperidonhydrochlorid (5,79 g, 42,7 mMol) und Triethylamin (14,9 ml, 107 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gegeben und die Reaktion 16 h unter N&sub2; bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat nacheinander mit H&sub2;O und 5%iger wässriger Zitronensäure gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Verreibung mit Pentan lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (4,8 g, 33%). Rf 0,23 (CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan 2/3, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,05 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06- 7,55 (15H, m).

(b) 4-(N,N-Dimethylaminomethyliden)-1-trityl-3- piperidon

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(a) aus dem Produkt von Schritt (a) hergestellt. Kristallisation aus Ether lieferte die Untertitelverbindung (52%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,23 (CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan 2/3, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,35 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, m), 7,50 (6H, m).

(c) 7-Trityl-5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7-triazanaphthalin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(b) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/Ether (9/1, Volumen/Volumen), unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (51%), gereinigt. Rf 0,33 (CH&sub2;Cl&sub2;/Ether 85/15, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,06-7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s).

(d) 5,6,7,8-Tetrahydro-1,3,7-triazanaphthalinhydrochlorid

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(c) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Das Produkt kristallisierte aus MeOH/Ether, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (65%) als einen orangen, hygroskopischen Feststoff. ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,96 (2H, bs).

(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7-triazanaphth-7-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (d) und der Verbindung von Beispiel 12 (a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (66%) als einen hellbraunen Feststoff. Rf 0,20 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 416 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,92 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t), 4,70 (2H, bs), 5,18 (2H, bs), 7,05 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,50 (1H, s), 8,79 (1H, d), 9,02 (1H, s). Gefunden: C 61,24; H 4,91; N 22,35; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub7;O&sub2; 0,25·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 61,20; H 4,96; N 22,46%.

Beispiel 19

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 5-Methansulfonamidoisochinolin

Methansulfonylchlorid. (3,2 ml, 42 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Aminoisochinolin (5,0 g, 35 mMol) in Pyridin (40 ml) gegeben und das Gemisch wurde 72 h stehen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in wässrige Zitronensäure (10%, 400 ml) gegossen und mit EtOAc (2 · 230 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde verdampft, unter. Gewinnung eines Rückstands, der an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (3,55 g, 46%). Rf 0,03 (CH&sub2;Cl&sub2;/Ether 4/1, Volumen/Volumen). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).

(b) 5-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (3,50 g, 15,7 mMol) in EtOH (205 ml) wurde mit Platindioxid (145 g) und 1 N HCl (15,7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 414 kPa (60 psi) 16 h hydriert, wonach das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit CH&sub2;Cl&sub2; verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff. Der feste Rückstand aus der Filtration wurde in MeOH/H&sub2;O (1/2, Volumen/Volumen) aufgenommen, die Suspension filtriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·) gewaschen und das Filtrat unter Bereitstellung einer zweiten Charge der Untertitelverbindung eingedampft (Gesamtausbeute 3,45 g, 84%). Rf 0,21 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,96-3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs)

(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (b) und der Verbindung von Beispiel 12 (a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (80%) als einen hellbraunen Feststoff. Rf 0,21 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 507 (MH&spplus;). 1H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,80 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,79 (1H, d). Gefunden: C 55,09; H 4,90; N 14,94; C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4;S 0,56·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 55,38; H 4,93; N 15,16%.

Beispiel 20

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(1-piperazinsulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 7-(4-t-Butyloxycarbonyl-1-piperazinsulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 16(a) aus 1-t-Butyloxycarbonylpiperazin und 2- Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (93/7, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (35%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,56 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 382 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-t-butyloxycarbonyl-1-piperazinsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2- yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 12(a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96/4, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (69%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 96/4, Volumen/Volumen).

(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(1-piperazinsulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolintrihydrochlorid

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(c) hergestellt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung (58%) als einen farblosen Feststoff. MS m/z 562 (MH&spplus;). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,03-3,25 (11H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,17 (2H, bs), 5,58 (1H, bs), 7,52-7,68 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, t), 8,62 (1H, bs), 8,80 (1H, d), 9,20 (2H, bs), 12,72 (1H, bs). Gefunden: C 46,88; H 5,61; N 13,68; C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub4;S 3·HCl 2,5.H&sub2;O erfordert C 46,96; H 5,48; N 13,69%.

Beispiel 21

4-Amino-2-[5-(N,N-diethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 5-(Trifluormethansulfonato)isochinolin

Pyridin (8,35 ml, 0,10 Mol) wurde zu einer Lösung von 5-Hydroxyisochinolin (5,0 g, 0,034 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, die Lösung wurde auf -40ºC gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,47 ml, 0,052 Mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde Raumtemperatur erreichen lassen und 18 h gerührt, wonach H&sub2;O zugegeben wurde, die organische Schicht abgetrennt wurde, mit gesättigter Salzlösung gewaschen wurde, über MgSO&sub4; getrocknet wurde und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (6,93 g, 73%). Rf 0,70 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen).

(b) 5-(N,N-Diethylcarboxamido)isochinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (500 mg, 1,8 mMol) in DMF (4 ml) wurde Palladiumacetat (12 mg, 0,054 mMol), Triphenylphosphin (28 mg, 0,11 mMol) und Diethylamin (3,7 ml, 36 mMol) gegeben und die Reaktion wurde unter einem Ballon von CO für 20 h auf 60ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Salzlösung verdünnt und mit EtOAc (3·) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (220 mg, 53%). Rf 0,45 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 229 (MH&spplus;).

(c) 5-(N,N-Diethylcarboxamido)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 19(b) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Das Rohprodukt wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die wässrige Schicht wurde mit weiteren Portionen CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (66%) als ein Öl. Rf 0,09 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 233 (MH&spplus;).

(d) 5-(N,N-Diethylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Eine Lösung des Borans in THF (1 M, 18 ml, 18,0 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (1,39 g, 6,0 mMol) in THF (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Nz unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch gekühlt wurde, zu einem Gemisch von 2 N HCl/MeOH (1/1, Volumen/Volumen, 100 ml) gegeben und 2 h gerührt wurde. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck entfernt, das Reaktionsgemisch wurde auf pH 10 basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als ein Öl (840 mg, 64%). MS m/z 219 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,05 (6H, t), 2,40 (1H, bs), 2,52 (4H, q), 2,89 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,47 (2H, s), 4,06 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d).

(e) 4-Amino-2-[5-(N,N-diethylaminomethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus dem Produkt von Schritt (d) und der Verbindung von Beispiel 12(a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (30%) als einen farblosen Schaum. MS m/z 499 (MH&spplus;), ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,05 (6H, t), 2,53 (4H, q), 3,00 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,08 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,98 (2H, s), 7,0-7,3 (4H, m), 7,40 (2H, m), 782 (1H, t), 8,77 (1H, d). Gefunden: C 68,36; H 6,71; N 15,96; C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub6;O&sub2; 0,2·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 68,01; H 6,72; N 16,30%.

Beispiel 22

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyrimidyl)chinolin

(a) 2-Acetyl-(5-methansulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Zu einer Lösung von Beispiel 19(b) (2,87 g, 10,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde Essigsäureanhydrid (1,2 ml, 13,1 mMol) und Triethylamin (3,4 ml, 24,0 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt wurde und die wässrige Phase mit weiteren Portionen EtOAc extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Bereitstellung eines Öls. Dieses wurde in MeOH (15 ml) gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (7%, Gewicht/Gewicht, 15 ml) behandelt und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das MeOH unter vermindertem Druck entfernt wurde, der pH mit 2 N wässriger HCl auf pH 8 eingestellt wurde und das Produkt mit EtOAc (2·) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines Öls, das an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt wurde, unter Gewinnung des Produkts als ein Öl (2,0 g, 68%). Rf 0,20 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/5, Volumen/Volumen). MS m/z 269 (MH&spplus;).

(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[1-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 1(e) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (93%) als einen farblosen Schaum. Rf 0,30 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 555 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyrimidyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (b) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyrimidin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96/4, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (32%) als einen Schaum. Rf 0,11 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 507 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyrimidyl)chinolin

Eine Lösung von Zinkchlorid in THF (0,5M, 10,6 ml, 5,3 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (180 mg, 0,36 mMol) in THF (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 70 h unter Rückfluss erhitzt, wonach ein weiterer Teil Zinkchlorid in THF (0,5 M, 3,5 ml) zugegeben wurde und das Erhitzen unter Rückfluss weitere 7 h fortgesetzt wurde. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und einer Lösung von EDTA in 2 N wässriger NaOH verteilt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (38 mg, 21%). Rf 0,28 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 507 (MH&spplus;). 1H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,83 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,96 (5H, m), 4,46 (2H, bs), 4,77 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,0-7,2 (1H, bs), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,50 (1H, bs), 8,96 (2H, d).

Beispiel 23

4-Amino-6-ethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-7-methoxy-5-(2-pyridyl)chinolin

(a) 3-Hydroxy-2-jod-4-methoxy-6-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(d) (10,0 g, 30 mMol) in Collidin (100 ml) wurde Lithiumjodid (4,0 g, 30 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Erhitzen auf 100ºC für 1,5 h. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2 N wässriger NaOH und EtOAc verteilt, die Schichten wurden abgetrennt und das Produkt wurde mit 3 weiteren EtOAc-Waschungen extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 N HCl (2·) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (6,96 g, 73%). Rf 0,16 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 338 (MNH&sub4;&spplus;).

(b) 3-Ethoxy-2-jod-4-methoxy-6-nitrobenzonitril

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (6,95 g, 21,7 mMol) und Bromethan (1,78 ml, 23, 8 mMol) in DMF (70 ml) wurde Kaliumcarbonat (4,49 g, 32,5 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 18 h auf 60ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2 N wässriger HCl und EtOAc verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,94 g, 39%). Rf 0,68 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 366 (MNH&sub4;&spplus;).

(c) 6-Amino-3-ethoxy-2-jod-4-methoxybenzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(e) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (72%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,11 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 336 (MNH&sub4;&spplus;).

(d) 3-Ethoxy-2-jod-6-[1-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-4-methoxy- benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (c) und der Verbindung von Beispiel 22(a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (53%) als einen farblosen Schaum. Rf 0,14 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 569 (MH&spplus;).

(e) 3-Ethoxy-6-[1-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-4-methoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (d) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (94/6, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (54%) als einen Schaum. Rf 0,14 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 520 (MH&spplus;).

(f) 4-Amino-6-ethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-7-methoxy-5-(2-pyridyl)- chinolin

Eine Lösung des Produkts von Schritt (e) (1,14 g, 2,19 mMol) in THF (10 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (1,5 M, 4,4 ml, 6,6 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde dann Raumtemperatur innerhalb 1 h erreichen lassen, zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt und die wässrige Schicht mit 3 weiteren Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung an Kieselgel, Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (93/7/1, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreibung mit Ether, lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Schaum (510 mg, 45%). Rf 0,23 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 520 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3H, t), 2,84 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,82 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (2H, q), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,77 (1H, d). Gefunden: C 60,32; H 5,66; N 12,60; C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub6;O&sub4;S 0,25·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,51; H 5,50; N 12,95%.

Beispiel 24

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinolin

(a) 6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

Zu einer Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (4,9 g, 36,5 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde tropfenweise Triethylamin (6,1 ml, 43,8 mMol) und Acetylchlorid (3,11 ml, 43,8 mMol) gegeben und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen WO und CH&sub2;Cl&sub2; verteilt, die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung eines Rückstands, der an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH/0,88NH&sub3; (95/5/1, Volumen/Volumen) gereinigt wurde. Dies lieferte die Untertitelverbindung (58%) als ein Öl. Rf 0,60 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,75 und 3, 90 (2H, 2 · m), 4,60 und 4,70 (2H, 2 · s), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 8,42 (1H, m).

(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro- 1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 1(e) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (80%) als einen schwach gelben Feststoff. Rf 0,58 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 463 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-2-(2-pyridyl)-6-[1-(5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (b) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH/0,88NH&sub3; (95/5/1, Volumen/- Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (51%) als einen Schaum. Rf 0,26 (EtOAc/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 414 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 23(f) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (96/3,5/0,5, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreiben mit Ether, gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (22%) als einen hellbraunen Feststoff. Rf 0,31 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 414 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,13 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,82 (2H, bs), 3,98 (5H, m), 4,83 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,22 (1H, bs), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,43 (1H, d), 8,76 (1H, d). Gefunden: C 67,74; H 6,26; N 15,43 C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;S 0,4·Ether 0,6·H&sub2;O erfordert C 67,86; H 6,07; N 15,33%.

Beispiel 25

4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinolin

(a) 3,4-Dimethoxy-2-pyrimidyl)-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Beispiel 24(b) und 2-(Tri- n-butylstannyl)pyrimidin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98/2, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung als einen Schaum (75%). Rf 0,21 (Ether). MS m/z 415 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)chinolin

Kaliumhydroxidpulver (72 mg, 1,29 mMol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (530 mg, 1,28 mMol) in DMSO (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten auf 95ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Zitronensäure gegossen und mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde dann mit EtOAc (4·) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H&sub2;O, gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (96/3,5/0,5, Volumen/Volumen) gereinigt. Das Produkt wurde mit Ether verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen orangen Feststoff (91 mg, 17%). Rf 0,11 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 415 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,10 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,00 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,90 (2H, m).

Beispiel 26

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-5-(2-pyridyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin

(a) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester

Zu einer Suspension von 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (33,63 g, 0,2 Mol) in MeOH (500 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 100 ml aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H&sub2;O (2·), gesättigter wässriger Natriumbicarbonat- und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als farblose Kristalle (33,0 g, 91%). Rf 0,59 (EtOAc). MS m/z 183 (MH&spplus;).

(b) 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat

Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (80,4 g, 0,3 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde ein Gemisch von 2,2,2-Trifluorethanol (28,0 g, 0,28 Mol) und Triethylamin (29,3 g, 0,29 Mol) bei -40ºC tropfenweise innerhalb 45 Minuten gegeben. Nach Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, nacheinander mit H&sub2;O und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Dies lieferte die Untertitelverbindung als eine Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;, welche sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.

(c) 4-Methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (33,0 g, 0,181 Mol) in einem Gemisch von Kaliumcarbonat (41,4 g, 0,3 Mol) und DMF (100 ml) wurde eine Lösung des aus Schritt (b) erhaltenen Produkts (65,0 g, 0,28 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ether und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (42,55 g, 93% über 2 Schritte). Rf 0,47 (CH&sub2;Cl&sub2;). MS m/z 265 (MH&spplus;).

(d) 4-Methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesäure

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (42,25 g, 0,16 Mol) in MeOH wurde 2 N wässrige NaOH (160 ml, 0,32 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 50ºC gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 2 N HCl verteilt, die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (40,4 g, 100%). Rf 0,13 (Hexan/EtOAc 1/1, Volumen/Volumen). MS m/z 251 (MH&spplus;).

(e) 4,4-Dimethyl-2-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-Δ²-oxazolin

Zu einer Suspension des Produkts von Schritt (d) (40,0 g, 0,16 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) und DMF (0,5 ml) wurde Oxalylchlorid (40,6 g, 0,32 Mol) bei 0ºC über einen Zeitraum von 15 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0ºC gerührt, innerhalb 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) erneut gelöst und innerhalb 15 min zu einer Lösung von 2-Amino-2-methylpropanol (17,8 g, 0,2 Mol) und Triethylamin (20,2 g, 0,2 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 min gerührt, nacheinander mit 5%iger Zitronensäure und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 200 ml eingedampft. Thionylchlorid (21,4 g, 0,18 Mol) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h gerührt. Das Produkt wurde dann mit H&sub2;O, gefolgt von 0,5 N wässriger NaOH, extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; (2·) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung einer Charge Rohprodukt. Der ursprüngliche organische Extrakt wurde dann mit 2 N wässriger NaOH geschüttelt und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in etherischer HCl (150 ml) erneut gelöst, der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit 2 N wässriger NaOH erneut basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung einer zweiten Charge Rohprodukt. Die vereinigten Rohprodukte wurden an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (38,8 g, 80%). Rf 0,54 (EtOAc). MS m/z 304 (MH&spplus;).

(f) 4,4-Dimethyl-2-[2-jod-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-Δ²-oxazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(b) aus dem Produkt von Schritt (e) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan (60/40, Volumen/Volumen) gereinigt. Das Produkt wurde dann mit Ether verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (53%). Rf 0,27 (Ether/Hexan 1/3, Volumen/Volumen). MS m/z 430 (MH&spplus;).

(g) 2-Jod-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(c) aus dem Produkt von Schritt (f) hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit Hexan/Ether (60/40, Volumen/Volumen) verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff. (96%). Rf 0,5 (EtOAc/Hexan 1/1, Volumen/Volumen). MS m/z 358 (MH&spplus;).

(h) 2-Jod-4-methoxy-6-nitro-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(d) aus dem Produkt von Schritt (g) hergestellt. Der rohe, braune Feststoff wurde mit Ether verrieben, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (72%). Rf 0,25 (Hexan/EtOAc 2/1, Volumen/Volumen). MS m/z 403 (MH&spplus;).

(i) 6-Amino-2-jod-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(e) aus dem Produkt von Schritt (h) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch eine Lage. Kieselgel gewaschen, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (70%). Rf 0,74 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/ 0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 373 (MH&spplus;).

(j) 2-Jod-4-methoxy-6-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)- 1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-3-(2,2,2-trifluorethoxy)- benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (i) und Zwischenprodukt 4 hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (90/10, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein orangefarbenes Öl, das aus EtOAc umkristallisiert wurde, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (64%). Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH&spplus;).

(k) 4-Methoxy-6-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]ethylidenamino}-2-(2-pyridyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (j) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96/4, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen gelben Schaum (91%). Rf 0,43 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 561 (MH&spplus;).

(l) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)- 1,4-diazepan-1-yl]-5-(2-pyridyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)- chinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (k) (0,56 g, 1 mMol) in THF (10 ml) wurde frisch hergestelltes Lithiumdiisopropylamid (4 ml, 2 mMol) bei -20ºC gegeben. Das Reaktions-gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 20 min gerührt, wonach es mit H&sub2;O gestoppt und in EtOAc gegossen wurde. Die organische Schicht wurde dann mit 2 N wässriger NaOH, gefolgt von gesättigter Salzlösung, gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen braunen Schaum (0,39 g, 70%). Rf 0,37 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 561 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (2H, m), 3,10 (5H, m), 3,30 (2H, m), 3,50-3,90 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,39 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, m), 8,70 (ZH, d). Gefunden: C 51,49; H 5,72; N 14,35; C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub6;O4 0,33·EtOAc erfordert C 51,69; H 5,71; N 14,35%.

Beispiel 27

4-Amino-7-methoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin

(a) 2-Jod-4-methoxy-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6- naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Beispiel 26 (i) und der Verbindung von Beispiel 24(a) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (80/20, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Schaum (70%). Rf 0,63 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 531 (MH&spplus;).

(b) 4-Methoxy-2-(2-pyrimidyl)-6-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (a) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyrimidin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (94/6/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (49%). 1% 0,29 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 483 (MH&spplus;).

(c) 4-Amino-7-methoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 25(b) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen Schaum (8%). Rf 0,07 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 483 (MH&spplus;). 1H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,18 (2H, m), 3,80 (2H, bs), 4,00 (5H, m), 4,30 (2H, m), 4,90 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,90 (2H, d).

Beispiel 28

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-5-(oxazol-2-yl)chinolin

Zu einer. Lösung von Oxazol (276 mg, 4 mMol) in THF (15 ml) wurde n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 2,75 ml, 4,4 mMol) tropfenweise bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei -78ºC gerührt, Zinkchloridlösung (1,0M in Ether, 12 ml, 12 mMol) wurde dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Verbindung von Beispiel 1(f) (1,05 g, 1,94 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (200 mg). Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Diesem folgte die. Zugabe einer weiteren Portion Oxazolzincat, hergestellt wie vorstehend unter Verwendung von Oxazol (552 mg, 8 mMol), n- Butyllithium (1,6 M in Hexan, 5,5 ml, 8,8 mMol) und Zinkchloridlösung (1,0 M in Ether, 24 ml, 24 mMol), gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (100 mg). Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, wonach Kupfer(I)- jodid (100 mg) zugegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch würde in EtOAc gegossen und mit wässriger EDTA-Lösung gewaschen, mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (92/8/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (87 mg, 9%). Rf 0,46 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 483 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,10 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50-3,90 (12H, verschiedene Peaks), 3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,20 (1H, bs), 5,85 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,90 (1H, s).

Beispiel 29

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6-naphthyrid-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

(a) 6-Acetyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6- naphthyridin

Zu einer Lösung von 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6- naphthyridin [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] (2,73 g, 0,0184 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) und Triethylamin (5,1 ml, 0,0368 Mol) wurde Acetylchlorid (1,57 ml, 0,0221 Mol) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgemisch nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, H&sub2;O, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft würde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (3,27 g, 93%). Rf 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 191 (MH&spplus;).

(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[1-(2-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 1(e) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan (96/4, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Schaum (87%). Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 477 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyridyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus der Verbindung von Schritt (b) und 2-(Tri- n-butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Schaum (25%). Rf 0,29 (EtOAc). MS m/z 428 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 26(l) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit. CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (93/7/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen Schaum (10%). Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 233 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (2H, bs), 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (2H, m), 3,95-490 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,75 (1H, m).

Beispiel 30

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

(a) 5-Methoxyisochinolin

Zu einer Lösung von 5-Hydroxyisochinolin (10 g, 69 mMol) in MeOH (100 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (30 Gewichtsprozent, 13,8 ml, 72,4 mMol), gefolgt von Phenyltrimethylammoniumchlorid (12,4 g, 72,4 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach es filtriert wurde und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wurde, unter Bereitstellung eines Öls, das in DMF (50 ml) gelöst wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Das erhaltene Öl wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 1 N wässriger NaOH geteilt, die organische Schicht wurde zweimal mit 1 N wässriger NaOH gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan (1/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein gelbes Öl (6,11 g, 56%). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,05 (3H, s), 7,00 (1H, d), 7,55 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,55 (1H, d), 9,22 (1H, s).

(b) 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (6,11 g, 384 mMol) in EtOH (200 ml) wurde Platinoxid (0,611 g), gefolgt von konzentrierter HCl (3,2 ml, 38,4 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 345 kPa (50 psi) bei Raumtemperatur für 4 Stunden hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert und mit EtOH gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (7,27 g, 95%). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,80 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3, 80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, t), 9,45 (2H, bs).

(c) 2-Acetyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (6,26 g, 31,4 mMol) und Triethylamin (9,6 ml, 69,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) wurde Acetylchlorid (2,7 ml, 37,7 mMol) bei 0ºC über einen Zeitraum von 15 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein orangefarbenes Öl (6,07 g, 94%). Rf 0,65 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 206 (MH&spplus;).

(d) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[1-(5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (c) und der Verbindung von Beispiel 1(e) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als orange Kristalle (69%). Rf 0,77 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 492 (MH&spplus;).

(e) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyridyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (d) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit Ether gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (62%). Rf 0,73 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 90/10, Volumen/Volumen). MS m/z 443 (MH&spplus;).

(f) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 25(b) aus dem Produkt von Schritt (e) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (10%). Rf 0,5 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 90/10, Volumen/Volumen). MS m/z 443 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90 (2H, t), 3,55 (3H, s), 3,75-3,90 (7H, m), 4,00 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,95 (1H, bs), 6,70 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, d). Gefunden: C 68,58; H 5,93; N 12,66; C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub4;O&sub3; 0,2·Ether 0,6·H&sub2;O erfordert C 68,76; H 6,29; N 11,97%.

Beispiel 31

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyrimidyl)chinolin

(a) 2-Acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 30(c) aus 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (99%). Rf 0,15 (EtOAc). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,05 (3H, s), 2,60-2,80 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,65 (6H, s), 4,25 (2H, d), 6,70 (2H, d).

(b) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-jodbenzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(f) aus dem Produkt von Schritt (a) und der Verbindung von Beispiel 1(e) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (71%). Rf 0,74 (EtOAc). MS m/z 522 (MH&spplus;).

(c) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyrimidyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (b) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyrimidin hergestellt. Reinigung an Kieselgel lieferte die Untertitelverbindung (33%). Rf 0,38 (EtOAc). MS m/z 474 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyrimidyl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 26(1) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (95/5/0,5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen Schaum (29%). Rf 0,16 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 474 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,90 (2H, m), 3,70 (5H, s), 3,90 (9H, m), 4,00 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, t), 8,95 (2H, m).

Beispiel 32

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

(a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-jodchinolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(g) aus der Verbindung von Beispiel 31(b) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan (1/1, Volumen/Volumen), dann mit EtOAc, gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (67%). Rf 0,5 (EtOAc). MS m/z 522 (MH&spplus;).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus dem Produkt von Schritt (a) und 2-(Tri-n- butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (95/5/0,5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (20%). Rf 0,28 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 473 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,85 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,70-3,90 (10H, m), 4,00 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,95 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,75 (1H, d).

Beispiel 33

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-morpholino)-5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

(a) 6-Benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridin-2-on

Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-piperidon (213 g, 1,13 Mol) in Toluol (700 ml) wurde Pyrrolidin (190 ml, 2,25 Mol) gegeben, das Reaktionsgemisch wurde mit einem Dean-Stark-Kopf ausgestattet und 18 h auf 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft, p- Toluolsulfonsäure (4,0 g, 0,022 Mol) wurde dann zu dem. Rückstand gegeben, gefolgt von Acrylamid (160 g, 2,25 Mol). Das Reaktionsgemisch wurde unter schnellem Rühren 1,5 Stunden auf 90ºC und dann weitere 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde dann filtriert und der erhaltene Feststoff mit Aceton, gefolgt von Ether, gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung einer weiteren Charge Feststoff. Die Feststoffe wurden vereinigt und mit 4-Toluolsulfonsäure (10 g, 0,056 Mol) in Dioxan (400 ml) 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde ein farbloses, kristallines Produkt gebildet, das filtriert und mit EtOAc gewaschen wurde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als farblose Kristalle (176. g, 65%). Rf 0,1 (EtOAc). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,20 (4H, d), 2,50 (2H, t), 2,70 (2H, s), 3,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 7,20-7,45 (5H, m).

(b) 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

Zu einer gerührten Suspension des Produkts von Schritt (a) (30 g, 0,124 Mol) in Toluol (400 ml) wurde Phosphoroxychlorid (57,7 ml, 0,619 Mol), gefolgt von Tetrachlor-1,4-benzochinon (31,98 g, 0,13 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, wonach das Toluol unter vermindertem Druck verdampft wurde, der Rückstand wurde dann mit 4 N wässriger NaOH basisch gemacht und das Produkt mit Ether (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (13,29 g, 41%). Rf 0,8 (EtOAc). MS m/z 259 (MH&spplus;).

(c) 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt (b) (13,28 g, 0,0513 Mol) in Toluol (150 ml) wurde Chlorameisensäure-1-chlorethylester (5,54 ml, 0,0513 Mol) tropfenweise bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Toluol unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen EtOAc/H&sub2;O verteilt, die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in MeOH (150 ml) gelöst und 3 h unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wurde und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N wässriger NaOH verteilt wurde und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; (5·) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (3,57 g, 41%) gereinigt. Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 169 (MH&spplus;).

(d) 2-Chlor-6-diphenylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6-naphthyridin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (1,78 g, 0,01 Mol) und Triethylamin (2,21 ml, 0,016 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde Diphenylchlormethan (2,13 ml, 0,012 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DMA (20 ml) gelöst und 18 h auf 100ºC erhitzt und einmal gekühlt, wurde die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und anschließend nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, H&sub2;O und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck lieferte die Untertitelverbindung als einen Feststoff (1,01 g, 30%). Rf 0,7 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/- Volumen). MS m/z 335 (MH&spplus;).

(e) 6-Diphenylmethyl-2-(4-morpholino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

Zu einer Lösung von Morpholin (0,62 ml, 7,17 mMol) in THF (15 ml) wurde Ethylmagnesiumbromid (2,4 ml, 7,17 mMol) bei 0ºC gegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine Lösung des Produkts von Schritt (d) (0,8 g, 2,389 mMol) in THF (15 ml) zugegeben wurde, gefolgt von Palladium(II)acetylacetonat (0,073 g, 0,239 mMol) und Triphenylphosphin (0,125 g, 0,478 mMol) und das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 60ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde die Lösung zwischen EtOAc und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit H&sub2;O, gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt würde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/ MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (0,81 g, 88%). Rf 0,63 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 386 (MH&spplus;):

(f) 2-(4-Morpholino)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (e) (0,8 g, 2,08 mMol) in MeOH/1 N HCl (10/1, Volumen/Volumen, 33 ml) wurde 20%iges Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,2 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 345 kPa (50 psi) und 50ºC für 56 h hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert und mit MeOH gewaschen wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (8·) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (0,13 g, 28%). Rf 0,4 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 220 (MH&spplus;).

(g) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-morpholino)- 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyrid-6-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 12(b) aus der Verbindung von Beispiel 12(a) und dem Produkt von Schritt (f) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (29%). Rf 0,37 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 450 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,90-4,1 (8H, verschiedene Peaks), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, m).

Beispiel 34

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin

(a) 3,4-Dimethoxy-6-[1-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyridyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 aus der Verbindung von Beispiel 22(b) und 2- (Tri-n-butylstannyl)pyridin hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitelverbindung (45%) als einen Schaum. Rf 0,11 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen).

(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolinhydrochlorid

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 23(f) aus dem Produkt von Schritt (a) hergestellt. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen), gefolgt von Behandlung mit überschüssiger etherischer HCl gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (10%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,21 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88NH&sub3; 93/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 506. (MH&spplus;). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,08 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,5-3,7 (5H, m), 3,80 (2H, m), 4,00 (3H, m), 4,78 (2H, s), 6,00 (1H, bs), 6,19 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, t), 8,77 (1H, d), 12,04 (1H, s). Gefunden C 50,91; H 5,46; N 10,89; C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub5;O&sub4;S, 0,8·CH&sub2;Cl&sub2;·H&sub2;O erfordert C 51,26; H 5,07; N 11,15%.

Beispiel 35

Die Verbindung von Beispiel 28 wurde in dem ersten, vorstehend beschriebenen Screening getestet ("Contractile responses of human prostate") und wies einen pA&sub2;-Wert von 9,2 auf.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin

R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;

R² H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;

R³ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und CF&sub3;, substituiert ist;

R&sup4; einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, kondensiert ist, wobei das Ringsystem als Ganzes gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, CONR&sup8;R&sup9;, SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)bNR&sup8;R&sup9; und NHSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), substituiert ist, und wenn S ein Mitglied des Ringsystems ist, es mit einem oder mehreren Sauerstoffatomen substituiert sein kann;

R&sup8; und R&sup9; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben, oder, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergeben können;

b 0, 1, 2 oder 3 wiedergibt;

X CH oder N wiedergibt; und

L nicht vorliegt,

oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia

wiedergibt,

worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;

A nicht vorliegt oder CO oder SO&sub2; wiedergibt;

Z CH oder N wiedergibt;

m 1 oder 2 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, 0 wiedergeben kann; und

n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4 oder 5 ist;

oder eine Kette der Formel Ib

wiedergibt,

worin N an die 2-Position des Chinolin- oder Chinazolinrings gebunden ist;

A' und Z' die gleiche Bedeutung wie vorstehend A bzw. Z aufweisen;

R&sup6; und R&sup7; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben; und

p 1, 2 oder 3 wiedergibt, und zusätzlich, wenn Z' CH wiedergibt, 0 wiedergeben kann;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils Methoxy wiedergeben.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R³ 2-Pyridinyl oder 2-Pyrimidinyl wiedergibt.

4. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin X N wiedergibt.

5. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin L nicht vorliegt.

6. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R&sup4; einen gesättigten, 6-gliedrigen, N-enthaltenden Ring wiedergibt, der an einen Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin der Benzolring mit NHSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) substituiert ist.

8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, nämlich 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

9. Pharmazeutische Formulierung, einschließlich einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.

10. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Arzneimittel.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Ansprüch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das umfasst:

(a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel X

worin R¹&supmin;&sup4; und L wie in Anspruch 1 definiert sind;

(b) wenn A oder A' vorliegt und Z oder Z' N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIIa oder XIIIb, falls geeignet,

worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, X, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV,

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, A" CO oder SO&sub2; wiedergibt und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt;

(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel XVIII

worin R¹, R², R&sup4;, X und L wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIX

R³-M XIX,

worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist und M substituiertes Bor, Zink oder Zinn wiedergibt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators;

(d) wenn X N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXII

worin R¹&supmin;³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXIIIa oder XXIIIb, falls geeignet,

worin R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, A, A', Z, Z', m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind;

(e) wenn A oder A' CO wiedergibt und R&sup4; ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXVIIIa oder XXVIIIb, falls geeignet,

worin R¹&supmin;³, R&sup6;, R&sup7;, X, Z, Z', m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel XXIX

HR4a XXIX,

worin R4a die in Anspruch 1 definierte Gruppe R&sup4; wiedergibt, die ein nucleophiles Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieses nucleophile Stickstoffatom an H gebunden ist;

f) Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin L eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin L eine Kette der Formel Ib wiedergibt, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils H wiedergeben, durch die Wirkung einer starken Base;

(g) wenn A oder A' nicht vorliegt und Z oder Z' N wiedergibt, Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIIa oder XIIIb, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XXX

R&sup4;-Hal XXX,

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist und Hal ein an den Ring gebundenes Halogenatom wiedergibt; oder

(h) wenn X N wiedergibt, L nicht vorliegt und R&sup4; ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an den Chinolin- oder Chinazolinring gebundenen, heterocyclischen Ring umfasst, Umsetzen einer Verbindung der Formel XXII, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel XXIX, wie vorstehend definiert; und, falls erwünscht oder erforderlich, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder umgekehrt.

13. Verbindungen der Formeln X, XIIIa, XIIIb, XXII, XXVIIIa und XXVIIIb, wie in Anspruch 12 definiert.