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DE69813903T2 - Antikrebs-platin-(vi)-komplexe zur oralen verabreichung - Google Patents

Antikrebs-platin-(vi)-komplexe zur oralen verabreichung

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DE69813903T2
DE69813903T2 DE69813903T DE69813903T DE69813903T2 DE 69813903 T2 DE69813903 T2 DE 69813903T2 DE 69813903 T DE69813903 T DE 69813903T DE 69813903 T DE69813903 T DE 69813903T DE 69813903 T2 DE69813903 T2 DE 69813903T2
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platinum
formula
diamine
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dimethanamine
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Mook Kim
Ock Lee
Sil Lee
Young-A Lee
Soo Sohn
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Korea Institute of Science and Technology KIST
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Antikrebs-Platin(IV)-Komplexe zur oralen Verabreichung und ein Herstellungsverfahren davon. Die Erfindung betrifft insbesondere lipophile Platin(IV)-Komplexe, die durch die Formel I angegeben werden, die bei, oraler Verabreichung starke Antikrebs-Mittel sind, und ein Herstellungsverfahren davon.
  • (in welcher A-A ein symmetrisches Diamin ist, das chelatbildend an Platin binden kann und aus der aus Ethylendiamin (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;), t(±)-1,2-Diaminocyclohexan
  • 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin (NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;), Cyclohexan- 1,1-dimethanamin
  • und Tetrahydro-4H-pyran- 4,4-dimethanamin (O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;) bestehenden Gruppe ausgewählt ist und eine anionische Gruppe R aus der aus Propionyl- (C&sub2;H&sub5;CO), Butyryl-(C&sub3;H&sub7;CO) und Valeryl-(C&sub4;H&sub9;CO)-Gruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  • Die Erfinder haben herausgefunden, dass die Platin(IV)-Komplexe, die eines der obigen symmetrischen Diamine und vier identische Carboxylgruppe enthalten, aufgrund ihrer hohen Lipophilie im Gastrointestinaltrakt leicht absorbiert werden können und folglich starke orale Antikrebs-Arzneimittel darstellen. Die einzigen beiden Platinkomplexe, die gegenwärtig klinisch eingesetzt werden, sind cis-Platin (cis-(NH&sub3;)&sub2;PtCl&sub2;) und Carboplatin
  • Diese Platinkomplexe werden über eine Injektion verabreicht, und oral verabreichbare Antikrebs- Mittel sind noch nicht entwickelt worden. Darüber hinaus ist deren Verwendung trotz der hohen Antikrebsaktivität dieser zur Injektion bestimmten Platin(II)-Komplexe aufgrund ihrer schweren Nebenwirkungen, wie Nephrotoxizität und Neurotoxizität, begrenzt (F. K. V. Leh et al., J. Pharm. Sciences, 65, 315 (1976)). Darüber hinaus zeigen diese zur Injektion bestimmten Platin(II)-Komplexe ein enges therapeutisches Spektrum und Kreuzresistenz. Dementsprechend wurden große Anstrengungen unternommen, um die dritte Generation von Antikrebs-Mitteln für eine orale Verabreichung zu entwickeln, die ein breiteres therapeutisches Spektrum und keine Kreuzresistenz zeigen. Bis heute sind solche Bemühungen jedoch nicht erfolgreich gewesen. In jüngerer Zeit werden aktiv Forschungsanstrengungen unternommen, um oral wirksame Platin(IV)-Antikrebs-Arzneimittel zu finden. Die orale Route ist gegenüber einer Injektion bevorzugt, da nicht nur angenommen wird, dass eine orale Verabreichung die Nebenwirkungen aufgrund einer aus der Injektion des Arzneimittels resultierenden Zytotoxizität verringert, sondern auch, dass sie für die Patienten bequemer und rentabler ist, da sie für die Behandlung nicht ins Krankenhaus aufgenommen werden müssen. Trotz des Bedarfs an solchen oralen Antikrebs- Arzneimitteln ist die Entwicklung nicht erfolgreich gewesen, da einige strenge Anforderungen erfüllt werden sollten. Zuallererst muss das orale Antikrebs-Arzneimittel in der hochgradig sauren Umgebung (pH = 1-2) des Magens chemisch stabil sein und zweitens muss es im Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden. Die meisten vierfach koordinierten Platin(II)-Komplexe erfüllen diese Anforderungen nicht und nur sechsfach koordinierte Platin(IV)-Komplexe können als ein mögliches orales Antikrebs-Mittel in Betracht gezogen werden (C. M. Giadomenico et al., Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)). Drittens müssen die oralen Platin(IV)-Antikrebs-Arzneimittel ein geeignetes Reduktionsvermögen aufweisen, da sie zu einem Platin(II)-Komplex reduziert werden müssen, um sich an Desoxyribonukleinsäure (DNA) in der Zelle anzulagern (L. T. Ellis et al., Austr. J. Chem. 48, 793 (1995)). Dementsprechend sind trotz der Anstrengungen die sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplex-Antikrebs- Mittel bis heute nicht auf den Markt gekommen. Nur JM216
  • (M. Abrans, anhängige Europäische Patentanmeldung 89300787.2), das von Johnson- Matthey aus Großbritannien entwickelt worden ist, befindet sich in der klinischen Phase II-Studie und Cn-OHP
  • (Y. Kidany, anhängige Europäische Patentanmeldung 94202874.7) aus der Gruppe um Kidany in Japan befindet sich in Vorbereitung für klinische Studien.
  • Das herkömmliche Herstellungsverfahren zur Herstellung der sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe besteht darin, zuerst vierfach koordinierte Platin(II)-Komplexe zu synthetisieren, von denen erwartet wird, dass sie Antikrebs-Aktivität aufweisen, und diese unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Halogenen zu oxidieren. Dann werden die neu hinzugefügten axialen Liganden, d. h. Hydroxyl- oder Halogenid- (wie Chlorid- und Bromid-)-Gruppen, durch einen unterschiedlichen Ligand, wie Carboxylatgruppen, substituiert (C. M. Giandomenico et al., Inorg. Chem. 34, 1015 (1995)). Eine solche herkömmliche oxidative Additionsreaktion für die sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe kann nur eine Variierung der axialen Liganden leisten. Und außerdem ist eine solche nukleophile Substitution bekanntermaßen sehr schwierig aufgrund der ureigenen Inertheit von Metall-Ligand-Bindungen in den oktaedrischen Platin(IV)- Komplexen (M. Galanski et al., Inorg. Chem. 1996, 35, 1709).
  • EP 0328274 offenbart Pt(IV)-Komplexe der Formel:
  • in der A und A' NH&sub3; oder eine Aminogruppe sind; R und R¹ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylamino oder Alkoxy oder funktionalisierte Derivate davon sind; und X Halogen oder Alkylmono- oder -dicarboxylat ist.
  • EP 0646589 offenbart Pt(IV)-Komplexe der Formel:
  • in der A-A- ein Diamin bezeichnet, L einen Liganden bezeichnet, der einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, und X Carboxylat, Carbonat, Carbamat, Sulfat oder Phosphat bezeichnet.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Gegenstand der Erfindung, neue Platinkomplexe zu entwickeln, die wirksame Antikrebs-Mittel sind, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Es ist insbesondere ein Gegenstand der Erfindung, Antikrebs- Platin(IV)-Komplexe zur oralen Verabreichung zu entwickeln.
  • Ein anderer Gegenstand der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von Antikrebs-Platin(IV)-Komplexen zur oralen Verabreichung bereitzustellen.
  • Während wir die Syntheseschemata für verschiedene sechsfach koordinierte Platin(IV)-Komplexe erforschten, haben wir, die Erfinder, herausgefunden, dass sechsfach koordinierte Platin(IV)-Komplexe hergestellt werden können, indem zuerst eine Zwischenstufe, (Diamin) tetrahydroxyplatin (IV), (A&sub2;Pt(OH)&sub4;), hergestellt wird, indem ein vierfach koordinierter (Diamin)platin(II)-Komplex mit Wasserstoffperoxid oxidiert wird, und indem dann die sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe synthetisiert werden, indem die vier Hydroxygruppen über elektrophile Substitutionsreaktionen substituiert werden. Speziell waren die Platin(IV)-Komplexe der Formel I, wo die vier Hydroxygruppen durch Acylgruppen substituiert waren, wirksame Antikrebs-Mittel (siehe Tabelle 1), da sie lipophiler waren als die existierenden Platin (IV)-Komplexe, wie A&sub2;PtCl&sub2;(OR)&sub2;, oder ein unacyliertes Zwischenprodukt, A&sub2;Pt(OH)&sub4;.
  • Die Art und Weise, auf die die vorangehenden und anderen Gegenstände dieser Erfindung erreicht werden, wird sich aus der begleitenden Beschreibung und den Ansprüchen unter Berücksichtigung zusammen mit den Ausführungsbeispielen ergeben.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Herstellungsverfahren der Platin(IV)-Komplexe der Formel I ist, wie folgt. Kaliumtetrachlorplatin (K&sub2;PtCl&sub4;), Kaliumiodid (KI) und das entsprechende Amin wurden umgesetzt, wie in der Literatur beschrieben (R. G. Harrison et al., Inorg. Chimica Acta, 46, L15 (1980)), wodurch (Diamin)platin(II)-iodid der Formel II erhalten wurde, das mit dem gleichen Äquivalent Silbersulfat oder Silbernitrat 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt wurde, um wasserlösliches (Diamin)platin(II)-sulfat oder -nitrat der Formel III bzw. Formel IV zu erhalten.
  • (In den obigen Formeln ist A-A identisch mit dem A-A der Formel I.)
  • Zu dem (Diamin)platin(II)-sulfat oder -nitrat der Formel III bzw. Formel IV wurde eine in 50 bis 100%-igem Überschuss eingesetzte Menge, d. h. 1,5 bis 2,0 Äquivalent, einer 30%-igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung hinzugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Sulfat- oder Nitratanion wurde unter Verwendung einer Anionenaustauschersäule entfernt und dann wurde die Lösung eingedampft, wodurch Platin(IV)-hydroxid der Formel V erhalten wurde. Im Falle von (Diamin)platin(II)-sulfat der Formel III ist es auch möglich, die Platin(IV)-hydroxid-Kristalle der Formel V durch Verwendung einer exakten Menge Bariumhydroxid (Ba(OH)&sub2; · 8H&sub2;O), die äquivalent zu Platin(II) ist, zu erhalten, um das Sulfation als Bariumsulfatform anstelle der Verwendung einer Anionenaustauschersäule zu entfernen.
  • (In der obigen Formel ist A-A identisch zu dem A-A von Formel I).
  • Weiße oder blassgelbe kristalline Produkte des sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexes der Formel I wurden erhalten, wie folgt. Eine Zwischenstufe, (Diamin)platin(IV)-hydroxid der Formel V, wird direkt in reinem Carbonsäureanhydrid dispergiert und 5 bis 10 h bei Raumtemperatur umgesetzt, wodurch die sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe der Formel I erhalten werden. Eine andere Methode, um den sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplex der Formel I zu erhalten, besteht darin, das (Diamin)platin(IV)-hydroxid der Formel V zuerst in einem polaren Lösemittel, wie Dichlormethan oder Aceton, zu dispergieren, und zu dieser Lösung werden 6 bis 10 Äquivalent Carbonsäureanhydrid (R&sub2;O) oder Acylchlorid (RCl) pro Mol (Diamin)platin(IV)-hydroxid der Formel V für eine Umsetzung für 5-10 h bei Raumtemperatur oder unter 60ºC zugesetzt. Die weißen oder blassgelben kristallinen Pulver der sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe der Formel I werden erhalten, wenn eine im Überschuss eingesetzte Menge eines nicht-polaren organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder n-Hexan, zugesetzt wird. Speziell wenn das (Diamin)platin(IV)-hydroxid der Formel V mit Acylchlorid (RCl) umgesetzt wird, sollte die Umsetzung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff entfernenden Mittels, wie Pyridin oder Triethylamin, bei 30~60ºC erfolgen. Das Herstellungsverfahren der Erfindung kann wie in dem folgenden Reaktionsschema beschrieben werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ist aber nicht auf die angegebenen Beispiele beschränkt.
  • Die Elementaranalyse für die Platinkomplexe der Erfindung wurde im Chemical Analysis Center am Korea Institute of Science and Technology unter Verwendung einer CHN-Analysiervorrichtung (Perkin Eimer) ausgeführt. Die Infrarotspektren der Proben wurden als KBr-Pellet an einem Perkin Eimer 16F PC Ft-IR im Bereich von 4000 bis 400 cm&supmin;¹ erhalten. BEISPIEL 1. Herstellung von
  • Zu einer wässrigen Lösung, die 6,23 g (15,0 mmol) K&sub2;PtCl&sub4; enthielt, wurden 12,45 g (75 mmol) Kaliumiodid zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung 30 min gerührt worden war, wurden 20 ml einer wässrigen Lösung, die 2,06 g (18 mmol) trans-(±)-1,2- Diaminocyclohexan enthielt, langsam zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit destilliertem Wasser (30 ml · 3) gewaschen und unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) getrocknet, wodurch 7,47 g (Ausbeute 88,5%)
  • erhalten wurden.
  • Nachdem 5,63 g (10,0 mmol)
  • und 3, 40 g (20,0 mmol) AgNO&sub3; in 200 ml destilliertem Wasser 5 h umgesetzt worden sind, wurde der gebildete Agl-Niederschlag abfiltriert, wodurch eine wässrige Lösung von
  • erhalten wurde. Eine im Überschuss eingesetzte Menge von 30%- iger wässriger Wasserstoffperoxidlösung wurde der
  • Lösung zugesetzt, die 5 h gerührt wurde. Nach Abfiltrieren einer kleinen Menge Niederschlag wurde das Filtrat unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) auf ein Gesamtvolumen von 100 ml aufkonzentriert. Die verdichtete wässrige Lösung wurde durch eine Glassäule geleitet, die anionisches Harz (OH&supmin;-Typ, 100 ml) enthielt, das mit 400 ml destilliertem Wasser eluiert wurde. Die gesamte wässrige Lösung (500 ml), die durch das anionische Harz hindurchgelaufen war, wurde unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) getrocknet, wodurch 2,43 g (Ausbeute 64,3%)
  • erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 1,00 g (2,65 mmol) von in 25 ml Dichlormethan dispergiertem
  • wurden 6,4 ml (50,0 mmol) Propionsäureanhydrid zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Zugeben einer im Überschuss eingesetzten Menge von Diethylether (60 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal unter verringertem Druck (3 mm Hg) bei Raumtemperatur mit Diethylether (15 ml · 2) gewaschen, wodurch 0,89 g (Ausbeute 55,8%) des Platinkomplexes
  • erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 169ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;)Pt
  • Elementaranalyse: C, 36,2; H, 5,73; N, 4,54
  • Theoretischer Wert: C, 35,9; H, 5,70; N, 4,66.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 642(m), 700(m), 1032(m), 1152(m), 1273(s), 1344(s), 1456(m), 1632(s), 2884(m), 2940(m), 3102(m), 3448(m). BEISPIEL 2. Herstellung von
  • Ein Gramm (2,65 mmol)
  • das durch Einsatz der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden ist, und 4,1 ml (25,0 mmol) Buttersäureanhydrid wurden verwendet, um unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben 0,91 g (Ausbeute 49,3%)
  • herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 174ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub8;)Pt(2H&sub2;O)
  • Elementaranalyse: C, 38,3; H, 6,65; N, 4,01
  • Theoretischer Wert: C, 38,1; H, 6,68; N, 4,04.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹) 636(m), 696(m), 1048(m) 1156(m), 1297(s), 1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s), 2848(m), 2987(s), 3127(m), 3542(m). BEISPIEL 3. Herstellung von
  • Ein Gramm (2,65 mmol)
  • das durch Einsatz der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden ist, und 4,9 ml (25,0 mmol) Valeriansäureanhydrid wurden verwendet, um unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben 1,11 g (Ausbeute 57,2%)
  • herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 183ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub6;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub8;)Pt(H&sub2;O)
  • Elementaranalyse: C, 42,5; H, 7,18; N, 3,81
  • Theoretischer Wert: C, 42,7; H, 7,16; N, 3,83.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 574(m), 702(m), 1062(m) 1086(m), 1143(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m), 1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s), 3224(m), 3446(m).
    • BEISPIEL 4. Herstellung von (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OOCC&sub3;H&sub7;)&sub4; (A-A = NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;; R = C&sub3;H&sub7;CO)
  • Indem der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 gefolgt wurde, wurden 6,96 g (Ausbeute 91,2%)(NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)PtI&sub2; unter Verwendung des gleichen Äquivalents an Ethylendiamin anstelle von t(±)-1,2-Diaminocyclohexan erhalten.
  • Nach Umsetzung von 5,09 g (10,0 mmol) (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)PtI&sub2; und 3,12 g (10,0 mmol) Ag&sub2;SO&sub4; in destilliertem Wasser für 5 h wurde der gebildete Agl-Niederschlag abfiltriert, wodurch eine wässrige Lösung von (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)PtSO&sub4; erhalten wurde. Eine im Überschuss eingesetzte Menge einer 30%-igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung (5 ml) wurde der (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)PtSO&sub4;-Lösung zugesetzt, die 4 h gerührt wurde. Nach Abfiltrieren einer geringen Menge Niederschlag wurde das Filtrat unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) auf ein Gesamtvolumen von 50 ml aufkonzentriert. 20 ml einer wässrigen Lösung, die 3,15 g (10,0 mmol) Bariumhydroxid (Ba(OH)&sub2;·8H&sub2;O) enthielt, wurde dieser konzentrierten Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt. Nach Abfiltration des Niederschlags (BaSO&sub4;) wurde das Filtrat unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) eingedampft, wodurch 1,57 g (Ausbeute 48,6%) (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OH)&sub4; erhalten wurde.
  • Ein Gramm (3,1 mmol) (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OH)&sub4; wurde in 10 ml (61,0 ml) Buttersäureanhydrid gelöst und die Mischung wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt, bis der feste Reaktant vollständig gelöst war. Das carboxylierte Produkt wurde ausgefällt, indem eine im Überschuss eingesetzte Menge von Diethylether (100 ml) zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal (15 ml · 2) mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck (3 mm Hg) bei Raumtemperatur (25ºC) getrocknet, wodurch 0,86 g (Ausbeute 46,0%) des Platinkomplexes (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OOCC&sub3;H&sub7;)&sub4;, erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 182ºC (Zersetzung:)
  • Molekülformel: (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;)Pt
  • Elementaranalyse: C, 35,5; H, 5,97; N, 4,62
  • Theoretischer Wert: C, 35,8; H, 6,01; N, 4,64.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 582(m), 670(m), 1062(m), 1176(m), 1212(s), 1288(s), 1360(s), 1452(m), 1638(m), 2878(m), 2964(m), 3230(m), 3448(m).
    • BEISPIEL 5. Herstellung von (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OOCC&sub4;H&sub9;)&sub4; (A-A = NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;; R = C&sub4;H&sub9;CO)
  • Ein Gramm (3,10 mmol) (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OH)&sub4;, das durch Einsatz der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt worden ist, und 4,9 ml (25,0 mmol) Valeriansäureanhydrid wurden verwendet, um 1,07 g (Ausbeute 52,5%) (NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;)Pt(OOCC&sub4;H&sub9;)&sub4; unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 194ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub8;)Pt
  • Elementaranalyse: C, 40,0; H, 6,75; N, 4,28
  • Theoretischer Wert: C, 40,1; H, 6,72; N, 4,25.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 614(m), 712(m), 934(m), 1018(m), 1180(m), 1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m), 2971(s), 3223(m), 3442(m).
    • BEISPIEL 6. Herstellung von [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt(OOCC&sub2;H&sub5;)&sub4;, (A-A = NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;; R = C&sub2;H&sub5;CO)
  • Zu einer wässrigen Lösung (150 ml), die 6,23 g (15,0 mmol) K&sub2;PtCl&sub4; enthielt, wurden 12,45 g (75 mmol) Kaliumiodid zugesetzt. Nach Rühren der Mischung für 30 min wurde 1,84 g (18 mmol) 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin langsam zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal (30 ml · 3) mit destilliertem Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei warmer Temperatur (3 mm Hg, 40ºC) getrocknet, wodurch 7,50 g (Ausbeute 90,7%) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]PtI&sub2; erhalten wurden.
  • Indem der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 4 gefolgt wurde, wurden unter Verwendung des gleichen Äquivalents von [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;OH&sub2;NH&sub2;]PtI&sub2; anstelle von [NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]PtI&sub2; 2,10 g (Ausbeute 57,5%) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt(OH)&sub4; erhalten.
  • Durch Umsetzung Von 1,00 g (2,74 mmol) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt(OH)&sub4; und 6,4 ml (50,0 mmol) Propionsäureanhydrid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde 1,00 g (Ausbeute 62,1%) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt(OOCC&sub2;H&sub5;)&sub4; erhalten.
  • Schmelzpunkt: 187ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;)Pt
  • Elementaranalyse: C, 34,8; H, 5,80; N, 4,77
  • Theoretischer Wert: C, 34,6; H, 5,81; N, 4,75.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 632(m), 700(m), 802(m), 1047(m), 1138(m), 1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s), 1632(s), 2893(m), 2944(s), 3135(m), 3407(m).
    • BEISPIEL 7. Herstellung von [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt[OOCCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub4; (A-A = NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;; R = (CH&sub3;)&sub2;CHCO)
  • Ein Gramm (2, 74 mmol) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt(OH)&sub4;, das durch Einsatz der in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt worden ist, und 4,1 ml (25,0 mmol) Isobuttersäureanhydrid wurden verwendet, um 0,78 g (Ausbeute 42,7%) [NH&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;NH&sub2;]Pt[OOCCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub4;·H&sub2;O unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6 beschrieben herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 191ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub8;)Pt(H&sub2;O)
  • Elementaranalyse: C, 37,8; H, 6,65; N, 4,16
  • Theoretischer Wert: C, 38,0; H, 6,68; N, 4,22.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹) 614(m), 696(m), 1042(m), 1256(m), 1297(m), 1367(m), 1397(s), 1458(m), 1637(s), 2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448(m).
    • BEISPIEL 8. Herstellung von [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OOCC&sub2;H&sub5;)&sub4; (A-A = O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;; R = C&sub2;H&sub5;CO)
  • Es wurde das gleiche Äquivalent von Tetrahydro-4H-pyran-4,4- dimethanamin anstelle von t(±)-1,2-Diaminocyclohexan verwendet, um unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben 7,62 g (Ausbeute 85,6%) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]PtI&sub2; herzustellen.
  • Es wurde das gleiche Äquivalent von [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]PtI&sub2; anstelle von [t(±)-NH&sub2;CH(CH&sub2;)&sub4;CHNH&sub2;]PtI&sub2; verwendet, um unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben 2,55 g (Ausbeute 62,5%) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OH)&sub4; herzustellen.
  • Ein Gramm (2,45 mmol) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OH)&sub4; und 6,4 ml (50,0 mmol) Propionsäureanhydrid wurden umgesetzt, um unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben 0,81 g (Ausbeute 50,6%) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OOCC&sub2;H&sub5;)&sub4;·H&sub2;O herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 194ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub9;)Pt(H&sub2;O)
  • Elementaranalyse: C, 35,4; H, 5,90; N, 4,33
  • Theoretischer Wert: C, 35,1; H, 5,90; N, 4,31.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 603(m), 695(m), 1036(m), 1135(m), 1162(m), 1257(m), 1345(m), 1382(s), 1447(m), 1612(s), 2940(s), 3092(m), 3216(m), 3435(m).
    • BEISPIEL 9. Herstellung von [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OOCC&sub3;H&sub7;)&sub4; (A-A = O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;; R = C&sub3;H&sub7;CO)
  • Ein Gramm (2,45 mmol) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OH)&sub4;, das unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 8 erhalten worden ist, und 4,1 ml (25,0 mmol) Buttersäureanhydrid wurden umgesetzt, um unter Einsatz des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 8 beschrieben 0,79 g (Ausbeute 46,7%) [O(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub2;NH&sub2;)&sub2;]Pt(OOCC&sub3;H&sub7;)&sub4; herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 201ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub9;)Pt
  • Elementaranalyse: C, 40,0; H, 6,42; N, 4,09
  • Theoretischer Wert: C, 40,2; H, 6,45; N, 4,07.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 612(m), 752(m), 838(m), 1147(m), 1220(m), 1347(s), 1376(s), 1432(m), 1635(s), 2778(m), 2972(s), 3324(m), 3440(m). BEISPIEL 10 Herstellung von
  • Es wurde das gleiche Äquivalent von Cyclohexan-1,1-dimethanamin anstelle von t(±)-1,2-Diaminocyclohexan verwendet, um unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben 8,22 g (Ausbeute 92,7%)
  • herzustellen.
  • Das gleiche Äquivalent von
  • wurde anstelle von
  • verwendet, um unter Verwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben 2,14 g (Ausbeute 52,8%)
  • herzustellen.
  • Nachdem 1,00 g (2,47 mmol)
  • und 1,62 ml (20,0 mmol) Pyridin in 25 ml Aceton dispergiert worden sind, wurde 0,87 ml (10,0 mmol) Propionylchlorid der Mischung zugesetzt, die 8 h bei 60ºC gerührt wurde. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (25ºC) abgekühlt war, wurde das Produkt ausgefällt, indem eine im Überschuss eingesetzte Menge Diethylether (100 ml) zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal (15 ml · 2) mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck (3 mm Hg) bei Raumtemperatur (25ºC) getrocknet, wodurch 0,81 g (Ausbeute 49,4%) des Platinkomplexes
  • erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 189ºC (Zersetzung)
  • Molekülformel: (C&sub2;&sub0;H&sub8;&sub8;N&sub2;O&sub8;)Pt(2H&sub2;O)
  • Elementaranalyse: C, 36,0; H, 6,32; N, 4,25
  • Theoretischer Wert: C, 36,1; H, 6,36; N, 4,21.
  • Infrarotabsorptionsbanden (KBr, cm&supmin;¹): 597(m), 691(m), 846(m), 1135(m), 1287(s), 1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s), 2893(m), 2988(s), 3105(m), 3451(m).
    • Orale Antikrebs-Aktivität
  • Die orale Antikrebs-Aktivität der sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexe der Erfindung wurde, wie folgt, ausgewertet. Es wurde für jede Verbindung eine Gruppe von acht 6 Wochen alten BDF1-Mäusen zum Testen eingesetzt. 1 · 10&sup5; L1210-Leukämie- Zellen in Aszitesflüssigkeit aus DBA/2-Mäusen wurden jeder Maus intraperitoneal implantiert. Die Testlösungen, die Platin(IV)-Komplexe in unterschiedlichen Konzentrationen enthielten, wurden täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Die Überlebensdauer von jeder Gruppe der Mäuse wurde aufgezeichnet. Die prozentuale Zunahme der Überlebensdauer verglichen mit der Kontrollgruppe, T/K(%), wurde als ein Indikator der Antikrebs-Aktivität berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. Arzneimittel, die T/K(%)- Werte von mehr als 125% aufweisen, können als wirksame Antikrebs-Arzneimittel angesehen werden. Wie in Tabelle 1 gezeigt, haben die Platin(IV)-Komplexe des Beispiels 1 hervorragende Antikrebs-Aktivität. Es wird erwartet, dass der Komplex in Beispiel 1 in der Praxis einsetzbar sein könnte, da die akute Toxizität auch gering war (LD&sub5;&sub0; = 300 mg/kg). Tabelle 1
  • * VERGLEICHSBEISPIEL 1: (DACH)Pt(OH)&sub4;
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2: (DACH)PtCl&sub2;(OAC)&sub4;
  • * * Leo A. et al., Chem. Rev. 71, 525 (1971)
  • Gemäß der Erfindung können die neuen Platin(IV)-Komplexe oral verabreicht werden. Wenn sie oral verabreicht werden, sind die Platin(IV)-Komplexe der Erfindung hochgradig lipophil, können im Magen effizient absorbiert werden, haben hervorragende Antikrebs-Aktivitäten und weisen geringe Toxizität auf. Darüber hinaus ist ein orales Antikrebs-Arzneimittel rentabel und bewirkt Annehmlichkeiten für die Patienten, da sie behandelt werden können, ohne in ein Krankenhaus aufgenommen zu werden.

Claims (6)

1. Platin(IV)-Komplexe, angegeben durch die Formel I:
in welcher A-A ein symmetrisches Diamin ist, das chelatbildend an Platin binden kann und aus der aus Ethylendiamin, t(±)-1,2- Diaminocyclohexan, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin, Cyclohexan- 1,1-dimethanamin und Tetrahydto-4H-pyran-4,4-dimethanamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine anionische Gruppe R aus der aus Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
2. Verfahren zur Herstellung von sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplexen der Formel I:
(in welcher A-A ein symmetrisches Diamin ist, das chelatbildend an Platin binden kann und aus der aus Ethylendiamin, t(±)- 1,2-Diaminocyclohexan, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin, Cyclohexan-1,1-dimethanamin und Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine anionische Gruppe R aus der aus Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist),
welches die Schritte umfasst, Diaminplatin(IV)-tetrahydroxid der Formel V,
(in welcher A-A ein symmetrisches Diamin ist, das chelatbildend an Platin binden kann und aus der aus Ethylendiamin, t(±)- 1,2-Diaminocyclohexan, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin, Cyclohexan-1,1-dimethanamin und Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist),
herzustellen durch direkte Oxidation von (Diamin)platin(II)- sulfat der Formel III oder (Diamin)platin(II)-nitrat der Formel IV mit Wasserstoffperoxid
(in welchen A-A ein symmetrisches Diamin ist, das chelatbildend an Platin binden kann und aus der aus Ethylendiamin, t(±)- 1,2-Diaminocyclohexan, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin, Cyclohexan-1,1-dimethanamin und Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist),
und (Diamin)platin(IV)-tetrahydroxid der Formel V mit einem elektrophilen Reagens, R&sub2;O oder RCl, umzusetzen, um den sechsfach koordinierten Platin(IV)-Komplex der Formel I herzustellen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das (Diamin)platin(IV)- tetrahydroxid der Formel V in einer im Überschuss vorliegenden Menge von Carbonsäureanhydrid dispergiert und dann durch Zugeben von Diethylether ausgefällt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das (Diamin)platin(IV)- tetrahydroxid der Formel V in Dichlormethan- oder Aceton-Lösemittel dispergiert und mit Carbonsäureanhydrid umgesetzt und dann durch Zugeben von Diethylether ausgefällt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das (Diamin)platin(IV)- tetrahydroxid in Dichlormethan- oder Aceton-Lösemittel dispergiert und mit Acylchlorid in Gegenwart von Chlorwasserstoff- Akzeptor umgesetzt und dann durch Zugeben von Diethylether ausgefällt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei Pyridin als Chlorwasserstoffakzeptor verwendet wird und die Umsetzung bei 30~60ºC für 5~10 h ausgeführt wird.
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