DE69810617T2

DE69810617T2 - B-ring estratriendiol-sulfate

Info

Publication number: DE69810617T2
Application number: DE69810617T
Authority: DE
Inventors: Z. Kagan; Panolil Raveendranath; Muzafar Shah; William Winkley
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1997-05-05
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2003-10-02
Anticipated expiration: 2018-04-29
Also published as: EP0983294A1; KR20010012274A; DK0983294T3; PT983294E; CA2289011A1; JP2001526654A; EP0983294B1; DE69810617D1; WO1998050414A1; HK1025577A1; TW464653B; BR9809592A; AU750306B2; AU7261198A; ATE230756T1; AR014871A1; ES2187966T3; ZA983729B; CN1255142A

Description

Die Verwendung natürlich vorkommender Östrogenzusammensetzungen von wesentlicher Reinheit und niedriger Toxizität wie PREMARIN (konjugierte Pferdeöstrogene) ist eine bevorzugte medizinische Behandlung zum Lindern der Symptome von Menopausalsyndrom, Osteoporose/Osteopenie bei Frauen mit Östrogenmangel und bei anderen hormonbezogenen Störungen geworden. Die Östrogenbestandteile der natürlich vorkommenden Östrogenzusammensetzungen sind allgemein als Sulfatester von Östron, Equilin, Equilenin, 17-β-Östradiol, Dihydroequilenin und 17-β-Dihydroequilenin (US-Patent 2834712) identifiziert worden. Die Östrogenzusanunens et zungen werden üblicherweise mit Alkalimetallsalzen von organischen oder anorganischen Säuren bei einem im Wesentlichen neutralen pH von etwa 6,5 bis 7,5 gepuffert oder stabilisiert. Harnstoff ist ebenfalls als Stabilisator verwendet worden (US- 3608077). Der Einschluss von Antioxidationsmitteln, um synthetisch konjugierte Östrogene zu stabilisieren, und das Versagen der pH-Kontrolle mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), um Hydrolyse zu verhindern, wird in US-4154820 diskutiert.
Eine der hierin beschriebenen Verbindungen, 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz ist ein Nebenbestandteil von PREMARIN (konjugierte Pferdeöstrogene).

Beschreibung der Erfindung

Gemäß dieser Erfindung werden Östrogenmittel mit der Formel I
vorgesehen, worin
A und B jeweils unabhängig
oder
darstellen;
R für SO&sub3;&supmin;X&spplus; steht;
X&spplus; Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylammonium welches 1- 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält oder Tetraalkyl ammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, darstellt;
unter der Bedingung, dass mindestens eines von A oder B für
oder
steht.
Alkalimetallsalze schließen Natrium- und Kaliumsalze ein, Natriumsalze werden besonders bevorzugt. Erdalkalimetallsalze schließen Calcium- und Magnesiumsalze ein. Geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl. Butyl, Pentyl und Hexyl ein, wobei Methyl und Ethyl bevorzugte Alkylgruppen sind. Wo mehr als eine Alkylgruppe vorhanden ist, können die Gruppen gleich oder unterschiedlich sein. Bevorzugte Trialkylammoniumsalze sind Trimethylammoniumsalze und Triethylammoniumsalze.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist 5,7,9-Estratrien- 3β,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz.
Diese Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung mit der Formel
umfasst, worin
A und B jeweils unabhängig
oder
darstellen;
R für SO&sub3;&supmin;X&spplus; steht;
X&spplus; Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält. Dialkylammonium welches 1- 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält oder Tetraalkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, darstellt;
unter der Bedingung, dass mindestens eines von A oder B für
oder
steht.
Diese Erfindung sieht ebenfalls die oben erwähnten Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel vor.
Diese Erfindung sieht zusätzlich die Verwendung einer Verbindung mit der Formel
worin
A und B jeweils unabhängig
oder
darstellen;
R für SO&sub3;&supmin;X&spplus; steht;
X&spplus; Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylammonium welches 1- 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält oder Tetraalkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, darstellt;
unter der Bedingung, dass mindestens eines von A oder B für
oder
steht
bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Vorsehen von Östrogen-Ersatztherapie oder Behandeln von Östrogenmangel in einem Säuger vor.
Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, deckt Behandeln die Behandlung eines bestehenden Zustands, Verbessern des Zustands oder Vorsehen von Linderung des Zustands vor und Hemmen schließt Hemmen oder Verhindern des Fortschreitens oder der Entwicklung des Zustands ein.
Eine Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung solch einer Verbindung zum Behandeln von vasomotorischen Symptomen in Verbindung mit Östrogenmangel in einem Säuger, z. B. wo das vasomotorische Symptom Hitzewallungen ist.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung solch einer Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Hemmen von Osteoporose oder Athero- Sklerose in einem Säuger.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner Zusammensetzungen vor, welche eine Verbindung der Formel I umfassen. Insbesondere sieht sie Zusammensetzungen vor, welche mindestens 1% einer Verbindung der Formel I umfassen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, worin das einzige Östrogenmittel eine Verbindung der Formel I ist. Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Zusammensetzungen ein, worin der einzige Wirkstoff eine Verbindung der Formel I ist. In diesen Ausführungsformen können andere Exzipienten und Träger eingeschlossen werden, aber keine weiteren Wirkstoffe werden eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls Verfahren für die Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen vor. Sie sieht Verfahren für die Herstellung von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol- 3,17-disulfatestersalzen (also Verbindungen, worin A und B jeweils unabhängig ein Sulfatestersalz darstellen) vor, welche umfassen:
a) Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17- disulfatesters in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,
b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatester in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatesters oder
c) Direktes Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17- diols in das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz von 5,7,9-Estratrien-3,17-disulfatester.
5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatester können durch Neutralisieren der Säure mit einer passenden Base, z. B. mit Alkalimetallcarbonat, einem Erdalkalimetallcarbonat oder einem primären, sekundären, tertiären oder quaternären Amincarbonat in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsaize können unter Verwendung des passenden Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid hergestellt werden.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz des passenden 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatesters kann durch Verlagerung, durch Verwenden eines Ionenaustauschharzes oder durch Doppelzersetzung (Metathese) in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Verlagerung einer schwachen Base mit einer stärkeren kann genutzt werden, um z. B. ein Aminsalz oder ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz unter Verwendung einer passenden Base, z. B. einem Hydroxid, umzuwandeln. Zum Beispiel kann ein Trialkylaminsalz, wie ein Triethylaminsalz durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid wie wässerigem Natriumhydroxid in ein Alkalimetallsalz wie ein Natriumsalz umgewandelt werden. Die Verlagerung kann unter Verwendung eines Ionenaustauschharz es durchgeführt werden. Alternativ kann ein Salz durch Doppelzersetzung in ein anderes umgewandelt werden, z. B. kann ein Erdalkalimetallsalz wie das Calciumsalz mit einem Alkalimetallsalz ersetzt werden. Zum Beispiel kann das Calciumsalz von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatester in Wasser gelöst werden, gefolgt von Zugabe von z. B. Natriumcarbonat. Nicht lösliches Calciumcarbonat würde dann ausfällen, um das Natriumsalz des gewünschten 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatesters vorzusehen.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz des gewünschten 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatesters kann durch direktes Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diols hergestellt werden. Dies kann durch sein Umsetzen mit dem passenden Aminschwefeltrioxid-Komplex durchgeführt werden, zum Beispiel durch sein Umsetzen mit einem Trialkylaminschwefeltrioxid (wie Triethylaminoschwefeltrioxid-Komplex), um das entsprechende Trialkylaminsalz (wie das Triethylaminsalz) vorzusehen. Falls gewünscht, kann das Salz dann in ein anderes Salz der Erfindung umgewandelt werden, wie oben beschrieben.
Die Erfindung sieht ebenfalls Verfahren für die Herstellung von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3-sulfatestersalzen oder 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-17-sulfatestersalzen vor (also Verbindungen, worin eins von A und B ein Sufatestersalz und das andere Wasserstoff darstellt), welche umfassen:
a) Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diolmonosulfatesters in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,
b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz von 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-monosulfatester,
c) Umwandeln des entsprechenden 5,7,9-Estratrien-3-ol,17- keto-3-sulfatestersalzes oder 5,7,9-Estratrien-17-ol,3- keto-17-sulfatestersalzes in das gewünschte 5,7,9-Estra trien-3,17-diol-3-sulfatestersalz oder 5,7,9-Estratrien- 3,17-diol-17-sulfatestersalz,
d) Umwandeln von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol in das pharmazeutisch annehmbare Salz des gewünschten 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters,
e) Entschützen des entsprechenden 17-geschützten 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-3-sulfatestersalzes oder 3-geschützten 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-17-sulLatestersalzes oder
f) Umwandeln eines Stereoisomers des pharmazeutisch annehmbaren Salzes des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diolmonosulfatesters in ein anderes durch Inversion.
Die Umwandlung des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diolmonosulfatesters in ein pharmazeutisch annehmbares Salz und die Umwandlung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz des 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters kann analog zu den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
5,7,9-Estratrien-3-ol,17-keton-monosulfatester kann durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiBH&sub4; in das gewünschte 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatestersalz umgewandelt werden. Der sterische Einfluss des nahegelegenen Methyls wird einige Reduktionsmittel dazu veranlassen, bevorzugt die 17β-Verbindungen vorzusehen. Diese können durch Inversion in die entsprechenden α-Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch eine MITSUNOBU-Inversion.
5,7,9-Estratrien-3,17-diol kann direkt in das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz des gewünschten 5,7,9-Estratrien- 3,17-diol-monosulfatesters analog zu den oben beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Um das gewünschte 5,7,9-Estratrien-3-ol,17-keto-monosulfatestersalz herzustellen kann es notwendig sein, die zweite Hydroxygruppe zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Mittel unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe erreicht werden, welche letztendlich entfernt wird, um das Produkt vorzusehen.
Um die weniger reaktive 17-Hydroxygruppe zu schützen kann es notwendig sein, zuerst die 3-Hydroxygruppe zu schützen. Zum Beispiel kann die 3-Hydroxygruppe mit einer ersten Schutzgruppe geschützt werden und dann die 17-Hydroxygruppe mit einer zweiten Schutzgruppe. Die 3-Hydroxygruppe kann dann in das gewünschte Sulfatsalz umgewandelt werden. Die erste Schutzgruppe kann vor dieser Umwandlung oder zur gleichen Zeit durch Nutzen eines Reagenzes entfernt werden, welches die erste Schutzgruppe mit der Sulfatgruppe ersetzen wird. Die zweite Schutzgruppe kann dann entfernt werden, um das gewünschte Produkt vorzusehen. Alternativ kann die zweite Schutzgruppe zur gleichen Zeit entfernt werden, wie wenn das 3-Hydroxy in das Sulfatsalz umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls Verbindungen der Formel I vor, welche durch ein chemisches Verfahren hergestellt werden, insbesondere jene, welche gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung sieht ebenfalls Verbindungen der Formel I vor, welche durch solche Verfahren erhältlich sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die folgenden Schemata zeigen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung. Zum Beispiel kann 5,7,9-Estratrien-3β,17βdiol-3-sulfatester-natriumsalz (7) aus 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on gemäß Schema I hergestellt werden. 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on kann gemäß D. Banerjee in Ind. Chim. Beige. Suppl. 2: 435 (1959) hergestellt werden. Schema I
5,7,9-Etstratrien-3β,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz (7) kann auch durch die selektive Sulfation von Diol (8) hergestellt werden, wie in Schema II gezeigt. Diol (8) kann aus (1) durch Reduktion des 17-Ketons mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid hergestellt werden. Schema II
5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz (7) kann auch gemäß Schema III durch die Reduktion von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on-3-sulfatester-natriumsalz (10) mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid hergestellt werden. Schema III
5,7,9-Estratrien-3α,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz (17) kann gemäß Schema IV entsprechend Standardverfahren der Literatur hergestellt werden. Die Einführung der 3α-Hydroxylgruppe kann durch die Reduktion des 3-Ketons (14) mit einem voluminösen Reduktionsmittel wie Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid erreicht werden. Schema IV
5,7,9-Estratrien-3α,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz (17) kann auch gemäß Schema v entsprechend Standardverfahren der Literatur hergestellt werden. Schema V
Die Herstellung von 5,7,9-Estratrien-3β-17α-diol-3-sulfatester-natriumsalz (32) kann durch Standardverfahren hergestellt werden, wie in Schema VI gezeigt. Schema VI
Verbindungen dieser Erfindung mit der 3α,17α-Konfiguration können durch stereochemische Inversion des 3β-Alkohols hergestellt werden. Zum Beispiel kann die 3β-Hydroxylgruppe von Verbindung (30) unter den Bedingungen behandelt werden, die verwendet werden, um die Transformation von (26) in (27) zu bewirken, um 3α,17α-Stereochemie vorzusehen. Sulfation von Hydroxylgruppen an der 17-Position für Verbindungen dieser Erfindung kann durch eine geschützte 3-Hydroxylgruppe oder 3-Keton erreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind östrogenisch, wie in unten beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren in vitro und in vivo gezeigt, worin 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol als repräsentative Verbindung dieser Erfindung bewertet wurde.

Östrogen-Rezeptor-Bindung

Eine anfängliche Bewertung untersuchte die Konkurrenz-Bindungseigenschaften von 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol gegenüber dem als lösliches Zellextrakt (Cytosol) hergestellten menschlichen Östrogen-Rezeptor (hER-α). In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren zeigte 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol keine spezifische Bindungsaktivität. Jedoch wenn Östrogen-Rezeptor- Bindung unter Verwendung eines Ganzzellen-Testverfahrens analysiert wurde, wurde spezifische Bindung deutlich gezeigt. Dieses Testverfahren zeigte einen IC&sub5;&sub0; von 2,3 · 10&supmin;&sup8; M für 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol an. Dies würde mit einem Ki für Östron, Equilin und Equilinen von jeweils 51, 67 und 375 nM verglichen.

Cotransfektionstestverfahren in vitro

In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wurde hER-α, überexprimiert in Eierstockzellen von Chinesischen Hamstern (CHO), infiziert mit Adeno-2x-ERE-tk-luciferase, einem Östrogen responsiven Reportergen-Konstrukt, Zellen variierenden Konzentrationen (10&supmin;¹²-10&supmin;&sup5; M) von 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol für 24 Stunden ausgesetzt. Zellen wurden ebenfalls 17β-Estradiol bei 10&supmin;&sup9; M ausgesetzt. Nach der 24-stündigen Behandlung wurden die Zellen lysiert und die Zellextrakte auf Luciferase-Aktivität untersucht. Die Ergebnisse sahen vor, dass 5,7,9-Estratrien- 3β,17β-diol einen EC&sub5;&sub0; von etwa 30 nM hatte. Die Verwendung eines ähnlichen Test Verfahrens und vorhergehende Daten zeigen einen 5,6 nM EC&sub5;&sub0; für Estron an.

Uterotrope Aktivität in vivo

Unreife Ratten wurden mit Dosen von 0,2 und 2 mg/kg 5,7,9- Estratrien-3β,17β-diol für drei Tage (S.C.) behandelt, als auch zusätzliche Gruppen (n = 6) von Ratten mit 0,5 ug Ethinyl-estradiol und Vehikel als positive, bzw. negative Kontrollen behandelt wurden. Mit 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol behandelte Ratten hatten Uterusgewichts zunahmen bei beiden Konzentrationen, was zeigte, dass 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol östrogenisch ist.
Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Standardtestverfahren zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung östrogenisch sind.
Basierend auf den in den pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar bei Vorsehen von Östrogenersatztherapie nach Ovariektomie oder Menopause und beim Lindern von Symptomen in Verbindung mit Östrogenmangel, einschließlich vasomotorischen Symptome wie Hitzewallungen und anderen Zuständen in Verbindung mit Menopause, wie Vaginalatrophie, Vaginitis und atrophische Veränderungen des unteren Urintrakts, welche erhöhte Urinfrequenz, Inkontinenz und Dysurie verursachen können. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls brauchbar beim Verhindern von Knochenverlust und bei der Hemmung oder Behandlung von Osteoporose. Die Verbindungen dieser Erfindung sind kardioprotektiv und sind brauchbar bei der Behandlung von Atherosklerose, ischämischer Erkrankung und Bluthochdruck. Diese kardiovaskulärschützenden Eigenschaften sind von großer Wichtigkeit, wenn postmenopausale Patientinnen mit Östrogenen behandelt werden, um Osteoporose zu verhindern, und bei männlichen Wesen, wenn Östrogentherapie angezeigt ist. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Unterdrückung von Lactation und bei der Prophylaxe und Behandlung von Mumps-orchitis brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können allein als einziger therapeutischer Wirkstoff verwendet werden, oder können in Verbindung mit anderen Wirkstoffen wie anderen Östrogenen, Progestinen oder/und Androgenen verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger zur Verabreichung formuliert werden, dessen Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die pharmakologische Standardpraxis bestimmt wird. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Auf schlussmittel. Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren; er kann ebenfalls ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Verbindungen verwendet. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacks Stoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, Lecithine und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger sind in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung brauchbar. Der flüssige Träger für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch in tramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal oder vaginal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl in Wasser oder Wasser in Öl sein. Pasten welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten eingesetzten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, der Schwere der gezeigten Symptome und der besonderen zu behandelnden Person. Basierend auf den in den pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse wären die geplanten täglichen Dosierungen an Wirkstoff 0,02 ug/kg-750 ug/kg. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist; genaue Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person. Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die, passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims

1. Verbindung mit der Formel

worin

A und B jeweils unabhängig

oder

darstellen;

R für SO&sub3;&supmin;X&spplus; steht;

X&spplus; Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylammonium welches 1- 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält oder Tetraalkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, darstellt;

unter der Bedingung, dass mindestens eines von A oder B für

oder

steht.

2. 5,7,9-Estratrien-3β,17β-diol-3-sulfatester-natriumsalz.

3. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, zur Verwendung als Arzneimittel.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Vorsehen von Östrogen-Ersatztherapie oder Behandeln von Östrogenmangel in einem Säuger.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels um Behandeln vasomotorischer Symptome in Verbindung mit Östrogenmangel in einem Säuger.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das vasomotorische Symptom Hitzewallungen ist.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Hemmen von Osteoporose in einem Säuger.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Hemmen von Atherosklerose in einem Säuger.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfasst: eine Verbindung mit der Formel

worin

A und B jeweils unabhängig

oder

darstellen;

R für CO&sub3;&supmin;X&spplus; steht;

X&spplus; Alkalimetall. Erdalkalimetall, Ammonium, Alkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylammonium welches 1- 6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält oder Tetraalkylammonium welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, darstellt;

unter der Bedingung, dass mindestens eines von A oder B für

oder

steht.

und einen pharmazeutischen Träger.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, welche mindestens 1% einer Verbindung umfasst, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert.

11. Verfahren für die Herstellung von 5,7,9-Estratrien-3,17- diol-3,17-disulfatestersalzen gemäß Anspruch 1, welches eines der folgenden umfasst:

a) Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17- disulfatesters in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,

b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-3,17-disulfatesters in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz des 5,7,9-Estratrien-3,17-diol- 3,17-disulfatesters, oder

c) direktes Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17- diols in das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz von 5,7,9-Estratrien-3,17-disulfatester.

12. Verfahren für die Herstellung von 5,7,9-Estratrien-3,17- diol-3-sulfatestersalzen oder 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-17- sulfatestersalzen gemäß Anspruch 1, welches eines der folgenden umfasst:

a) Umwandeln des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diolmonosulfatesters in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,

b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz des passenden 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-monosulfatesters,

c) Umwandeln des entsprechenden 5,7,9-Estratrien-3-Öl,17-keto- 3-sulfatestersalzes oder 5,7,9-Estratrien-17-ol,3-keto-17- sulfatestersalzes in das gewünschte 5,7,9-Estratrien-3,17-diol- 3-sulfatestersalz oder 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-17- sulfatestersalz,

d) Umwandeln von 5,7,9-Estratrien-3,17-diol in das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz des gewünschten 5,7,9-Estratrien- 3,17-diol-monosulfatesters direkt,

e) Entschützen des entsprechenden 17-geschützten 5,7,9- Estratrien-3,17-diol-3-sulfatestersalzes oder 3-geschützten 5,7,9-Estratrien-3,17-diol-17-sulfatestersalzes, oder

f) Umwandeln eines Stereoisomers des pharmazeutisch annehmbaren Salzes des passenden 5,7,9-Estratrien-3,17-diolmonosulfatesters in ein anderes durch Inversion.