DE69810601T2

DE69810601T2 - Feste zusammensetzungen, die alkanoyl-l-carnitin-magnesium-zitrat enthalten, zur oralen verabreichung

Info

Publication number: DE69810601T2
Application number: DE69810601T
Authority: DE
Inventors: Nazareno Scafetta; Ornella Tinti
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-04-08
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2003-08-07
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: WO1998044918A1; ATE230595T1; KR100517680B1; AU6745398A; EP0973515A1; JP4047936B2; HK1025242A1; DK0973515T3; KR20010005864A; IT1291134B1; BR9808494B1; AU739522B2; US20010027214A1; US6337349B2; DE69810601D1; ITRM970198A1; CA2285552A1; EP0973515B1; CA2285552C; JP2001519804A

Description

Diese Erfindung betrifft stabile, nicht-hygroskopische, pharmakologisch akzeptable Salze von Niedrigalkanoyl-L-carnitinen, die selbst vorteilhaft zur Herstellung von festen, oral verabreichbaren Zusammensetzungen führen. Diese Erfindung betrifft ebenfalls solche Zusammensetzungen.
Verschiedene therapeutische Verwendungen von Alkanoyl-L-carnitinen sind bereits bekannt. Zum Beispiel wurde Acetyl-L-carnitin zur Behandlung von pathologischen Störungen des SNS, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit und diabetischen Neuropathie verwendet; Propionyl-L-carnitin wurde zur Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen und kongestiver Herzinsuffizienz verwendet.
Es ist ebenfalls bekannt, dass die Salze von L(-)-Carnitin und dessen Alkanoylderivate die gleichen therapeutischen oder Nährwertaktivitäten wie die sogenannten inneren Salze entfalten und daher an deren Stelle verwendet werden können, vorausgesetzt, dass diese Salze pharmakologisch akzeptabel sind, d. h. dass sie keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergeben.
In der Praxis hängt somit die Wahl zwischen einem inneren Salz und einem wahren L(-)-Carnitin- oder Alkanoyl-L(-)-carnitin-Salz im wesentlichen von der Verfügbarkeit und den ökonomischen und pharmazeutischen Betrachtungen und nicht so sehr von den therapeutischen oder Ergänzungsbetrachtungen ab.
Das Ziel dieser Erfindung liegt darin, stabile und nicht hygroskopische Salze von Niedrigalkanoyl-L-carnitinen anzugeben, die im Hinblick auf ihre inneren Salzgegenteile eine verbesserte therapeutische und/oder Nährwertwirksamkeit aufweisen.
Es ist daher klar zu verstehen, dass die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Salze nicht ihrem Mangel an Hygroskopizität und der höheren Stabilität im Vergleich zu den entsprechenden inneren Salzen zuzuschreiben ist, sondern ebenfalls in dem verstärkten therapeutischen und/oder näherungsphysiologischen Wert liegt. Dieser Wert wird daher nicht länger ausschließlich dem Alkanoylcarnitinanteil des Salzes zugeschrieben.
Wegen ihres Mangels an Hygroskopizität können diese Salze leicht vermischt werden, insbesondere im Hinblick auf die Herstellung von festen, oral verabreichbaren Zusammensetzungen.
Es ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt, dass die Verarbeitung von hygroskopischen Produkten die Verwendung von Kammern mit kontrollierter Feuchtigkeit sowohl für die Lagerung als auch für die Verarbeitung selbst erfordert.
Darüber hinaus müssen die endverarbeiteten Produkte in hermetisch abgedichteten Behältern gepackt sein, um unangenehme Konsequenzen aufgrund der Feuchtigkeit zu vermeiden.
All dies beinhaltet zusätzliche Posten sowohl für die Lagerung der Materialien als auch für deren Verarbeitung und Abpackung.
Unter der Bevölkerung der industrialisierten Länder gibt es eine zunehmende Verbreitung von Nahrungsergänzungsmitteln oder Nahrungsergänzern sowohl durch Sportler (Amateure oder Profis) als auch durch Personen mit guter Gesundheit.
Die zuerst genannten verwenden L-Carnitin oder Nahrungsergänzungsmittel, umfassend L-Carnitin, weil dies die Oxidation von Fettsäuren erleichtert und eine größere Menge von Energie für den Skelettmuskel verfügbar macht, wodurch eine verstärkte Leistung ermöglicht wird und eine geringere Akkumulation von Milchsäure im Muskel der Athleten erfolgt.
Personen mit guter Gesundheit verwenden diese Nahrungsergänzungsmittel als Nahrungsmittel für die Gesundheit, d. h. zur Verminderung der Serumfettgehalte und Normalisierung des Verhältnisses zwischen den verschiedenen Cholesterinfraktionen, um Krankheiten, die mit Lipid-Metabolismus zusammenhängen, zu verhindern.
Es wird geschätzt, dass die Menge an L-Carnitin und dessen Derivate, die für nicht-ethische Zwecke verkauft werden, doppelt so hoch ist wie die, die für ethische Zwecke verkauft wird.
Der US-Markt für Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsergänzer macht ungefähr 250 Billionen Dollar aus, während die geschätzte Zahl für den europäischen Markt ungefähr 500 Billionen Dollar ist (Food Labeling News, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Vol. 2, Nr. 25; King Communications Group Inc., 1993, "Nutraceuticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, April, Vol. 3, Nr. 503)..
Während einige nicht-hygroskopische Salze von L-Carnitin bereits bekannt sind, gibt es ein zunehmend verbreitetes Interesse für die Entwicklung von nicht-hygroskopischen Salzen von Niedrigalkanoyl-L-carnitinen.
Zum Beispiel offenbart EP 0 150 688 (SIGMA-TAU) das Säurefumarat von L-Carnitin und EP 0 434 088 (LONZA) offenbart die Verwendung des nicht- hygroskopischen L(-)-Carnitin-L(+)-tartrates (2 : 1) (die Herstellung und physiko-chemische Charakterisierung davon wurden jedoch von D. Müller und E. Strack in Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, April 1972) beschrieben) zur Herstellung von festen Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Dieses Salz führt jedoch zu einigen Nachteilen wie z. B. die Freisetzung von Spuren von Trimethylamin nach verlängerter Lagerung, wodurch das Produkt einen unangenehmen fischartigen Geruch aufweist. Das US-Patent 5,071,874 offenbart L-Carnitinmagnesiumcitrat, aber sagt nichts im Hinblick auf die Möglichkeit zur Herstellung von diesen Citraten von Alkanoyl-L- carnitinen aus, noch legt es nahe, dass diese Salze, während überhaupt, nicht hygroskopisch sind und bei verlängerten Lagerungen stabil sind. Es sollte weiterhin beachtet werden dass dann, wenn ein nicht-hygroskopisches Salz von L-Carnitin bekannt ist, kein Schluss über die Möglichkeit gezogen werden kann ähnliche Salze von Alkanoyl-L-carnitinen von der gleichen salzbildenden Säure zu erhalten. Tatsächlich ist z. B. L-(+)-Weinsäure, die mit L-Carnitin ein nicht-hygroskopisches Salz ergibt, nicht in der Lage, nicht- hygroskopische Salze mit den Alkanoyl-L-Carnitinen wie z. B. Acetyl-L- carnitin zu ergeben.
Das oben genannte Ziel dieser Erfindung, das heißt nicht nur neue, pharmakologisch akzeptable Salze von Niedrigalkanoyl-L-carnitinen, die stabil und nicht-hygroskopisch sind, sondern ebenfalls einen höheren therapeutischen oder Ernährungswert als die entsprechenden inneren Salze aufweist, anzugeben, wird durch die Salze der Formel (I) erzielt:
worin R ein geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Die bevorzugten Salze sind solche, worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, umfassend Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.
Angesichts der oben genannten Gründe waren die Stabilität und der Mangel an Hygroskopizität der erfindungsgemäßen Salze angesichts des Standes der Technik überhaupt nicht vorhersehbar.
Wie sowohl Magnesium als auch Carnitin in großen Mengen durch den Schweiß und Urin während der verlängerten intensiven physikalischen Aktivität eliminiert werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als Nahrungsergänzungsmittel für Sportler verwendet werden.
Magnesium ist ein wichtiger Cofaktor der Membranenzyme, die bei der Muskelkontraktion involviert sind.
Störungen des Magnesiummetabolismus sind üblicherweise mit einer Verminderung der Gesamtplasmakonzentration assoziiert. Abnormal niedrige Blutgehalte von Magnesium sind mit cardiovaskulären, neutrologischen und Skelettmuskelerkrankungen asoziiert, die von Zellkontraktilität und Erregbarkeit-Abnormalitäten stammen.
Bei physiologischen Zuständen favorisieren die Gleichgewichtskonstanten der Reaktionen zwischen Mg²&spplus;&spplus; und ATP die Bildung eines MgATP²&spplus;- Komplexes, der als Substrat von vielen zellulären ATPasen verwendet wird.
Magnesium beeinträchtigt ebenfalls die Eigenschaften von verschiedenen Ionenkanälen, von denen viele in verschiedenen anregbaren Zellen vorhanden sind und führt somit eine Regulationsfunktion im Hinblick auf den Einfluss von anderen Ionen wie Natrium, Calcium und Kalium aus.
Magnesium übt eine Schutzwirkung bei der Herzfunktion aus. Der Einfluss von Magnesium auf die cardiovaskuläre Funktion hat seit kurzem eine beachtliche Aufmerksamkeit erregt, und zwar sowohl als therapeutisches Mittel zur Minimierung von Erkrankungen einer elektrophysiologischen Natur und als ätiologischer Faktor bei Erkrankungen wie Myocard-Dekompensierung und Hypertonie. Epidemiologische Studien haben ergeben, dass es eine deutliche Korrelation zwischen dem Beginn von Herz-Ischämie und dem Calcium : Magnesium-Verhältnis bei der Diät und im Trinkwasser gibt. Hypomagnesämie führt zu Muskelkrämpfen und zu einer erhöhten Aktivität des autonomen Systems.
Das folgende nicht-beschränkende Beispiel zeigt die Herstellung eines nicht-hygroskopischen Salzes gemäß dieser Erfindung. Beispiel Herstellung von Acetyl-L-carnitinmagnesiumcitrat (ST 1304)
Das innere Salz von Acetyl-L-carnitin (1 Mol), Zitronensäure (1 Mol) und Mg(OH)&sub2; (1 Mol) wurden in H&sub2;O suspendiert und unter Rühren für etwa 30 min gehalten.
Die resultierende Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Aceton aufgenommen und die resultierende Mischung unter Rühren gehalten und dann filtriert.
Ein festes, nicht hygroskopes Produkt wurde erhalten:
Ausbeute: 95%
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub1;&sub1;Mg
[α]D²&sup5; = -127 (c = 1%, H&sub2;O)
DSC (zers.): 160ºC-170ºC
NMR D&sub2;O δ 5,6 (1H, m, CHOH); 3,8 (1H, dd, N&spplus;CHH); 3,4 (1H, dd, N&spplus;-CHH); 3,2 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 3,4 (1H, m, CHHCOOH); 2,8-2,75 (2H, d, CH&sub2;COOH, Zitronensäure); 2,65-2,60 (2H, d, CH&sub2;COOH, Zitronensäure), 2,7-2,5 (1H, m, CHH-COOH); 2,2 (3H, s, COCH&sub3;).
HPLC:
Säule: Inertsil-ODS-3 (5 um) 250 · 4,6 mm
Eluent: NaClO&sub4; 0,15 M + NaH&sub2;PO&sub4; 0,05 M/1 H&sub2;O
PH: 2 mit H&sub3;PO&sub4;
Fließrate: 0,75 ml/min
Zitronensäure: Rt = 9,53 min
Acetyl-L-carnitin: Rt = 19,47 min
Diese Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil zumindest eines der genannten nicht-hygroskopischen pharmakologisch akzeptablen Salze und wahlweise einen oder mehrere pharmakologisch akzeptablen Exzipienten und aktive Bestandteile, die dem Experten auf dem Gebiet der Pharmazie und Nahrungsmitteltechnologie gut bekannt sind.
Insbesondere bevorzugt sind die festen, oral verabreichbaren Zusammensetzungen wie Tabletten, kaubaren Tabletten und Kapseln, die ein Salz von Alkanoyl-L-carnitin der Formel (I) in einer Menge enthalten, die 50 bis 2000, bevorzugt 100 bis 1000 mg des inneren Salzes von Alkanoyl-L-carnitin entspricht.
Zum Beispiel umfasst eine Zusammensetzung zur Herstellung von Tabletten die folgende:
Nicht-hygroskopisches Alkanoyl-L-carnitinsalz der Formel (I) 500 mg
Stärke 20 mg
Talkum 10 mg
Calciumstearat 1 mg
531 mg
Eine Zusammensetzung, die zur Herstellung von Kapseln geeignet ist, ist wie folgt:
Nicht-hygroskopisches Alkanoyl-L-carnitinsalz der Formel (I) 500 mg
Stärke 20 mg
Lactose 50 mg
Talkum 5 mg
Calciumstearat 2 mg
577 mg
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Diät/Nahrungsergänzungsmittel für die menschliche Verwendung oder als Futterzusatz für Veterinärzwecke verwendet werden.
Durch die synergistische Wirkung, die durch die Komponentenanteile der erfindungsgemäßen Salze entfaltet wird, werden die folgenden Ergebnisse erzielt:
- erhöhte enzymatische Aktivität, die an den Energiemetabolismus gebunden ist;
- verbesserte Dauerhaftigkeit und Adaption an Programme mit starker Beanspruchung unter Erzielung von höheren Leistungen und kürzeren Restperioden;
- Verstärkung der funktionellen Kapazität des cardiovaskulären Systems; und
- geringere Tendenz für die Entwicklung von Muskelkrämpfen.

Claims

1. Salz von Alkanoyl-L-carnitin der Formel (I)

worin R ein geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

2. Salz nach Anspruch 1, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.

3. Salz nach Anspruch 1, das Acetyl-L-carnitinmagnesiumcitrat ist.

4. Salz nach Anspruch 1, das Propionyl-L-carnitinmagnesiumcitrat ist.

5. Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein Salz der Ansprüche 1 bis 4.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, weiterhin umfassend eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus pharmakologisch akzeptablen Exzipienten und aktiven Bestandteilen.

7. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 5 oder 6, in der Form von Tabletten, kaubaren Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern.

8. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 5 bis 7, in Einheitsdosierungsform, umfassend als aktiven Bestandteil ein Salz von Alkanoyl-L-carnitin der Formel (I) in einer Menge, die 50 bis 2000, bevorzugt 100 bis 1000 mg des inneren Alkanoyl-L-carnitin-Salzes entspricht.

Zusammensetzung nach den Ansprüchen 5 bis 8, als Diät/Ernährungsergänzung für menschliche Verwendung.

10. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 5 oder 6 als Futterzusatz für Veterinärverwendung.