DE69807420T3

DE69807420T3 - Pharmazeutische aerosolzusammensetzung

Info

Publication number: DE69807420T3
Application number: DE69807420T
Authority: DE
Inventors: David Lewis; Davis Ganderton; Brian Meakin; Paolo Ventura; Gaetano Brambilla; Raffaella Garzia
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2018-06-11
Also published as: EA001259B1; WO1998056349A1; CN1229355A; KR100546239B1; EA199900201A1; AU8626298A; NO327775B1; MY119074A; MA26507A1; BR9805993B1; HU228487B1; EE03664B1; HUP0001339A3; AR012977A1; DK0920302T4; KR20000068171A; SK17699A3; UA70289C2; NZ334149A; ATE222751T1

Description

Die Erfindung betrifft Aerosol-Zusammensetzungen für die pharmazeutische Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung Aerosol-Zusammensetzungen zur Verwendung in unter Druck stehenden Inhalatoren mit abgemessener Dosis (MDI). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung bestimmter Komponenten in Aerosol-Zusammensetzungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Verabreichung von aktivem Material durch Inhalation.
Inhalatoren sind bekannte Vorrichtungen zur Verabreichung pharmazeutischer Produkte an den Respirationstrakt durch Inhalation.
Aktive Materialien, die gewöhnlich durch Inhalation freigesetzt werden, umfassen Bronchodilatatoren, wie β2-Agonisten und Anticholinergika, Kortikosteroide, Antileukotriene, Antiallergika und andere Materialien, die wirksam durch Inhalation verabreicht werden, so dass der therapeutische Index verbessert und die Nebenwirkungen der aktiven Materialien verringert werden.
Gegenwärtig sind verschiedene Typen von Inhalatoren verfügbar. Der verbreitetste Typ ist ein unter Druck stehender Inhalator mit abgemessener Dosis (MDI), der ein Treibmittel verwendet zum Ausstoß von Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, in den Respirationstrakt in der Form eines Aerosols. Formulierungen, die in MDIs (Aerosol-Formulierungen) verwendet werden, umfassen im allgemeinen das aktive Material, ein oder mehrere verflüssigte Treibmittel und ein oberflächenaktives Mittel oder ein Lösungsmittel.
Für lange Jahre waren die in Aerosolen für pharmazeutische Verwendungen bevorzugten Treibmittel eine Gruppe von Chlorfluorkohlenstoffen, die gemeinhin als Freone oder CFCs bezeichnet werden, wie CCl₃F (Freon 11 oder CFC-11), CCl₂F₂ (Freon 12 oder CFC-12) und CClF₂-CClF₂ (Freon 114 oder CFC-114). Chlorfluorkohlenstoffe haben Eigenschaften, die besonders für die Verwendung in Aerosolen geeignet sind, einschließlich eines hohen Dampfdrucks, der Tröpfchenwolken einer geeigneten Teilchengröße aus dem Inhalator erzeugt.
In der letzten Zeit wurden die Chlorfluorkohlenstoffe (CFC) als Treibmittel, wie Freon 11 und Freon 12, in die Zerstörung der Ozonschicht einbezogen und ihre Produktion lief daher aus.
1987 wurde unter den Gesichtspunkten des Umweltprogramms der Vereinten Nationen das Montreal Protokoll über „Substances that Deplete the Ozone Layer" entwickelt, in dem die progressive Verringerung von CFC bis zur ihrer Ausräumung gefordert wird.
Pharmazeutische Aerosol-Produkte zur Behandlung von Asthma und bronchopulmonaren Erkrankungen sind als wesentlich bekannt und bilden gegenwärtig eine Ausnahme. Es wird jedoch angenommen, dass die medizinische Verwendung von CFCs in der nahen Zukunft unterbrochen wird. Das Ozon-zerstörende Potential der CFCs ist proportional zu ihrem Chlorgehalt.
Hydrofluoralkane [(HFAs), auch bekannt und im folgenden bezeichnet als Fluorkohlenwasserstoffe (HFCs)], enthalten kein Chlor und werden daher als weniger zerstörend für Ozon angesehen und sie bilden den vorgeschlagenen Ersatz für CFCs.
HFAs und insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) haben sich als die besten Kandidaten für Nicht-CFC-Treibmittel erwiesen und in verschiedenen Patentanmeldungen werden zahlreiche medizinische Aerosol-Formulierungen beschrieben, die HFA-Treibmittelsysteme enthalten.
Viele dieser Anwendungszwecke, bei denen HFAs als Treibmittel verwendet werden, empfehlen den Zusatz von einem oder mehreren Adjuvantien, einschließlich von Verbindungen, die als Co-Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, einschließlich fluorierte und nicht-fluorierte oberflächenaktive Mittel, Dispergiermittel, einschließlich Alkylpolyethoxylate und Stabilisatoren wirken.
Co-Lösungsmittel, die in diesen Formulierungen verwendet werden können, umfassen Alkohole, wie Ethanol und Polyole wie Propylenglykol.
Medizinische Aerosol-Formulierungen, die derartige Treibmittelsysteme verwenden, werden beispielsweise in EP 0 372 777 beschrieben. EP 0 372 777 erfordert die Anwendung von HFA 134a als Treibmittel in Kombination sowohl mit einem oberflächenaktiven Mittel als auch einem Adjuvans das eine höhere Polarität aufweist, als das Treibmittel.
Für Aerosol-Suspensions-Zusammensetzungen wird häufig ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt, um die physikalische Stabilität des Suspension zu verbessern. EP 0 372 777 stellt fest, dass die Anwesenheit von oberflächenaktivem Mittel die Herstellung stabiler, homogener Suspensionen unterstützt und auch die Herstellung von stabilen Lösungs-Formulierungen unterstützen kann.
Oberflächenaktive Mittel schmieren auch die Düsen-Komponenten in der Inhalator-Vorrichtung.
Die Verwendung von Propylenglykol als Lösungsmittel mit einer höheren Polarität als das Treibmittel in Formulierungen in durch HFA unter Druck gesetzten Inhalatoren mit abgemessener Dosis werden in verschiedenen anderen Patentanmeldungen erwähnt, beispielsweise:
EP 504 112 beschreibt eine pharmazeutische Aerosol-Formulierung, die frei von CFCs ist, enthaltend ein Treibmittel (Kohlenwasserstoff, HFA oder ein Gemisch), einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Bestandteile, ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel und gegebenenfalls andere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die für Aerosol-Formulierungen geeignet sind, umfassend Lösungsmittel mit einer höheren Polarität als das Treibmittel, andere nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Düsenschmiermittel, pflanzliche Öle, Phospholipide, geschmacksgebende Mittel.
Die DE 41 23663 beschreibt eine medizinische Aerosol-Zusammensetzung, die eine Dispersion oder Suspension eines aktiven Mittels zusammen mit einer Verbindung mit oberflächenaktiven oder lipophilen Eigenschaften, Heptafluorpropan als Treibmittel und einem Alkohol, wie Ethanol und/oder Propylenglykol, enthält.
Die US 5 534 242 beschreibt eine durch Aerosol freisetzbare pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Lidocainbasis und einen Vasokonstriktor, gelöst in einem HFA-Treibmittel und gegebenenfalls einem organischen Lösungsmittel, umfasst.
Andere Anmeldungen beschreiben den Zusatz von Dispergiermitteln zu der Zusammensetzung. Die US 5 502 076 betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung in Inhalations-Aerosolen, umfassend einen HFA, Leukotrien-Antagonisten und Dispergiermittel, umfassend 3C-verbundene Triester, Vitamin E-Acetat, Glycerin, t-BuOH oder umgeestertes Öl/Polyethylenglykol.
Die EP 384 371 beschreibt ein Treibmittel für ein Aerosol, das ein druckverflüssigtes HFA 227 enthält im Gemisch mit durch Druck verflüssigtem Propan und/oder n-Butan und/oder Isobutan und/oder Dimethylether und/oder 1,1-Difluorethan. Das Dokument beschreibt auch Schaumformulierungen (Rasier- und Duschschäume), die Glycerin als Zusatz enthalten.
Die EP 518 600 und EP 518 601 beschreiben Aerosol-Formulierungen, die HFA 227 bzw. HFA 134a und gegebenenfalls einen Exzipienten, wie Polyethylenglykol und/oder ein oberflächenaktives Mittel, wie Ölsäure, enthalten.
Die Wirksamkeit einer Aerosol-Vorrichtung, beispielsweise eines MDI, ist eine Funktion der an der geeigneten Stelle in den Lungen abgeschiedenen Dosis. Die Abscheidung wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, von denen einer der wichtigsten die aerodynamische Teilchengröße ist. Feste Teilchen und/oder Tröpfchen in einer Aerosol-Formulierung können durch ihren mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD, der Durchmesser, um den sich die aerodynamischen Massendurchmesser gleichmäßig verteilen) charakterisiert werden.
Die Teilchenabscheidung in der Lunge hängt weitgehend von drei physikalischen Mechanismen ab: (1) Aufprall, eine Funktion der Teilchen-Trägheit; (2) Sedimentation aufgrund der Schwerkraft; und (3) Diffusion, resultierend aus der Brown'schen Bewegung von feinen Teilchen im Submikrometerbereich (< 1 μm). Die Masse der Teilchen bestimmt, welcher der drei Hauptmechanismen überwiegt.
Der effektive aerodynamische Durchmesser ist eine Funktion der Größe, Form und Dichte der Teilchen und bewirkt die Größe der Kräfte, die auf sie einwirken. Während beispielsweise die Wirkungen von Trägheit und Gravitation mit zunehmender Teilchengröße und Teilchendichte anwachsen, verringern sich die durch Diffusion erzeugten Verschiebungen. In der Praxis spielt die Diffusion eine geringe Rolle bei der Abscheidung aus pharmazeutischen Aerosolen. Trägheit und Sedimentation können bewertet werden durch Messung des mittleren Massendurchmessers (MMAD), der die Verschiebung über Strömungslinien unter dem Einfluss der Trägheit bzw. Schwerkraft, bestimmt.
Aerosol-Teilchen mit equivalentem MMAD und GSD (geometrische Standardabweichung) weisen eine gleiche Abscheidung in der Lunge unabhängig von ihrer Zusammensetzung auf. Die GSD ist ein Maß für die Variabilität des aerodynamischen Teilchendurchmessers.
Für die Inhalationstherapie werden Aerosole bevorzugt, in denen die Teilchen zur Inhalation einen Durchmesser von etwa 0,8 bis 5 μm aufweisen. Teilchen, die einen größeren Durchmesser als 5 μm aufweisen, werden primär durch Trägheits-Aufprall in der Oropharynx abgeschieden, Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 5 μm sind, hauptsächlich bedingt durch die Schwerkraft, ideal zur Abscheidung in den leitenden Luftwegen und Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 3 μm sind günstig für die Aerosolfreisetzung an der Lungenperipherie. Teilchen, die kleiner als 0,5 μm sind, können exhaliert werden.
Als respirierbare Teilchen werden im allgemeinen solche angesehen, die aerodynamische Durchmesser von weniger als 5 μm aufweisen. Diese Teilchen, insbesondere solche mit einem Durchmesser von etwa 3 μm, werden wirksam in dem unteren Respirationstrakt durch Sedimentation abgeschieden.
Jüngst wurde an Patienten mit einer geringen oder starken Behinderung des Luftflusses demonstriert, dass die Teilchengröße der Wahl für einen β2-Agonisten oder ein anticholinerges Aerosol etwa 3 μm betragen sollte (Zaanen P et al. Int. J. Pharm. 1994, 107 : 211-7; Int. J. Pharm. 1995, 114 : 111-5; Thorax 1996, 51 : 977-980).
Neben den therapeutischen Zwecken ist die Teilchengröße von Aerosolteilchen bedeutsam im Hinblick auf die Nebenwirkungen der Arzneimittel. Beispielsweise ist es bekannt, dass die Oropharynx-Abscheidung von Aerosol-Formulierungen von Steroiden zu Nebenwirkungen führen kann, wie eine Candidiasis von Mund und Rachen.
Andererseits kann eine höhere systemische Freisetzung der Aerosol-Teilchen durch tiefe Penetration der Lunge unerwünschte systemische Effekte der Arzneimittel erhöhen. Beispielsweise kann die systemische Aussetzung durch Steroide zu Nebenwirkungen wie Knochenmetabolismus und Wachstum führen.
Es wurde berichtet, dass die Teilchengrößen-Charakteristika von HFA-Aerosol-Formulierungen des Stands der Technik häufig unterschiedlich sind von den zu ersetzenden Produkten.
EP 0 553 298 beschreibt eine Aerosol-Formulierung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge von Beclomethason-17,21-Dipropionat (BDP); einem Treibmittel, das einen Fluorkohlenwasserstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe von HFA 134a, HFA 227 und einem Gemisch davon und Ethanol, in einer wirksamen Menge, um das Beclomethason-17,21-Dipropionat in dem Treibmittel zu solubilisieren. Die Formulierung ist darüber hinaus dadurch charakterisiert, dass im wesentlichen das gesamte Beclomethason-17,21 Dipropionat in der Formulierung gelöst ist und dass die Formulierung nicht mehr als 0,0005 Gew.-% an oberflächenaktivem Mittel enthält.
In der Literatur wurde berichtet, dass diese neuen Formulierungen von Beclomethason-Dipropionat (BDP) in Form einer Lösung in HFA 134a eine Teilchengrößenverteilung mit einem MMAD von 1,1 μm freisetzen. Dies bedeutet, dass die periphere pulmonare Abscheidung von sehr kleinen Teilchen zunimmt und submikronische Teilchen leicht direkt aus den Alveolen in den Blutstrom absorbiert werden können. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der systemischen Absorption wird beträchtlich erhöht und folglich können unerwünschte Wirkungen, beispielsweise bestimmte Nebenwirkungen, zunehmen. Eine relativ große Fraktion der Dosis wird exhaliert. Die Bedeutung dieser klinischen Wirksamkeit und der toxischen Effekte ist groß. Sie nehmen zu, da die Prinzipien der Formulierung unter Verwendung von HFAs die physikalische Form der respirierten Wolke modifizieren kann.
Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung zur Verwendung in einem Aerosol-Inhalator bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein Treibmittel, das einen Fluorkohlenwasserstoff (HFA), ein Co-Solvens und darüber hinaus eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit umfasst, um den mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) der Aerosol-Teilchen bei der Betätigung des Inhalators zu vergrößern.
Insbesondere wird eine Zusammensetzung zur Verwendung in einem Aerosol-Inhalator in Form einer Lösung bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein einen Fluorkohlenwasserstoff (HFA) enthaltendes Treibmittel, ein Cosolvens mit einem Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 3 kPa, und weiter eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit umfasst, die ausgewählt wird aus einem Glykol oder Glycerin oder einer Mischung davon in einer Menge von 0,2 bis 10 % der Zusammensetzung oder Ölsäure in einer Menge von mindestens 0,5 % der Zusammensetzung, zur Erhöhung des mittleren aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Betätigung des Inhalators, bestimmt nach der in der Beschreibung auf Seite 16, Zeilen 8 bis 25 in Bezug genommenen Methode, mit der Maßgabe, dass eine Zusammensetzung, die 0,1 64 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 4,992 Gew.-% Propylenglykol, 4,992 Gew.-% Ethanol und 89,852 Gew.-% HFA 134a enthält, ausgenommen ist.
Weiterhin wird die Verwendung einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in einer Zusammensetzung in Form einer Lösung für einen Aerosol- Inhalator bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein Fluorkohlenwasserstoff (HFA) enthaltendes Treibmittel und ein Cosolvens zur Erhöhung des mittleren aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Betätigung des Inhalators umfasst, bestimmt nach der in der Beschreibung auf Seite 16, Zeilen 8 bis 25 in Bezug genommenen Methode, wobei die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit einen Dampfdruck bei 25°C von nicht mehr als 0,1 kPa aufweist.
Die Natur und Konzentration der Komponente mit geringer Flüchtigkeit kann gewählt werden, um beispielsweise die Größe und/oder die Dichte der Teilchen zu beeinflussen, die beide den MMAD beeinflussen.
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Aerosol-Formulierung, die die vorstehend aufgezeigten Probleme vermeidet oder mildert und insbesondere zu einer Aerosol-Zusammensetzung führt, die HFA als Treibmittel enthält, mit gleichen Größencharakteristika, wie CFS-Zusammensetzungen, die ersetzt werden sollen. Dies würde dazu beitragen einen MDI bereitzustellen, der HFAs als Treibmittel enthält, der pharmazeutisch und klinisch equivalent ist mit MDIs, die CFCs verwenden.
Obwohl gewöhnlich auf Formulierungen angewendet, in denen der bzw. die aktiven Bestandteile in Lösung vorliegen, kann das Prinzip auch auf Suspensions-Formulierungen angewendet werden sowie auf gemischte Formulierungen, in denen lediglich eine der Komponenten in gelöster Form vorliegt.
Die Erfindung ermöglicht es somit Formulierungen unter Verwendung von HFAs bereitzustellen, die gleiche Teilchengrößen-Charakteristika wie solche von CFC-Formulierungen, die sie ersetzen, aufweisen. Dies ermöglicht die Entwicklung von Produkten, die pharmazeutisch und klinisch equivalent zu CFC-Formulierungen sind.
Beispiele für Komponenten mit geringer Flüchtigkeit, die in die Aerosol-Formulierung eingebracht werden können, um den MMAD der Aerosol-Teilchen zu vergrößern, umfassen Komponenten mit hoher Dichte, beispielsweise Glycerin und Propylenglykol und Verbindungen mit niedriger Dichte, beispielsweise Ölsäure und bestimmte pflanzliche Öle.
Glycerin und Propylenglykol wurden bisher als Zusätze in wässrigen Systemen in Bezug auf die Vernebelung von Fluiden durch Jet- oder Ultraschall-Zerstäuber untersucht. Der Gehalt an Propylenglykol und Glycerin in diesen Systemen war sehr hoch (10-50 % Vol./Vol.). Die Ergebnisse sind zweideutig.
Davis SS untersuchte in Int. J. Pharm. 1(2), 71-83, 1978 die Aerosolisierungseigenschaften von zwei üblichen Zerstäubern unter Verwendung von Propylenglykol-Wasser-Systemen. Der Ausstoß an Aerosol-Lösungs-Tröpfchen passierte durch ein Maximum bei 30 % Vol./Vol. Propylenglykol; ein erhöhter Ausstoß wurde in paralleler Weise durch erhöhte Teilchengröße erzielt.
Davis SS et al. untersuchten in Int. J. Pharm. 1(2), 85-93, 1978, den Ausstoß von Aerosol-Tröpfchen aus einem üblichen Zerstäuber unter Verwendung von Wasser-Propylenglykol-Ethanol-Systemen.
Im allgemeinen führte ein erhöhter Alkoholgehalt zu einem erhöhten Gesamtausstoß aus dem Zerstäuber. Jedoch befand sich ein großer Teil dieses Ausstoßes in der Form von Lösungsmitteldämpfen und es wurde lediglich ein bescheidenes Ansteigen des Ausstoßes an therapeutisch wirksamen Aerosol-Tröpfchen erzielt.
Miller WC und Mason JW verwendeten in J Aerosol Med. 4(4), 293-4, 1991 Radioaerosol-Techniken zur Bestimmung, ob der Zusatz von Propylenglykol zur Verbesserung der Aerosol-Freisetzung eines Jet-Zerstäubers bei spontan atmenden normalen Menschen führen würde. Es wurde kein wesentlicher Unterschied zwischen der Abscheidung oder Penetration zwischen einer Salzlösungskontrolle und einer 20 % Propylenglykol-Lösung festgestellt.
McCallion et al. versuchten in Pharm. Res. 12(11), 1682-7, 1995, in drei Arten von Jet-Zerstäubern und zwei Ultraschall-Vorrichtungen den Einfluss von fluiden Systemen, die Wasser, Ethanol, Glycerin-Lösungen von 10-50 (Vol./Vol.), Propylenglykol-Lösungen von 10-50 % (Vol./Vol.) und Silikonfluiden 200/0,65 cs-200/100 cs, enthielten, auf die Aerosol-Größe und die Ausstoß-Charakteristika zu bewerten. Die untersuchten Parameter waren die Viskosität und die Oberflächenspannung.
Ölsäure wurde in Aerosol-Formulierungen verwendet, um die physikalische Stabilität von Arzneimittel-Suspensionen zu erhöhen, als Dispergiermittel, geeignet die suspendierten Teilchen von der Agglomeration abzuhalten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass in Lösungs-Formulierungen der vorliegenden Anwendung Ölsäure entweder als Löslichmacher und/oder Stabilisator des aktiven Bestandteils oder als Komponente mit niedriger Flüchtigkeit verwendet werden kann.
Bei der Verwendung als Löslichmacher/Stabilisator, kann die Menge der Ölsäure je nach der Konzentration und den Charakteristika des aktiven Materials variiert werden. Wenn sie als Komponente mit geringer Flüchtigkeit verwendet wird, sollte der Prozentsatz der Konzentration an Ölsäure vorzugsweise nicht geringer als 0,5 % Gew./Gew. sein.
Allgemeiner ausgedrückt kann die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit jegliche Verbindung sein, die sicher ist und mit dem Treibmittelsystem der Erfindung verträglich ist, die geeignet ist entweder die Größe oder die Dichte der Aerosol-Teilchen zu beeinflussen, so dass eine Auswirkung auf den MMAD erfolgt.
Wie aus den in den Tabellen aufgeführten Ergebnissen ersichtlich ist, ist der Einfluss der Komponente mit geringer Flüchtigkeit auf den MMAD der Teilchen mit ihrer Dichte korreliert. Je höher die Dichte des Bestandteils mit geringer Flüchtigkeit ist, desto größer ist die Zunahme des MMAD der Aerosol-Teilchen bei der Betätigung des Inhalators.
Die Anwendungen von Aerosol-Formulierungen unter Verwendung der neuen Treibmittelsysteme, die im Stand der Technik beschrieben werden, versuchen die Probleme der Stabilität der Formulierungen zu überwinden. Durch die vorliegende Erfindung soll sowohl eine Lösung für die Stabilität der Formulierungen als auch für die therapeutischen Probleme, die mit neuen medizinischen Aerosolen einhergehen, erzielt werden, da die Anwesenheit von Bestandteilen mit geringer Flüchtigkeit in der Formulierung den wichtigsten Faktor der Aerosol-Freisetzung in der Lunge beeinflusst: die aerodynamische Masse der Teilchen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch Zusatz einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit zu der Zusammensetzung, der MMAD der Aerosol-Teilchen bei Betätigung des Inhalators vergrößert werden kann und somit die Zusammensetzungen derart formuliert werden können, dass die Charakteristika der aerodynamischen Teilchengröße gleich denen von Zusammensetzungen mit CFC-Treibmitteln sind.
Vorteilhafterweise weist die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit einen Dampfdruck bei 25°C von nicht mehr als 0,1 kPa, vorzugsweise von nicht mehr als 0,05 kPa, auf. Es wurde gefunden, dass durch die Zugabe der Komponenten mit einem derart niedrigen Dampfdruck die Steuerung des MMAD erzielt werden kann.
Es wird angenommen, dass die Zugabe der Komponente mit niedrigem Dampfdruck die Atomisierungseigenschaften des HFA-Treibmittels verringert, wodurch größere Teilchen bei Betätigung des Inhalators und nach Verdampfen des Treibmittels erzielt werden.
Der geringe Dampfdruck der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit steht im Gegensatz mit dem des Co-Lösungsmittels, das vorzugsweise einen Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 3 kPa, besonders bevorzugt nicht weniger als 5 kPa aufweist.
Das Co-Lösungsmittel weist vorteilhaft eine höhere Polarität auf als das Treibmittel und das Co-Lösungsmittel wird verwendet, um die Löslichkeit des aktiven Materials in dem Treibmittel zu verbessern.
Vorteilhaft handelt es sich bei dem Co-Lösungsmittel um einen Alkohol. Vorzugsweise ist das Co-Lösungsmittel Ethanol. Das Co-Lösungsmittel kann ein oder mehrere Materialien umfassen.
Die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit kann ein einzelnes Material oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Materialien sein.
Es wurde gefunden, dass Glykole besonders geeignet sind zur Verwendung als Komponente mit niedriger Flüchtigkeit, insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol und Glycerin.
Es wird angenommen, dass andere besonders geeignete Materialien andere Alkohole und Glykole umfassen, beispielsweise Alkanole, wie Decanol (Decylalkohol), Zuckeralkohole, einschließlich Sorbitol, Mannitol, Lactitol und Maltitol, Glykofural (Tetrahydro-Furfurylalkohol) und Dipropylenglyko.
Es wird auch in Betracht gezogen, dass verschiedene andere Materialien geeignet sein können zur Verwendung als Komponente mit niedriger Flüchtigkeit, einschließlich pflanzliche Öle, organische Säuren, beispielsweise gesättigte Carbonsäuren, einschließlich Laurinsäure, Myristinsäure und Stearinsäure; ungesättigte Carbonsäuren, einschließlich Sorbinsäure und insbesondere Ölsäure; Saccharin, Ascorbinsäure, Cyclamsäure, Aminosäuren oder Aspartam, könnten verwendet werden.
Die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit kann Ester umfassen, beispielsweise Ascorbylpalmitat und Tocopherol; Alkane, beispielsweise Dodecan und Octadecan; Terpene, beispielsweise Menthol, Eukalyptol, Limonen; Zucker, beispielsweise Lactose, Glucose, Saccharose; Polysaccharide, beispielsweise Ethylcellulose, Dextran; Antioxidantien, beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol; polymere Materialien, beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon; Amine, beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin; Steroide, beispielsweise Cholesterin, Cholesterinester.
Die Menge an Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in der Zusammensetzung hängt bis zu einem gewissen Ausmaß von ihrer Dichte und der Menge an aktivem Material und Co-Lösungsmittel in der Zusammensetzung ab. Vorteilhaft umfasst die Zusammensetzung nicht mehr als 20 Gew.-% der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung nicht mehr als 10 Gew.-% der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit.
Bei Betätigung des Inhalators verdampfen das Treibmittel und das Ethanol, aufgrund des geringen Dampfdrucks der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit tut dies diese Komponente im allgemeinen jedoch nicht.
Es wird angenommen, dass es für die Zusammensetzung bevorzugt ist, wenn sie mindestens 0,2 %, vorzugsweise mindestens 1 %, bezogen auf das Gewicht, der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit enthält. Die Zusammensetzung kann zwischen 1 % Gew. und 2 % Gew. enthalten.
Besonders bevorzugt ist die Zusammensetzung so, dass bei Betätigung des Aerosol-Inhalators der MMAD der Aerosol-Teilchen nicht geringer als 2 μm ist. Für einige aktive Materialien ist der MMAD vorzugsweise nicht geringer als 2,5 μm und für einige wenige Formulierungen ist der bevorzugte MMAD größer als 3 μm oder sogar größer als 4 μm. Wie in den nachstehenden Beispielen angegeben, ist für eine entsprechende Inhalator-Formulierung unter Verwendung von CFC-Treibmitteln der MMAD der Aerosol-Teilchen etwa 2,8 μm (siehe nachstehende Tabelle 4).
Bevorzugte HFA-Treibmittel sind HFA 134a und HFA 227. Das Treibmittel kann ein Gemisch aus mehr als einer Komponente umfassen.
Die Zusammensetzung liegt in der Form einer Lösung vor.
In einigen Fällen kann eine geringe Menge an Wasser zu der Zusammensetzung gefügt werden, um die Lösung des aktiven Materials und/oder der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in dem Co-Lösungsmittel zu verbessern.
Das aktive Material kann eines oder mehrere jeglicher biologischer aktiven Materialien sein, die durch Inhalation verabreicht werden können, Aktive Materialien, die gewöhnlich auf diese Weise verabreicht werden, umfassen β2-Agonisten, beispielsweise Salbutamol und seine Salze, Steroide, beispielsweise Beclomethason-Dipropionat oder Anticholergika, beispielsweise Ipratropiumbromid.
Durch die Erfindung wird weiter die Verwendung einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in einer Zusammensetzung für einen Aerosol-Inhalator bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein Fluorkohlenwasserstoffe (HFA) enthaltendes Treibmittel und ein Co-Solvens enthält, um den mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) der Aerosol-Teilchen bei Betätigung des Inhalators zu vergrößern.
Wie vorstehend angegeben, weisen bei Betätigung des Inhalators die Aerosol-Teilchen vorteilhaft einen MMAD von nicht weniger als 2 μm, für viele Formulierungen bevorzugter nicht weniger als 2,5 μm auf.
Wie vorstehend beschrieben, weist die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit vorteilhaft einen Dampfdruck bei 25°C von nicht mehr als 0,1 kPa auf.
Durch die Erfindung wird auch ein Inhalator bereitgestellt, der die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält.
Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zum Auffüllen eines Aerosol-Inhalators mit einer Zusammensetzung, in Form einer Lösung, mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung nicht 0,1 64 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 4,992 Gew.-% Propylenglykol, 4,992 Gew.-% Ethanol und 89,852 Gew.-% HFA 134a enthält, wobei das Verfahren Einfüllen der folgenden Komponenten in den Inhalator umfasst

a) ein oder mehr aktive Materialien,
b) eine oder mehr Komponenten mit niedriger Flüchtigkeit, ausgewählt aus einem Glykol oder Glycerin oder einer Mischung davon in einer Menge von 0,2 bis 10 % der Zusammensetzung, oder Ölsäure in einer Menge von mindestens 0,5 % der Zusammensetzung,
c) eine oder mehr Cosolventien mit einem Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 3 kPa,

Durch die Erfindung werden weiter Aerosol-Teilchen bereitgestellt, die aus einem Aerosol-Inhalator emittiert werden, der eine Zusammensetzung enthält, die wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (MMAD) der Aerosol-Teilchen nicht weniger als 2 μm beträgt.
Für einige Zusammensetzungen ist es bevorzugt, wenn der MMAD der Teilchen nicht geringer als 2,5 μm ist, wie vorstehend angegeben.
Die Teilchen liegen gewöhnlich in der Form von Tröpfchen vor.
Im folgenden werden Ausführungsformen der Erfindung in Form von Beispielen beschrieben.
Die nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Aerosol-Zusammensetzungen wurden nach folgender Methode hergestellt. Die erforderlichen Komponenten einer Zusammensetzung wurden in einen Behälter in folgender Reihenfolge eingefüllt: Arzneimittel, nicht flüchtiges Additiv, absolutes Ethanol. Nach Aufsetzen des Ventils auf den Behälter wurde das Treibmittel durch das Ventil zugefügt. Die Gewichtszunahme des Behälters wurde nach dem Zusatz jeder Komponente aufgezeichnet, um den Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in der Formulierung berechnen zu können.
Die aerodynamische Teilchengrößenverteilung jeder Formulierung wurde charakterisiert unter Verwendung eines „Multistage Cascade Impactor" nach der in European Pharmacopoeia 2nd edition, 1995, part V.5.9.1., Seiten 15-17 beschriebenen Methode. Bei diesem speziellen Fall wurde ein Andersen Cascade Impactor (ACI) verwendet. Die dargestellten Ergebnisse wurden aus kumulativen Betätigungen einer Formulierung erhalten. Die Abscheidung des Arzneimittels auf jeder ACI-Platte wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (MMAD) und die geometrische Standardabweichung (GSD) wurden aus Bereichen der kumulativen prozentualen Untergröße des auf jeder ACI-Platte gesammelten Arzneimittels (probit scale) gegen den oberen Abschnitts-Durchmesser der jeweiligen ACI-Platte (log10-Maßstab) berechnet. Die Dosis an feinen Teilchen jeder Formulierung wurde aus der Masse des in Stages 2 bis zum Filter (< 5,8 μm) gesammelten Arzneimittels, dividiert durch die Anzahl der Betätigungen pro Experiment, bestimmt.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen Vergleichsbeispiele, die die Charakteristika von Aerosol-Formulierungen angeben, die HFA 134a, unterschiedliche Menge von Beclomethason-Dipropionat (BDP) (aktives Material) und unterschiedliche Konzentrationen an Ethanol enthielten. Die Formulierungen enthalten keine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit. Wie ersichtlich, wird der MMAD nicht wesentlich durch das Verhältnis von Co-Lösungsmittel zum Treibmittel beeinflusst.
Eine Zunahme der Konzentration des aktiven Bestandteils ergibt eine leichte Änderung an MMAD, die in diesem Falle mit dem BDP-Gehalt einhergeht.
Für gleiche Konzentrationen an BDP beeinflusst der Gehalt an Ethanol und der Zusatz von bis zu 0,5 % Wasser den MMAD nicht wesentlich.
Tabelle 3 vergleicht die Charakteristika einer CFC-Ipratroplumbromid (IPBr)-Standard-Formulierung mit HFA 134a, Ethanol, Ipratropiumbromid-Lösung-Formulierungen mit einem Gehalt an Glycerin von 0 bis 1 %.
Es ist ersichtlich, dass der MMAD der Formulierung mit HFA als Treibmittel beträchtlich geringer ist als der einer üblichen CFC-Formulierung.
Der MMAD der HFA/Ethanol-IPBr-Formulierungen beträgt 1,2 ± 1,9 oder 1,3 ± 0,1 μm in Abhängigkeit vom Gehalt an Ethanol (12,9 ± 0,1 % Gew./Gew. bzw. 25 % Gew./Gew.) im Vergleich mit dem MMAD von 2,8 ± 0,1 μm der CFC-IPBr-Formulierung.
Der Zusatz eines Additivs mit niedriger Flüchtigkeit, wie Glycerin, erhöht den MMAD der Teilchen der HFA-Lösungs-Formulierungen; die Zunahme geht mit der Glycerin-Konzentration einher.
Als Bestätigung der Ergebnisse der Tabellen 1 und 2 wird der MMAD durch das Verhältnis von Co-Lösungsmittel zu Treibmittel nicht wesentlich beeinflusst.
In anderen Untersuchungen wurden die Wirkungen der zunehmenden Konzentrationen von Propylenglykol, Glycerin und Polyethylenglykol (PEG) in HFA 134a und Ethanol-Beclomethason-Dipropionat (BDP)-Formulierungen bestimmt.
Die %, die für die Komponenten der Zusammensetzung angegeben sind, sind Gew.-%, falls nicht anders angegeben.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4, 5, 6, 7 und 8 zusammengestellt.
Die Ergebnisse zeigen die direkte Beziehung zwischen dem Prozentsatz an Bestandteil mit niedriger Flüchtigkeit und Teilchen-MMAD. Wie ersichtlich, liegt ein leichter Einfluss der Betätigungsöffnung auf den MMAD vor, jedoch wird die Beziehung zwischen der Konzentration an Bestandteil mit niedriger Flüchtigkeit und Teilchen-MMAD beibehalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Zusatz einer bestimmten Menge an Additiven mit niedriger Flüchtigkeit zu HFA-Formulierungen den MMAD der Teilchen auf Werte vergrößern kann, die vergleichbar sind mit dem MMAD der bisher bekannten CFC-Formulierungen, die durch die HFA-Formulierungen ersetzt werden sollen.
Vorteilhafterweise wird die GSD bei Zusatz der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit nicht wesentlich verändert. Insbesondere zeigen für Glycerin als Komponente mit niedriger Flüchtigkeit die Tabellen 6 und 7, dass die GSD nicht wesentlich durch den Zusatz von Glycerin verändert wird. Glycerin ist ein besonders bevorzugtes Material als Komponente mit niedriger Flüchtigkeit.
Die Zunahme des MMAD der Teilchen durch Zusatz einer bestimmten Menge an Glycerin in HFA-Formulierungen wurde auch mit Flunisolide (Tabelle 9) festgestellt, in Anwesenheit einer geringen Konzentration eines geschmackskorrigierenden Mittels, wie Menthol.
Analoge Ergebnisse erhielt man mit Salbutamol, wie aus Tabelle 10 ersichtlich. Eine geringe Menge an Ölsäure (0,3 %) wurde zur Formulierung gefügt, um die physikalische Stabilität der Lösung zu verbessern. Bei dieser Konzentration modifiziert die Ölsäure den MMAD der Teilchen des aktiven Materials nicht wesentlich.
In der Tabelle 11 werden HFA 134a, Ethanol 15,4 ± 0,2 %, BDP in Kombination mit Salbutamol-Formulierungen ohne und mit 1,2 % Glycerin und mit einem Gehalt an Ölsäure von 0 bis 1,3 % verglichen.
Die Ergebnisse zeigen folgendes:

a) der MMAD der beiden aktiven Materialien in Lösungskombination ohne Komponenten mit niedriger Flüchtigkeit ist praktisch der gleiche wie der einzelnen Verbindungen;
b) Ölsäure in einer Konzentration von 1,3 % wirkt als Verbindung mit geringer Flüchtigkeit und niedriger Dichte und führt zu einem wesentlichen Anwachsen des MMAD der Teilchen;
c) der Einfluss der Komponente mit niedriger Flüchtigkeit auf den MMAD steht in Korrelation mit ihrer Dichte; Ölsäure in Konzentration von 1,3 ergibt ein Anwachsen des MMAD auf ein definitiv um 1,2 % geringeres Ausmaß als Glycerin, das eine höhere Dichte aufweist;
d) die Anwesenheit von zwei aktiven Materialien, dem Bestandteil mit niedriger Flüchtigkeit und dem Stabilisator, in der Formulierung führt zu keiner Wechselwirkung zwischen den Komponenten.

Ölsäure stellt ein weiteres bevorzugtes Material für eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit und geringer Dichte dar.
Schließlich zeigt die Tabelle 12, dass der Zusatz einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit die Modulation des MMAD eines aktiven Materials, formuliert als Lösung in einem HFA 227/Ethanol-System, ermöglicht.
Daher ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbesserung der Freigabe-Charakteristika von Arzneimitteln an die Lunge durch Modulieren der aerodynamischen Teilchengröße und Größenverteilung, so dass das Abscheidungsmuster einen equivalenten klinischen Effekt ergibt.

Claims

Zusammensetzung zur Verwendung in einem Aerosol-Inhalator in Form einer Lösung, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein einen Fluorkohlenwasserstoff (HFA) enthaltendes Treibmittel, ein Cosolvens mit einem Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 3 kPa, und weiter eine Komponente mit niedriger Flüchtigkeit umfasst, die ausgewählt wird aus einem Glykol oder Glycerin oder einer Mischung davon in einer Menge von 0,2 bis 10 der Zusammensetzung oder Ölsäure in einer Menge von mindestens 0,5 der Zusammensetzung, zur Erhöhung des mittleren aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Betätigung des Inhalators, bestimmt nach der in der Beschreibung auf Seite 16, Zeilen 8 bis 25 in Bezug genommenen Methode, mit der Maßgabe, dass eine Zusammensetzung, die 0,164 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 4,992 Gew.-% Propylenglykol, 4,992 Gew.-% Ethanol und 89,852 Gew.-% HFA 134a enthält, ausgenommen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Cosolvens einen Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 5 kPa aufweist.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Cosolvens ein Alkohol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in einer Menge von 1 bis 10 % der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in einer Menge von 1 bis 2 % der Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Treibmittel einen oder mehr HFAs beinhaltet, die ausgewählt werden aus der HFA 134a und der HFA 227 umfassenden Gruppe.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung so ist, dass bei Betätigung des Aerosol-Inhalators bei der Verwendung der MMAD der Aerosolpartikel nicht geringer ist als 2 μm.
Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das aktive Material Beclomethasondipropionat ist.
Verwendung einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit in einer Zusammensetzung in Form einer Lösung für einen Aerosol-Inhalator, wobei die Zusammensetzung ein aktives Material, ein Fluorkohlenwasserstoff (HFA) enthaltendes Treibmittel und ein Cosolvens zur Erhöhung des mittleren aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Betätigung des Inhalators umfasst, bestimmt nach der in der Beschreibung auf Seite 16, Zeilen 8 bis 25 in Bezug genommenen Methode, wobei die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit einen Dampfdruck bei 25°C von nicht mehr als 0,1 kPa aufweist.
Verwendung einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit nach Anspruch 9, zur Erzielung eines MMAD der Aerosolpartikel von nicht weniger als 2 μm.
Verwendung einer Komponente mit niedriger Flüchtigkeit nach den Ansprüchen 9 und 10, wobei die Zusammensetzung eine in einem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte ist.
Aerosol-Inhalator, enthaltend eine Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung eine in einem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte ist.
Verfahren zum Füllen eines Aerosol-Inhalators mit einer Zusammensetzung in Form einer Lösung, mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung nicht 0,164 Gew.-% Beclomethasondipropionat, 4,992 Gew.-% Propylenglykol, 4,992 Gew.-% Ethanol und 89,852 Gew.-% HFA 134a enthält, wobei das Verfahren Einfüllen der folgenden Komponenten in den Inhalator umfasst a) ein oder mehr aktive Materialien, b) eine oder mehr Komponenten mit niedriger Flüchtigkeit, ausgewählt aus einem Glykol oder Glycerin oder einer Mischung davon in einer Menge von 0,2 bis 10 % der Zusammensetzung, oder Ölsäure in einer Menge von mindestens 0,5 % der Zusammensetzung, c) eine oder mehr Cosolventien mit einem Dampfdruck bei 25°C von nicht weniger als 3 kPa, gefolgt von Zugabe eines einen Fluorkohlenwasserstoff (HFA) enthaltenden Treibmittels.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung eine in den Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte ist.