DE69812690T2

DE69812690T2 - Arzneistoffverabreichungssystem auf basis von flüssigkristall-strukturen

Info

Publication number: DE69812690T2
Application number: DE69812690T
Authority: DE
Inventors: L. Garry MYERS
Original assignee: Biovail Technologies Ltd
Current assignee: Valeant International Bermuda
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-03
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2018-11-04
Also published as: EP1032373A1; ES2196621T3; JP2001523705A; DE69812690D1; US5891845A; EP1032373B1; ATE235235T1; CA2309836C; CA2309836A1; WO1999026607A1; AU1301199A

Description

I. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft das Gebiet pharmazeutischer Arzneistoffzusammensetzungen und Abgabesysteme und insbesondere die Verwendung von Substanzen und Vorrichtungen, welche Flüssigkristallstrukturen bilden, um die Löslichkeit zu fördern und die Wirkstofffreisetzung im Patienten zu kontrollieren. Die vorliegende Erfindung löst Löslichkeits- und Toxizitätsnebenwirkungsprobleme, die bei herkömmlichen Formulierungen mit sofortiger Freigabe bestimmter stark unlöslicher Wirkstoffe, z. B. Cyclosporin, auftreten. Insbesondere nutzt die vorliegende Erfindung die Fähigkeit von Vitamin E-TPGS, Flüssigkristallstrukturen mit Magenfluid zu bilden, um die Wirkstofflöslichkeit zu erhöhen, und verwendet ferner Dosierungsformen mit undurchlässigen oder halbdurchlässigen Sperren, um die Wirkstofffreisetzung über die Zeit zu kontrollieren, und stellt dadurch ein Mittel bereit wird, mit dem man die Dosis innerhalb des therapeutischen Fensters verringern kann.
II. Hintergrund der Erfindung
A. Technischer Hintergrund
1. Wirkstoffe
Ein Wirkstoff ist im weiteren Sinn als chemisches Mittel oder medizinische Substanz definiert, das oder die die Lebensprozesse eines Patienten therapeutisch beeinflusst. Um seine charakteristische therapeutische Wirkung ausüben zu können, muss eine Wirkstoffverbindung biologisch in einer therapeutischen Menge verfügbar sein, d. h. sie muss im Patienten zum Wirkungsort gelangen können, im Fall einer oralen oder parenteralen Wirkstoffformulierung über den Blutstrom. Bei oralen Wirkstoffformulierungen (z. B. Tabletten, Pastillen und Kapseln) muss eine therapeutische Menge des Wirkstoffs zunächst über einen vorgegebenen Zeitraum aus der Dosierungsform in den Darm freigesetzt werden und muss im Magen-Darm-Trakt solubilisiert und absorbiert werden. Nach der Absorption wird die Wirkstoffverbindung verstoffwechselt, durchläuft die Leber und (die Verbindung und/oder ein oder mehrere ihrer Metaboliten) gelangt dann über das allgemeine Kreislaufsystem zum Wirkungsort. Die richtige Wirkstofffreisetzung aus der Dosierungsform und die Solubilisierung der Wirkstoffverbindung im Magen-Darm-Trakt sind daher die kritischen ersten Schritte bei der Entwicklung oraler Wirkstofftherapien.
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneistoffabgabesysteme, welche Flüssigkristallstrukturen und andere Mittel zum Auflösen und Kontrollieren der Auflösungsgeschwin digkeit von im Magen-Darm-Trakt schlecht löslicher Arzneistoffzusammensetzungen, z. B. Cyclosporin und Nifedipin, verwenden.
Medizinische Substanzen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind unterschiedlich und umfassen Hustenmittel, Antihistamine, Dekongestionsmittel, Alkaloide, mineralische Zusätze, Abführmittel, Vitamine, Mittel gegen Magensäure, Ionenaustauscherharze, Cholesterinhemmer, Fett-hemmende Mittel, Antiarrythmika, fiebersenkende Mittel, Schmerzmittel, Appetitzügler, schleimlösende Mittel, angstlösende Mittel, Mittel gegen Geschwüre, entzündungshemmende Mittel, Koronardilatatoren, Gehirndilatatoren, periphere Vasodilatatoren, infektionshemmende Mittel, psychotrope Mittel, antimanische Mittel, Stimulationsmittel, Magen-Darm-Mittel, Beruhigungsmittel, antidiarrhoische Präparate, Arzneimittel gegen Angina, Vasodilatatoren, Blutdrucksenkende Arzneimittel, vasokonstriktorische Substanzen, Migränebehandlungen, Antibiotika, Beruhigungsmittel, Antipsychotika, Antitumormittel, Gerinnungshemmer, Thrombose-hemmende Mittel, Schlafmittel, Antiemetika, Mittel gegen Nausea, Krampfmittel, neuromuskuläre Arzneimittel, hyper- und hypoglykämische Arzneimittel, Schilddrüsen- und Antischilddrüsen-Präparate, Diuretika, Antispasmodika, Uterusentspannende Mittel, Mineral- und Nährstoffadditive, Arzneimittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, die Erythrozytenbildung fördernde Arzneimittel, Asthmamittel, Hustenunterdrücker, Schleimlöser, Arzneimittel gegen Hyperurikämie und Gemische davon. Beliebte H₂-Antagonisten, die für die erfindungsgemäße Verwendung in Frage kommen, umfassen Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid, Famotidin, Nizatidin, Ebrotidin, Mifentdin, Roxatidin, Pisatidin und Aceroxatidin. Schmerzmittel umfassen Aspirin, Acetaminophen und Acetaminophen plus Koffein, Ibuprofen. Weiter bevorzugte aktive Arzneimittel zum erfindungsgemäßen Gebrauch umfassen antidiarrhöische Mittel wie Immodium-AD. Auch für die Verwendung in Frage kommen Anxiolytika wie Xanax; Antipsychotika wie Clozaril und Haldol; steroidfreie entzündungshemmende Mittel (NSAIDs) wie Voltaren und Lodin; Antihistaminika wie Terfenadin, Hismanal, Relafen und Tavist; Antiemetika wie Kytril und Cesamet; Bronchiodilatatoren wie Bentolin, Proventil; Antidepressiva wie Prozac, Zoloft, Paxil und Buspar; Migränemittel wie Imigran; ACE-Inhibitoren wie Vasotec, Capoten und Zestril; Mittel gegen Alzheimer wie Nicergolin und Ca-Antagonisten wie Procardia, Adalat und Calan, sowie Salze davon, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Besonders bevorzugte Arzneimittel zum erfindungsgemäßen Gebrauch sind die Immunosuppressiva, z. B. die Cyclosporine, sowie Calciumantagonisten, z. B. Nifedipin und Ditiazem-HCI. Wie nachstehend beschrieben, kann die vorliegende Erfindung sowohl für hydrophile als auch lipophile Arzneimittel verwendet werden.
2. Cyclosporin Nifedipin und Ditiazem-HCl
Die Cyclosporine umfassen eine Klasse strukturell unterscheidbarer, cyclischer, poly-N-methylierter Endecapeptide mit einer pharmakologischen Wirkung, einschließlich einer immunosuppressiven, entzündungshemmenden und/oder anti-parasitären Wirkung. Cyclosporin, auch als Cyclosporin-A bekannt (siehe nachstehende chemische Formel), war eines der ersten Cyclosporine, die isoliert wurden; siehe das U.S.-Patent Nr. 5,342,625 von Birgit et al. Cyclosporin ist ein cyclisches Polypeptid-Immunosuppressivum aus 11 Aminosäuren und wird in der Natur als Metabolit von der Pilzart Beauveria nivea erzeugt; siehe Physician's Desk Reference, 51. Ausgabe (1997), Seite 2405.
Die chemische Struktur von Cyclosporin ist:
Die vorliegende Erfindung umfasst Zusammensetzungen der Cyclosporinklasse und Verfahren, die auf die Cyclosporinklasse zurückgreifen, wobei sich diese Klasse als eine Gruppe unpolarer cyclischer Oligopeptide mit immunosuppressiver Wirkung beschreiben lässt. Sie umfasst die Cyclosporine A, B, C, D und G. Cyclosporine sind praktisch wasserunlösliche Substanzen, die aus neutralen, hydrophoben Aminosäuren aufgebaut sind. Aufgrund ihres hohen Molekulargewichts (über 1000) und der schlechten Wasserlöslichkeit werden Cyclosporine nur in unwesentlichen Mengen vom Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wenn sie oral verabreicht werden; siehe das U.S.-Patent Nr. 5,430,017 von Antaine et al. Nach der oralen Verabreichung ist die biologische Verfügbarkeit von Cyclosporin oder Cyclosporin-A erkennbar schlecht und aufgrund von Faktoren, einschließlich seiner schlechten Löslichkeit in wässrigen Magen-Darm-Fluiden, seiner hohen Lipophilizität sowie anderer Faktoren, wie dem schlechten Gallenfluss und Fettgehalt in der Nahrung, veränderlich; siehe Chang et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, Band 59, Nr. 3 (März 1996).
Die Cyclosporindosierung ist variabel und hängt vom transplantierten Organtyp ab. Allgemein beträgt sie etwa 7, 8 bzw. 9 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Dosierungen, für Herz, Leber bzw. Nieren. Cyclosporin hat eine zweiphasige Endhalbwertszeit von etwa 8,4 Stunden. Cyclosporin bildet eine verfestigte Lösung mit Vitamin E-TPGS.
Nifedipin, oder 3,5-Pyridincarbonsäure-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-dimethylester (siehe nachstehende chemische Formel), ist ein wirksamer peripherer Vasodilatator. Etwa 90 % einer oralen Dosis von Nifedipin wird absorbiert, seine biologische Verfügbarkeit beträgt jedoch 65% bis 70% und es gibt einen wesentlichen Metabolismus im ersten Durchgang. Über 10% des Arzneimittels sind an Plasmaprotein gebunden, und es wird zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, vermutlich von der Leber. Die meisten inaktiven Metaboliten werden ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 6 Stunden.
Die chemische Formel von Nifedipin ist:
Nifedipin ist praktisch in Wasser unlöslich. Seine derzeitigen Dosierungsformen umfassen 10- und 20-mg-Kapseln. Es wird drei- bis viermal am Tag dosiert und Dosierungen über 180 mg/Tag werden nicht empfohlen. Nebenwirkungen einer Nifedipin-Überdosierung umfassen ausgeprägte Hypotonie, die eine kardiovaskuläre Unterstützung erfordert.
Aus diesen Gründen ist Nefidipin ein guter Kandidat, sowohl für verbesserte Löslichkeitssystem als auch/oder zur Verwendung in einer Vorrichtung mit kontrollierter Freisetzung, die eine wirksame 1- bis 2-Tagesdosis liefern kann. Nifedipin bildet eine verfestigte Lösung mit Vitamin E-TPGS.
Diltiazem-Hydrochlorid, oder Benzothiazepin-4(5H)-on-3-(Acetyloxy)-5[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2(4-methoxyphenyl)-(+)-cis-Monohydrochlorid (siehe nachstehende chemische Formel) ist ein wirksamer Koronarvasodilatator. Diltiazem·HCl ist frei in Wasser löslich. Es wird zu 80% oral absorbiert, jedoch nur 40 bis 60% einer oralen Dosis erreichen aufgrund des Metabolismus im ersten Durchlaufs den systemischen Kreislauf.
Die chemische Formel von Diltiazem-Hydrochlorid ist:
Diltiazem·HCl wird weitgehend zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen einige eine schwache Koronar-Vasodilatator-Wirkung besitzen. Weniger als 4% des Arzneimittels erscheint unverändert im Harn und die Plasma-Halbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden. Diltiazem kann nach einer einzigen Dosis von über 60 mg eine Sättigungskinetik erreichen. Daher ist es wünschenswert, Diltiazemhydrochlorid in einer Form mit einer kontrollierten Freisetzung ein- bis zweimal pro Tag bereitzustellen. Nebenwirkungen von Diltiazem umfassen Hypotonie, Juckreiz, Brennen, Hitzewellen, Rhythmusstörungen und Vorhofflattern. Diltiazem bildet verfestigte Dispersionen mit Vitamin E-TPGS.
3. Arzneimittelformulierungen
Sobald die pharmakologische Wirkung einer Arzneistoffzusammensetzung bekannt wird, bestehen die nächsten Aufgaben darin, Arzneistoffproduktsysteme und/oder Vorrichtungen zu entwickeln, die die Verbindung wirksam und effizient an den Ort der Wirkung bringen. Ferner, nachdem ein System entwickelt ist und verwendet wird, werden Fachleute bei der Arzneistoffformulierung versuchen es mit dem Ziel, die Wirkstoffzufuhr zu optimieren, zu verbessern oder ganz neu zu gestalten.
Breit gesprochen, umfassen Arzneistoffzufuhrsysteme diejenigen, welche die Arzneistoffverbindung durch topische, aerosolförmige, orale, injizierbare oder rektale Mittel zuführen. Die orale Dosierungsform umfasst Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Voremulsions-Konzentrate und ähnliche Systeme.
Die Entwicklung einer oralen Dosierungsform für einen aktiven Arzneistoff wird häufig von Bedenken bezüglich der Löslichkeit getrieben. Die Arzneistoffformulierung, d. h. das Kombinieren von Arzneistoffverbindung mit anderen inaktiven Verbindungen und Bestandteilen, beeinflusst die Menge oder Konzentration der Arzneistoffverbindung, die über einen gegebenen Zeitraum den Ort der Wirkung erreicht. Die Zusammensetzung der Wirkstoffformulierung betrifft direkt das Lösungsverhalten der Arzneistoffverbindung im Magen-Darm-Trakt und folglich das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Absorption der aktiven Arzneistoffverbindung in den Blutstrom. Ferner wird der therapeutische Wert eines Arzneistoffs auch durch die Geschwindigkeit beeinflusst, mit der die Arzneistoffdosis aus dem Abgabesystem selbst freigesetzt wird, was wiederum die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Solubilisierung der aktiven Verbindung vor der Absorption im Magen-Darm-Trakt beeinflusst.
Die Formulierung einer annehmbaren Dosierungsform zur Abgabe einer Arzneistoffverbindung an der Wirkstelle im menschlichen Körper ist ein komplexes Verfahren, bei dem Ausprobieren erforderlich ist. Die Entwicklung einer oralen Formulierung für einen unlöslichen oder schlecht löslichen Arzneistoff umfasst häufig das Entwickeln eines Systems, das den pH-Wert der Mikroumgebung der Arzneistoffform im Magen-Darm-Trakt nach der Aufnahme beeinflusst.
Die Formulierung kann insbesondere Tablettenspaltmittel und/oder andere Mittel enthalten, die den pH-Wert der Mikroumgebung erhöhen oder erniedrigen und damit die Arzneistoffauflösung fördern. Ferner kann der Arzneistoff auch in Granulatform vorliegen, was seine Teilchengröße verringert und/oder die Oberfläche, die dem Magenfluid ausgesetzt ist, erhöht. Die Größe der exponierten Oberfläche beeinflusst die Geschwindigkeit der Arzneistoffauflösung und damit die Menge aktiven Arzneistoff, die von dem Patienten absorbiert wird.
Bei Arzneistoffverbindungen mit sehr schlechter oder begrenzter Löslichkeit, wie Cyclosporin, haben Formulierungs-Fachleute Co-Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel oder Benetzungsmittel verwendet, um die Oberflächenspannung der Flüssigkeitsumgebung des Magenfluids, in dem der aktive Arzneistoff zu lösen ist, zu verringern. Diese Mittel benetzen den aktiven Arzneistoff schneller, so dass eine größere Menge Arzneistoff in kürzeren Zeit dem Magenfluid ausgesetzt wird, und dies kann seine Auflösung beschleunigen. Übliche oberflächenaktiver Mittel und Co-Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen kationische, anionische (z. B. Natriumlaurylsulfat und Gelatine) sowie nicht-ionische (z. B. MYRG) Verbindungen sowie solche Co-Lösungsmittel, wie die Polyethylenglycole („PEGs").
Die Rolle des Bindemittels in der Tablettenform des Arzneistoffs ist es, eine Tablette mit ausreichender Härte und Integrität bereitzustellen, jedoch muss er auch eine ausreichende Zersetzung und Auflösung im Magen ermöglichen. In diesem Sinne leistet ein Bindemittel die gegenteilige Funktion eines Tablettenspaltmittels. Die Bindemitteltypen, die bei der Arzneistoffformulierung verwendet werden können, umfassen Gelatinen zahlreicher Güten, Stärken und Stärkederivate (einschließlich Maisstärke StaRx-1500, carboxymethylierte Stärke), Cellulosederivate, Polyvinylpyrollidone, „Vee"-Gummi, Polyethylenglycole, Zucker, z. B. Sucrose und Lactose, Natriumalginat und Wachse.
Die zum Auffüllen einer Arzneistofftablette oder einer anderen Form verwendeten Füllstoffe sollten die Auflösung der Tablette auch nicht behindern. Zahlreiche Füllstoffe umfassen die Stärkederivate, Zucker (z. B. Lactose und Sucrose), Sorbitol, Mannitol, Cellulosederivate und deren anorganische Salze, Maisstärke, Stärke-1500, Calciumphosphat und Avicel.
Ähnlich helfen Schmiermittel bei der Herstellung von Arzneistofftabletten. Jede Tablette benötigt einen Schmierstoff, um mit geringst möglichem Druck aus der Maschinenpressform ausgeworfen zu werden. Dennoch darf auch das Schmiermittel die Auflösung der Tablette nicht behindern. Schmiermittel umfassen Wachse, Fettsäuren, Natriumsalze von Fettsäuren und Stearate.
4. Formulierungen zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung
Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung verwenden Mittel, die es ermöglichen, weniger Arzneistoff über die Zeit in den Darm freizusetzen und dadurch dem Körper eine geringere Arzneistoffkonzentration pro Zeiteinheit zuführen. Dadurch kann der Arzneistoff über einen vorbestimmten Zeitraum kontinuierlich zugeführt werden, mit voraussagbarer und reproduzierbarer Kinetik. Der Begriff „kontrollierte Freisetzung" steht auch für Systeme, mit denen das Vordringen der Dosierungsform in den Magen-Darm-Trakt kontrollierbar ist, oder die den Arzneistoff an einen bestimmten Ort, entweder zur lokalen oder systemischen Wirkung bringen; siehe allgemein Gupta und Robinson, Treatise on Oral Controlled-Drug Delivery [Textausgabe 1992], Ch. 6, herausgegeben von Agis Kydonieus, Mancel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-8519-3.
Allgemein gibt es drei Kategorien oraler Arzneistoffabgabesysteme: herkömmliche oder sofortige, langsame Freisetzung erster Ordnung und die Freisetzung nullter Ordnung. Bei einer herkömmlichen Dosierungsform beobachtet man üblicherweise einen großen Wert für das Verhältnis von größter zu kleinster Arzneistoffkonzentration im Plasma (Cmax/Cmin), und zwar wegen der schnellen Adsorption des Arzneistoffs im Körper in Bezug auf den therapeutischen Wert des Arzneistoffs, d.h. dem Verhältnis der maximalen Arzneistoffkonzentration, die benötigt wird, um eine gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen und aufrecht zu erhalten. In herkömmlichen Systemen wird die Arzneistoffmenge im Magen-Darm-Trakt über einen kurzen Zeitraum freigesetzt und der Arzneistoffspiegel im Plasma erreicht zu einer bestimmten Zeit seinen Höchstpunkt, gewöhnlich innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung. Die Gestaltung herkömmlicher oraler Arzneistoffabgabesysteme, einschließlich der Cyclosporin-Formulierungen aus dem Stand der Technik, beruht allgemein darauf, die schnellst mögliche Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs zu erreichen, häufig mit dem Risiko, dabei unerwünschte Dosis-bezogene Nebenwirkungen zu erzeugen.
Das Ziel einer Formulierung mit kontrollierter Abgabe ist es, den therapeutischen Wert der aktiven Arzneistoffverbindung zu verbessern, indem man das Verhältnis von maximaler und minimaler Arzneistoffkombination im Plasma (Cmax/Cmin) verringert, während die Arzneistoffspiegel im Plasma innerhalb des therapeutischen Fensters beibehalten werden. Mit dieser Form der kontrollierten Freisetzung möchte man einen Arzneistoff in ausreichender Häufigkeit und in einer Dosis verabreichen, dass das Verhältnis Cmax/Cmin im Plasma im Gleichgewichtszustand unter dem des therapeutischen Index liegt, und man den Arzneistoffspiegel bei konstanten wirksamen Konzentrationen halten kann. Um einen konstanten Arzneistoffspiegel im Plasma zu erhalten, sollte man dem Grunde nach die Arzneistoffformulierung derart gestalten, dass die Aufnahmegeschwindigkeit in den Körper gleich oder nahe der nullten Ordnung ist, obwohl, beruhend auf in vitro-Modellen, in vivo-Profile selten eine Kinetik mit nullter Ordnung annehmen. Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen können mit Abgabesystemen nullter Ordnung, erster Ordnung oder mit herkömmlichen Abgabesystemen hergestellt werden.
Kontrollierte Abgabesysteme, die den aktiven Arzneistoff auf kontinuierliche oder kontrollierte Weise freisetzen, verwenden Lösungskontrolle, Diffusionskontrolle, eine Kombination aus Lösungs- und Diffusionskontrolle, Ionenaustauscherharze, osmotisch kontrollierte Vorrichtungen, sich langsam lösende Salze oder Komplexe und pH-Wertunabhängige Formulierungen. Diese Systeme umfassen Tabletten oder ähnliche Formulierungen, die mit wasserunlöslichen Wachsen, wie Fettsäuren, Camubawachs und Bienenwachs oder Polymeren, wie Polyethylen, Polypropylen, Methylacrylaten, Siliconen und PVC, imprägniert sind. Wenn das Magenfluid in die Oberfläche einer Polymerimprägnierten Tablette eindringt, löst sich der Arzneistoff auf und diffundiert durch das Polymernetzwerk. Andere Systeme in diesen Kategorien verwenden das Einkapseln oder Mikroeinkapseln der Arzneistoffteilchen mit einem sich langsam auflösenden Material vor dem Tablettenpressen; siehe Gupta und Robinson, siehe oben; EUDRAGIT-Broschüre „EUDRAGIT Powders for Direct Compression" Hüls America Inc., Somerset, New Jersey; und die UNION CARBIDE-Broschüre „SENTRY POLYOX, Water-Soluble Resins, NF in Sustained-Release Oral Pharmaceutical Applications" Union Carbide, Danbury CT (1995).
Weitere Formulierungen zur kontrollierten Abgabe umfassen hydrophile Systeme, in denen das Präparat eines hydrophilen Polymers, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenoxidpolymere, natürliche Gummi und Stärken, zusammen mit dem Arzneistoff und anderen Trägerstoffen dispergiert werden. Diese hydrophilen Systeme wirken dadurch, dass das Polymer das Magenfluid aufnimmt und danach anschwillt, sich der Wirkstoff auflöst und durch den angeschwollenen Komplex diffundiert. Alternativ wirken sie, indem der Komplex anschwillt und der Polymerkomplex dann erodiert oder aufgelöst wird; siehe Gupta und Robinson, siehe oben.
Allgemein erfordert die kontrollierte Zufuhr lipophiler Arzneistoffe Verfahren, die sich von denen mit hydrophilen Arzneistoffen unterscheiden. Lipophile Arzneistoffe müssen solubilisiert werden und werden vorzugsweise in kontrollierter Weise freigesetzt, wohingegen hydrophile Arzneistoffe dazu neigen, die Geschwindigkeit, mit der Wasser absorbiert und der Arzneistoff diffundiert, zu erhöhen. Folglich muss ein hydrophiler Arzneistoff so modifiziert werden, dass die Zufuhr verlangsamt wird.
Die vorliegende Erfindung hängt jedoch nicht von der Lipophilie oder Hydrophilie der Arzneistoffverbindung ab, da sie durch allmähliche Oberflächenauflösung der Flüssigkristallstruktur wirkt. Wie nachstehend beschrieben, dient die Vitamin E-TPGS-Komponente der erfindungsgemäßen Formulierungen nicht nur dem Solubilisieren der lipophilen Arzneistoffe und dem Dispergieren der hydrophilen Arzneistoffe, sondern stellt auch eine viskose flüssigkristalline Gelstruktur an der Grenzschicht zwischen Dosierungsform und Wasser, wo sich die Dosierungsform langsam auflöst, indem sie in Lösung geht, bereit; siehe z. B. [3]. Dadurch wird die kontrollierte Diffusion sowohl der erfindungsgemäß formulierten hydrophilen als auch lipophilen Arzneistoffe erreicht.
Allgemein umfassen die Vorteile des kontrollierten Abgabesystems die verringerte Dosierungshäufigkeit, eine bessere Vergabemöglichkeit und Verträglichkeit für den Patienten, weniger Magen-Darm-Nebenwirkungen und/oder toxische Nebenwirkungen, weniger schwankende Arzneistoffspiegel im Plasma, eine gleichförmigere Arzneistoffwirkung und eine geringere Gesamtdosis.
Besonders wünschenswert ist es, ein kontrollierters Abgabesystem für Cyclosporin als Alternative zu den die herkömmlichen Cyclosporin-Arzneimittelprodukten mit sofortiger Freigabe, z. B. NEORAL und SANDIMMUNE, zu verwenden. Die herkömmlichen Cyclosporin-Produkte führen aufgrund der schnellen Freigabe und Adsorption hoher Wirkstoffkonzentrationen ins Blut zu toxischen Nebenwirkungen, einschließlich nierenschädigenden Wirkungen,; siehe Physician's Desk Reference, 51. Ausgabe (1997), Seite 2405 (Warnhinweis im schwarzen Kasten). Die Nierenschädigung gilt als eine schwerwiegende, durch Cyclosporin verursachte Nebenwirkung und ist dosisabhängig. Wird die Dosis verringert oder an dessen Stelle ein anderes Immunosuppressivum eingesetzt, verbessert sich die Nierenfunktion; siehe z. B. Valantine HA, Shroeder IS, N. Engl. J. Med. 1995: 333: 660–661.
Beim Versuch, die nierenschädigenden Wirkungen, die mit der Cyclosporin-Therapie verbunden sind, zu vermindern, haben Forscher den Wirkstoff bislang zusammen mit einem Mittel verabreicht, das die Verstoffwechslung von Cyclosporin verzögert, wodurch sie die Halbwertszeit wirksam verlängern und die zum Aufrechterhalten therapeutischer Spiegel im Blut benötigte Dosierung reduzieren konnten. Diese Erfindung möchte diese Aufgabe jedoch dadurch erreichen, dass sie ein neues Arzneimittelabgabesystem mit kontrollierter Freisetzung bereitstellt, bei dem man keine weiteren Mittel mit verabreichen muss. Die vorliegende Erfindung kann die Freisetzung von Cyclosporin pro Zeiteinheit kontrollieren und reduzieren, und zwar auf weniger als bei den sofortigen Freigabeformulierungen aus dem Stand der Technik. Dadurch werden durch die vorliegende Erfindung, anders als im Stand der Technik, die Nieren nicht mit einem sofortig hohen Cyclosporinspiegel überlastet, was das Risiko einer Nierenschädigung vermindert.
5. Vitamin E-TPGS
In den letzten Jahren wurde Vitamin E-TPGS, oder d-α-Tocopheryl-polyethylenglycol-1000-succinat, als eines von vielen Trägerstoffen in komplexen Formulierungen zur sofortigen Wirkstofffreigabe verwendet, gewöhnlich Emulsionen oder Mikroemulsionen, in denen die aktive Wirkstoffverbindung schlecht wasserlöslich ist.
Vitamin E-TPGS ist ein wasserlösliches Derivat von natürlichem Vitamin E und hat eine doppelte Natur, ähnlich einem amphiphilen Stoff, der Hydrophilie und Lipophilie. Von TPGS wird auch angenommen, dass es ein biologisch verfügbarer Enhancer ist, wenn er zusammen mit einigen lipophilen Arzneistoffen, einschließlich Cyclosporin, verabreicht wird.
Die Struktur der Hauptkomponente von TPGS ist:
Vitamin E-TPGS ist mit Wasser mischbar und bildet bei Konzentrationen bis etwa 20 Gew.-% wässrige Lösungen, wobei sich darüber hinaus Flüssigkristallphasen bilden können. Es hat einen Schmelzpunkt von etwa 38° bis 41° (100° bis 106°F); siehe allgemein „Eastman Vitamin E-TPGS" Eastman-Broschüre, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN (Oktober 1996). Es hat eine relativ hohe Kristallinität, eine hohe Zersetzungstemperatur und eine gute Wärmestabilität.
TPGS bildet in Wasser flüssig-kristalline Phasen. Bei 0,02 Gew.-% entstehen Micellen. Liegt die TPGS-Konzentration über 20 Gew.-%, beginnen sich viskose flüssig-kristalline Phasen zu bilden. Mit ansteigender TPGS-Konzentration in Wasser entstehen komplexere flüssig-kristalline Phasen, z. B. aus einer isotrophen globulären micellaren Phase entsteht eine isotrophe zylindrisch micellare und hexagonale, gemischt hexagonale und umgekehrt hexagonale, umgekehrt globulär micellare und lamellare Phase; siehe „Eastman Vitamin E-TPGS" Eastman-Broschüre, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN (Oktober 1996).
TPGS ist als oberflächenaktives Mittel oder als Emulgator bei der Verwendung in komplexen Formulierungen, die eine Anzahl weiterer Trägerstoffe enthalten, welche als Lösungsmittel, Bindemittel und Füllstoffe dienen, bekannt. Die Erfinder kennen jedoch kein Beispiel, bei dem TPGS als einziges Hauptlösungsmittel bei einer Arzneistoffformulierung oder als Abgabevehikel zur kontrollierten Freisetzung von Arzneistoffen verwendet wird und alle Funktionen von Lösungsmittel, oberflächenaktiven Mittel, Bindemittel, Füllstoffe und Flüssigkristall-Gelbildner erfüllt. Die Eastman-Broschüre, siehe oben, schlägt vor, dass man TPGS mit Wasser und einem lipophilen Arzneistoff mischt, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu gewinnen, enthält jedoch weder eine Lehre noch einen Hinweis auf das direkte Schmelzmischen oder die Lösungsmittelverdampfung eines lipophilen Arzneistoffs, wie Cyclosporin, oder die Dispersion hydrophiler Arzneistoffe, z. B. Diltiazem-HCL-Salz und TPGS, um eine verfestigte Lösung oder Dispersion aus Arzneistoff und TPGS herzustellen (siehe Hawley's Copndensed Chemical Dictionary (1987) für die Definition einer „Dispersion"). Ferner gibt es im Stand der Technik weder die Lehre noch einen Hinweis auf das Trockenmischen oder mechanische Mischen und Komprimieren einer verfestigten Lösung aus dem Arzneistoffs und Vitamin E-TPGS zu Tabletten, Kapseln oder Pulverformen der Arzneistoff/TPGS-Formulierungen, in denen der Arzneistoff im Gegensatz zu einer Emulsion in Form einer echten Vitamin E-TPGS-Lösung oder einer verfestigten Dispersion vorliegt. Der Stand der Technik sagt auch nichts über das Kontrollieren der Freisetzung oder die Auflösung des aktiven Arzneistoffs durch die Verwendung von TPGS-Flüssigkristallformulierungen. Der Stand der Technik sagt auch nichts über das kontrollierte Auflösen an der Oberfläche einer oralen Dosierungsform, indem man das Bilden von Flüssigkristallen aus TPGS und Wasser als Kontrollmechanismus verwendet.
B. Stand der Technik
Allgemein werden bei Versuchen, Cyclosporin in wässriger Umgebungen, einschließlich dem menschlichen Magen-Darm-Fluid und dem anderer Säugetiere, zu formulieren, Formulierungen aus Ö1-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen und Mikroemulsions-Vorkonzentrate mit Cyclosporin als Wirkbestandteil verwendet. Wie nachstehend beschrieben, wurde die Verwendung von Vitamin E-TPGS im Stand der Technik auf die gleichzeitige Verabreichung oder Co-Verabreichung von Wirkstoff und Vitamin E oder auf die Verwendung von TPGS zusammen mit anderen Lösungsmitteln, Co-Lösungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und/oder weiteren Löslichkeits-fördernden Mitteln in einer Emulsion oder einer Mikroemulsion beschränkt.
Hingegen werden die erfindungsgemäßen Arzneistoffzusammensetzungen aus echten Lösungen (nicht Emulsionen oder Mikroemulsionen) gebildet, die richtige Arzneistoff/ Vitamin E-TPGS-Verhältnisse aufweisen, welche nicht das Vorliegen oder die Abwesenheit von Emulgatoren, Co-Lösungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln oder anderen Löslichkeitsmitteln benötigen, um den Wirkstoff in Lösung zu halten. Im Stand der Technik wurde die Flüssigkristall-bildende Beschaffenheit von Vitamin E-TPGS zur Bildung echter Arzneistoff-Flüssigkristall-Feststoffe oder Flüssiglösungen, die, wenn man sie richtig herstellt, entweder zu Abgabesystemen zur sofortigen Freisetzung des Wirkstoffs oder Abgabesystemen mit kontrollierter Freisetzung führen, auch nicht verwendet oder beschrieben.
Die herkömmlichen Cyclosporinformulierungen aus Emulsionen und Mikroemulsionen leiden unter mehreren Nachteilen. Sie verwenden hochkomplexe Systeme, die allgemein Formulierungen zur sofortigen Freisetzung bereitstellen, welche schnell im Magen-Darm- Trakt dispergieren und dadurch zulassen, dass das gelöste Cyclosporin schnell absorbiert und sofort im Blutstrom aufgenommen wird. Die herkömmlichen Formulierungen bergen das Risiko von Nebenwirkungen, indem sie zulassen, dass im Körper toxische Cyclosporin-Blutspiegel entstehen. Ferner benötigen sie die Verwendung von Ethanol oder anderer unerwünschter Lösungsmittel und lassen sich nicht leicht zu harten Tabletten oder Pastillen verarbeiten.
Beispielsweise werden in Hauer et al., U.S.-Patent Nr. 5,342,625 und in gewerblichen Cyclosporin-Formulierungen, wie solchen, die unter den Marken SANDIMMUNE und NEORAL vertrieben werden, Emulsionen und Voremulsionsformen von Cyclosporin beschrieben. Diese Produkte bestehen aus weichen Gelatinekapseln und oralen Lösungen, die ein Cyclosporin in einer Emulsion oder Mikroemulsion oder einem Mikroemulsions-Vorkonzentrat enthalten, das in einem wässrigen Medium eine Mikroemulsion bildet, und sind bestrebt, dass der Arzneistoff sofort freigesetzt und adsorbiert wird. Die Cyclosporin-Formulierungen nach Hauer et al. sind durch einen hohen Alkoholgehalt gekennzeichnet und emulgieren den Arzneistoff mit Hilfe zahlreicher weiterer Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel und oberflächenaktiver Mittel, wie Maisöl-Mono-Di-Triglyceride, Poly-Oxyl-40-hydriertes Castoröl NF, DL-α-Tocopherol USP und Gelatine-NF.
Diese und weitere herkömmliche Cyclosporin-Emulsions- oder -Mikroemulsionszusammensetzungen verwenden komplexe hydrophile Phasenkomponenten aus komplexen Ethern sowie lipophile Phasenkomponenten aus mittellangen Fettsäuretriglyceriden, einschließlich natürlicher Öle, wie fraktionierte Kokosnussöle. Sie benötigen auch oberflächenaktive Mittel, wie die Reaktionsprodukte von Pflanzenölen und Ethylenglycol, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, z. B. TWEEN 40 und TWEEN 80, sowie Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Phospholipide, sowie Verdickungsmittel, wie Polyacrylat und Polyacrylat-Copolymer-Harze, Cellulosen und cellulose Derivate, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylharze und anorganische Verdickungsmittel, wie Atapulgit, Bentonit und Kieselgele.
Die Versuche, die Emulsions- und Mikroemulsionsformulierungen von Hauer et al. SANDIMMUNE und NEORAL, zu verbessern, führten lediglich dazu, dass weitere Co-Lösungsmittel und oberflächenaktive Mittel zu den bereits überkomplexen Systemen hinzugefügt wurden.
Das U.S.-Patent Nr. 5,430,017 von Antainé et al. beschreibt eine flüssige pharmazeutische Lösung, in der Cyclosporin in dem Gemisch aus Propylenglycol und einem Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockpolymer, gegebenenfalls in Gegenwart von Ethanol gelöst ist. Es heißt, das Gemisch von Antainé et al. führt zu einer Lösung, die, wenn sie mit Wasser oder Fruchtsäften in Verbindung kommt, dass Cyclosporin in Form fein verteilter Teilchen präzipitiert, die angeblich wiederum schnell im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden, und zwar aufgrund der großen Oberfläche der Teilchen des aktiven Wirkstoffs und der Wirkung des Blockpolymers. Ähnlich beschreibt die europäische Anmeldung Nr. EP 0 712 631 A2 von Kovacs et al. ein Cyclosporin, das ein multiples Emulsions-Vorkonzentrat mit einem oberflächenaktiven Mittel, Ethanol und einem lipophilen und/oder ampiphilen Lösungsmittel enthält. Kovacs et al. beansprucht ein orales multiples Emulsions-Vorkonzentrat, das aus einem oberflächenaktiven Mittel, Ethanol, einem lipophilen und/oder ampiphilen Lösungsmittel, d. h. aktivem TPGS, Ethanol, einem lipophilen Lösungsmittel, einem ampiphilen Lösungsmittel und einem Co-Tensid besteht. Diese Formulierung sei eine Verbesserung gegenüber den Nachteilen der bisherigen Emulsionen, nämlich der schlechten Stabilität, dass sie schnell ranzig werden, dass die aktiven Wirkstoffe oder Trägerstoffe präzipitierten und dass sie mit Gelatineüberzügen unverträglich sind. Die Kolloidgröße der Mikroemulsionen nach Kovacs et al. soll die große spezifische Oberfläche für die Übertragung in Körperflüssigkeiten sicherstellen. Kovacs et al. beschreibt auch weitere herkömmliche Öl-in-Wasser-Emulsionen ex tempore, d. h. vom Patienten zu mischen; und eine Gelatinekapselform, in der sich beim Lösen der Kapsel eine Öl-in-Wasser-Emulsion bildet und der Wirkstoff in der Ölphase in einer angeblich gelösten Form verbleibt.
Die Eastman-Broschüre beschreibt die Verwendung von TPGS als oberflächenaktives Mittel oder als Emulgator und schlägt vor, TPGS mit Wasser und einem lipophilen Arzneistoff zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion zu mischen, gibt jedoch keinen Hinweis auf das direkte Schmelzmischen eines lipophilen Arzneistoffs, wie Cyclosporin, mit TPGS zur Bildung einer verfestigten Lösung aus Arzneistoff und TPGS.
Zusammengefasst benötigen die herkömmlichen Cyclosporin-Emulsions/Mikroemulsions-Zusammensetzungen Systeme mit mehreren Komponenten. Eine erste hydrophile Lösungsmittelkomponente, üblicherweise Ethanol, wird als Trägermedium verwendet, um die Zusammensetzung mit einer ausreichenden Menge Cyclosporin zu beladen und um den Arzneistoff in der zweiten lipophilen Komponente zu dispergieren. Oberflächenaktive Mittel werden auch benötigt, um als Brücke zwischen dem Lösungsmittel und der lipophilen Phase zu wirken und um das Cyclosporin daran zu hindern, aus der lipophilen Phase auszufallen. Ferner wird die stabilisierende Wirkung von oberflächenaktiven Mitteln, wie Castoröl, und Lösungsmitteln, wie Ethanol, benötigt, um die Präzipitation von Cyclosporin im Magen-Darm-Bereich zu verhindern. Noch wichtiger ist, dass diese Systeme nicht in kontrollierter Weise abgegeben werden können. Sobald die Emulsion in den Magen-Darm-Trakt gelangt, werden alle Wirkstoffe dispergiert, so dass sie sofort und schnell absorbiert werden.
Hingegen benötigen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen keine zusätzlichen oberflächenaktiven Mittel, Co-Lösungsmittel oder Ethanol und können in kontrollierter Weise abgegeben werden.
Hauer, Antaine, Kovacs, die gewerblichen Cyclosporinprodukte und die Eastman-Broschüre geben alle keinen Hinweis auf das erfindungsgemäße direkte Schmelzmischen und anschließende Abkühlen eines Arzneistoffs und TPGS oder ein Lösungsmittelverdampfungsverfahrens in Mengen, die geeignet sind, um eine verfestigte Lösung aus Arzneistoff und TPGS zu bilden. In der Tat führen die Referenzen aus dem Stand der Technik von vorliegender Erfindung weg, indem sie komplizierte Systeme beschreiben, die versuchen, das Cyclosporin-Löslichkeitsproblem durch Zugeben weiterer und zusätzlicher nicht-verdampfter Co-Lösungsmittel und oberflächenaktiver Mittel zu lösen, anstelle dass sie das Löslichkeitspotential von TPGS, wenn man dies mit geeigneten Mengen des Arzneistoffs in der Schmelze mischt und abkühlt, sorgfältig untersuchen und verwenden. Der Stand der Technik beschreibt auch nicht das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem man die Flüssigkristallbildung als Möglichkeit zur Erlangung einer kontrollierten Arzneimittelfreigabe verwendet.
Weitere herkömmliche Versuche, die Absorption von Cyclosporin zu verbessern, führen auch von vorliegender Erfindung weg. Sie umfassen das Co-Verabreichen oder gleichzeitige Verabreichen von Vitamin E-TPGS und Cyclosporin, wieder haben die Forscher jedoch versäumt zu untersuchen, ob sich eine direkte Kombination von Vitamin E-TPGS und dem Arzneistoff erzielen lässt.
Sokol et al., The Lancet, Band 338, 212–215 (1991) beschreibt beispielsweise die orale Co-Verabreichung von Vitamin E-TPGS mit Cyclosporin, um die Absorption des Arzneistoffs bei pediatrischen Lebertransplantat-Patienten zu verbessern. Da von TPGS bekannt war, dass es in Abwesenheit von nachweisbarem Gallenfluss gut absorbiert wird, haben Sokol et al. postuliert, dass die TPGS-Co-Verabreichung mit Cyclosporin die Cyclosporin-Absorption in pediatrischen Transplantat-Patienten fördern könnte, falls die schlechte Absorption auf ein schlechtes Vermischen der Gallenflüssigkeit mit Cyclosporin oder auf eine Gallenstauung zurückgeht. Ähnlich haben Chang et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics, Band 59, Nr. 3 (März 1996) die gleichzeitige Verabreichung von getrenntem Cyclosporin und Vitamin E-TPGS-Dosierungen in einem Versuch beschrieben, die Cyclosporin-Absorption zu verbessern und den entgegen wirkenden Cyclosporin-Rücktransport in den Darm durch das P-Glycoprotein zu verringern.
Dennoch haben weder Sokol et al. noch Chang et al. die Kombination von TPGS und Cyclosporin in einer einzigen oralen Dosierungsform, die dem Patienten auf einmal verabreicht werden kann, beschrieben oder gelehrt. Auch beschreiben diese Referenzen nicht das Kontrollieren oder die verzögerte Freisetzung dieser Dosierung.
III. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung verzichtet auf die herkömmlichen komplexen Cyclosporin-Emulsionssysteme und deren Nachteile. Der Stand der Technik folgt der herkömmlichen, jedoch falschen Erkenntnis, dass die Solubilisierung von Cyclosporin nur durch Erhöhen der Arzneistoffoberfläche mit Hilfe von oberflächenaktiven Mitteln, nicht-verdampften Lösungsmitteln, Co-Lösungsmitteln und Granulationsmitteln verbessert werden kann. Ferner war es Ziel der herkömmlichen Emulsions- und Mikroemulsionssysteme, zahlreiche oberflächenaktive Mittel und Co-Lösungsmittel zum Emulgieren von Cyclosporin in einer Flüssigkeit zu verwenden, die fast die gesamte Cyclosporindosierung auf einmal an den Körper abgibt. Mikroemulsionen werden schnell im Magen dispergiert, wodurch der Arzneistoff schnell aus der Emulsion austritt und zu kleinen Teilchen wird, die im Darm relativ schnell, wenn auch nicht sofort, absorbiert werden. Im Fall von Cyclosporin kann diese schnelle Aufnahme zu einer Nierenschädigung führen. Daher besteht Bedarf an einer langsameren, kontrollierteren Freisetzung.
Die verfestigte, erfindungsgemäße TPGS/Arzneistoffzusammensetzung benötigt nicht die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln oder nicht-verdampften Co-Lösungsmitteln, da das Cyclosporin oder eine andere wirksame Arzneistofflcomponente durch Schmelzen des Arzneistoffs direkt in Vitamin E-TPGS gelöst wird und man es dann abkühlen und hart werden lässt, so dass sich, eine echte molekulare verfestigte Lösung bildet. Bei einem weiteren Verfahren verwendet man ein Lösungsmittel, um den Arzneistoff mit TPGS zu lösen; anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und es bildet sich eine echte molekulare Lösung – keine Emulsion oder Mikroemulsion – aus einer Vitamin E-TPGS/Arzneistoffmatrix.
Ferner stellt das neue Arzneistoff-TPGS/Arzneistoffabgabesystem der vorliegenden Erfindung eine sich langsam auflösende Matrix bereit, die an der Dosierungsform/Fluid-Grenze Magen-Darm-Fluid in die TPGS-Matrix aufnimmt, wo sich ein Gel-ähnliches Flüssigkristall bildet; (siehe 1 bis 3). Diese Gelfront bildet eine Flüssigkristall-Sperre von bestimmter Dicke oder einen Bereich, wo die Arzneistoff-Auflösung am höchsten ist.
An dieser Flüssigkristall/Magen-Darm-Fluid-Sperre erfolgt eine Synchronisation, bei der die Geschwindigkeit der Flüssigkristallbildung der Auflösungsgeschwindigkeit des Flüssigkristalls an der Wasser-Grenzschicht entspricht, so dass der Arzneistoff auf kontrollierte Weise in den Magen-Darm-Trakt freigegeben wird. Auf diese Weise wird die Auflösungsgeschwindigkeit sowohl durch die Geschwindigkeit der Auflösung der TPGS-Flüssigkristallbildung als auch der geometrischen Form der Dosierung kontrolliert. Dies führt zu einer kontrollierten Freisetzung sowohl der aufgelösten Arzneistoffe, welches im allgemeinen lipophile Arzneistoffe sind, oder der dispergierten Arzneistoffe, die allgemein hydrophil sind.
Ferner kann die erfindungsgemäße feste Vitamin E-TPGS/Arzneistoff-Matrix, anders als die herkömmlichen Öl-in-Wasser-Emulsionen usw., verfestigt und dann mit anderen Trägerstoffen, Bindemitteln und/oder Füllstoffen zu Tabletten oder Kapseln gepresst werden. Die erfindungsgemäße feste TPGS/Arzneistoff-Lösung kann auch durch die Zugabe von Wasser zu einer Flüssigformulierung mit sofortiger Freisetzung oder einer festen Tablette mit kontrollierter Freisetzung verarbeitet werden, indem man undurchlässige oder halbdurchlässige Sperren verwendet oder die Außenflächen der Tablette überzieht.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung Arzneistoff/Vitamin E-TPGS-Tablettenformulierungen mit unterschiedlicher geometrischer Form, z. B. kreisförmig, zylindrisch, dreieckig und in Donut-Form bereit, die ferner undurchlässige oder halbdurchlässige Membranen verwenden, um die Erosionskontrolle der Arzneistoff/TPGS-Matrix zu unterstützen. Weitere Merkmale sind in den angefügten Ansprüchen definiert.
IV. Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine erfindungsgemäße zylindrische feste orale Dosierungsform mit offenen Enden, welche an den Seiten eine Wasser-undurchlässige Silikonhülle aufweist und das Arzneistoffprodukt in kontrollierter Weise aus den Enden des Zylinders, die mit Wasser oder Magen-Darm-Fluid in Verbindung kommen, freisetzt.
2 zeigt eine Kapsel mit einer erfindungsgemäßen festen Vitamin E-TPGS/Cyclosporin-Lösung, wobei ein Ende der Kapsel eine undurchlässige Ethylencellulosehülle aufweist, die ermöglicht, dass die wasserlösliche Kappe am anderen Ende und anschließend Cyclosporin aus dem Kapselinneren durch langsames Auflösen der Innenmatrix vom offenen, dem Wasser ausgesetzten Ende in kontrollierter Weise freigesetzt wird.
3 zeigt eine Arzneistoff/TPGS-Dosierungsform, die im Laufe der Zeit an der Grenzfläche zwischen Flüssigkristall und Magen-Darm-Fluid angegriffen wird.
V. Beschreibung spezifischer Ausführungsformen
Die erfindungsgemäße Vitamin E-TPGS/ Cyclosporin-Formulierung enthält etwa 0,1% bis etwa 20 Gew.-% Cyclosporinschmelze, gemischt mit TPGS in einer Menge von etwa 99,9 bis etwa 80 Gew.-% TPGS. Weitere Excipienzien, Füllstoffe, Bindemittel, Tablettenspaltmittel und Schmierstoffe, wie oben beschrieben, können verwendet werden, um die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer Tablette, Kapsel, Pastille, parenteralen Lösung oder einer anderen Dosierungsform zu formen. Solche weiteren Trägerstoffe dürfen jedoch nicht in Mengen zu der TPGS/Arzneistoff-Zusammensetzung zugegeben werden, die dazu führen, dass sich eine wesentliche Arzneistoffimenge von der TPGS-Matrix ablöst und dadurch das Auflösen oder die beabsichtigte kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffs gehemmt wird. Ferner kann man eine verdichtete Lösung einfach in Wasser geben, um eine parenterale Cyclosporin-Lösung mit sofortiger Freisetzung bereitzustellen, und es müssen keine weiteren zusätzlichen Excipienzien oder Lösungsmittel zugegeben werden.
Typischerweise werden Vitamin E-TPGS und Cyclosporin oder eine andere Arzneistoffkomponente in einem Gefäß zusammengegeben und auf etwa 45°C erwärmt, um das TPGS und den Arzneistoff in einer Schmelze aufzulösen. Im Fall von Cyclosporin wird die Schmelze bei 45°C gehalten, bis man eine klare Lösung erhält. Falls nötig, kann eine höhere Temperatur, bis zur Zersetzungstemperatur von TPGS oder des Arzneistoffs, verwendet werden. Der Schmelzpunkt von Cyclosporin liegt bei etwa 148° bis 151°C, von Nifedipin bei etwa 172° bis 174°C und von Ditiazem-HCl bei etwa 207,5° bis 212°C. Allgemein werden hydrophile Arzneistoffe in dem TPGS dispergiert und bilden keine klare Lösung. Dies beeinflusst jedoch nicht die kontrollierte Freisetzung des hydrophilen Arzneistoffs, z. B. Diltiazem·HCl aus der TPGS/Arzneistoff-Flüssigkristall-Struktur. Die Schmelze wird solange gekühlt, bis man eine feste Masse erhält, die dann weiterverarbeitet werden kann.
Die verfestigte TPGS/Cyclosporin-Lösung kann mit weiteren Excipienzien gemischt und zu einer Tablette gepresst werden, die sich langsam über ihre gesamte Oberfläche auflösen wird. Weitere Excipienzien, die nützlich zur Herstellung einer Tablette aus dem Vitamin E-TPGS/Arzneistoff-Gemisch sind, umfassen Polyethylenoxid und Polymethacrylat-Copolymere, wie POLYOX, ein Produkt von Union Carbide, und die EURADIGIT-Polymere der Röhm Pharma GmbH. Eine Schmelzmischung aus 10% Cyclosporin und 90% TPGS wurde beispielsweise gekühlt und zusammen mit Polyox- WSR-11-5 (Union Carbide) zu einem trockenen teilchenförmigen Material gemahlen. Eine Probe mit etwa 500 mg dieser Teilchen wurde auf einer 1-cm-Einzelpresse mit einer Tonne Druck gepresst. Die Tablette wurde in 100 ml entionisiertes Wasser gegeben und löste sich innerhalb von 12 Stunden auf.
Weitere direkt pressbare Bindemittel-Excipienzien eignen sich auch erfindungsgemäß für die sofortige Freisetzung. Verwendbare Excipienzien umfassen DiPac-Zucker, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, mikrokristalline Cellulose, DiTab und Gemische davon. Diese Liste ist nicht abschließend; jedes pressbare, fließbare Material sollte funktionieren. Ein Schmelzgemisch aus 90 : 10 TPGS/Astemizol wurde beispielsweise trocken in einem Verhältnis von 50 : 50 mit 75 : 25 Sorbitol : Xylitol gemischt. Eine Tablette wurde auf einer Einzelpresse mit einer 1-cm-Pressform hergestellt, aus 750 mg Tablettenmischung und mit einer Tonne Druck. Die Tablette wurde dann in 100 ml 37°C warmes Wasser gegeben und begann sofort sich aufzulösen. Die vollständige Auflösung erfolgte innerhalb von einer Stunde.
Weitere Excipienzien zur Erhöhung der Tablettenauflösung bei Tabletten mit sofortiger Freisetzung umfassen Tablettenspaltmittel, üblicherweise in 2 bis 4% und enthalten Croscarmelose, Crospovidon und Natrium-Stärke-Glycolat, welches vernetzte Cellulose, vernetztes Polymer bzw. vernetzte Stärke sind. Schmiermittel, Gleitmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe werden wie bei herkömmlichen Tabletten eingesetzt. Schmiermittel werden üblicherweise unter 5%, vorzugsweise zu 1% oder weniger eingesetzt. Gleitmittel werden verwendet, um den Fluss zu verbessern, und solche Materialien umfassen Kieselgel und Talg und werden zu 1% oder weniger verwendet.
Die Fähigkeit, aus der beschriebenen Erfindung Tabletten zu bilden, bietet eine Flexibilität in der Dosierungsform und in manchen Fällen, wie im Fall von Cyclosporin, ermöglicht sie die Herstellung einer Dosierungsform, z. B. einer Tablette, die mit den derzeit erhältlichen flüssigen Mikroemulsionsprodukten nicht möglich ist und die daher auf eine weiche Kapsel oder auf eine Flüssigform zurückgreifen müssen. Herkömmliche Tablettenmisch- und -pressverfahren und die jeweilige Ausrüstung, die dem Fachmann bekannt ist, können verwendet werden. Tablettenmisch- und -pressverfahren, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen die Nassgranulierung, Fluidbett-Granulierung, Trocken-Granulierung oder das direkte Pressen; siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Kapitel 89, Mack Publishing (18. Ausgabe, 1990). Ferner können Tablettierungsausrüstungen und -geräte, einschließlich einfacher Kapselstanzen und Rotationstablettierungsmaschinen, einschließlich Hochgeschwindigkeits- und Mehrschichtausrüstung, verwendet werden, wie ebenfalls beschrieben in Remington, siehe oben.
Alternativ kann eine Kapsel mit der TPGS/Cyclosporin-Lösung gefüllt werden. Beispielsweise können 000-Kapseln von Capsugel, eine Tochtergesellschaft der Warner Lambert, mit Hilfe herkömmlicher Kapselfüllverfahren mit einer verfestigten Arzneistoff/TPGS-Lösung gefüllt werden.
Excipienzien können zu der TPGS/Arzneistoff-Schmelze zugegeben werden, um die Abgabegeschwindigkeit zu erhöhen oder zu erniedrigen. Wasserlösliche Excipienzien wie Zucker, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Gemische, eignen sich, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Hydrophobe Materialien, wie Fette und Wachse, können den Vorgang des Auflösens verlangsamen. Auch in Frage kommt für diese Erfindung die Verwendung von quellbaren Excipienzien, um entweder die wasserlösliche hohle Kapselkappe von der Dosierung abzudrücken, oder man könnte das quellbare Material vor dem Füllen am Boden der Kapsel aufbringen, um das Entfernen von in der Kapsel zurückbleibendem Material nach dem Gebrauch zu erleichtern. Das quellbare Material wirkt bei Kontakt mit Wasser und quillt und drückt die zurückbleibende nicht-aufgelöste Flüssigkristall-Matrix aus der Kapsel in den Darm-Trakt.
Der TPGS/Arzneistoff kann als heiße Schmelze von 40°C bis 50°C zu einer Gelatinekapsel geschmolzen und dann in aufrechter Position vor dem Ausgeben aus der Kapselstanze abgekühlt werden. Solche Kapselstanzen vom Erstarrungs-Typ sind von zahlreichen Quellen erhältlich. Die bevorzugte Stanze wird von MG-Italy geliefert und in den USA von MG-America vertrieben. Denkbar sind sowohl die Verwendung harter als auch weicher Kapseln und sowohl handbetriebener als auch automatisierter Kapselfüllmaschinen und Verfahren für die Verwendung, wie die beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Seiten 1659–1663 (18. Ausgabe, 1990).
Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung können hergestellt werden, indem man die verfestigte Arzneistoff/Vitamin E-TPGS-Matrix innerhalb einer Wasser-undurchlässigen oder halbdurchlässigen Sperre hält oder indem man wenigstens ein oder mehrere Öffnungen an der Oberfläche der Dosierungsform bereitstellt. Undurchlässige Hüllen, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Ethylencellulose (Ethocell-Std. 20) der Dow Chemical Company und Polyvinylacetat. Verwendbare halbdurchlässige Hüllen umfassen EURADIGIT RS. Ferner kann man Acrylpolymere, z. B. die anionischen Copolymere von Methacrylsäure, einschließlich derer, die unter dem Namen EUDRAGIT von der Rohm Tech vertrieben werden, verwenden, um die Oberfläche der erfindungsgemäßen Cyclosporin/Vitamin E-TPGS-Tablette teilweise mit einem Film zu überziehen.
Das Überziehen kann durch Tauchbeschichten der unteren Hälfte (vorstehender Teil) einer Kapsel in eine Lösung eines ausgewählten Polymers und Lufttrocknen der Kapsel aufgebracht werden. Die leere vorstehende Kapsel kann auch mit herkömmlichem Dragiergerät, wie den Glatt- oder Niro-Fluidbett-Dragiermaschinen, überzogen werden. Die Kapseln werden in die Dragiermaschine gegeben und es wird ausreichend Luft zugeführt, um die Kapseln zu fluidisieren. Das Polymer wird entweder in Wasser oder organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon mit etwa 10% Feststoffen gelöst. Die Wahl des Lösungsmittels und der Beladungsgrad hängt vom Polymer ab. Das Polymer wird mit Luft in die fluidisierten Kapseln gesprüht. Üblicherweise wird die Sprühgeschwindigkeit, der Luftdurchsatz und die Lufttemperatur so angepasst, dass eine vernünftige Betttemperatur, üblicherweise um 25 bis 35° aufrechterhalten wird. Annehmbare Lösungsmittel für die Polymere sind Wasser für Eudragit-RS-30D oder Aceton/Isopropanol für Eudragit-RS oder -RL. Diese Polymere sind für Wasser halbdurchlässig.
Tabletten können mit Hilfe der gleichen Polymer- und Lösungsmittel-Typen wie oben beschrieben, überzogen werden; am besten werden sie jedoch in Pan-Dragiermaschinen wie Pellegrini, Hicoater oder Accela Cota überzogen. Eine nützliche Beschreibung des Dragierverfahrens und der Ausrüstung erhält man in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Seiten 1671–1675 (18. Ausgabe, 1990). Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren zum Dragieren von Dosierungsformen werden die Tabletten insbesondere in eine Dragiermaschine gegeben und bei 35 bis 60°C mit trocknender Luft fluidisiert. Die Tabletten werden mit dem Lösungsmittel/Polymer mit 10% Feststoffen mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 11 G/min/kg Tabletten versprüht. Das Dragieren erfolgt, bis die gewünschte Filmdicke erreicht ist.
Die vorstehende Beschreibung stellt eine Lehre für die Verwendung von Vitamin E-TPGS als Lösungs-Kontrollmechanismus für entweder schwer zu lösende Arzneistoffe oder wasserlösliche Arzneistoffe bereit. Wasserunlösliche Arzneistoffe werden in der TPGS-Matrix aufgelöst. Wasserlösliche Arzneistoffe werden in der TPGS-Matrix dispergiert. Es ist auch das Schmelz-Mischen von TPGS mit dem Arzneistoff beschrieben, das notwendige Verfahren für schwer lösliche Arzneistoffe. Bei einem weiteren Verfahren wird der Arzneistoff jedoch in einem Lösungsmittel mit Vitamin E-TPGS aufgelöst und dann wird das Lösungsmittel abgedampft, so dass eine verfestigte Lösung entsteht; siehe Beispiel 11, unten. Das Schmelzverfahren ist auch nützlich, ist jedoch für die Formulierung wasserlöslicher Arzneistoffe nicht erforderlich. Wasserlösliche Arzneistoffe können auch trocken mit TPGS gemischt und zu Tabletten, wie Kugeln, gepresst werden, die dann entweder überzogen oder in die oben beschriebenen Kapseln geladen werden. Die kontrollierte Freisetzung funktioniert auf die gleiche Weise wie in der geschmolzenen Form. Die Struktur bildet bei dem Kontakt mit Wasser eine Flüssigkristall-Gelfront und löst sich langsam auf oder erodiert. Mit der Erosion migriert die Wasserfront durch die Dosierungsform. Wieder kontrolliert die Erosionsgeschwindigkeit, wie schnell sich der Arzneistoff auflöst. Und wie bei der Schmelzform kann man Excipienzien verwenden, um die Tablettenbildung zu unterstützen oder die Erosionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Vorzugsweise sollte nur ein Teil der Tablette mit einer undurchlässigen oder halbdurchlässigen Membran überzogen werden. Dies geht darauf zurück, dass die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette sowohl durch die Auflösungsgeschwindigkeit der TPGS-Flüssigkristalle als auch von der geometrischen Form der Dosierung kontrolliert wird. Dies ist in 1 gezeigt. 1 zeigt eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung, umfassend eine zylindrische verfestigte Cyclosporin/TPGS-Lösungsmatrix, die außen von einem undurchlässigen Silikonmaterial umgeben ist, jedoch an den beiden flachen Enden offen gehalten wird. Gibt man sie in eine Lösung, erodiert die Matrix gleichmäßig von beiden Enden zum Mittelpunkt des Zylinders. Das Silikon verhindert, dass Wasser den Zylinder an den Seiten angreift. An den flachen, offenen Enden trifft das Wasser jedoch auf die Dosierungsform und bildet eine langsam erodierende Flüssigkristal/Gelfront, wie in 3 gezeigt, wo die Arzneistoff/TPGS-Matrix langsam in Lösung geht und zwar mit einer Geschwindigkeit, die sich einer Kinetik mit nullter Ordnung annähert.
Neben der zylindrischen Form aus 1 umfasst die vorliegende Erfindung Arzneistoff/Vitamin E-TPGS-Tabletten- und -Kapselformulierungen mit anderen geometrischen Formen, z. B. kreisförmig, halbkreisförmig, zylindrisch, dreieckig, rechteckig und Donutförmig. Der Fachmann wird erkennen, dass man, da sich die Erosion der Arzneistoff/Vitamin E-TPGS-Dosierung der nullten Ordnung annähert, die Erosionsgeschwindigkeit der Gesamtdosierung durch die Auswahl einer Dosierungsform aus einer Vielzahl geometrischer Formen verändern kann und dass man durch Überziehen verschiedener Teile der Oberfläche dieser Formen die Erosionsgeschwindigkeit erhöhen oder verlangsamen kann. Ferner wird der Fachmann erkennen, dass man bei einer bestimmten Dosierungsform halbdurchlässige anstelle von undurchlässigen Membranen verwenden kann, um die Erosionsgeschwindigkeit der Arzneistoff/TPGS-Matrix im Magenfluid zu verändern. Die Auswirkung von Veränderungen der geometrischen Formen und der Uberzugsbereiche auf die Erosionsgeschwindigkeit ist in dem U.S.-Patent Nr. 4,839,177 von Colombo et al. beschrieben.
Einige der Abgabesysteme nullter Ordnung, wie das elementare osmotische oder das osmotische Push/Pull-System, können in Verbindung mit vorliegender Erfindung verwendet werden. Es sei jedoch erwähnt, dass diese herkömmlichen Systeme derzeit weder TPGS noch die Flüssigkristall-Gelbildung verwenden. Das von der Alza Corp. verwendete osmotische System, siehe das U.S.-Patent Nr. 4,327,725, verwendet halbdurchlässige Polymere, um die Dosierungsform zu überziehen. Dieser Überzug kontrolliert das Eindringen von Wasser in die Dosierung. Die Vorrichtungen werden hergestellt, indem man den aktiven Arzneistoffbestandteil in einem geeigneten Träger dispergiert. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung dieses Systems, wobei der zugegebene Bestandteil die verfestigte Vitamin E-TPGS/Arzneistoff-Lösung ist. Die Vorteile der Verwendung einer verfestigten TPGS-Arzneistoff-Lösung gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, dass solche Arzneistoffe, die bislang als unlöslich galten, jetzt als löslich betrachtet werden können, was das Herauslösen des Arzneistoffs aus der osmotischen Vorrichtung betrifft. Dies gibt den Tablettenherstellern eine größere Flexibilität bei der Wahl zwischen einer einfachen osmotischen Pumpe und einer teureren und technisch schwierigeren Push/Pull-Osmosepumpe (siehe das U.S.-Patent 4,327,725). In dieser Ausführungsform zur kontrollierten Freisetzung werden osmotische Verbindungen, wie Natriumchlorid, Kohlenhydrate oder Polyethylenglycol zusammen mit Bindemittel und Füllstoffen, die zum Bilden einer Tablette notwendig sind, zugegeben. Die Tablette ist zwei-phasig und wird in einer zweistufigen Tablettenpresse hergestellt. Eine Phase enthält die quellbare osmotische Komponente, wie Polyethylenglycol, und die zweite Phase enthält das Arzneistoffgemisch. Sobald die Tablette gebildet ist, wird sie in einem Pan-Dragierer (wie oben beschrieben) mit halbdurchlässigen Cellulose-Überzügen dragiert. Dann wird mit Hilfe von Laserlicht ein Loch in der überzogenen Tablette gebildet. Dieses Loch erlaubt das Austreten von Arzneistoff aus der Tablette. Die nach außen treibende Kraft entsteht durch den osmotischen Druck der quellenden Excipienzien.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, dass Vitamin E-TPGS sowohl als gutes Lösungsmittel für eine Anzahl schwer löslicher Arzneistoffe dient, als auch dabei hilft, den Arzneistoff zu stabilisieren, sobald er im Inneren der umhüllten Tablette dispergiert ist. Dies verhindert, dass der Arzneistoff präzipitiert oder sich so große Wachstumskristalle bilden, dass sie den Austritt aus der Dosierung verhindern. Schwer lösliche Komponenten sind eine richtige Herausforderung für osmotische Systeme, da es nur eine begrenzte Anzahl Excipienzien gibt, die sowohl wasserlöslich sind als auch Lösungsmitteleigenschaften besitzen, die zum Lösen des Arzneistoffs geeignet sind. Unsere Erfindung verbessert dieses System aufgrund seiner Löslichkeit und seiner stabilisierenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß verwendeten stabilisierenden Eigenschaften von TPGS sind in Beispiel 8 gezeigt. Wie gezeigt; wurde selbst nach drei Monaten keine Kristallbildung in der Vitamin E-TPGS/Arzneistoff-Probe gefunden. Die Verwendung von Systemen mit kontrollierter Freisetzung für schwer lösliche Arzneistoffe wird nach den allgemeinen Grundsätzen der Entwicklung von Arzneistoffeformulierungen als redundant betrachtet. Hat ein Arzneistoff, wie Cyclosporin und weitere, jedoch keine toxischen Nebenwirkungen, wird eine kontrollierte Freisetzung notwendig. Die Herausforderungen an die Hersteller bestehen darin, eine kontrollierte Freisetzung bereitzustellen, wenn der Arzneistoff selbst nicht löslich ist. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Herausforderung.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung sollten in einer Weise funktionieren, dass andere Wirkstoffe, welche den Spiegel von NEORAL- und SANDIMMUNE-Cyclosporin-Formulierungen im Blut erhöhen oder erniedrigen, diese Wirkungen nicht länger entfalten, wenn sie mit den Vitamin E-TPGS/Arzneimittel-Formulierungen aufgenommen werden. Dies kann darauf zurückgehen, dass Vitamin E-TPGS das Cyclosporin davor schützt, durch P-Glycoprotein entfernt zu werden. Arzneistoffe, welche den Cyclosporingehalt im Blut erhöhen, sind beispielsweise Calciumkanalblocker, wie Diltiazem, Nicardipin, Verapamil; Mittel gegen Pilzbefall – Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol; Antibiotika – Clarithromycin, Erythromycin; Glucocorticoide – Methylprednisolon, Allopuritrol, Bromocripton, Danazol, Metoclopramid. Arzneistoffe, die den Cyclosporin-Gehalt im Blut senken, sind Antibiotika – Nafcillin, Rifampin; Krampfmittel – Barbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin; und weitere, Octreotid und Ticlopidin. Von vorliegender Erfindung wird erwartet, dass sie große Schwankungen in den Blutspiegeln ausschließen, wenn Patienten weitere Arzneistoffe zu sich nehmen, und es wird daher auch erwartet, dass sie einen echten ökonomischen und praktischen Vorteil bietet.
Ferner sind aufgrund der Tatsache, dass die vorliegende Erfindung eine verfestigte TPGS/Arzneistoff-Dosierungsform, z. B. eine Tablette, bereitstellt, im Gegensatz zu dem gewerblichen NEORAL-Produkt keine Kühlerfordernisse gegeben. Ähnlich ist zu erwarten, dass die Lebensdauer der erfindungsgemäßen flüssigen TPGS/Arzneistoff-Lösungen größer sind als die des derzeitigen NEORAL-Produkts, welche nach dem Öffnen des Behälters etwa 2 Monate beträgt; (siehe Physician's Desk Reference, 51. Ausgabe (1997) für NEORAL, Seite 2409).
Der Typ der verwendeten Excipienzien kann die Erosionsgeschwindigkeit beeinflussen. Sind sie hydrophil, wird die Geschwindigkeit allgemein erhöht. Lipophile Excipienzien verlangsamen allgemein die Freisetzung oder Errosion. Die Freisetzungsgeschwindigkeit sollte sich dennoch der nullten Ordnung annähern, falls die geometrische Form der Dosierung wie oben beschrieben ist. Hydrophile Excipienzien werden die Geschwindigkeit, mit der sich die Dosierung bildet, erhöhen, werden nass und erlauben, dass Wasser eindringt, wodurch die Dosierung in kontrollierter Weise erodiert wird. Andererseits werden Lipophile Materialien dieses Verfahren verlangsamen, indem sie die Benetzung der Dosierung verringern und das Eindringen von Wasser in die Form verlangsamen.
Wie sich daher zeigt, widerlegt die vorliegende Erfindung das herkömmliche Denken, dass die Solubilisierung von Cyclosporin nur durch die Verwendung oberflächenaktiver Mittel, Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel und Granulierungsmittel in komplexen Systemen verbessert werden kann. Die erfindungsgemäße verfestigte Flüssigkristall-TPGS/Arzneistoff-Lösung benötigt keine oberflächenaktiven Mittel oder nicht-verdampfte Co-Lösungsmittel, da der aktive Arzneistoff direkt in geschmolzenem Vitamin E-TPGS dispergiert wird und man ihn dann abkühlen und hart werden lässt, so dass sich eine echte verfestigte molekulare Lösung bildet – nicht eine Emulsion oder Mikro-Emulsion – die aus einer Vitamin E-TPGS/Arzneistoff-Matrix besteht.
Ferner stellt das neue erfindungsgemäße TPGS-/Arzneistoff-Abgabesystem eine sich langsam auflösende Matrix bereit, die Magen-Darm-Fluid an der Grenzschicht zwischen Dosierungsform und Fluid in die TPGS-Matrix absorbiert, wobei sich ein Gel-ähnliches Flüssigkristall bildet; (siehe 1, 2 und 3). Diese Gelfront bildet eine Flüssigkristall-Sperre mit bestimmter Dicke oder einen Bereich, wo die Arzneistoff-Auflösung am höchsten ist. An dieser Flüssigkristall/Magen-Darm-Fluid-Grenze erfolgt eine Synchronisierung, bei der die Geschwindigkeit, mit der sich das Flüssigkristall bildet, der Auflösungsgeschwindigkeit des Flüssigkristalls an der Wassergrenze entspricht, so dass der Arzneistoff in kontrollierter Weise in den Magen-Darm-Trakt freigegeben wird, und zwar in Annäherung an eine Freisetzung nullter Ordnung.
All diese erfindungsgemäßen Merkmale sind nachstehenden Beispielen, die die Erfindung verdeutlichen, jedoch in keiner Weise beschränken, zu entnehmen.
VI. Beispiele
Beispiel 1
Aufgabe dieses Versuchs war es, die Verbesserung der Löslichkeit des unlöslichen Arzneistoffs, Cyclosporin, alleine mit Vitamin E-TPGS zu untersuchen.
Vitamin E-TPGS (d-α-Tocopheryl-polyethylenglycol-1000-succinat) der Eastman Chemical Co., Kingsport, TN und Cyclosporin der Poli Industria Chimica S.P.A., Italien, wurden verwendet. Fünfundachtzig Gew.-% (85%) TPGS und fünfzehn Gew.-% (15%) Cyclosporin wurden in ein 3-g-Röhrchen gegeben und auf etwa 45°C erwärmt, um das TPGS zum Schmelzen zu bringen. Das Schmelzgemisch wurde bei 45°C gehalten, bis die Lösung klar wurde. Die obige Schmelze wurde auf einem Eisbett abgekühlt, bis eine feste Masse entstand. Eine kleine Menge, etwa 500 mg des verfestigten Gemischs wurde aus dem Röhrchen gekratzt und dann in 5 ml 35°C-warmes Wasser gegeben.
Zunächst wurde beobachtet, dass das TPGS/Cyclosporin/Wasser-Gemisch eine trübe Suspension aus dem TPGS und Cyclosporin in Wasser bildete, und zunächst ging man nicht davon aus, dass man eine klare Lösung erhalten würde. Das Gemisch wurde jedoch über Nacht so wie es war, stehen gelassen. Die Untersuchung des Röhrchens am nächsten Tag ergab, dass das Wasser/TPGS/Cyclosporin-Gemisch klar war und kein Präzipitat enthielt, was dafür spricht, dass das Cyclosporin entweder in eine echte molekulare Lösung übergegangen war oder sich in kolloidaler Lösung befand, worin die Teilchengröße des Cyclosporins unter der lag, die mit dem menschlichen Auge zu sehen ist, d.h. unter 100 nm, wie definiert von Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Seiten 207, 272 (Mack Publishing Co., Easton, PA).
Beispiel 2
Aufgabe dieses Versuchs war es, zu sehen, ob Beispiel 1 mit den gleichen Ergebnissen wiederholt werden konnte.
Die Materialien, Prozentzahlen und Verfahren waren die gleichen wie in Beispiel 1. Es wurden die gleichen Ergebnisse erzielt. Zunächst führte die Zugabe des Feststoffs zu dem warmen Wasser zu einer trüben Lösung, was auf eine Teilchengröße im sichtbaren Bereich hinwies. Nach 24 Stunden wurde die trübe Lösung klar und daher wie in Beispiel 1 solubilisiert.
Beispiel 3
Aufgabe dieses Versuchs war es, die etwaigen Ober- und Untergrenzen der Löslichkeit von Cyclosporin in TPGS zu finden, wenn es in 35°C-warmes Wasser gegeben wurde.
Die Materialien waren die gleichen wie in Beispiel 1. Es wurden zwei Proben hergestellt; Probe A enthielt 10% Cyclosporin in 90% TPGS; Probe B enthielt 20% Cyclosporin in 80% TPGS.
Die Proben A und B wurden in getrennte 3-g-Röhrchen gegeben und auf etwa 45° bis 50°C erwärmt und innerhalb dieses Temperaturbereichs gehalten, bis eine klare Lösung entstand. Beide Proben wurden dann auf Eis gekühlt, bis sie sich verfestigten. 500 mg aus jedem Röhrchen wurden in separate Röhrchen gegeben, die 5 ml 37°C-warmes Wasser enthielten.
Als Ergebnis zeigte sich, dass die Probe A innerhalb einer Stunde zu einer klaren Lösung wurde, und zwar ohne sichtbare Teilchen bei 500-facher Vergrößerung unter einem Lichtmikroskop.
Die Probe B war jedoch selbst nach 24 Stunden mit nicht-solubilisiertem Arzneistoff noch sehr trüb. Beruhend auf diesen Beobachtungen liegt die Obergrenze der Löslichkeit eines Cyclosporin/TPGS-Schmelzgemischs in Wasser bei 37°C, ohne die Verwendung jeglicher Co-Lösungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder anderer Löslichkeitsfördernden Mittel scheinbar bei etwa 20%. Für eine vergleichsweise sofortige Löslichkeit scheint die Konzentration des Cyclosporin/TPGS-Schmelzgemischs in Wasser bei 37°C zwischen 10 und 15% zu liegen, wieder ohne die Kombination mit einem Co-Lösungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder anderen Löslichkeits-fördernder Mittel.
Beispiel 4
Ziel dieses Versuchs war es, zu bestimmen, ob die Löslichkeitsgeschwindigkeit der verfestigten Cyclosporin/TPGS-Lösung, die 90 Gew.-% TPGS und 10 Gew.-% Cyclosporin enthielt, durch das Einbringen einer festen Matrix in einen an beiden Enden offenen Wasser-undurchlässigen Zylinder kontrolliert werden kann.
Die verwendeten Materialien waren die gleichen wie in Beispiel 1. Zudem wurde ein Silikonröhrchen, 7 mm breit und 17 mm lang, als undurchlässiger Zylinder verwendet. 0,1 N HCl wurde ebenfalls verwendet.
Eine Cyclosporin/TPGS-Formulierung mit einer Cyclosporindosis von 100 mg wurde wie folgt hergestellt: 10 Gew.-% Cyclosporin wurden in 90 Gew.-% TPGS bei 50°C gelöst, bis man eine klare Lösung erhielt. Diese noch heiße Lösung wurde in das Silikonröhrchen gegossen, welches an einem Ende mit einem Stopfen versehen war. Der Stopfen wurde nach dem Auskristallisieren des Inhalts entfernt.
Der in 1 gezeigte Zylinder enthielt 1 g Material, d. h. 100 mg Cyclosporin. Der Zylinder wurde ohne Rühren in 900 ml 0,1 N HCl gegeben. Der Zylinder wurde über mehrere Stunden in der 0,1 N HCl beobachtet. Wie in 1 gezeigt, zeigen die Ergebnisse, dass sich die verfestigte Cyclosporin/TPGS-Matrix innerhalb von etwa 8 Stunden auflöste und die Auflösung gleichmäßig von beiden Enden des Zylinders erfolgte, was darauf hinweist, dass eine kontrollierte, verzögerte Freisetzung von Cyclosporin mit TPGS als einziger Träger für schlecht lösliche Materialien möglich ist.
Beispiel 5
Ziel dieses Versuchs war es zu untersuchen, ob ein Überzug im Inneren und auf einem Teil der Außenseite einer Kapsel mit Ethocell, ohne dass man die Oberseite der Kappe überzieht, zulässt, dass Cyclosporin aus der TPGS-Matrix freigesetzt wird.
Die verwendeten Materialien waren die gleichen wie in Beispiel 1. Zudem wurden 000-Kapseln von Capsugel, einer Tochter der Warner Lambert, Ethylcellulose (Ethocell-Std.-20) der Dow Chemical Company und nicht-denaturiertes Ethanol, 200 Proof, verwendet.
Eine Lösung aus 10% Ethocell wurde mit Ethanol als Lösungsmittel hergestellt. Die Lösung wurde hergestellt, indem man Ethocell über 10 Minuten zu Ethanol zugab, während das Ethanol gerührt wurde. Die Lösung ließ man über Nacht stehen, um sicherzustellen, dass sich das Polymer vollständig löste. 10 Gew.-% Cyclosporin wurden wie oben beschrieben bei 50°C in 90% TPGS gelöst, bis man eine klare Lösung erhielt. Die Kapseln wurden durch mehrmaliges Eintauchen in die Ethocell-Lösung überzogen, wobei i man darauf achtete, dass der obere Teil der Kapsel nicht überzogen wurde. Die Kapseln wurden über Nacht getrocknet. Zwei Kapselteile wurden wie folgt befällt: die Probe A enthielt 1 g der TPGS/Cyclosporin-Lösung; die Probe B enthielt 1,1 g der TPGS/Cyclosporin-Lösung. Die Lösungen wurden in die noch heißen Kapseln gefüllt. Die oberen Teile (nicht-überzogen) wurden auf die Kapseln gesetzt und man ließ die Kapseln über Nacht fest werden. Die Kapseln wurden bei 37°C und 75 Upm in einen Auflösungs-Apparat mit 900 ml entionisiertem Wasser gegeben. Die Proben wurden über einen Zeitraum von 8 Stunden beobachtet.
Wie in 2 gezeigt, zeigen die gewonnenen Ergebnisse, dass sich die Kapseln mit 1 g TPGS/Cyclosporin innerhalb von 8 Stunden auflösten, wohingegen in Kapseln, die 1,1 g TPGS/Cyclosporin enthielten, 20% des Produkts zurückblieb. Durch das Überziehen der Kapseln mit Ethocell, jedoch ohne Ethocell auf den oberen Teil der wasserlöslichen Kapsel aufzubringen, konnte die wasserlösliche Kappe abgehen und dadurch konnte das Cyclosporin in kontrollierter Weise aus der festen Matrix freigesetzt werden, wobei sich die Matrix langsam von den offenen, der Wasserfront ausgesetzten Enden der Kapsel auflöste.
Beispiel 6
Ziel dieses Versuches war es, zu untersuchen, ob sich der in vitro-Auflösungstest mit 1 g der erfindungsgemäßen TPGS/Cyclosporin-000-Kapseln wiederholen lässt.
Die verwendeten Materialien waren die gleichen wie in Beispiel 1. Die vorstehenden Teile der Kapseln wurden wie in Beispiel 5 überzogen. Eine Lösung aus 10% Cyclosporin in 90% TPGS wurden durch gemeinsames Schmelzen der Verbindungen und Halten der Lösung bei 50°C, bis eine klare Schmelzlösung entstand, hergestellt. Jeweils 1 g der heißen Lösung wurde in drei der oben beschriebenen beschichteten Kapseln pipettiert. Nachdem die obere, wasserlösliche Kappe in Position gebracht worden war, wurden die Kapseln über Nacht stehen gelassen, so dass sich die Masse verfestigte. Die Kapseln wurden dann in 900 ml 37°C-warmes entionisiertes Wasser gegeben und es wurde mit 100 Upm gerührt. Die wasserlöslichen Kappen lösten sich auf. Die zurückbleibenden, vorstehenden Kapselteile wurden nach 10 Stunden entfernt und 1 Woche bei Raumtemperatur getrocknet. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus den Kapselteilen entfernt und ausgewogen.
Die gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die Abgabe des Arzneistoffs ins entionisierte Wasser 77,7 bis 88,6% betrug, was für eine vernünftige Reproduzierbarkeit der Abgabe spricht.
Beispiel 7
Ziel dieses Versuchs war es, zu bestimmen, ob andere Arzneistoffe, sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Arzneistoffe, in kontrollierter, verzögerter Weise mit TPGS als Abgabematrix verabreicht werden können.
Die verwendeten Materialien waren die gleichen wie in den Beispiel 1 und 4. Ferner wurde Diltiazem·HCl (wasserlöslich) von ABIC, Netanya, Israel und Nifedipin (wasserunlöslich) von Moehs S.A. bezogen.
0,7 g Nifedipin wurden zu 2,7 g TPGS (20 Gew.-%) gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 100°C erwärmt, um eine klare Lösung zu gewinnen. Eine zweite Probe, 20% Füllgewicht, wurde mit Diltiazem·HCl hergestellt.
Die beiden noch heißen und flüssigen Proben wurden in getrennte Silikonröhrchen (7 mm × 16 mm lang) gegeben, bevor man sie abkühlen und bei Raumtemperatur fest werden ließ. Am nächsten Tag wurden beide Proben in 200 ml warmes Wasser gegeben und ohne Rühren über die Zeit beobachtet.
Die gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass sich beide Proben innerhalb eines Zeitraums von 6 bis 8 Stunden gleichmäßig von beiden Enden der zwei offenendigen Zylinder auflösten. Dies zeigt, dass sich die TPGS-Matrix als System für die kontrollierte Freisetzung sowohl wasserlöslicher als auch wasserunlöslicher Arzneistoffe eignet.
Beispiel 8
Ziel dieses Versuchs war es, die Stabilität des gewerblichen Cyclosporin-Emulsions-Produkts aus dem Stand der Technik, d. h. NEORAL von Sandoz, im Vergleich zu den erfindungsgemäßen TPGS/Cyclosporin-Lösungen zu testen.
Die Materialien der vorliegenden Erfindung waren die gleichen wie in Beispiel 1. Ferner wurde NEORAL von Sandoz (Kapseln mit 10 Gew.-% Cyclosporin) bezogen.
1 g des NEORAL-Kapselfluids, welches 100 mg Cyclosporin enthielt, wurde in 5 ml Wasser gegeben. 1 g der wie in den vorstehenden Beispielen hergestellten, verfestigten TPGS/Cyclosporin- (10%) Matrix mit 100 mg Cyclosporin wurde ebenfalls in 5 ml Wasser gegeben. Die Proben wurden 3 Monate bei Raumtemperatur gehalten und mikroskopisch untersucht.
Die gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die Neoral-Probe sehr trübe war und große Kristalle von etwa 500 μm (Mikrometer) enthielt, die unter einem zusammengesetzten Stereomikroskop von Olympus (Opolco Optical Elements Corp.) bei 225-facher Vergrößerung und mit eingestelltem Polarisator zu sehen waren. Im Gegensatz dazu war die TPGS-Probe kristallklar und zeigte kein Kristallwachstum unter dem Mikroskop bei 225-facher Vergrößerung. Diese Ergebnisse zeigen, dass das erfindungsgemäße TPGS/Cyclosporin zu einem überraschend stabilen Produkt führt, viel stabiler als das derzeitig auf dem Markt befindliche Produkt NEORAL.
Beispiel 9
Ziel dieses Versuchs war es, zu bestimmen, ob wasserlösliche Arzneistoffe die Erosionsgeschwindigkeit der TPGS-Kapseldosierung beeinflussen.
Die verwendeten Materialien waren Ticlopidinsalz (eine wasserlösliche Verbindung) und Oxaprozin (eine wasserunlösliche Verbindung), beide von Interchem USA, Doppel-Null-Kapseln, überzogen wie in den Beispielen 5, 6 und 10, jeweils nur der vorstehende Teil, wasserlösliche Hohlkappen und TPGS (von der Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee).
10 Gew.-% Ticlopidin wurde mit TPGS in der Schmelze gemischt, bis der gesamte TPGS/Arzneistoff geschmolzen war und eine frei fließende Flüssigkeit entstand. 10 Gew.-% Oxaprozin wurde mit TPGS in der Schmelze gemischt, bis man eine klare Schmelze erhielt. Dann wurde jeweils 1 g der geschmolzenen Arzneistoff/TPGS-Lösung in den vorstehenden Teil der 00-Kapseln gegeben. Man ließ die Flüssigkeit in der Kapsel auskristallisieren, bevor man das Hohlteil aufsetzte. Man ließ sie über Nacht (24 Stunden) stehen und gab sie dann in 200 ml Wasser. Nach etwa 8 Stunden waren in allen Proben noch etwa 33% der Arzneistoff/TPGS-Matrix in der Kapseln enthalten.
Beruhend auf dieser Beobachtung wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass das Vorliegen wasserlöslicher Arzneistoffe im Vergleich zu wasserunlöslichen Arzneistoffen wenig oder keine Auswirkung auf die Erosionsgeschwindigkeit der Dosierungsform hat.
Beispiel 10
Ziel dieses Versuchs war es, zu bestimmen, ob das halbdurchlässige Polymer Eudragit-RS als Überzug für die erfindungsgemäßen Gelatinekapselformulierung verwendet werden kann.
Die verwendeten Materialien waren 00-Kapseln (von Capsugel), TPGS (von der Eastman Chemical Co., TN), Eudragit RS (von der Rohm Tech), Aceton (von Aldrich Chemical), Triethylcitrat (von der Morfiex Inc.) und Cyclosporin (von der Interchem Inc.).
Folgendes Verfahren wurde verwendet: Eudragit-RS, 10 Gew.-%, wurde in 89,5 Gew.-% Aceton und 0,5 Gew.-% Triethylcitrat gelöst. Die Kapselböden (vorstehende Teile) wurden dann fünfmal in diese Lösung eingetaucht, wobei sie bis zum Kapselrand überzogen wurden. Die Kapseln wurden dann zwischen jedem Überzug mit einem Luftstrahl getrocknet. Die Kapseln wurden anschließend kopfüber 24 Stunden getrocknet und dann mit 1 g geschmolzenem TPGS/Cyclosporin (90 : 10) befüllt. Die gefüllten Kapseln wurden abgekühlt und das TPGS kristallisierte aus, bevor man die obere wasserlösliche Hohlkappe in Position brachte. Die Proben wurden 24 Stunden stehen gelassen, bevor man sie in 100 ml entionisiertes Wasser gab. Die Kapseln wurden ohne Rühren 10 Stunden stehen gelassen.
Nach den 10 Stunden wurde beobachtet, dass die Kapseln leer waren. Der Inhalt der Kapseln erodierte gleichmäßig über die Zeit. Der Kapselüberzug schien nützlich als Überzug zum Schutz des TPGS-Inhalts. Es wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass das halbdurchlässige Polymer Eudragit-RS ein nützlicher Überzug für Gelatinekapseln ist, dass es den Inhalt einer Kapsel in Position hält und die Erosion vom offenen Ende der Kapseln ermöglicht.
Beispiel 11
Ziel dieses Versuchs war es, zu bestimmen, ob man mit Hilfe eines Lösungsmittel-Verdampfungsverfahrens einen schwer löslichen Arzneistoff mit Vitamin E-TPGS lösen kann.
Die verwendeten Materialien waren Cyclosporin von der Poli Industria Chimica S.P.A., Italien; Ethylalkohol, 200 Proof, von der Warner-Graham Co., Cockeysville, Maryland; Vitamina E-TPGS von der Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee.
200 mg Cyclosporin wurden in einen 100-ml-Becher ausgewogen und es wurden 1,2 g Vitamin E-TPGS zugegeben, und hierzu wurden 8 g Ethanol zugegeben. Das Ethanol-Lösungsmittel, Cyclosporin und TPGS wurden 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis sich das Cyclosporin und die TPGS-Komponente klar auflösten. Das Lösungsmittel wurde über Nacht von einer Petri-Schale verdampft und die Probe wurde unter einem Olympus-BX50-Mikroskop bei 200-facher Vergrößerung untersucht, wobei man eine kleine Menge Wasser zu dem Cyclosporin/TPGS zugab und nach sichtbaren Kristallen suchte. Es wurden keine Kristalle beobachtet, es entstand nur eine klare Lösung. Es wurde daher gefolgert, dass man auch mittels Lösungsmittel-Verdampfung klare Lösungen aus Cyclosporin/TPGS in Wasser bilden kann.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 50 bis 99,9 Gew.-%; und b) einen oder mehrere aktive, lipophile Arzneistoffkomponenten in einem Anteil von 0,1 bis 50 Gew.-%; wobei sich mindestens eine der aktiven Arzneistoffkomponenten in Lösung mit dem Vitamin E-TPGS ohne Kolösungsmittel oder oberflächenaktive Mittel befindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 50 bis 99,9 Gew.-%; und b) einen oder mehrere aktive, hydrophile Arzneistoffkomponenten in einem Anteil von 0,1 bis 50 Gew.-%; wobei sich mindestens eine der aktiven Arzneistoffkomponenten in einer Dispersion mit dem Vitamin E-TPGS ohne Kolösungsmittel oder oberflächenaktive Mittel befindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in fester Form vorliegt und sich mindestens eine der aktiven Arzneistoffkomponenten in fester Lösung mit dem Vitamin E-TPGS befindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 80 bis 99,9 Gew.-%; und b) Cyclosporin in einem Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-%; wobei sich das Cyclosporin in Lösung mit dem Vitamin E-TPGS befindet. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 80 bis 99,9 Gew.-%; und b) Nifedipin in einem Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-%; wobei sich das Nifedipin in Lösung mit dem Vitamin E-TPGS befindet. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 80 bis 99,9 Gew.-%; und b) Diltiazem·HCl in einem Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-%; wobei sich das Diltiazem·HCl in Dispersion mit dem Vitamin E-TPGS befindet.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer festen Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung vorliegt; ferner enthaltend mindestens einen Überzug, der ein pharmazeutisch verträgliches Polymer umfasst, das mindestens einen Teil der Dosierungsform bedeckt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der aktiven Arzneistoffkomponente um Cyclosporin handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der aktiven Arzneistoffkomponente um Nifedipin handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung in einer festen Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung vorliegt; ferner enthaltend mindestens einen Überzug, der ein pharmazeutisch verträgliches Polymer umfasst, das mindestens einen Teil der Dosierungsform bedeckt, wobei es sich ferner bei der aktiven Arzneistoffkomponente um Diltiazem·HCl handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in oraler Dosierungsform vorliegt. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, wobei der Überzug zumindest teilweise undurchlässig ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8, wobei der Überzug zumindest teilweise halbdurchlässig ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 15, wobei der Überzug eine zumindest teilweise gegenüber Wasser undurchlässige Sperre rund um mindestens einen Teil der Tablette aufweist.
Orale feste pharmazeutische Dosierungsform, enthaltend: a) Vitamin E-TPGS in einem Anteil von 1 bis 50 Gew.-%; b) einen oder mehrere weitere aktive Arzneistoffkomponenten in einem Anteil von 0,1 bis 30 Gew.-%; c) ein Bindemittel in einem Anteil von ≥ 1 Gew.-%; und d) einen Füllstoff in einem Anteil von 0 bis 85 Gew.-%; wobei sich mindestens eine der aktiven Arzneistoffkomponenten in Lösung mit dem Vitamin E-TPGS ohne Kolösungsmittel oder oberflächenaktive Mittel befindet.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung mit verstärkter wässriger Löslichkeit, umfassend: a) das Vereinigen eines Arzneistoffes mit Vitamin E-TPGS ohne Kolösungsmittel oder oberflächenaktive Mittel unter Bildung einer flüssigen Lösung oder einer Dispersion, die den Arzneistoff und das Vitamin E-TPGS umfassen; und b) das Abkühlen der flüssigen Lösung oder der Dispersion unter Bildung einer festen Zusammensetzung, die den Arzneistoff und das Vitamin E-TPGS enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Arzneistoffzusammensetzung lipophil ist.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend: a) das Vereinigen von 0,1 bis 20 Gew.-% Cyclosporin mit Vitamin E-TPGS unter Bildung einer flüssigen Lösung, die Cyclosporin und Vitamin E-TPGS enthält; und b) das Abkühlen der flüssigen Lösung unter Bildung einer festen Lösung, die Vitamin E-TPGS und 0,1 bis 20 Gew.-% Cyclosporin enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend: a) das Vereinigen von 0,1 bis 50 Gew.-% Nifedipin mit Vitamin E-TPGS unter Bildung einer flüssigen Lösung, die Nifedipin und Vitamin E-TPGS enthält; und b) das Abkühlen der flüssigen Lösung unter Bildung einer festen Lösung, die Vitamin E-TPGS und 0,1 bis 50 Gew.-% Nifedipin enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend: a) das Vereinigen eines Arzneistoffes mit Vitamin E-TPGS unter Bildung einer flüssigen Dispersion, die den Arzneistoff und Vitamin E-TPGS enthält; b) das Abkühlen der flüssigen Dispersion unter Bildung einer festen Zusammensetzung, die den Arzneistoff und Vitamin E-TPGS enthält; c) das Vermischen der Arzneistoff- und Vitamin E-TPGS-Zusammensetzung; und d) das Füllen einer Kapsel mit der Zusammensetzung unter Bildung einer oralen Dosierungsform.
Verfahren nach Anspruch 23, ferner umfassend das Zusetzen eines Füllstoffes zu der Arzneistof/Vitamin E-TPGS-Zusammensetzung nach der Mischstufe.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneistoffzusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend: a) das Vereinigen eines Arzneistoffes mit Vitamin E-TPGS unter Bildung einer flüssigen Lösung, die den Arzneistoff und Vitamin E-TPGS enthält; b) das Abkühlen der flüssigen Lösung unter Bildung einer festen Zusammensetzung, die den Arzneistoff und Vitamin E-TPGS enthält; c) das Vermischen der Arzneistoff- und Vitamin E-TPGS-Zusammensetzung mit einem Bindemittel unter Bildung eines Gemisches; und d) das Verpressen des Gemisches zu einer Tablette zur Bildung einer oralen festen pharmazeutischen Dosierungsform.