DE60114852T2

DE60114852T2 - Chinazolin-derivate als alpha-1 adrenerge antagonisten

Info

Publication number: DE60114852T2
Application number: DE60114852T
Authority: DE
Inventors: Kephra Cyrus BECKER; Richard Chris MELVILLE; Roland Juerg PFISTER; Xiaoming Zhang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2021-08-24
Also published as: AR032475A1; ZA200301082B; AU9378801A; US6559153B2; GT200100181A; EP1315714B1; CN1545510A; WO2002018348A2; CN1308324C; KR100602929B1; MXPA03001777A; KR20030022421A; US20020045614A1; WO2002018348A3; ATE309240T1; JP3971299B2; EP1315714A2; CA2420177A1; CA2420177C; JP2004507527A

Description

Diese Erfindung betrifft Verbindungen, umfassend die allgemeine Formel I:
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl ist;
R² (C_1-6)-Alkyl, unsubstituiertes Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl oder Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist;
R' und R'' jeweils unabhängig voneinander (C_1-6)-Alkyl sind;
A ein Wasserstoffatom, -(CH₂)_0-1R³, -C(O)R³, -SO₂R³, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist;
R³ bei jedem Vorkommen unabhängig unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano; oder Aryl; Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom sind, oder R⁴ und R⁵, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, eingeschlossen sind;
R⁶ ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl oder Cyano ist; und
n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist und
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
wobei m + n gleich oder größer als 2 ist;
oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Es ist erstaunlicherweise festgestellt worden, dass Verbindungen der Formel I α-1-adrenerge Rezeptorantagonisten, im Besonderen α-1B-adrenerge Rezeptorantagonisten sind.
α-1-adrenerge Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Transmembranrezeptoren, die verschiedene Prozesse des sympathischen Nervensystems durch die Bindung von Catecholaminen, Epinephrin und Norepinephrin, vermitteln. Gegenwärtig ist bekannt, dass mehrere α-1-adrenerge Rezeptorsubtpyen vorkommen, für weiche die Gene geklont worden sind: α-1A (früher als α-1C bekannt), α-1B und α-1D. Das Vorkommen eines zusätzlichen Subtyps, des α-1L-adrenergen Rezeptorsubtyps, ist vorgeschlagen worden; jedoch muss das Gen für den α-1L-adrenergen Rezeptorsubtyp noch geklont werden. Obwohl diese Subtypen pharmakologisch unterschieden werden können, sind die existierenden Subtypselektiven Verbindungen nur mäßig spezifisch und können mit mehr als einem α-1-adrenergen Rezeptorsubtyp wechselwirken (Siehe Giardina, D., et al., J. Med. Chem., 1996, 39: 4602–4607). Folglich muss die therapeutische Verwendung von nichtselektiven α-1-adrenergen Rezeptorantagonisten sorgsam überwacht werden, weil derartige Antagonisten erhebliche, unerwünschte Nebenwirkungen wie orthostatische Hypotonie, Sedierung oder Depression, erhöhte gastrointestinale Motilität und Durchfall; beeinträchtige Fähigkeit zu ejakulieren, verstopfte Nase, Akinese und dergleichen hervorrufen können.
Verbindungen, die selektiver mit einem besonderen α-1-adrenergen Rezeptorsubtyp wechselwirken, können sich bei der Bereitstellung einer selektiveren Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, die mit einer abnormen Aktivität an dem Rezeptorsubtyp in Zusammenhang stehen, als klinisch nützlich erweisen. Zum Beispiel sind α-1-adrenerge Rezeptorantagonisten erstrebenswert, die selektiv nozizeptiven und/oder neurogenen Schmerz verbessern können, ohne den Blutdruck zu beeinflussen oder orthostatische Hypotonie zu verursachen.
Selektive α-1B-adrenerge Rezeptorantagonisten können auch bei der Behandlung von ZNS-Störungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Angst, Schlafstörungen und Schizophrenie nützlich sein (Siehe z.B. Bakshi et al. Neuroscience 1999, 92: 113–121; Carasso et al. Neuropharmacol. 1998, 37: 401–404; und Acosta-Martinez et al. Neurochem. Int. 1999, 35: 383–391). Vor kurzem ist der nichtselektive α-1-adrenerge Rezeptorantagonist Prazosin auch bei der Verbesserung von Fronttrauma-Alpträumen bei Veteranen mit akuter Belastungsreaktion nützlich gewesen (Siehe z.B. Raskind et al. J. Clin. Psychiatry 2000, 61(2), 129–133).
Wegen deren Fähigkeit den α-1B-adrenergen Rezeptoren selektiv entgegenzuwirken, fehlt den erfindungsmäßigen Verbindungen die unerwünschten Wirkungen von nichtselektiven α-1-adrenergen Rezeptorantagonisten wie Prazosin, Terazosin und Doxazosin.
In der nachstehenden Literatur werden Verbindungen, welche als α-1B-adrenerge Rezeptorantagonisten nützlich sind oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel I verwandte Verbindungen beschrieben: PCT Anmeldungsveröffentlichung WO 00/55143 (Coffen et al.), verweist auf bestimmte Oxazolonderivate als α-1B-adrenerge Rezeptorantagonisten. Bestimmte selektive α-1B-adrenerge Rezeptorantagonisten, die bei der Behandlung von Hypertonie verwendet werden, werden in der PCT Anmeldungsveröffentlichung WO 97/11698 (Rechtsinhaber Merck) offenbart.
Die PCT Anmeldungsveröffentlichung WO 97/23462 (Rechtsinhaber Pfizer) verweist auf bestimmte Chinolin- und Chinazolinverbindungen, die bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie nützlich sind. Raskind et al., J. Clin. Psychiatry 2000, 61(2), 129–133, verweist auf die Verwendung von Prazosin, um Fronttrauma-Alpträume bei Veteranen mit akuter Belastungsreaktion zu verbessern. Brooks et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 1999, 42, 67–69 beschreibt die Wechselwirkung von Clozapin und anderen Antipsychotika mit menschlichen α-1-adrenergen Rezeptorsubtypen. Acosta-Martinez et al., Neurochem. Int. 1999 35: 383–391 berichtet über die Lokalisierung des α-1B-adrenergen Rezeptors in den Gehirnregionen von weiblichen Ratten, der bei Stress und einer neuroendokrinen Funktion beteiligt ist. Bakshi et al., Neuroscience 1999, 92: 113–121, verweist auf α-1-adrenerge Rezeptoren, die Defizite sensomotorischer Integrationsprozesse vermitteln, welche vermutlich sensorische Überflutung, Aufsplitterung der Wahrnehmung und Bewusstseinsstörungen zur Folge haben, welche alle bei Schizophrenie und Arzneimittel verursachten psychotischen Zuständen verbreitete Merkmale sind. Die Rolle von α-1-Adrenozeptoren in den psychotherapeutischen Wirkungen von bestimmten Antipsychotika wird von Carasso et al. in Neuropharmacol. 1998, 37: 401–404 beschrieben.
Die Synthese von Cyclazosinenantiomeren und deren Wirkung als α-1B-Antagonisten wird von Giardina et al. in J. Med. Chem. 1996, 39, 4602–4607 offenbart. Patene et al., J. Med. Chem, 1998, 41, 1205–1208, verweist auf L-765314 als einen potenten und selektiven α-1B-Antagonisten.
Eine gewisse m-RNA-Expression des α-1B-adrenergen Rezeptors in DRG von Ratten nach einer Spinalnervenverletzung wird von Xie et al., Soc. for Neuroscience Abstract, 1998, 24, 2089 beschrieben, und bestimmte Rezeptorsubtypen, welche die adrenerge Empfindlichkeit des Schmerzverhaltens vermitteln, werden von Lee et al., J. Neurophysiol. 1999, 81, 2226–2233 beschrieben.
Alle Publikationen, Patente und Patentanmeldungen, die hier zitiert werden, gleich, ob vor- oder nachstehend, sind jeweils hiermit durch Bezugnahme zur Gänze aufgenommen.
Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind Chinazolinderivate der allgemeinen Formel I und einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Stereoisomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon. Die Erfindung betrifft weiter Arzneimitel, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I oder einzelnen Stereoisomere, racemischen oder nichtracemischen Gemischen von Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten davon, in Beimischung mit mindestens einem geeignetem Träger enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneimittel zur Verabreichung an einen Patienten in einem Erkrankungszustand geeignet, welcher durch die Behandlung mit einem α-1-Adrenozeptorantagonisten oder stärker bevorzugt mit einem α-1B-Adrenozeptorantagonisten erleichtert wird.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Steuerung oder Behandlung eines Erkrankungszustandes, welcher durch die Behandlung mit einem α-1-adrenergen Rezeptorantagonisten oder stärker bevorzugt mit einem α-1B-adrenergen Rezeptorantagonisten erleichtert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Erkrankungszustand Störungen der Harnwege wie Inkontinenz, benigne Prostatahypertrophie, Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Miktionsfrequenz, Nykturie, Harndrang, Blasenüberfunktion, pelvine Hypersensitivität, Dranginkontinenz, Urethritis, Prostatodynie, Zystitis oder idiopathische Blasenhypersensitivität oder sexuelle Funktionsstörung. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Erkrankungszustand Schmerz wie entzündungsbedingter Schmerz, neuropathischer Schmerz, Krebsschmerz, akuter Schmerz, chronischer Schmerz oder Complex Regional Pain Syndrome. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst der Erkrankungszustand Störungen des zentralen Nervensystems wie Psychose, Paranoia, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit, Autismus, obsessive oder kompulsive Störung, Anorexie, Bulimie, akute Belastungsreaktion, Schlafstörung, manisch-depressive Psychose, konvulsive Störung, Depression, Manie, saisonbedingte affektive Psychose oder Angst.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren, welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
umfasst,
wobei L eine Abgangsgruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R', R'', R¹, R², m, n und A wie hier definiert sind.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung weiter ein Verfahren, welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A–L umfasst, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R', R'', R¹, R², m, n und A wie hier definiert sind.
Wenn nicht anders angegeben, haben die nachstehenden Begriffe, die in dieser Anmeldung, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Bedeutungen. Es muss erwähnt werden, dass die in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendeten Einzahlformen „ein, eine, einer" und „der, die, das" Mehrzahlbezugnahmen einschließen, wenn es der Zusammenhang nicht klar anders vorschreibt.
„(C_1-6)-Alkyl" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, den einwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für (C_1-6)-Alkylreste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„(C_1-6)-Alkylen" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, den zweiwertigen linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für (C_1-6)-Alkylenreste schließen Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, 2-Ethylbutylen und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxy" bedeutet den Rest -O-R, wobei R ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylrest ist. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aryl" bedeutet einen Phenylrest, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy; Cyano, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Nitro, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C_1-6)-Alkylamino, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, (C_1-6)-Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino, wenn nicht anders angegeben. In einer anderen Ausführungsform können zwei benachbarte Atome eines Arylrings mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein. Beispiele für Arylreste schließen Phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Cyanophenyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Arylalkyl" (oder „Aralkyl") bedeutet den Rest R'R''-, wobei R' ein wie hier definierter Arylrest ist und R'' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylenrest ist. Beispiele für Arylalkylreste schließen Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Cycloalkyl" bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.
„Cycloalkylalkyl" bedeutet den Rest R'R''-, wobei R' ein wie hier definierter Cycloalkylrest ist und R'' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylenrest ist. Beispiele für Cycloalkylalkylreste schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylethyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaryl" bedeutet den einwertigen aromatischen cyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis drei Ringen, mit 4 bis 8 Atomen pro Ring, welcher ein, zwei oder drei Heteroatome innerhalb des Rings einschließt (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für Heteroarylreste schließen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroarylalkyl" (oder „Heteroaralkyl") bedeutet den Rest der Formel R'R''-, wobei R' ein wie hier definierter Heteroarylrest ist und R'' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylenrest ist. Beispiele für Heteroarylalkylreste schließen 2-Pyridinylmethyl, 3-Furanylethyl, 2-Thienylalkyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heterocyclyl" bedeutet den einwertigen gesättigten cyclischen Rest, welcher aus einem oder mehreren Ringen, vorzugsweise einem bis zwei Ringen, mit drei bis acht Atomen pro Ring besteht; welcher ein, zwei oder drei Ringheteroatome einschließt (ausgewählt aus N, O oder S(O)_0-2), welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Cyano, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für heterocyclische Reste schließen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Chinuclidinyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heterocycloalkyl" (oder „Heterocyclylalkyl") bedeutet den Rest der Formel R'R'', wobei R' ein wie hier definierter heterocyclischer Rest ist und R'' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylenrest ist. Beispiele für Heterocycloalkylreste schließen 1-Piperazinylmethyl, 2-Morpholinomethyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
„Halogenalkyl" bedeutet ein wie hier definiertes (C_1-6)-Alkylradikal, das an jeder Position mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie hier definiert, substituiert ist. Beispiele für Halogenalkylreste schließen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Hydroxyalkyl" bedeutet den wie hier definierten und mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierten (C_1-6)-Alkylrest. Beispiele für Hydroxyalkylreste schließen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,3-Dihydroxy-2-propyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkylamino" bedeutet den Rest -NR'R'', wobei R' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom oder ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylrest ist. Beispiele für Alkylaminoreste schließen Methylamino, (1-Methylpropyl)amino, Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, N,N-Hydroxyethylethylamino, N,N-Methoxyethylethylamino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkylcarbonyl" („Acyl") bedeutet den Rest RC(O)-, wobei R ein wie hier definierter gegebenenfalls substituierter (C_1-6)-Alkylrest ist. Beispiele für Alkylcarbonylreste schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, sec-Butyryl, t-Butyryl, Isopropionyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Acyloxy" bedeutet den Rest R-C(O)O-, wobei R ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylrest ist. Beispiele für Acyloxyreste schließen Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxycarbonyl" oder „Alkylester" bedeutet den Rest -C(O)-O-R, wobei R ein wie hier definierter (C_1-6)-Akylrest ist. Beispiele für Alkoxycarbonylreste schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aminocarbonyl" bedeutet den Rest -C(O)NR'R'', wobei R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl, wie hier definiert, sind. Beispiele für Alkylaminocarbonyl schließen Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxycarbonylamino" bedeutet den Rest -NC(O)-OR', wobei R' ein wie hier definierter (C_1-6)-Alkylrest ist. Beispiele für Alkoxycarbonylamino schließen t-Butyloxycarbonylamino, Methoxycarbonylamino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass ein Rest mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der angegebenen Gruppe substituiert sein kann oder nicht sein kann. Zum Beispiel bedeutet Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, dass der Phenylrest an beliebiger Position mit einem oder mehreren vorzugsweise einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann oder nicht sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano.
„Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe mit der Bedeutung, die herkömmlich in der synthetischen organischen Chemie damit verbunden ist, d.h., ein Atom oder Gruppe, die durch ein Nukleophil ersetzbar ist. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Schutzgruppe" oder „schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, welche selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so dass eine chemische Umsetzung selektiv an einer anderen ungeschützten reaktive Stelle im herkömmlich in synthetischen Chemie damit verbundenen Sinne durchgeführt werden kann. Beispiele für Schutzgruppen können in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley, 2. Ed. 1991) und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods; Vol. 1–8 (J. Wiley und Söhne 1971–1996) gefunden werden.
„Aminoschutzgruppe" bedeutet die Schutzgruppe, welche auf jene organischen Gruppen verweist, die das Stickstoffatom während synthetischer Verfahren gegen unerwünschte Umsetzungen schützen sollen und Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluoracetyl und dergleichen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Die Verwendung von entweder BOC oder CBZ als Aminoschutzgruppe wird, wegen des relativ leichten Entfernens, zum Beispiel durch schwache Säuren im Falle von BOC, z.B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung im Falle von CBZ bevorzugt.
„Entschützung" oder „Entschützen" bedeutet das Verfahren, bei welchem eine Schutzgruppe, nachdem die selektive Umsetzung abgeschlossen ist, entfernt wird. Gewisse Schutzgruppen können gegenüber anderen aufgrund der Bequemlichkeit oder der relativ leichten Entfernung bevorzugt werden.
„Inertes organisches Lösungsmittel" oder „inertes Lösungsmittel" bedeutet das Lösungsmittel, welches unter den in Zusammenhang damit beschriebenen Reaktionsbedingungen inert ist, zum Beispiel einschließlich Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nicht gegensätzlich angegeben, sind die in den Umsetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
„Isomerie" bedeutet Verbindungen, welche identische Molekularformel aufweisen, aber welche sich in der Bindungsart oder -sequenz ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, welche sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, welche keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereoisomere" bezeichnet und Stereoisomere, welche nicht deckungsgleiche Spiegelbilder sind, werden als „Enantiomere" oder manchmal optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird als „chirales Zentrum" bezeichnet.
„Chirale Verbindung" bedeutet eine Verbindung mit mindestens einem chiralen Zentrum. Sie weist zwei enantiomere Formen von entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen der einzelnen enantiomeren Formen von entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als ein „racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, welche mehr als ein chirales Zentrum aufweist, hat 2^n-1 Enantiomerenpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch aus Diastereomeren, das als „diastereomeres Gemisch" bezeichnet wird, vorliegen. Wenn chirale Zentren vorliegen, können die Stereoisomere durch die absolute Konfiguration (R oder S) der chiralen Zentren charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration verweist auf die Anordnung der an das chirale Zentrum gebundenen Substituenten im Raum. Die Substituenten, welche an das betrachtete chirale Zentrum gebunden sind, werden entsprechend der Sequenzregeln von Cahn, Ingold und Prelog gereiht. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
„Atropische Isomere" bedeutet Isomere, die ihr Vorhandensein der einschränkten Rotation, die durch die Behinderung der Rotation von großen Resten über einer zentralen Bindung entsteht, verdanken.
„Im wesentlichen rein" bedeutet, dass mindestens etwa 80 Mol-%, stärker bevorzugt mindestens etwa 90 Mol-% und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 95 Mol-% des gewünschten Enantiomers oder Stereoisomers verglichen mit anderen möglichen Konfigurationen vorliegen.
„Pharmazeutisch verträglich" bedeutet all das, welches bei der Herstellung eines Arzneimittels, das im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch sonst unerwünscht ist, nützlich ist und all das beinhaltet, welches für die tierärztliche Verwendung wie auch menschliche pharmazeutische Verwendung verträglich ist.
„Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, welche wie hier definiert, pharmazeutisch verträglich sind und welche die gewünschte pharmakologische Wirkung der Ausgangsverbindung aufweisen. Derartige Salze schließen ein:

(1) saure Additionssalze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden; oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glucolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure, 2,2,2,-Trifluoressigsäure und dergleichen gebildet werden; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorliegendes saures Proton entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion ersetzt wird; oder mit einer organischen Base oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N- Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.

Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die mit Salzsäure und 2,2,2-Trifluoressigsäure gebildet werden. Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Bezugnahmen auf pharmazeutisch verträgliche Salze wie hier definierte Lösungsmittel-Additionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe) desselben sauren Additionssalzes einschließen.
„Kristallformen" (oder Polymorphe) bedeutet Kristallstrukturen, in welchen eine Verbindung in verschiedenen Kristallpackungsanordnungen kristallisieren kann, welche alle dieselbe Elementzusammensetzung aufweisen. Verschiedene Kristallformen weisen gewöhnlich verschiedene Röntgenbeugungsbilder, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichte, Härte, Kristallform, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilität und Löslichkeit auf. Umkristallisationslösungsmittel, Kristallisationsgeschwindigkeit, Lagertemperatur und andere Faktoren können zur Ursache haben, dass eine Kristallform dominiert.
„Solvate" bedeutet Lösungsmittel-Additionsformen, welche entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen neigen dazu, im kristallinen Festzustand ein definiertes, molares Verhältnis an Lösungsmittelmolekülen einzuschließen und so ein Solvat zu bilden. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat.
„Patient" bedeutet Säugetiere und Nicht-Säugetiere. Säugetiere bedeutet jedes Mitglied der Säugetierklasse, einschließlich aber nicht beschränkt auf Menschen, nichtmenschliche Primaten wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenspezies; Nutztiere wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Versuchstiere, einschließlich Nagetiere wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nicht-Säugetiere schließen Vögel, Reptilien und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge an Verbindung, die, wenn sie an einen Patienten zum Behandeln eines Erkrankungszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um eine derartige Behandlung des Erkrankungszustandes zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird variieren, je nach Verbindung und des behandelten Erkrankungszustandes, der Schwere oder der behandelten Erkrankung, dem Alter und relativen Gesundheit des Patienten, dem Weg und Form der Verabreichung, dem Urteil des behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren.
„Pharmakologische Wirkung" wie hier verwendet, umfasst die in dem Patienten erzielten Wirkungen, welche das beabsichtigte Ziel einer Therapie erreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass die primären Anzeichen des behandelten Patienten verhindert, erleichtert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, welche zu einer Verhinderung, Erleichterung oder Verringerung von primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, dass Störungen oder Symptome von primären Anzeichen des behandelten Patienten verhindert, erleichtert oder verringert werden. Zum Beispiel würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, welche zu einer Verhinderung oder Verringerung von primären Anzeichen in einem behandelten Patienten führt.
„Erkrankungszustand" bedeutet jede Erkrankung, Zustand, Symptom oder Anzeichen.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Erkrankungszustandes schließt ein:

(1) Verhinderung des Erkrankungszustandes, d.h. Bewirken, dass sich die klinischen Symptome des Erkrankungszustandes in einem Patienten, welcher dem Erkrankungszustand ausgesetzt oder anfällig sein kann, aber der jetzt noch keine Symptome des Erkrankungszustandes verspürt oder zeigt, nicht entwickeln;
(2) Hemmung des Erkrankungszustandes, d.h. Anhalten der Entwicklung des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome; oder
(3) Linderung des Erkrankungszustandes, d.h. Bewirken einer vorübergehenden oder permanenten Regression des Erkrankungszustandes oder seiner klinischen Symptome.

„Spezifischer α-1-adrenerger Rezeptor" verweist wie hier verwendet, auf ein eigenes Mitglied der Gruppe oder Klasse von Adrenozeptoren, welche aus menschlichen α-1A- (früher als α-1C bekannt), α-1B-, α-1D- und α-1L-adrenergen Rezeptoren ausgewählt werden können. Bevorzugte Spezies, von welchen α-1-adrenerge Rezeptorsubtypen-Polypeptide, kodierende Gene und ein α-1-adrenerge Rezeptorsubtyp und/oder Zellen, Gewebe und Organe, welche einen oder mehrere α-1-adrenerge Rezeptorsubtypen exprimieren, abgeleitet oder isoliert werden können, schließen Mensch, Rind, Ratte, mausartige, schweineartige und dergleichen ein. Eine stärker bevorzugte Spezies ist Mensch.
„α-1B-adrenerger Rezeptor" oder „α-1B-Adrenozeptor" bedeutet den spezifischen α-1-Adrenozeptor, der in zahlreichen Geweben, vor allem in Leber, Herz und Cortex cerebralis exprimiert wird. α-1B-Adrenozeptoren liegen auch in Bereichen des Rückenmarks vor, welche Daten von sympathischen Neuronen, die von dem pontinen Miktionszentrum stammen, empfangen.
„Antagonist" bedeutet ein Molekül wie eine Verbindung, ein Arzneimittel, ein Enzyminhibitor oder ein Hormon, welches die Wirkung eines anderen Moleküls oder Rezeptorstelle verringert oder verhindert.
„Trauma" bedeutet jede Wunde oder Verletzung. Trauma kann zum Beispiel akuten und/oder chronischen Schmerz, entzündungsbedingten Schmerz und neuropathischen Schmerz hervorrufen.
„Schmerz" bedeutet die mehr oder weniger lokale Empfindung von Unbehagen, Leid oder Qual, die aus der Stimulierung von spezialisierten Nervenenden folgt. Es gibt viele Arten von Schmerz, einschließlich aber nicht beschränkt auf schießende Schmerzen, Phantomschmerzen, Gliederreißen, akuten Schmerz, entzündungsbedingten Schmerz, neuropathischen Schmerz, komplex regionalen Schmerz, Neuralgie, Neuropathie und dergleichen ein (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28, Ausgabe, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.). Das Ziel der Schmerzbehandlung ist es, den Grad der Schmerzstärke, der von einem Behandlungs-Probanden wahrgenommen wird, zu verringern.
„Störungen der Harnwege" oder „Uropathie", austauschbar mit „Symptomen der Harnwege" verwendet, bedeutet pathologische Veränderungen in den Harnwegen. Beispiele für Harnwegsstörungen schließen Inkontinenz, benigne Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Auslassobstruktion, Miktionsfrequenz, Nykturie, Harndrang, Blasenüberfunktion, Hypersensitivität im Beckenbereich, Dranginkontinenz, Urethritis, Prostatodynie, Zystitis, idiopathische Blasenhypersensitivität und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Blasenüberfunktion" oder „Detrusorhyperaktivität" schließt Veränderungen, die symptomatisch als Drang, Frequenz, veränderte Blasenkapazität, Inkontinenz, Miktionsschwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspastizität, Detrusorhyperreflexie (neurogene Blase), Detrusorinstabilität und dergleichen erklärt werden, ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Auslassobstruktion" schließt benigne Prostatahypertrophie (BPH), Urethrastrikturerkrankung, Tumore, niedere Ausflussraten, Harnverhaltung, Drang, suprapubischen Schmerz und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Auslassinsuffizienz" schließt urethrale Hypermobilität, intrinsische Sphinkterschwäche, gemischte Inkontinenz, Stressinkontinenz und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Hypersensitivität im Beckenbereich" schließt Beckenschmerz, interstitielle (Zell) Zystitis, Prostadynie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie, Blasenüberfunktion und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Erkrankungszustände verbunden mit dem Zentralnervensystem (ZNS)" oder „ZNS-Erkrankungszustände" bedeutet neurologische und/oder psychiatrische Veränderungen im ZNS, z.B. Gehirn und Rückenmark, welche sich in einer Vielfalt von Symptomen offenbaren. Beispiele für ZNS-Erkrankungszustände schließen zerebrovaskuläres Defizit; Psychosen, einschließlich Paranoia und Schizophrenie; Aufmerksamkeitsdefizit und Autismus; manischdepressive Psychose; Angststörungen, einschließlich Erwartungsangst (z.B. vor einer Operation, Zahnbehandlung und dergleichen); obsessive/kompulsive Störungen; akute Belastungsreaktionen; Essstörungen, einschließlich Anorexie und Bulimie; Schlafstörungen; konvulsive Störungen, einschließlich Epilepsie und Entzug von Suchtmitteln; kognitive Erkrankungen, einschließlich Parkinson-Krankheit und Demenz; Depression; Manie; saisonsbedingte affektive Psychose (SAD); Krämpfe und Angst verursacht durch Entzug von Suchtmitteln wie Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Alkohol, Kokain und anderen Missbrauchsubstanzen; und ungeeignete Wärmeregulierung ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Benennung und Nummerierung der erfindungsmäßigen Verbindungen wird nachstehend veranschaulicht:
Im Allgemeinen beruht die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf Autonom^TM Version 4,0, einem computergesteuerten System des Beilsteininstituts für die Bildung der systematischen IUPAC Nomenklatur.
Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ CH₃ ist, R² Phenyl ist, m 2 ist, n 2 ist und A COR³ ist, wobei R³(CH₂)₃OH ist:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4-hydroxybutan-1-on genannt.
Gleichermaßen wird eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ CH₃ ist, R² Phenyl ist, m 2 ist, n 2 ist und A COR³ ist, wobei R³ Furanyl ist:
1-{4-[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-ylamino)methyl]-4-phenylpiperidin-1-yl}-1-furan-2-ylmethanon genannt.
Eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ CH₃ ist, R² Phenyl ist, m 2 ist, n 2 ist und A SO₂R³ ist, wobei R³ Isopropyl ist, wird:
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[1'-(propan-2-sulfonyl)-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin genannt.
Zusätzlich wird eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ CH₃ ist, R² Phenyl ist, m 2 ist, n 2 ist und A CH₂R³ ist, wobei R³ Benzyl ist:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-phenylethanon genannt.
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die vorstehend dargestellt werden, werden bestimmte Verbindungen der Formel I oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Steroisomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bevorzugt.
R¹ ist ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl; vorzugsweise ist R¹ (C_1-6)-Alkyl; und noch stärker bevorzugt ist R¹ Methyl.
R² ist (C_1-6)-Alkyl, unsubstituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder Aryl oder Heterocyclyl, Heteroaryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano; stärker bevorzugt ist R² unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano; und noch stärker bevorzugt ist R² Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano.
R' und R'' sind jeweils unabhängig (C_1-6)-Alkyl; stärker bevorzugt sind R' und R'' jeweils unabhängig Methyl.
A ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, -(CH₂)_0-1R³, -C(O)R³, -SO₂R³, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵; stärker bevorzugt ist A -(CH₂)_0-1R³, -C(O)R³, -SO₂R³, -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ und noch stärker bevorzugt ist A -C(O)R³ oder -SO₂R³.
R³ ist bei jedem Vorkommen unabhängig (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano; oder Aryl; Arylalkyl; Heteroaryl; Heteroarylalkyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Heterocyclyl; oder Heterocyclylalkyl; stärker bevorzugt ist R³ (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano; und noch stärker bevorzugt ist R³ bei jedem Vorkommen unabhängig (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Fluor, Hydroxy oder Alkoxy.
R⁴ und R⁵ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder R⁴ und R⁵ bilden zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, wobei gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, eingeschlossen sind;
R⁶ ist ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl oder Cyano.
n ist eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2, und m ist eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3, unter der Bedingung, dass m + n gleich oder größer als 2 ist; Stärker bevorzugt ist n 2 und ist m 2.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, wobei R² unsubstituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano ist.
Weiter sind bevorzugte Verbindungen der Formel I jene, wobei R¹ (C_1-6)-Alkyl ist. Noch stärker bevorzugt sind jene, wobei R¹ Methyl ist.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl ist und R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -C(O)R³. Stärker bevorzugt ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -C(O)R³, wobei R³ unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl oder Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano oder mit zwei benachbarten Substituenten, welche zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 5- bis 6-gliedrige Ringstruktur bilden, wobei ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, eingeschlossen sind, ist.
Das Nachstehende sind Beispiele derartiger Verbindungen:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyrrolidin-2-ylmethanon; oder
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethanon.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -C(O)R³. Stärker bevorzugt ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -C(O)R³, wobei R³ (C₁ _-6)-Alkyl oder Cycloalkyl oder (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano ist.
Beispiele derartiger Verbindungen sind:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropylmethanon;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4,4,4-trifluorbutan-1-on;
(S)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on;
(R)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on;
N²-(1-Cyclopropansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-1-on; oder
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl ist, R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano ist und A -C(O)R³ ist, wobei R³ unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Fluor, Hydroxy oder Alkoxy ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -SO₂R³. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -SO₂R³, wobei R³ unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl; oder Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano oder mit zwei benachbarten Substituenten, welche zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 5- bis 6-gliedrige Ringstruktur bilden, wobei ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, eingeschlossen sind, ist. Auch bevorzugt werden jene Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl ist, R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano ist, A -SO₂R³ ist und R³ unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl; oder (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano ist oder noch stärker bevorzugt R³ unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Fluor, Hydroxy oder Alkoxy ist. 6,7-Dimethoxy-N-methyl-N-[4-phenyl-1-(propan-2-sulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin ist ein Beispiel für eine derartige Verbindung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano und ist A -(CH₂)_0-1R³. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Methyl, ist R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und ist A -C(O)NR⁴R⁵. 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid ist ein Beispiel für eine derartige Verbindung.
Weiter sind bevorzugte Verbindungen der Formel I jene, wobei R¹ Methyl ist, R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano ist und A -SO₂NR⁴R⁵ ist. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-sulfonsäuredimethylamid.
Auch bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl ist, R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano ist und A -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Nachstehenden:
N²-[1-(2-Cyclopropyl-1-iminoethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin; oder
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-methyl-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin.
Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, wobei die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze mit Salzsäure; oder Trifluoressigsäure gebildet werden.
Exemplarisch besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, schließen ein:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropylmethanon;
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[4-phenyl-1-(propan-2-sulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4,4,4-trifluorbutan-1-on;
(S)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on;
(R)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyrrolidin-2-ylmethanon;
N²-(1-Cyclopropansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin;
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-sulfonsäuredimethylamid;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-butan-1-on;
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on;
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethanon;
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid;
N²-[1-(2-Cyclopropyl-1-iminoethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin;
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-methyl-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin; oder
N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin ein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in den veranschaulichenden Syntheseschemen, die nachstehend gezeigt und beschrieben werden, dargestellt sind.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Startmaterialien und Reagenzien sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. erhältlich oder werden durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, durch Folgen von Verfahren, die in Bezugnahmen wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Söhne: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Ergänzungsbände; und Organic Reactions, Wiley & Söhne: New York, 1991, Bände 1–40 dargelegt werden. Die nachstehenden Syntheseschemen sind nur zur Veranschaulichung einiger Verfahren, durch welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen dieser Syntheseschemen können gemacht werden und werden den Fachleuten durch Bezug auf die Offenbarung, die in dieser Anmeldung enthalten ist, nahe gelegt werden.
Die Startmaterialien und die Zwischenprodukte der Syntheseschemen können, falls gewünscht unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, einschließlich aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Derartige Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und spektraler Daten charakterisiert werden.
Wenn nicht gegenteilig spezifiziert, finden die hier beschriebenen Umsetzungen vorzugsweise bei Atmosphärendruck, bei einem Temperaturbereich von etwa –20°C bis Rückflusserhitzen und am stärksten bevorzugt und in geeigneter Weise bei etwa Raum- (oder Umgebungs-) temperatur, z.B. etwa 20°C, statt.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I durch Folgen des in Schema A beschriebenen Verfahrens hergestellt.
SCHEMA A
Schema A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei A, R¹, R², R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind.
Eine Verbindung der Formel Ia kann durch Umsetzen der freien Aminogruppe der Verbindung 2, welche gemäß DeGraw et al., J. Med. Chem. 1967, 10, 174 hergestellt wird, mit einer Verbindung der Formel I, wobei X eine Abgangsgruppe wie Halogen, vorzugsweise Chlor darstellt, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Diisopropylethylamin, Tributylamin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie (C_1-6)-Alkanol, DMSO oder DMF hergestellt werden, um eine Verbindung 3 zu erhalten. Die Benzylgruppe der Verbindung 3 kann durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden, um die freie Aminobase 4 zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Debenzylierungsverfahren durch Hydrierung durchgeführt werden. Die Hydrierung wird mit einem geeigneten Katalysator (z.B. 10% Palladium auf Kohle (Pd/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat, u.s.w., vorzugsweise 10% Pd/C) in der Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem passenden Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, vorzugsweise bei etwa 20°C bis etwa 100°C und stärker bevorzugt unter Rückflusserhitzen durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die Benzylgruppe durch Behandeln der geschützten Verbindung mit dem Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 50 psi und vorzugsweise bei ungefähr 15 psi, bei etwa 20°C bis etwa 100°C und vorzugsweise bei etwa 20°C bis etwa 60°C entfernt werden. Verbindungen der Formel I, wobei A nicht Benzyl oder ein Wasserstoffatom ist, können aus Verbindung 4 durch Funktionalisieren des sekundären Stickstoffatoms mit einem passenden Reagens durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, um Amide, Harnstoffe, Carbamate, Sulfonamide, Guanidine, Sulfamide und Amidine der Formel I zu bilden.
Exemplarische Herstellungen einer Verbindung der Formel I werden in den Beispielen 1 bis 13 gegeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind α-1-adrenerge Rezeptorantagonisten. α-1-adrenerge Rezeptoren vermitteln den Kontraktionszustand von glattem Muskelgewebe und sind in der menschlichen Prostata, Blasenhals und Harnröhre vorhanden. Sympathische Aktivität erzeugt eine Kontraktion des vaskulären glatten Muskels, welches zu erhöhten Blutdrücken führt. α-1-adrenerge Rezeptorstimulation führt auch zu einem Glycogenabbau, Wachstum und Hypertrophie von kardialen Myozyten und einer Kontraktion des glatten Muskels von Harnröhre und Blasenhals, welches zu einer erhöhten Widerstandskraft bei der Harnausscheidung führt. Folglich können α-1-Adrenozeptorantagonisten bei der Behandlung von Störungen oder Symptomen in Zusammenhang mit Harnwegserkrankungen wie Obstruktion, die auf benigne Prostatahyperplasie (BPH) zurückzuführen ist, nützlich sein. (Siehe U.S. Patent Nr. 5,859,014; Lepor, H., The Prostate Supplement, 1990, 3, 75–84 und internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/25726.).
Ein experimenteller Beweis unterstützt die therapeutische Rolle von α-1-adrenergen Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von prostatischer Hyperplasie. (Siehe zum Beispiel, Lepor, H., The Prostate Supplement 1990, 3, 75–84.). Eine Obstruktion der Harnwege kann als Ergebnis von prostatischer Hyperplasie und einer exzessiven prostatischen Konstriktion der Harnröhre vorkommen. Dieses führt wiederum zu verringerten Harnfließgeschwindigkeiten und einem gesteigerten Drang und Miktionsfrequenz.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsmäßigen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungszuständen nützlich, welche durch Modulation, vorzugsweise durch Blockade von α-1-Adrenozeptoren verbessert werden können, wie Reduzierung oder Erleichterung von Harnwegsstörungen, zum Beispiel Hypersensitivität im Beckenbereich (einschließlich interstitieller Zystitis, Prostatitis, Beckenschmerzsyndrom, infektiöser Zystitis, Prostatodynie und dergleichen), Blasenüberfunktion, Miktionsfrequenz, Nykturie, Harndrang, Detrusorhyperreflexie, Auslassobstruktion, Prostatitis, Dranginkontinenz, Urethritis, idiopathischer Blasenhypersensitivität und dergleichen. Erfindungsmäßige Verbindungen können auch zur Behandlung einer männlichen erektilen Funktionsstörung und weiblichen sexuellen Funktionsstörung nützlich sein.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsmäßigen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungszuständen, welche durch Blockade von α-1B-Adrenozeptoren verbessert werden können, nützlich. α-1B-Adrenozeptoren sind in Leber, Herz und Cortex cerebralis vorhanden, und es wir angenommen, dass sie bei der Vermittlung der vaskulären kontraktilen Antworten und Blutdruckantworten beteiligt sind. Zusätzlich sind α-1B-Adrenozeptoren auch in Bereichen des Rückenmarks vorhanden, welche Information von sympathischen Neuronen empfangen, die von dem pontinen Miktionszentrum stammen, und es wird angenommen, dass sie bei der Regulierung der Blasenfunktion beteiligt sind. Selektive Blockade des α-1B-Adrenozeptors kann zu einer symptomatischen Behandlung von pelviner Hypersensitivität im Beckenbereich (einschließlich interstitieller Zystitis, Prostatitis, Beckenschmerzsyndrom, infektiöser Zystitis, Prostatodynie und dergleichen), Urethritis, Blasenüberfunktion (offenbart als Dranginkontinenz), Detrusorhyperreflexie, Auslassobstruktion (als Folge von benigner Prostatahypertrophie und Prostatitis) und anderen Zuständen einer idiopathischen Blasenhypersensitivität führen.
Zusätzlich sind α-1B-Adrenozeptorantagonisten als analgetische/antihyperalgesische Therapien zur Behandlung von Schmerz, einschließlich Symptomen von akutem Schmerz, entzündungsbedingtem Schmerz, neuropathischem Schmerz (einschließlich thermischer und mechanischer Hyperalgesie wie auch thermischer und mechanischer Allodynie), Complex Regional Pain Syndrome (einschließlich Reflex sympathischer Dystrophie, Kausalgie und sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz) nützlich. (Siehe PCT Anmeldungsveröffentlichung WO 00/555143, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme zur Gänze aufgenommen ist).
Zusätzlich sind α-1B-Adrenozeptorantagonisten bei der Behandlung von ZNS-Störungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf allgemeine Angstneurosen, Panikstörung, Schlafstörungen, akute Belastungsreaktion und Schizophrenie nützlich.
Diese und andere therapeutische Verwendungen werden zum Beispiel in Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, neunte Ausgabe, McGraw-Hill, New York, 1996, Kapitel 26: 601–616; und Coleman, R. A., Pharmacological Reviews 1994, 46: 205–229 beschrieben.
Die Pharmakologie der erfindungsmäßigen Verbindungen wurde durch anerkannte Verfahren des Fachgebiets ermittelt. Die in vitro-Techniken zur Ermittelung der Affinitäten von Testverbindungen an α-1-Adrenozeptorsubtypen in Radioligandenbindungs- und funktionellen Versuchen werden in Beispiel 21 beschrieben.
Die Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen auf den Blutdruck kann durch jedes Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, ermittelt werden. Beispiele für derartige Verfahren sind der in vivo-Blutdruckversuch an der Ratte, in vivo-Tilt-Response Assay bei der Ratte und der in vivo-Blut- und intraurethrales Druckversuch am Hund. Ein in vivo-Versuch zur Messung der Blutdrucksenkenden Wirkungen von Testverbindungen in normotensiven Ratten wird in Beispiel 22 beschrieben.
Die analgetische Wirkung der erfindungsmäßigen Verbindungen kann durch jedes Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, ermittelt werden. Beispiele für derartige Verfahren sind der "Tail-Flick-Test" (D'Amour et al. J. Pharmacol Exp. and Ther. 1941, 72, 74–79), das Rattenschwanz-Immersionsmodell, das Carrageenan-induzierte Pfoten-Hyperalgesie-Modell, das "Formalin Behavioral Response Model" (Dubuisson et al., Pain, 1977, 4, 161–174), der "Von Frey Filament Test" (Kim et al., Pain, 1992, 50, 355–363), die chronische Konstriktionsverletzung, das Strahlungswärmemodell und das "Cold-Allodynie Model" (Gogas et al., Analgesia, 1997, 3: 111–118). Ein in vivo-Versuch zur Messung der Wirkung von Testverbindungen auf die Schmerzreaktion auf Strahlungswärme in neuropathischen Ratten wird in Beispiel 23 beschrieben.
Die Leistungsfähigkeit von α-1-Adrenozeptorantagonisten, orthostatische Hypotonie zu verursachen, kann zum Beispiel mit dem Blutentnahmemodell in nicht narkotisierten Ratten abgeschätzt werden. Ein in vivo-Versuch zur Messung der Wirkung von Testverbindungen auf orthostatische Hypotonie in nicht narkotisierten Ratten wird in Beispiel 24 beschrieben.
Bevorzugte erfindungsmäßige Verbindungen zeigen im Allgemeinen eine Selektivität für den α-1B-Subtyp gegenüber dem α-1A- und α-1D-Subtyp. Tabelle I zeigt Bindungsdaten von [³H]Prazosin zu α-1A-, α-1B- und α-1D-Adrenozeptoren für spezifische Verbindungen dieser Erfindung.
TABELLE I
Die erfindungsmäßigen Verbindungen können sowohl obstruktive als auch irritative Symptome in Patienten mit BPH verringern. Zusätzlich können sie bei der Behandlung von Schmerz oder bei der Behandlung von ZNS-Störungen nützlich sein. Es wird erwartet, dass die Reduzierung des α-1A- und α-1D-Adrenozeptorantagonismus zu verringerten oder weniger Nebenwirkungen führt, als jene, die mit der Verwendung von nichtsubtypselektiven Mitteln verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung schließt Arzneimittel ein, umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Stereoisomer, racemisches oder nichtracemisches Gemisch von Steroisomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge auf jede Art und Weise verabreicht, die für die Verabreichung von Mitteln, die ähnlichen Verwendungen dienen, akzeptiert sind. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1 bis 500 mg täglich, vorzugsweise 1 bis 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich, abhängig von zahlreichen Faktoren wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und Form der Verabreichung, den Anzeichen, auf welche die Verabreichung gerichtet ist und den Vorlieben und der Erfahrung des betreffenden Arztes. Jemand mit durchschnittlicher Qualifikation auf dem Fachgebiet der Behandlung derartiger Erkrankungen wird in der Lage sein, ohne übermäßiges Experimentieren und in Abhängigkeit von der persönlichen Erfahrung und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Erkrankung zu ermitteln.
Im Allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen, einschließlich jener, die für die orale (einschließlich buccale und sublinguale), rektale, nasale, topische, pulmonale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, verabreicht werden. Die bevorzugte Art und Weise der Verabreichung ist im Allgemeinen die orale, unter Verwendung eines passenden täglichen Dosierungsschemas, welches gemäß dem Grad der Beschwerden eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmittel in die Form von Arzneimitteln und Dosierungseinheiten gebracht werden. Die Arzneimittel und die Dosierungseinheiten können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Bestandteile umfassen, und die Dosierungseinheiten können jede geeignete wirksame Menge an Wirkstoff enthalten, die dem beabsichtigten, täglich verwendeten Dosierungsbereich entspricht. Die Arzneimittel können als Feststoffe wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, halbfeste Stoffe, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung oder Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln für die orale Verwendung; oder in der Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale Verwendung verwendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm an Wirkstoff oder allgemeiner etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Dosierungseinheiten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen zur oralen Verabreichung formuliert werden. Die Arzneimittel und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als aktiven Bestandteil umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sei. Feste Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tabletten-Sprengmittel oder Einkapselungsmaterial agieren können: Bei Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, welcher ein Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil bildet. Bei Tabletten wird der aktive Bestandteil im Allgemeinen in geeigneten Anteilen mit dem Träger, der die notwendige Bindungsfähigkeit aufweist, gemischt und in die gewünschte Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent an aktiver Verbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Zubereitung" soll, die Formulierung der aktiven Verbindung mit dem Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, zur Bereitstellung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, welcher in Verbindung mit ihm ist. Gleichermaßen sind Oblatenkapseln und Lutschtabletten eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Lutschtabletten können als feste Formen für die orale Verabreichung geeignet sein.
Andere für die orale Verabreichung geeignete Formen schließen flüssige Zubereitungsformen, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen oder feste Zubereitungsformen, welche zur Umwandlung kurz vor der Anwendung in flüssige Zubereitungsformen vorgesehen sind, ein. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycollösungen hergestellt werden oder können Emulgatoren, zum Beispiel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum enthalten. Wässrige Lösungen können durch Lösen des aktiven Bestandteils in Wasser und Zugabe geeigneter farbgebender Stoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten aktiven Bestandteils in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummiarten, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden. Feste Zubereitungsformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein und können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil, farbgebende Stoffe, Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, zum Beispiel Bolus-Injektion oder kontinuierlicher Infusion) formuliert werden und können in einer Dosierungseinheit in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, als kleinvolumige Infusion oder in Mehrfachdosisbehälter mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen; Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol annehmen. Beispiele für ölige oder nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z.B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z.B. Ethyloleat) ein und können Formulierungsmittel wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform sein, der durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisation einer Lösung zur Konstitution in einem geeignete Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung erhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die topische Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremen oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremen können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Lutschtabletten, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger, ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter wird zuerst geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird zum Beispiel durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen von passender Größe geschüttet, welche man abkühlen und fest werden lässt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthalten außer dem Wirkstoff Träger, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, dafür geeignet zu sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die nasale Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch herkömmliche Vorrichtungen, zum Beispiel mit einem Tropfenzähler, Pipette oder Spray angewendet. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfenzählers oder Pipette kann dies der Patient durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreichen. Im Falle eines Sprays, kann dies zum Beispiel durch eine Vorrichtung mit Spraydosierpumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für Aerosolverabreichung, insbesondere an die Atmungsorgane und einschließlich der intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Partikelgröße, zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometer oder weniger aufweisen. Eine derartige Partikelgröße kann durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel durch Mikronisieren erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibgas wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann auch in geeigneter Weise ein oberflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Arzneimitteldosis kann durch ein Dosierventil gesteuert werden. In einer anderen Ausführungsform können die Wirkstoffe in einer Form eines trockenen Pulvers, zum Beispiel eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Dosierungseinheit, zum Beispiel in Kapseln oder Kartuschen von z.B. Gelatine oder Blisterpackungen dargeboten werden, von denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators verabreicht werden kann.
Falls gewünscht, können die Formulierungen mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden, die der verlängerten oder kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs angepasst sind. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn verlängerte Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Einhaltung eines Behandlungsschemas durch den Patienten entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einem festen, an der Haut haftenden Träger angebracht. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Penetrationsverstärker, z.B. Azon(1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit verlängerter Freisetzung werden subkutan durch einen operativen Eingriff oder Injektion in die subdermale Schicht inseriert. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z.B. Silikonkautschuk oder einem biologisch abbaubaren Polymer, z.B. Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheiten vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierungseinheit kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen, enthält. Die Dosierungseinheit kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Lutschtablette selbst sein oder sie kann die passende Anzahl davon in abgepackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in Remington: The Science und Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, werden in den Beispielen 13–19 beschrieben.
BEISPIELE
Die nachstehenden Präparate und Beispiele werden angegeben, um Fachleuten ein klareres Verständnis und das Praktizieren der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen. Sie sollten nicht als Einschränkung des Erfindungsbereichs betrachtet werden, sondern nur als Erläuterung und Repräsentation davon.
BEISPIEL 1 N²-(1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 10
Ein Gemisch aus 2-Chlor-6,7-dimethylchinazolin-4-ylamin 1 (X = Cl) (900 mg), (1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)methylamin 2a (R¹ = CH₃ und R²= Phenyl) (440 mg) und Kaliumcarbonat (250 mg) in 1-Butanol (20 ml) wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, um 1,3 g N²-(1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 10, als Öl zu liefern, MS: 485 (M⁺).
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A Benzyl ist, durch Folgen des vorstehend beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von (1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)methylamin 2a durch andere geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
N²-(1-Benzyl-4-morpholin-4-ylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 23, MS: 507 ([M + H]⁺);
N²-(1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4'-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 24, MS 504 ([M + H]⁺);
N²-(1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl-6,7-dimethoxychinazolin-2,4-diamin 25, MS: 483 (M⁺);
N²-[1-Benzyl-4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 26, MS: 527 (M⁺);
N²-(1'-Benzyl-2',3',5',6'-tetrahydro-1H-[3,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamirt 27, MS: 499 ([M + H]⁺);
N²-[1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 28, MS: 516 ([M + H]⁺);
N²-[1-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 29, MS: 528 ([M + H]⁺);
N²-(1'-Benzyl-2',3',5',6'-tetrahydro-1H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 30, MS: 499 ([M + H]⁺);
N²-(1-Benzyl-4-methylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 31, MS: 436 ([M + H]⁺); oder
N²-(1-Benzyl-4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 32, MS: 504 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 2 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11
Zu einer Lösung von N²-(1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 10, (1,3 g) und Ammoniumformiat (2,2 g) in 24 ml Methanol und 6 ml Wasser wurde 10% Pd-C (250 mg) gegeben. Nach zweistündigem Rühren unter Rückflusserhitzen wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen aufkonzentriert, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, um 800 mg 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 als weißes Pulver zu liefern, MS: 407 (M⁺).
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A ein Wasserstoffatom ist, durch Folgen des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von N²-(1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-(methylchinazolin-2,4-diamin 10 durch andere geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel 3 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 33, MS: 393 (M⁺);
N²-[1,4']Bipiperidinyl-4'-ylmethyl-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 34, MS: 415 (M⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 35, MS: 437 (M⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(4-morpholin-4-ylpiperidin-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 36, MS: 417 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(2',3',5',6'-tetrahydro-1H-[3,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 37, MS: 409 ([M + H]⁺);
N²-[4-(4-Fluorphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 38, MS: 426 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ylmethyl]-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 39, MS: 438 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(2',3',5',6'-tetrahydro-1H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 40, MS: 409 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 41; MS: 414 ([M + H]⁺); oder
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(4-methylpiperidin-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 42, MS: 346 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 3 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropylmethanon 12
Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (125 mg), Ethylacetat (10 ml) und wäss. Natriumbicarbonat (10 ml) wurde kräftig gerührt, während 40 μl Cyclopropylcarbonylchlorid langsam durch eine Spritze zugegeben wurden. Nach 30 min. wurde das Reaktionsgemisch wie gewöhnlich aufgearbeitet, um 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1- cyclopropylmethanon 12 zu ergeben, MS: 476 ([M + H]⁺). Die rohe Base wurde zu dem Hydrochloridsalz als weißes Pulver (120 mg) umgewandelt.
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -C(O)R³ ist, durch Folgen des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Cyclopropylcarbonylchlorid durch andere geeignete Carbonylchloride, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 mit den Chinazolinen von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-furan-2-ylmethanon 43, MS: 501 (M⁺);
1-{4-[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-ylamino)methyl]-4-phenylpiperidin-1-yl}-1-furan-2-ylmethanon 44, MS: 488 ([M + H]⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)-1-furan-2-ylmethanon 45, MS: 508 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-1-furan-2-ylmethanon 46, MS: 511 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-phenylethanon 47, MS: 526 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-butan-1-on 48, MS: 478 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-ethanon 49, MS: 450 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on 50, MS: 464 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-methylpropan-1-on 51, MS: 478 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on 52, MS: 492 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyridin-3-ylmethanon 53, MS: 513 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)methanon 54, MS: 542 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurediethylamid 55, MS: 507 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethanon 56, MS: 512 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(4-chlorphenyl)methanon 57, MS: 546 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-thiophen-2-ylmethanon 58, MS: 518 ([M + H]⁺);
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on 59, MS: 496 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-methylpiperidin-1-yl)-butan-1-on 60, MS: 416 ([M + H]⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)propan-1-on 61, MS: 464 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-1-furan-2-ylmethanon 62, MS: 502 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-2-methylpropan-1-on 63, MS: 478 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)ethanon 64, MS: 450 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)butan-1-on 65, MS: 478 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-2,2-dimethylpropan-1-on 66, MS: 492 (M⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-1-phenylmethanon 67, MS: 512 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-cyclopropylethanon 68, MS: 490 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopentylmethanon 69, MS: 504 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclobutylmethanon 70, MS: 490 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropylmethanon 71, MS: 476 ([M + H]⁺);
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on 72, MS: 507 (M⁺);
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on 73, MS: 508 ([M + H]⁺);
1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-cyclopropylmethanon 74, MS: 506 ([M + H]⁺); oder
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-thiophen-2-ylpiperidin-1-yl)butan-1-on 75, MS: 507 (M⁺).
BEISPIEL 4 6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[4-phenyl-1-(propan-2-sulfonyl)piperidin-4- ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 13
Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (250 mg) in 20 ml Dichlormethan, das 250 μl Triethylamin enthielt, wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 70 μl Isopropylsulfonylchlorid in 7 ml Dichlormethan gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, und das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie unterzogen. Das so erhaltene 6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[4-plienyl-1-(propan-2-sulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 13, MS: 514 ([M + H]⁺) wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, welches aus Ethanol/Ether auskristallisierte, um 300 mg hellgelbe Kristalle zu liefern. Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -S(O)₂R³ ist, durch Folgen des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Isopropylsulfonylchlorid mit anderen passenden Sulfonylchloriden, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 mit den Chinazolinen von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
N²-(1-Methansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 76, MS: 514 ([M + H]⁺);
N²-(1-Ethansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 77, MS: 500 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[4-phenyl-1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 78, MS: 514 ([M + H]⁺);
N²-(1'-Methansulfonyl-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)-6,7- dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 79, MS: 486 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[1'-(propan-1-sulfonyl)-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 80, MS: 514 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[1'-(propan-2-sulfonyl)-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 81, MS: 514 ([M + H]⁺);
N²-(1'-Ethansulfonyl-2',3',5',6'-tetrahydro-1'H-[2,4']bipyridinyl-4'-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 82, MS: 500 ([M + H]⁺); oder
N²-(1-Cyclopropansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 83, MS: 512 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 5 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon 14
Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (210 mg), Tetrahydro-2-furoesäure (70 mg) und Triethylamin (180 μl) in Dichlormethan wurde das BOP-Reagens (Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat) (250 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon 14 zu liefern, MS: 506 ([M + H]⁺), welches in das HCl Salz umgewandelt wurde: 180 mg an weißen Kristallen.
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -C(O)R³ ist, durch Folgen des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Tetrahydro-2-furoesäure durch andere geeignete Säuren, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
Essigsäure-2-(4-{[(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethylester 84, MS: 536 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-methoxyethanon 85, MS: 480 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-morpholin-4-ylmethanon 86, MS: 521 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-hydroxy-2-methylpropan-1-on 87, MS: 494 ([M + H]⁺);
1-(4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-yl)-1-pyridin-3-ylmethanon 88, MS: 513 (M⁺);
3-Amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-on 89, MS: 478 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-methylaminoethanon 90, MS: 479 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on 91, MS: 494 ([M + H]⁺);
2-Amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanon 92, MS: 465 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4,4,4-trifluorbutan-1-on 93, MS: 532 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydropyran-4-yl)methanon 94, MS: 520 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyridin-2-ylmethanon 95, MS: 513 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyrrolidin-2-ylmethanon 96, MS: 505 ([M + H]⁺);
2-Amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-phenylpropan-1-on 97, MS: 555 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4-hydroxybutan-1-on 98, MS: 494 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-3-yl)methanon 99, MS: 505 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-butan-1,3-dion 100, MS: 528 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-methylbutan-1-on 101, MS: 491 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-hydroxyethanon 102, MS: 465 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1(S)-tetrahydrofuran-2-ylmethanon 103, MS: 505 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1(R)-tetrahydrofuran-2-ylmethanon 104, MS: 505 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1(R)-pyrrolidin-2-ylmethanon 105, MS: 504 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1(S)-pyrrolidin-2-ylmethanon 106, MS: 504 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-on 107, MS: 480 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxy-3-methylbutan-1-on 108, MS: 507 (M⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropan-1-on 109, MS: 507 (M⁺);
3-Amino-1-(4-{[(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-methylbutan-1-on 110, MS: 507 ([M + H]⁺);
[3-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]carbaminsäure-tert-butylester 111, MS: 607 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)methanon 112, MS: 504 ([M + H]⁺);
(S)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on 113, MS: 504 ([M + H]⁺); oder
(R)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on 114, MS: 494 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 6 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid 15
Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (340 mg) in Dichlormethan (5 mL) wurde tropfenweise, langsam unter Rühren eine verdünnte Lösung von 3-Pyridylisocyanat in Toluol gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC überwacht. Nach Abschluss der Reaktion wurde wäss. Natriumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, um 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid 15 zu ergeben, MS: 528 ([M + H]⁺). Eine Behandlung des Produkts mit HCl in Methanol/Ethylacetat ergab 242 mg des Hydrochloridsalzes.
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -C(O)NR⁴R⁵ ist, durch Folgen des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 3-Pyridylisocyanat durch andere geeignete Isocyanate, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäuredimethylamid 115; MS: 479 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäuremethylamid 116, MS: 465 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylamid 117, MS: 507 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurephenylamid 118, MS: 527 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurebutylamid 119, MS: 507 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-morpholin-4-ylpiperidin-1-carbonsäurephenylamid 120, MS: 536 ([M + H]⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-carbonsäurephenylamid 121, MS: 528 ([M + H]⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäurepropylamid 122, MS: 493 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäure-tert-butylamid 123, MS: 507 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäureisopropylamid 124, MS: 493 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäureethylamid 125, MS: 479 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäurebutylamid 126, MS: 507 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäurephenylamid 127, MS: 527 (M⁺);
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäure-(3-fluorphenyl)amid 128, MS: 545 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid 129 MS: 546 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-2-ylamid 130, MS: 528 ([M + H]⁺); oder
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon 131, MS: 534 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 7 N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 16
Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (250 mg) und 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd (105 mg) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (140 mg) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde für zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges NaOH (1 N, 5 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für eine Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert und durch Flashchromatographie gereinigt, um N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 16 zu ergeben, MS: 556 ([M + H]⁺). Eine Behandlung des Produkts mit HCl in Methanol/Ethylacetat ergab 320 mg des Dihydrochloridsalzes.
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -(CH₂)_0-1R³ ist, durch Folgen des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd durch andere geeignete Carboxaldehyde, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl)methanon 132; MS: 570 ([M + H]⁺);
N²-[1-(2,5-Dimethylbenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 133, MS: 526 ([M + H]⁺);
N²-[1-(2,4-Dimethylbenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 134, MS: 526 ([M + H]⁺);
N²-[1-(3-Chlorbenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 135 MS: 533 ([M + H]⁺);
N²-[1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,-7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 136, MS: 558 ([M + H]⁺);
N²-[1-(2-Chlorbenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 137, MS: 533 ([M + H]⁺);
N²-(1-Cyclohexylmethyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 138, MS: 504 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-[1-(2-methoxybenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 139, MS: 528 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[1-(2-methylbenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 140, MS: 512 ([M + H]⁺);
2-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)benzonitril 141, MS: 523 ([M + H]⁺);
N²-[1-(2-Ethoxybenzyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 142, MS: 542 ([M + H]⁺);
N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 143, MS: 556 ([M + H]⁺);
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-[1-(6-methylbenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin 144, MS: 556 ([M + H]⁺);
1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-pyridin-2-ylethanon 145, MS: 527 ([M + H]⁺);
N²-(1-Cyclopropylmethyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 146, MS: 462 ([M + H]⁺);
N²-(1-Butyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 147, MS: 464 ([M + H]⁺); oder
N²-[1-(1H-Imidazol-2-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 148; MS: 488 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 8 N²-[1-(1-Iminobutyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 17
Zu 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (129,8 mg) wurde CuCl (31,8 mg), Butyronitril (84 μl) und Ethanol (1,0 ml) gegeben. Dies wurde für einen Tag in einem 90°C Block erhitzt. Zusätzliches CuCl (31,8 mg) und Butyronitril (84 μl) wurden zugegeben und die Umsetzung für einen zusätzlichen Tag erhitzt. Dies wurde über Kieselgel chromatographiert, um N²-[1-(1-Iminobutyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 17, wie durch ¹H-NMR und MS: 477 ([M + H]⁺) gezeigt wird, zu liefern. Dieses Material wurde weiter durch präparative HPLC gereinigt, um das entsprechende Salz der Trifluoressigsäure zu liefern.
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -C(NR⁶)R³ ist, durch Folgen des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Butyronitril durch andere geeignete Nitrile, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
N²-[1-(2-Cyclopropyl-1-iminoethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 149, MS: 489 ([M + H]⁺); oder
N²-[1-(1-Cyclobutyl-1-iminomethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 150, MS: 489 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 9 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 18
Zu 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-thioharnstoff (66,3 mg, 0,30 mmol) wurde aufeinander folgend DMF (600 μl), Triethylamin (84 μl) und letztlich eine Lösung von HgCl₂ in DMF (0,50 M, 600 μl) gegeben. Ein Teil der so erhaltenen Lösung (250 μl) wurde sofort in ein Fläschchen gegeben, das 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 enthielt, und das Gemisch wurde in einem 55°C Block über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Celite^® und Kieselgel zugegeben, und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH 80:20:5 durch Kieselgel filtriert. Nach Entfernen der Lösungsmittel wurde das Produkt weiter durch präparative HPLC gereinigt, um das entsprechende Salz der Trifluoressigsäure von 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 18 zu liefern, MS 595 ([M + H]⁺).
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist, durch Folgen des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-thioharnstoff durch andere geeignete Thioharnstoffe, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-N-methyl-N-cyano-1-carboxamidin 151, MS: 525 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäureethylamid 152, MS: 479 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 153, MS: 563 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-methyl-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 154, MS: 577 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-ethyl-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 155, MS: 477 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4,N-diphenylpiperidin-1-carboxamidin 156, MS: 525 (M⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-(4-fluorphenyl)-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 157, MS: 657 (M⁺);
N²-[1-(1-Imino-1-morpholin-4-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 158, MS: 633 (M⁺);
N²-[1-(1-Imino-1-pyrrolidin-1-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 159, MS: 504 ([M + H]⁺);
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-(2-ethylphenyl)-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 160, MS: 554 ([M + H]⁺); oder
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-(3-chlorphenyl)-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin 161, MS: 561 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 10 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-sulfonsäuredimethylamid 19
Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (350 mg), Dimethylsulfamoylchlorid (140 μl) und Triethylamin (240 μl) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert, um 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-sulfönsäuredimethylamid 19 zu ergeben, MS: 515 ([M + H]⁺).
Gleichermaßen wurde die zusätzliche Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei A -SO₂NR⁴R⁵ ist, durch Folgen des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Dimethylsulfamoylchlorid durch andere geeignete Sulfamoylchloride, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-sulfonsäuredimethylamid 162, MS: 515 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 11 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäureethylester 20
Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 11 (375 mg), Ethylchlorformiat und Triethylamin (250 μl) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde über Kieselgel chromatographiert, um 4-{[(4- Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäureethylester 20 zu ergeben, MS: 479 (M⁺).
Gleichermaßen wurde die zusätzliche Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei A -C(O)OR³ ist, durch Folgen des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von Ethylchlorformiat durch andere geeignete Chlorformiate, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
4'-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridinyl-1'-carbonsäureethylester 163, MS: 480 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 12 N²-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 21
Zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (174 mg) und 2-Chlorimidazolinhydrogensulfat (108 mg) in Acetonitril (7,5 ml) wurde Triethylamin (180 μl) gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Stunden bei 55°C gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Das Produkt N²-[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 21 wurde als Dihydrochloridsalz isoliert, welches aus Ethanol/Aceton auskristallisiert wurde, MS: 476 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 13 6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 22
Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 (250 mg) und 2-Chlorpyridin in N-Methylpyrrolidon (5 ml) wurde unter Stickstoff für 48 Stunden bei 130°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde über Kieselgel chromatographiert, um
6,7-Dimethoxy-N²-methyl-N²-(4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmethyl)chinazolin-2,4-diamin 22 zu ergeben, MS: 485 ([M + H]⁺).
Gleichermaßen wurden zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A Heteroaryl ist, durch Folgen des in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens, aber Ersetzen von 2-Chlorpyridin durch andere geeignete Chlorpyridine, gegebenenfalls Ersetzen von 6,7-Dimethoxy-N²-(4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-N²-methylchinazolin-2,4-diamin 11 durch die Chinazoline von Beispiel 2 und Verwenden von Modifikationen, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt:
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonsäureamid 164, MS: 528 ([M + H]⁺); oder
4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-carbonsäuredimethylamid 165, MS: 556 ([M + H]⁺).
BEISPIEL 14 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln verteilt, von der jede etwa 100 mg enthält; eine Kapsel würde einer gesamten Tagesdosierung nahe kommen.
BEISPIEL 15 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methanol verbunden und granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer passenden Tablettiermaschine zu Tabletten geformt (enthaltend etwa 20 mg an aktiver Verbindung).
BEISPIEL 16 Zusammensetzung für die orale Verabreichung
Die Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension für die orale Verabreichung zu bilden.
BEISPIEL 17 Parenterale Formulierung (IV)
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser für die Injektion auf das Gewicht gebracht, durch ein 0,2 Mikrometer Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen abgepackt.
BEISPIEL 18 Formulierung für Suppositorien
Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammengeschmolzen und gemischt und in Formen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten, geschüttet.
BEISPIEL 19 Topische Formulierung
Alle Bestandteile, außer Wasser werden verbunden und unter Rühren auf etwa 60°C erhitzt. Eine ausreichende Menge an etwa 60°C warmen Wasser wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren und dann wird Wasser q.s. etwa 100 g zugegeben.
BEISPIEL 20
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5% aktiver Verbindung enthalten, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls Füllstoffe wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH-Wert einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50–100 μl der Formulierung pro Betätigung liefert. Ein typischer Dosisplan beträgt 2–4 Sprühnebel alle 4–12 Stunden.
BEISPIEL 21
[³H]Prazosin(α-1-Adrenozeptor)Bindunssgtudie
α-1A-, α-1B- und α-1D-Adrenozeptor transfizierte CHO-K1 Zellen, die unter Verwendung des in Chang et al., FEBS Lett 1998, 422, 279–283 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, wurden in T-162 Gewebekulturflaschen in Ham's F-12 Kulturmedium, das mit 10% fötalem Rinderserum, Geneticin (150 μg/ml) und Streptomycin/Penicillin (30 μg/mL/30 μg/ml) ergänzt wurde, bei 37°C in 7% CO₂ bis zum Zusammenfluss gezüchtet. Die Zellen wurden durch Inkubation mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), die 30 μ EDTA enthielt, für 5–10 min. bei 37°C geerntet. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 500 xG für 5 min. pelletisiert, die pelletisierten Zellen wurden in 10-facher Menge (w/v) 50 mM Tris, 1 mM EDTA, (Homogenisierungspuffer, pH 7,4 bei 4°C) homogenisiert (Polytron Homogenisator). Das Homogenisat wurde bei 45 000 xG für 20 min. zentrifugiert. Die Pellets wurden in 50 mM Tris-Puffer (pH 7,4 bei 4°C) resuspendiert, portioniert, eingefroren und bei –80°C für eine weitere Verwendung gelagert.
Diese Membrane wurden bei Raumtemperatur aufgetaut und in Versuchspuffer (50 mM Tris-Puffer bei pH 4) bei 37°C für 30 min. verdünnt. Die Membranen wurden dann über Polyethylenimin behandelte GF/B Unifilterplatten unter Verwendung eines "Packard Filtermate Harvester" filtriert und mit eiskalter 50 mM Tris-HCl, 1 nM EDTA Puffer gewaschen (3-mal 3 sek. Waschungen). Szintillationscocktail wurde zu den Filterplatten gegeben und der gebundene Radioligand durch Flüssigszintillationsspektrophotometrie bestimmt.
Für jedes Experiment wurden die Gesamtbindung (in der Abwesenheit jeder Test- oder Referenzverbindungen) und die nichtspezifische Bindung (10 μM Phentolamin) bestimmt. Für jede getestete Probe wurden die Konzentration, die 50% Inhibierung der Bindung erzeugt (IC₅₀) und Hillslope (n_H) unter Verwendung iterativer nichtlinearer Kurvenanpassungsverfahren mit Kaleidagraph (Synergy Software) oder anderen passenden Programmen bestimmt. Wenn der Radioligand K_D bekannt war, wurde die Inhibitiondissoziationskonstante (K_i) für jeden Liganden gemäß dem Verfahren von Cheng und Prusoff (Cheng, Y-C. und Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 1973, 22: 3099–3108) bestimmt.
Durch Verfahren wie in Beispiel 21 wurden Verbindungen der Formel I getestet, und es wurde festgestellt, dass sie selektive α-1B-Adrenozeptorantagonisten sind.
BEISPIEL 22
in vivo-Blutdruckversuch an der Ratte
Normotensive Ratten (0,25 bis 0,45 kg) ließ man für 18 Stunden hungern und narkotisierte sie mit Ether. Die rechte Oberschenkelvene wird isoliert und mit einer mit Flüssigkeit gefüllten Polyethylenkanüle für die Bolus-Verabreichung der Testsubstanzen kanüliert. Die rechte Oberschenkelvene wird isoliert und mit einer mit Flüssigkeit gefüllten Polyethylenkanüle, die mit einem äußeren Druckumwandler zur Überwachung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) verbunden ist, kanüliert.
Im Anschluss an die Kanülierung werden die Ratten wie in Blue et al. (Br. J. Pharmacol. (Proceedings Supplement) 1997, 120, 107P) beschrieben, mit einem Angiotensin-Rezeptorantagonisten, einem β-adrenergen Rezeptorantagonisten und einem α-2-adrenergen Rezeptorantagonisten vorbehandelt (intravenöse Route).
Die Ratten werden in Restrainer gelegt und man lässt sie sich von der Narkose erholen. Im Anschluss an eine 30 minütige Stabilisierungsperiode wird Testverbindung oder Vehikel i.v. verabreicht, und der Blutdruck wird ununterbrochen für mindestens 4 Stunden nach Verabreichung überwacht.
Durch Verfahren wie in Beispiel 22 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde festgestellt, dass sie beim Erzielen von Blutdrucksenkenden Wirkungen weniger wirksam als Prazosin sind.
BEISPIEL 23
Strahlungswärmemodell
Im Allgemeinen werden CCI Ratten für thermische Hyperalgesie wenigstens 10 Tage nach der Operation getestet. Das Testgerät besteht aus einer erhöhten, geheizten (80–82°F) Glasplattform. Jeweils acht Ratten, die alle Testgruppen darstellen, werden einzeln in umgekehrten Plastikkäfigen auf dem Glasboden der Plattform mindestens 15 Minuten vor dem Test eingesperrt. Eine unter dem Glas platzierte strahlende Wärmequelle wird sohlenwärts auf die Hinterpfote jeder Ratte gerichtet. Die Hitzeanwendung wird fortgesetzt bis die Pfote zurückgezogen wird (Latenz der Wegziehreaktion) oder die verstrichene Zeit 20 Sekunden beträgt. Dieser Test wird auch am zum Schein operierten Bein angewendet. Zwei bis vier Tests werden mit wenigstens 5 minütigen Abständen zwischen den Tests an jeder Pfote abwechselnd durchgeführt. Der Durchschnitt dieser Werte stellt die Latenz der Wegziehreaktion dar.
Durch Verfahren wie in Beispiel 23 wurden Verbindungen der Formel I getestet und nach einer signifikanten Wirkung in dem Strahlungswärmemodell-Assay untersucht.
BEISPIEL 24
Blutentnahmemodell in nicht narkotisierten Ratten
Kurzzeiterhalt des Blutdrucks während Lagewechsel, wie beim Stehen, wenn der Rückfluss von venösem Blut zum Herzen durch Blutpoolbildung in den unteren Extremitäten beeinträchtigt wird, ist entscheidend von der sympathischen Vasokonstriktion abhängig, die durch α-1-Adrenozeptoren vermittelt wird. Da bekannt ist, dass die klinische Verwendung von nicht Subtypselektiven α-1-Adrenozeptorantagonisten mit einem signifikanten Vorkommen von orthostatischer Hypotonie verbunden ist, ist dieses Modell, in welchem venöse Poolbildung durch Blutentnahme nachgeahmt worden ist, verwendet worden, um das Potential von α-1-Adrenozeptorantagonisten abzuschätzen, diese Nebenwirkung zu verursachen.
Männliche Sprague Dawley-Ratten (360–540 g) wurden mit Metofane narkotisiert. Ein inguinaler Hautschnitt wurde am Hinterglied des Tiers gemacht. Sowohl die linke als auch rechte Oberschenkelschlagader und linke Oberschenkelvene wurden isoliert und mit einer PE-50 Flüssigkeitsgefüllten Kanüle zur Messung des Blutdrucks, Blutentnahme beziehungsweise Verabreichung der Verbindung kanüliert. Die Schnittstelle wurde unter Verwendung von 9 mm auto-Klammern geschlossen. Die Tiere wurden dann in Bollman Käfige gelegt, wobei die Schwänze mit Abdeckklebeband gesichert wurden.
Im Anschluss an die Erholung von der Narkose, wurde eine 1 stündige Stabilisierungsperiode gewährt. Vier ml Blut wurden dann mit einer heparinisierten Spritze entnommen, und die Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wurde notiert. Fünf bis sieben Minuten später wurde das Blut der Ratte zurückgegeben. Nach einer weiteren einstündigen Stabilisierungsperiode wurden Testverbindung oder Vehikel (i.v.) verabreicht. Das Blutentnahmeverfahren wurde 10 Minuten nach Verabreichung von Vehikel oder Testverbindung wiederholt. Blutdruck und Herzfrequenz wurden während des Versuchs unter Verwendung eines Gould Polygraphen (Modell MK200A) und Buxco-Datenaufnahme-Computersystems ununterbrochen aufgezeichnet. Veränderungen des Blutdrucks im Anschluss an die Blutabnahme wurden vor und nach dem Dosieren mit der Testverbindung verglichen.
Durch Verfahren wie in Beispiel 24 wurden Verbindungen der Formel I für orthostatische Hypotonie getestet.

Claims

Verbindung, umfassend die allgemeine Formel I:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl ist; R² (C_1-6)-Alkyl, unsubstituiertes Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl, oder Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist; R' und R'' jeweils unabhängig voneinander (C_1-6)-Alkyl sind; A ein Wasserstoffatom, -(CH₂)_0-1R³, -C(O)R³, -SO₂R³, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist; R³ bei jedem Vorkommen unabhängig unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano; oder Aryl; Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom sind, oder R⁴ und R⁵, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, eingeschlossen sind; R⁶ ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl oder Cyano ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, wobei m + n gleich oder größer als 2 ist; Alkoxy -O-R ist, wobei R (C_1-6)-Alkyl ist; Aryl Phenyl ist; Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl oder Cycloheptyl ist; Heteroaryl ein einwertiges aromatisches cyclisches Radikal mit einem oder mehreren Ringen mit 4 bis 8 Atomen pro Ring ist, welche ein, zwei oder drei Heteroatome innerhalb des Rings einschließen (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel); Heterocyclyl ein einwertiges gesättigtes cyclisches Radikal ist, welches aus einem oder mehreren Ringen mit drei bis acht Atomen pro Ring besteht, welche ein, zwei oder drei Ringheteroatome einschließen (ausgewählt aus N, O oder S(O)_0-2); Arylalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroarylalkyl und Heterocycylalkyl R'R''- sind, wobei R'' (C_1-6)-Alkenyl ist und R' Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl bzw. Heterocyclyl ist; Alkylamino -NR'R'' ist, wobei R' (C_1-6)-Alkyl ist und R'' ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl ist; Acyloxy R-C(O)O- ist, wobei R (C_1-6)-Alkyl ist; Aminocarbonyl -C(O)-NR'R'' ist, wobei R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl sind; Alkoxycarbonylamino -NC(O)-OR' ist, wobei R' (C_1-6)-Alkyl ist; wobei Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Cyano, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkylthio, Halogen, Halogen-(C_1-6)-alkyl, Hydroxy-(C_1-6)-alkyl, Nitro, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C_1-6)-Alkylamino, (C_1-6)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (C_1-6)-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, (C_1-6)-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, (C_1-6)-Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, (C_1-6)-Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino; oder zwei benachbarte Atome eines Arylrings mit einem Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest substituiert sind; oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Steroisomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl ist; R² (C_1-6)-Alkyl, unsubstituiertes Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl, oder Heterocyclyl oder Heteroaryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist; R' und R'' jeweils unabhängig voneinander (C_1-6)-Alkyl sind; A ein Wasserstoffatom, -(CH₂)_0-1R³, -C(O)R³, -SO₂R³, -C(O)OR³, -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist; R³ bei jedem Vorkommen unabhängig unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano; oder Aryl; Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom sind, oder R⁴ und R⁵, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, eingeschlossen sind; R⁶ ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl oder Cyano ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist und m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, wobei m + n gleich oder größer als 2 ist; oder einzelne Stereoisomere, racemische oder nichtracemische Gemische von Steroisomeren oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² unsubsituiertes Aryl oder Aryl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ (C_1-6)-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Methyl und R² unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Cyano, ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -C(O)R³ ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl, oder Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano oder mit zwei benachbarten Substituenten, welche zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 5- bis 6-gliedrige Ringstruktur bilden, wobei ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, eingeschlossen sind, ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon; 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-pyrrolidin-2-ylmethanon; oder 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-phenylmethanon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, oder (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R³ unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Fluor, Hydroxy oder Alkoxy, ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-cyclopropylmethanon; 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-4,4,4-trifluorbutan-1-on; (S)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on; (R)-1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-hydroxybutan-1-on; N²-(1-Cyclopropansulfonyl-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl)-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin; 1-(4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-1-on; oder 1-[4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl]butan-1-on.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -SO₂R³ ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R³ unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl; oder Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclyl, substituiert mit (C_1-6)-Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano oder mit zwei benachbarten Substituenten, welche zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine 5- bis 6-gliedrige Ringstruktur bilden, wobei ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, eingeschlossen sind, ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R³ unsubstituiertes (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl; oder (C_1-6)-Alkyl oder Cycloalkyl, substituiert mit Halogen, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Nitro oder Cyano, ist.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R³ (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit Fluor, Hydroxy oder Alkoxy, ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung 6,7-Dimethoxy-N-methyl-N-[4-phenyl-1-(propan-2-sulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]chinazolin-2,4-diamin ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -(CH₂)_0-1R³ ist.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung N²-[1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -C(O)NR⁴R⁵ ist.
Verbindung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-carbonsäurepyridin-3-ylamid ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -SO₂NR⁴R⁵ ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-4-phenylpiperidin-1-sulfonsäuredimethylamid ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei A -C(NR⁶)R³ oder -C(NR⁶)NR⁴R⁵ ist.
Verbindung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus N²-[1-(2-Cyclopropyl-1-iminoethyl)-4-phenylpiperidin-4-ylmethyl]-6,7-dimethoxy-N²-methylchinazolin-2,4-diamin; oder 4-{[(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)methylamino]methyl}-N-methyl-4-phenylpiperidin-1-carboxamidin.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein einzelnes Stereoisomer, ein racemisches oder nichtracemisches Gemisch von Stereoisomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Trägern.
Arzneimittel nach Anspruch 25 zur Steuerung oder Vorbeugung eines Erkrankungszustandes, welcher durch die Behandlung mit einem α-1-Adrenozeptorantagonisten erleichtert wird.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein einzelnes Stereoisomer, ein racemisches oder nichtracemisches Gemisch von Stereoisomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Steuerung oder Vorbeugung von Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 24 oder ein einzelnes Stereoisomer, ein racemisches oder nichtracemisches Gemisch von Stereoisomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Steuerung oder Vorbeugung von Störungen der Harnwege, sexuellen Funktionsstörungen, Schmerz oder Störungen des zentralen Nervensystems.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R', R'', R¹, R², m, n und A wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A–L, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
bereitzustellen, wobei R', R'', R¹, R², m, n und A wie in Anspruch 1 definiert sind.