DE69814607T2

DE69814607T2 - Bekämpfungsverfahren und mittel gegen flöhe an aufenthaltsplätzen kleiner säuger

Info

Publication number: DE69814607T2
Application number: DE69814607T
Authority: DE
Inventors: S. James HUNTER; Jean-Pierre Etchegaray; Bruno Julia; Philippe Jeannin
Original assignee: Merial SAS
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2018-03-26
Also published as: US20030007989A1; JP2001520669A; EP0971589A1; WO1998042191A1; EP0971589B1; US6716442B2; AU7050898A; FR2761232B1; BR9808661A; DE69814607D1; FR2761232A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Vernichtung von Parasiten, nämlich solchen der Ordnung Siphonapteres, insbesondere von Flöhen, beispielsweise Ctenocephalides felis et canis, aber auch der anderen Flöhe von kleinen Säugern wie Kaninchen oder Versuchstieren.
Die Bekämpfung von Parasiten von kleinen Haustieren, beispielsweise Hunden und Katzen, und insbesondere die von Flöhen ist als äußerst schwierig bekannt.
Im Allgemeinen wird versucht, die Tiere selbst, entweder mit Hilfe von Antifloh-Halsbändern, die verschiedene Insektizide enthalten, oder durch topische Anwendung von Zubereitungen auf der Basis von Insektiziden zu schützen.
Dennoch bleiben die Flöhe immer noch in der Umgebung des Tiers und insbesondere in den Aufenthaltsräumen der Haustiere wie Zimmer, Hunde- oder Katzenzuchten sowie in Laboratorien mit Versuchstieren vorhanden.
Die Vernichtung der Flöhe in diesen Räumen mittels Pestiziden oder chemischer Mittel zur Behandlung dieser Räume ist ein schwieriger Vorgang und, falls nicht der Raum ständig mit einer insektiziden Substanz bedeckt bleibt, die im Laufe der Zeit eine gewisse Toxizität aufweisen kann, tritt schnell erneuter Befall auf.
Es bleibt daher nur übrig, die Tiere mit Insektiziden, die eine Wirkungsdauer besitzen, die so lange wie möglich ist, regelmäßig zu behandeln, um die Häufigkeit und Kosten der Behandlung zu senken.
So ist vor kurzem für die Behandlung von Flöhen und Zecken bei kleinen Tieren die Anwendung topischer Zubereitungen in Form von zu zerstäubenden Anwendungen oder punktuell auf die Haut aufzubringenden konzentrierten Zubereitungen (Spot on) vorgeschlagen worden, deren Wirkstoff aus 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂-pyrazol besteht, dessen Common Name Fipronil ist.
Die zur Familie der Pyrazole gehörenden Verbindungen, insbesondere Phenylpyrazol, die in den Patenten EP-A-295 217 und EP-A-352 944 beschrieben sind, haben sich bei Flöhen als extrem wirksam erwiesen.
Die Dauer der gegen Flöhe gerichteten Wirkung des Fipronils in Form einer konzentrierten Lösung mit punktueller Anwendung, die auch als Spot on bezeichnet wird, kann zwei bis drei Monate bei Hunden und sechs Wochen bei Katzen übersteigen.
Unter Berücksichtigung dieser Leistungsfähigkeit sind die Anwender natürlich versucht, die Zeiträume zwischen zwei Anwendungen derart zu verlängern, dass sie von diesem langanhaltenden Effekt profitieren.
Eine mögliche Erklärung für die langanhaltende Aktivität am Tier kann in der Feststellung liegen, dass sich Fipronil im Hauttalg und in den Schweißdrüsen löst, um dann während einer langen Dauer wieder abgegeben zu werden.
In dem Artikel (Meo, N. J. et al., Proc. Am. Assoc. Vet. Parasitol. (41. Meet., 52, 1996)) wurde eine beträchtliche Senkung des erneuten Auftretens von Flöhen in unbehandelten Räumen, wenn die Tiere, welche diese Räume betreten (Katzen, Hunde), monatlich mit Frontline^® Spray, das Fipronil enthält, besprüht wurden, mitgeteilt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Bekämpfung von Flöhen zu vereinfachen und weiter zu verbessern.
Die Erfindung hat deshalb ein Verfahren zur Vernichtung von Flöhen an Plätzen, wo kleine Säuger, insbesondere Katzen und Hunde, wohnen oder sich aufhalten, zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass periodisch im monatlichen Abstand eine konzentrierte topische Zubereitung für punktuelle Anwendung vom Typ Spot on auf das Tier oder die Tiere des betreffenden Platzes mit einer für Parasiten tödlich wirkenden Menge von 0,3 bis 60 mg pro kg Körpergewicht eine Verbindung mit der Formel I oder gegebenenfalls II angewendet wird.
Formel I ist folgende:
in welcher
– R₁ CN, einen Methylrest oder ein Halogenatom,
– R₂ S(O)_nR₃, 4,5-Dicyanoimidazol-2-yl oder Halogenalkyl,
– R₃ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest und
– R₄ ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom, einen NR₅R₆-, S(O)_mR₇-, C(O)-R₇-, C(O)O-R₇-, Alkyl-, Halogenalkyl- bzw. OR₈-Rest oder einen -N=C(R₉)(R₁₀)-Rest bedeutet und
– R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, C(O)Alkyl-, Alkoxycarbonyl- und S(O)_rCF₃-Rest bedeuten oder R₅ und R₆ zusammen einen zweiwertigen Alkylenrest bilden können, der durch ein oder zwei zweiwertige Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, und
– R₇ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest,
– R₈ einen Alkyl- und Halogenalkylrest oder ein Wasserstoffatom,
– R₉ einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und
– R₁₀ einen Phenyl- oder Heteroalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert ist, bedeutet und
– R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom oder gegebenenfalls CN bzw. NO₂ bedeuten und
– R₁₃ ein Halogenatom oder einen Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, S(O)_qCF₃- bzw. SF₅-Rest bedeutet und
– m, n, q, r unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeuten und
– X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder einen C-R₁₂-Rest bedeutet, wobei die drei anderen Wertigkeiten des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Cyclus sind,
– unter der Voraussetzung, dass, wenn R₁ den Methylrest bedeutet, R₃ einen Halogenalkylrest, R₄ NH₂, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X N bedeutet, oder, wenn R₂ 4,8-Dicyanoimidazol-2-yl bedeutet, R₄ Cl, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X =C-Cl bedeutet.
Formel II ist folgende:
worin
– Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
– R₁₄ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und
– Z -(CH₂)_n-, mit n = 1 oder 2, bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet in Formel (I)
– R₁ CN oder den Methylrest,
– R₂ S(O)_nR₃,
– R₃ einen Halogenalkyl- oder Ethylrest und
– R₄ ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom oder einen NR₅R₆-, S(O)_mR₇-, C(O)R₇-, Alkyl- und Halogenalkylrest bzw. OR₈ oder einen -N=C(R₉)(R₁₀) -Rest und bedeuten
– R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, C(O)Alkyl- und S(O)_rCF₃-Rest oder können R₅ und R₆ zusammen einen zweiwertigen Alkylenrest bilden, der von einem oder zwei zweiwertigen Heteroatomen wie Sauerstoff bzw. Schwefel unterbrochen sein kann, und
– R₁₁ und R₁ ₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom, unter der Bedingung, dass, wenn
– R₁ den Methylrest bedeutet, R₃ einen Halogenalkylrest, R₄ NH₂, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X N bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen mit der Formel (I), in welcher R₁ CN bedeutet. Weiterhin sind bevorzugt die Verbindungen, in welchen R₁ ₃ einen Halogenalkylrest, vorzugsweise CF₃, oder R₂ S(O)_nR₃ bedeutet, wobei R₃ einen Halogenalkylrest bedeutet, oder X =C-R₁₂ bedeutet, wobei R₁₂ ein Halogenatom bedeutet. Auch ist bevorzugt, dass R₁₁ ein Halogenatom bedeutet.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen mit der Formel (I) besteht aus solchen Verbindungen, in denen R₁ CN, R₃ einen Halogenalkylrest und R₄ NH₂ bedeutet und R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Halogenatom bedeuten und/oder R₁₃ einen Halogenalkylrest bedeutet.
Die Alkylreste gemäß der Definition der Verbindungen mit der Formel (I) enthalten im Allgemeinen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Cyclus, der von dem zweiwertigen Alkylenrest gebildet und von R₅ und R₆ dargestellt wird, sowie das Stickstoffatom, an welches R₅ und R₆ angelagert sind, ist im Allgemeinen ein Cyclus mit 5, 6 oder 7 Kettengliedern.
Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) ist 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-phenyl]3-CN-4-[SO-CF₃]5-NH₂-pyrazol, das als Fipronil bezeichnet wird.
Von zahlreichen weiteren vorteilhaften Verbindungen ist 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-phenyl]3-CN-4-[SO-C₂H₅]5-NH₂-pyrazol zu nennen.
Die Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I) kann gemäß einem der Verfahren, die in den Patentanmeldungen WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 oder in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 295 117 beschrieben sind, oder gemäß einem beliebigen anderen Verfahren erfolgen, das in das Können des Fachmanns auf dem Gebiet der Synthesechemie fällt. Zur chemischen Herstellung der erfindungsgemäßen Erzeugnisse stehend dem Fachmann unter anderem der gesamte Inhalt der "Chemical Abstracts" und der darin zitierten Dokumente zur Verfügung.
Vorzugsweise bedeuten in der Verbindung mit der Formel (II) Y Cl, R₁₄ H und n 1, d. h. 1-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]4,5-dihydro-N-nitro-lH-imidazol-2-amin bzw. Imidacloprid.
Die Verbindungen mit der Formel (II) können durch die entsprechenden Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in EP-A-0 192 060 beschrieben sind.
Unter einem monatlichen Abstand ist Idealerweise eine monatliche Behandlung zu verstehen, wobei es erfindungsgemäß selbstverständlich ist, dass eine größere Häufigkeit, beispielsweise alle zwei oder alle drei Wochen, oder gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, eine etwas geringere Häufigkeit, beispielsweise alle fünf Wochen, eingehalten werden kann.
Der bevorzugte Abstand ist der monatliche Abstand, da eine größere Häufigkeit zu einem nutzlosen Verbrauch führt. Außerdem hat der monatliche Abstand den Vorteil, dass er es dem Anwender erlaubt, die Anwendungen zu speichern und zu programmieren.
Enthält der Raum mehrere Tiere, so ist es bevorzugt und einfacher, alle Tiere gleichzeitig zu behandeln.
Die erfindungsgemäße für Parasiten tödliche Menge ist die Menge, die verwendet wird, um die Flöhe auf dem Tier selbst zu vernichten, und kann daher den Dosen entsprechen, die bereits für die topische Behandlung des Tiers für schon kommerziell verwendete Formulierungen vorgeschlagen worden sind. Eine solche Dosis muss das Tier während einer Dauer von mindestens einem Monat schützen können.
Dabei beträgt die Dosis des Wirkstoffs vorzugsweise 5 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht des behandelten Tiers.
Die erfindungsgemäße Behandlung kann ständig durchgeführt werden, wobei gegebenenfalls Befallszeiträume berücksichtigt werden, wenn der Befall ein saisonaler ist. Eine solche ständige Behandlung ist an Orten bevorzugt, wo zahlreiche Tiere neu zugehen, beispielsweise Ställen, Hunde- bzw. Katzenzuchten oder Tierkliniken.
Besonders bevorzugt sind konzentrierte Zubereitungen für punktuelle Anwendung vom Typ "Spot on", die so formuliert worden sind, dass das auf das Tier angewendete Volumen der Zubereitung etwa 0,3 bis 1 ml und vorzugsweise 0,5 ml für die Katze und etwa 0,3 bis 3 ml für den Hund in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Tieres beträgt.
Diese Zubereitung kann außer dem Wirkstoff einen Kristallisationsinhibitor, ein organisches Lösungsmittel und ein organisches Colösungsmittel umfassen.
Vorzugsweise kann der Wirkstoff und insbesondere die Verbindung mit der Formel I in der Formulierung mit einer Konzentration von 1 bis 20% und vorzugsweise 5 bis 15% (Gewichtsprozent pro Volumen) vorliegen.
Der Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ein nicht-therapeutischer sein, wobei es sich einerseits darum handelt, Fell und Haut der Tiere zu reinigen, indem die vorhandenen Parasiten und deren Rückstände und Ausscheidungen entfernt werden, damit das Tier ein Fell besitzt, das man gern ansieht und berührt, und es sich auch darum handelt, das Auftreten und die Vermehrung von Flöhen in dem von dem Tier bewohnten Raum zu verhindern.
Der Gegenstand kann auch ein therapeutischer sein, wenn es sich darum handelt, eine Parasitose zu behandeln, die bereits pathogene Folgen hat.
Die konzentrierten Zusammensetzungen für eine punktuelle Anwendung können vorteilhafterweise umfassen:

a) die Verbindung mit der Formel I,
b) einen Kristallisationsinhibitor, der insbesondere mit einem Anteil von 1 bis 20% (Gew./Vol.) und vorzugsweise von 5 bis 15% vorliegt, wobei dieser Inhibitor dem Versuch entsprechen muss, gemäß welchem 0,3 ml einer Lösung, die 10% (Gew./Vol.) der Verbindung mit der Formel (I) in dem Lösungsmittel d, das unter c) fertiggestellt wird, sowie 10% des Inhibitors enthält, 24 Stunden lang bei 20°C auf einen Objektträger aufgebracht werden, wonach mit dem bloßen Auge keine oder wenige Kristalle, insbesondere weniger als 10 Kristalle, und vorzugsweise 0 Kristalle auf dem Objektträger beobachtet werden,
c) ein organisches Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von 10 bis 35 und vorzugsweise zwischen 20 und 30, wobei der Anteil dieses Lösungsmittel c) an der Gesamtzusammensetzung vorzugsweise die Ergänzung auf 100% der Zusammensetzung bildet, und
d) ein organisches Colösungsmittel, das einen Siedepunkt von unter 100°C und vorzugsweise unter 80°C und eine Dielektrizitätskonstante von 10 bis 40 und vorzugsweise zwischen 20 und 30 hat, wobei dieses Colösungsmittel vorteilhafterweise in der Zusammensetzung mit einem Verhältnis Gewicht/Gewicht (Gew./Gew.) von d)/c) von 1/15 bis 1/2 vorliegen kann; das Lösungsmittel ist flüchtig, damit es insbesondere als Trocknungsmittel dient, und ist mit Wasser und/oder dem Lösungsmittel c) mischbar.

Obwohl es nicht bevorzugt ist, kann die Zusammensetzung für eine punktuelle Anwendung gegebenenfalls Wasser, insbesondere mit einem Anteil von 0 bis 30% (Volumen pro Volumen, Vol./Vol.) und speziell von 0 bis 5%, enthalten.
Die Zusammensetzung mit punktueller Anwendung kann auch ein Antioxidationsmittel enthalten, das die von der Luft verursachte Oxidation hemmen soll, wobei dieses. Mittel insbesondere mit einem Anteil von 0,005 bis 1 (Gew./Vol.) und vorzugsweise von 0,01 bis 0,05 vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die für Haustiere, insbesondere Hunde und Katzen, vorgesehen sind, werden durch Aufbringen auf die Haut (auf Englisch "spot on") angewendet, wobei es sich im Allgemeinen um eine lokale Anwendung auf einer Fläche von kleiner als 10 cm², insbesondere zwischen 5 und 10 cm², und speziell an zwei Punkten und vorzugsweise zwischen den Schulterblättern des Tieres handelt. Nach dem Aufbringen diffundiert die Zusammensetzung insbesondere über den gesamten Körper des Tieres und trocknet anschließend, wobei sie weder auskristallisiert noch das Aussehen des Fells (insbesondere fehlt eine weißlich oder klebrig aussehende Schicht) verändert noch dieses beeinflußt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit punktueller Anwendung sind besonders vorteilhaft wegen ihrer Wirksamkeit, ihrer schnellen Wirkung sowie dadurch, dass das Fell der Tiere nach Aufbringen und Trocknen angenehm anzusehen ist.
Als organisches Lösungsmittel c), das erfindungsgemäß verwendbar ist, sind insbesondere zu nennen: Aceton, Acetonitril, Benzylalkohol, Butyldiglykol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dipropylenglykol-n-butylether, Ethanol, Isopropanol, Methanol, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonomethylether, Monomethylacetamid, Dipropylenglykolmonomethylether, flüssige Polyoxyethylenglykole, Propylenglykol, 2-Pyrrolidon, insbesondere N-Methylpyrrolidon, Diethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykol, Diethylphthalat oder ein Gemisch aus mindestens zwei davon.
Als erfindungsgemäß verwendbarer Kristallisationsinhibitor b) sind insbesondere zu nennen:

– Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, Polyethylenglykole, Benzylalkohol, Mannit, Glycerin, Sorbit, Polyoxyethylensorbitanester, Lecithin, Natriumcarboxymethylcellulose, Acrylderivate wie Methacrylate und andere,
– anionische Tenside wie Alkalistearate, insbesondere des Natriums, Kaliums oder Ammoniums, Calciumstearat, Triethanolaminstearat, Natriumabietat, Alkylsulfate, insbesondere Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylsulfat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat und Fettsäuren, insbesondere die vom Kopraöl abgeleiteten,
– kationische Tenside wie wasserlösliche quaternäre Ammoniumsalze mit der Formel N⁺R'R''R'''R^IV, Y^–, in welcher die Reste R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten und Y^– ein Anion einer starken Säure wie ein Halogenid-, Sulfat- und Sulfonatanion bedeutet, wobei Cetyltrimethylammoniumbromid ein Teil der verwendbaren kationischen Tenside ist,
– Aminsalze mit der Formel N⁺R'R''R''', in welcher die Reste R gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten und Octadecylamin-Hydrochlorid ein Bestandteil der verwendbaren kationischen Tenside ist,
– nichtionische Tenside wie gegebenenfalls polyethoxylierte Sorbitanester, insbesondere Polysorbat 80, polyethoxylierte Alkylether, Polyethylenglykolstearat, polyethoxylierte Derivate des Ricinöls, PolyGlycerinester, polyethoxylierte Fettalkohole, polyethoxylierte Fettsäuren und Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere und
– amphotere Tenside wie substituierte Laurylverbindungen des Betains oder vorzugsweise ein Gemisch aus mindestens zwei davon.

Besonders bevorzugt wird ein Kristallisationsinhibitorpaar, nämlich die Kombination mit einem Tensid, verwendet. Diese Mittel werden insbesondere aus den als Kristallisationsinhibitor b) genannten Verbindungen ausgewählt.
Von den besonders interessanten filmbildenden Mitteln vom Typ Polymer sind zu nennen:

– die verschiedenen Stufen von Polyvinylpyrrolidon,
– Polyvinylalkohole und
– Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere.

Von den Tensiden sind ganz besonders die nichtionischen Tenside, vorzugsweise polyethoxylierte Sorbitate und speziell die verschiedenen Stufen von Polysorbaten, beispielsweise Polysorbat 80, zu nennen.
Filmbildendes Mittel und Tensid können insbesondere mit Anteilen eingebaut werden, die gleich dem Grenzwert der sonst genannten Gesamtmengen an Kristallisationsinhibitor sind oder in dessen Nähe liegen.
Das so gebildete Paar erfüllt auf bemerkenswerte Weise die Zwecke fehlende Kristallisation auf dem Fell und Beibehaltung dessen angenehmen Aussehens, d. h. ohne Neigung zum Verkleben oder schmierig Aussehen, trotz der hohen Wirkstoffkonzentration.
Als Colösungsmittel d) sind insbesondere absolutes Ethanol, Isopropanol und Methanol zu nennen.
Als Antioxidantien werden insbesondere die herkömmlichen Mittel wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Propylgallat, Natriumthiosulfat und Gemische aus höchstens zwei davon verwendet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für punktuelle Anwendung werden üblicherweise durch einfaches Vermischen der wie zuvor definierten Bestandteile hergestellt, wobei vorteilhafterweise mit dem Mischen des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel begonnen wird und anschließend die anderen Bestandteile oder Zusatzstoffe zugegeben werden.
Vorteilhafterweise können gebrauchsfertige Zusammensetzungen vorgesehen werden, die für Tiere von 1 bis 10, 10 bis 20 bzw. 20 bis 40 kg dosiert sind.
Auf besonders bevorzugte Weise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer konzentrierten Lösung, Suspension oder Emulsion für punktuelle Anwendung auf eine kleine Hautfläche des Tieres, im Allgemeinen zwischen den Schulterblättern (Lösung vom Typ Spot on), vorliegen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann außerdem auch die Verabreichung eines weiteren Antiparasitikums, vorzugsweise mit derselben Häufigkeit und gleichzeitig und mittels einer einzigen Zusammensetzung, umfassen, die ein Gemisch oder eine Assoziation des Antiparasitikums und eines Insektizids mit der Formel I oder II enthält. Diese assoziierten Antiparasitika sind nicht dafür bekannt, dass sie eine Aktivität besitzen, die es erlaubt, direkt auf die Insekten in einem vom Tier entfernten Stadium einzuwirken, sondern sie können nützlich sein, um die Wirksamkeit gegenüber den auf dem Tier lebenden Flöhen noch zu verstärken und die mögliche Gefahr des Auftretens von Resistenzen gegenüber dem Insektizid zu verringern.
Von diesen assoziierten Antiparasitika sind insbesondere die Verbindungen zu nennen, welche die Wachstumshormone nachahmen, insbesondere:
Azadirachtin (Agridyne)
Diofenolan (Ciba Geigy)
Fenoxycarb (Ciba Geigy)
Hydropren (Sandoz)
Kinopren (Sandoz)
Methopren (Sandoz)
Pyriproxyfen (Sumitomo/Mgk)
Tetrahydroazadirachtin (Agridyne) und
4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-(6-iod-3-pyridylmethoxy)pyridizin-3(2H)-on und die Inhibitoren der Chitinsynthese, insbesondere
Chlorfluazuron (Ishihara Sangyo)
Cyromazin (Ciba Geigy)
Diflubenzuron (Solvay Duphar)
Fluazuron (Ciba Geigy)
Flucycloxuron (Solvay Duphar)
Flufenoxuron (Cyanamid)
Hexaflumuron (Dow Elanco)
Lufenuron (Ciba Geigy)
Novaluron (Isagro, Italien)
Tebufenozid (Röhm & Haas)
Teflubenzuron (Cyanamid)
Triflumuron (Bayer),
wobei diese Verbindungen durch ihre Common Names definiert sind (The Pesticide Manual, 10. Aufl., 1994, Hrsg. Clive Tomlin, Großbritannien).
Weiterhin sind als Inhibitoren der Chitinsynthese Verbindungen wie 1-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormethyl)phenylharnstoff, 1-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenylharnstoff und 1-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-trifluormethyl)phenylharnstoff zu nennen.
Die bevorzugten assoziierten Verbindungen sind Methoprene, Pyriproxyphene, Hydropren, Cyromazin, Lufenuron, Novaluron und 1-(2,6-Difluorbenzoyl)-3-(2-fluor-4-(trifluormethyl)phenylharnstoff.
Dabei ist es bevorzugt, dass die Verabreichung der zwei Verbindungstypen zusammen und vorzugsweise gleichzeitig erfolgt.
Vorzugsweise wird die Behandlung derart durchgeführt, dass dem Tier eine Dosis von 0,1 bis 40 und insbesondere 1 bis 20 mg/kg für die Verbindung mit der Formel I oder II und eine Dosis von 0,1 bis 40 und insbesondere 1 bis 30 mg/kg für die assoziierte Verbindung verabreicht wird.
Die bevorzugten Dosen betragen 5 bis 15 mg/kg für die Verbindung mit der Formel I und 0,5 bis 15 mg/kg für die assoziierten Verbindungen.
Das Gewichtsverhältnis von Verbindung mit der Formel I bzw. II zu assoziierter Verbindung beträgt vorzugsweise 80/20 bis 20/80.
In einer weiteren Ausführungsform kann das assoziierte Antiparasitikum ein endektozides Antiparasitikum vom Typ makrocyclisches Lacton sein.
Vorzugsweise wird dieses Antiparasitikum aus der Gruppe ausgewählt, die von Avermectinen, Ivermectin, Abamectin, Doramectin, Moxydectin, Milbemycinen und Derivaten dieser Verbindungen gebildet wird.
Struktur, Charakteristika und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind dem Fachmann bekannt, wobei man sich aus der technischen und kommerziellen Literatur unterrichten kann, die im großen Maße zur Verfügung steht. Hinsichtlich Avermectinen, Ivermectin und Abamectin kann man sich beispielsweise aus "Ivermectin and Abamectin", 1989, von M. H. Fischer und H. Mrozik, William C. Campbell, Hrsg., Springer Verlag, oder Albers-Schtemberg et al., "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216–4221 (1981) unterrichten. Hinsichtlich des Doramectins kann man sich insbesondere aus "Veterinary Parasitology", Bd. 49, Nr. 1, 5–15, Juli 1993, unterrichten. Hinsichtlich der Milbemycine kann man sich unter anderem aus Davies, H. G. et al., "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep.; 3, 87–121 (1986) und Mrozik, H. et al., "Synthesis of milbemycins from avermectins", Tetrahedron lett., 24, 5333–5336 (1983) sowie US-A-4 134 973 unterrichten.
Die Verabreichung der zwei Verbindungstypen kann gleichzeitig und vorzugsweise zusammen in Form einer einzigen Zusammensetzung erfolgen.
Dabei beträgt die wirksame Menge der endektoziden Verbindung vorzugsweise 0,1 μg und vorzugsweise 1 μg bis 1 mg und besonders bevorzugt 5 bis 200 μg/kg Körpergewicht des Tieres. Das Gewichtsverhältnis von Verbindung mit der Formel (I) oder (II) zu endektozider Verbindung beträgt vorzugsweise 5/1 bis 10 000/1.
Die Mechanismen, durch welche die Flöhe von den Plätzen verschwinden, sind noch nicht bekannt, und die Wirksamkeit der Erfindung ist besonders überraschend.
Die Erfindung hat auch Verpackungseinheiten oder Kits zum Gegenstand, die eine oder mehrere Einheiten aus erfindungsgemäß verwendbaren Zusammensetzungen umfassen, die eine Vielzahl von Monatsdosen repräsentieren, die vorgesehen sind, nacheinander auf ein Tier zur Durchführung des Verfahrens über einen langen Zeitraum, beispielsweise, je nach Land, über einen Zeitraum von einem Jahr oder über den Zeitraum einer Befallssaison mit Flöhen, angewendet zu werden Vorzugsweise umfasst dieser Kit eine Vielzahl monatlicher Einzeldosen, beispielsweise 3 oder 6 (für eine Saison) oder 12 (für ein Jahr), die in genauso vielen Behältern vom Typ Spot on enthalten sind. In dieser Ausführungsform sind mehrere Versionen des Kits in Abhängigkeit vom Gewicht der Tiere vorgesehen.
Der Kit umfasst auch eine Gebrauchsanweisung, um die Abstände der Anwendung der Dosen sicherzustellen.
In einer anderen Ausführungsform können die einzelnen Dosen in einem einzigen Behälter enthalten sein, der mit Mitteln versehen ist, um das Aufbringen einer entsprechenden Dosis mit der Menge sicherzustellen, die für eine monatliche Verabreichung vorgesehen ist. Dieses Mittel kann beispielsweise eine Dosierpumpe oder ein Dosierventil sein, welche/s die Abgabe einer genauen Dosis sicherstellt. Es kann auch, einfacher, von einer Skala hinter einer durchsichtigen Fläche des Behälters gebildet werden, die es erlaubt, das flüssige Volumen der Zusammensetzung abzulesen, das im Behälter verblieben ist.
Die Erfindung hat weiterhin zum Gegenstand die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I oder II für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Vernichtung von Flöhen an Plätzen, wo kleine Säuger, insbesondere Katzen und Hunde, wohnen oder sich aufhalten, durch periodische Anwendung im monatlichen Abstand einer wie weiter oben definierten topischen Zubereitung auf das Tier oder die Tiere des betreffenden Platzes in einer parasitentötend wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I oder gegebenenfalls II.
Weitere erfindungsgemäße Merkmale und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung eines Beispiels erläutert.
Beispiel 1
Der Versuch wurde mit Hunden mit gutem Gesundheitszustand durchgeführt.
Die Hunde wurden in Gruppen zu drei Hunden in Höfen mit jeweils einer Fläche mit einer Länge von etwa 4,80 m und einer Breite von etwa 1,5 m aufgeteilt, die jeweils eine Hundehütte und einen Boden enthielten, der speziell für das Wachstum von Flöhen (Ctenocephalides felis) im unausgereiften Stadium vorteilhaft war. Bei allen Hunden wurde zuvor absichtlich und identisch ein Befall herbeigeführt und anschließend regelmäßig ein Befall mit Flöhen in einem derartigen Abstand herbeigeführt, dass die Gesamtzahl der Flöhe, die jedes Tier der Vergleichsgruppe A hatte, nicht merklich unter 20 sank.
Insgesamt 18 Hunde, d. h. sechs Höfe, wurden zur Vergleichsgruppe A zusammengefasst.
Eine Gruppe C aus sechs Hunden (2 Höfe) wurde zuvor einem Befall ausgesetzt und dann erfindungsgemäß durch Aufbringen einer punktuellen Lösung auf die Haut mit einer Konzentration von 10% Fipronil behandelt.
Die Dosen der konzentrierten Fipronil-Zusammensetzung zur lokalen Anwendung auf die Haut waren folgende:

Gewicht des Tieres Dosen

5 bis 10 kg 0,67 ml

10 bis 20 kg 1,34 ml

20 bis 40 kg 2,68 ml.
Die Versuchstiere der Gruppe C wurden am Tag 0 und danach alle 28 Tage, d. h. am 28., 56. und 86. Tag, behandelt.
Die Überprüfungen (wöchentliches Auszählen von Eiern und Auszählen auf dem Körper in der 1., 3., 5., 7. und 9. Woche und Auszählen des Kamms in der 2., 4., 6., 8., 10., 11. und 12. Woche) zeigten einen Vernichtungsgrad des Befalls mit Flöhen von 100%.
Ein ähnlicher Versuch mit Katzen ergab dieselben Ergebnisse, nämlich die vollständige Abwesenheit eines erneuten Befalls.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Formel I oder II für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Vernichtung von Flöhen an Plätzen, wo kleine Säuger, insbesondere Katzen und Hunde, wohnen oder sich aufhalten, durch im monatlichen Abstand periodische Anwendung einer konzentrierten topischen Zubereitung für punktuelle Anwendung auf das Tier oder die Tiere des betreffenden Platzes in einer parasitentötend wirksamen Menge von 0,3 bis 60 mg pro kg Körpergewicht einer Verbindung mit der Formel I oder gegebenenfalls II: Formel I:
in welcher – R₁ CN, einen Methylrest oder ein Halogenatom, – R₂ S(O)_nR₃, 4,5-Dicyanoimidazol-2-yl oder Halogenalkyl, – R₃ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest und – R₄ ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom, einen NR₅R₆-, S(O)_mR₇-, C(O)-R₇-, C(O)O-R₇-, Alkyl-, Halogenalkylbzw. OR₈-Rest oder einen -N=C(R₉)(R₁₀)-Rest bedeutet und – R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, C(O)Alkyl-, Alkoxycarbonyl- und S(O)_rCF₃-Rest bedeuten oder R₅ und R₆ zusammen einen zweiwertigen Alkylenrest bilden können, der durch ein oder zwei zweiwertige Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, und – R₇ einen Alkyl- oder Halogenalkylrest, – R₈ einen Alkyl- und Halogenalkylrest oder ein Wasserstoffatom, – R₉ einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und – R₁₀ einen Phenyl- oder Heteroalkylrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Gruppen wie OH, -O-Alkyl, -S-Alkyl, Cyano oder Alkyl substituiert ist, bedeutet und – R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffbzw. Halogenatom oder gegebenenfalls CN bzw. NO₂ bedeuten und – R₁₃ ein Halogenatom oder einen Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, S(O)_qCF₃- bzw. SF₅-Rest bedeutet und – m, n, q, r unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeuten und – X ein dreiwertiges Stickstoffatom oder einen C-R₁₂-Rest bedeutet, wobei die drei anderen Wertigkeiten des Kohlenstoffatoms Teil des aromatischen Cyclus sind, – unter der Voraussetzung, dass, wenn R₁ den Methylrest bedeutet, R₃ einen Halogenalkylrest, R₄ NH₂, R₁₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X N bedeutet, oder, wenn R₂ 4,8-Dicyanoimidazol-2-yl bedeutet, R₄ Cl, R₁ ₁ Cl, R₁₃ CF₃ und X =C-Cl bedeutet, Formel II:
worin – Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, – R₁₄ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und – Z -(CH₂)_n-, mit n = 1 oder 2, bedeutet.
Anwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Menge an Verbindung mit der Formel I oder gegebenenfalls II 5 bis 15 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Anwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei. welcher die Verbindung mit der Formel I mit einer Konzentration von 1 bis 20% (Gew./Vol.) vorliegt.
Anwendung nach Anspruch 3, bei welcher die Konzentration 5 bis 15% (Gew./Vol.) beträgt.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher in der Formel I – R₁ CN oder den Methylrest, – R₂ S(O)_nR₃ und – R₄ ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom oder einen NR₅R₆-, S(O)_mR₇-, C(O)R₇-, Alkyl- und Halogenalkylrest bzw. OR₈ oder einen -N=C(R₉)(R₁₀)-Rest bedeutet und – R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, C(O)Alkyl- und S(O)=CF₃-Rest bedeuten oder R₅ und R₆ zusammen einen zweiwertigen Alkylenrest bilden können, der durch ein oder zwei zweiwertige Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, und – R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, – unter der Voraussetzung, dass, wenn R₁ einen Methylrest bedeutet, R₃ einen Halogenalkylrest, R₄ NH₂, R₁₁ Cl , R₁₃ CF₅ und X N bedeutet.
Anwendung nach Anspruch 5, bei welcher R₁ CN bedeutet.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei welcher R₁₃ einen Halogenalkylrest und vorzugsweise CF₃ bedeutet.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welcher R₂ S(O)_nR₃ mit R₃ als Halogenalkylrest bedeutet.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welcher X = C-R₁₂ und R₁₂ ein Halogenatom bedeutet.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher R₁ CN, R₃ einen Halogenalkylrest und R₄ NH₂ bedeutet und R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander ein Halogenatom bedeuten und/oder R₁₃ einen Halogenalkylrest bedeutet.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher die Verbindung 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂-pyrazol, das als Fipronil bezeichnet wird, ist.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher in der Verbindung mit der Formel II Y = Cl, R₁₄ = H und n = 1, d. h. 1-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-4,5-dihydro-N-nitro-1H-imidazol-2-amin bzw. Imidacloprid ist.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 mit einem auf das Tier anzuwendenden Volumen der Zubereitung von etwa 0,3 bis 1 ml für die Katze und etwa 0,3 bis 3 ml für den Hund in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Tieres.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 mit einer Formulierung, die außer dem Wirkstoff einen Kristallisationsinhibitor, ein organisches Lösungsmittel und ein organisches Colösungsmittel enthält.
Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung einer Formulierung, die außerdem ein weiteres Antiparasitikum enthält.
Anwendung nach Anspruch 15, bei welcher das weitere Antiparasitikum aus Verbindungen ausgewählt wird, welche die Wachstumshormone oder die Inhibitoren für die Chitinsynthese nachahmen.
Anwendung nach Anspruch 16, bei welcher das weitere Antiparasitikum Methopren oder Pyriproxyfen ist.
Anwendung nach Anspruch 15, bei welcher das weitere Antiparasitikum ein endektozides Antiparasitikum vom Typ makrocyclisches Lacton ist, das insbesondere aus der Gruppe ausgewählt wird, die von Avermectinen, Ivermectin, Abamectin, Doramectin, Moxydectin, Milbemycinen und den Derivaten dieser Verbindungen gebildet wird.
Anwendung nach Anspruch 18, bei welcher die Menge des endektoziden Antiparasitikums 0,1 μg bis 1 mg und insbesondere 5 bis 200 μg pro kg Körpergewicht beträgt.
Verpackungseinheiten oder Kits, die eine oder mehrere Einheiten von Zusammensetzungen enthalten, die nach einem der Ansprüche 1 bis 19 hergestellt sind, und eine Vielzahl monatlicher Einzeldosen darstellen, die vorgesehen sind, nacheinander über einen längeren Zeitraum, insbesondere über einen Zeitraum von einem Jahr oder des Befalls mit Flöhen, einem Tier verabreicht zu werden.
Verpackungseinheiten oder Kits nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Vielzahl von jeweils in einem Behältnis enthaltenen Einzeldosen vom Typ Spot on oder Pour on umfassen.
Nichttherapeutisches Verfahren zur Vernichtung von Flöhen an Wohn- oder Aufenthaltsplätzen von kleinen Säugern, insbesondere Katzen und Hunden, dadurch gekennzeichnet, dass auf das Tier oder die Tiere des betreffenden Platzes eine nach einem der Ansprüche 1 bis 19 hergestellte Zusammensetzung periodisch im Monatsabstand angewendet wird.
Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn sich an dem Platz mehrere Tiere aufhalten, sämtliche Tiere gleichzeitig behandelt werden.
Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung permanent durchgeführt wird, wobei gegebenenfalls Befallszeiträume berücksichtigt werden, wenn der Befall ein saisonaler ist.