DE69806141T2

DE69806141T2 - Indazoleamid-verbindungen als serotoninergene mittel

Info

Publication number: DE69806141T2
Application number: DE69806141T
Authority: DE
Inventors: Alessandra Alisi; Mario Brufani; Nicola Cazzolla; Marilena Giannangeli; Mario Pinza
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2003-01-30
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: TR199902546T2; CN1252798A; PT975623E; EA199900935A1; HK1027811A1; AU7215998A; DE69806141D1; ES2178205T3; SK142399A3; HUP0002057A3; SK284731B6; EP0975623B1; BG103863A; EA002352B1; JP4578581B2; AU740360B2; ZA982926B; KR100563867B1; BG64006B1; KR20010006120A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Indazolamidverbindung mit serotonergischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.
Unter den zahlreichen bekannten Familien der Serotoninrezeptoren wurden die 5HT&sub4;-Rezeptoren erst kürzlich in der Harnblase, im smooth-Muskel und im Herzmuskel und in bestimmten Bereichen des zentralen Nervensystems identifiziert. Verbindungen, die eine agonistische, teilagonistische oder antagonistische Wirkung gegenüber diese Rezeptoren aufweisen, sind bei der pharmakologischen Behandlung von Erkrankungen der Magen- Darm-Motilität, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Blaseninkontinenz und Herzarrhythmie von potentiellem Interesse. Die Wirkung solcher Verbindungen geschieht tatsächlich dadurch, dass die Fähigkeit des Serotonins die Darm-Motilität durch Aktivierung der enterischen Neuronen zu stimulieren, wichtige zerebrale Vorgänge wie Training, Merkfähigkeit und Angst zu modulieren, die Relaxation der Harnblase zu induzieren und die Frequenz der Atrialkontraktion zu erhöhen, nachgeahmt oder antagonisiert wird.
Es wurde nun eine Familie der Indazolamidverbindungen gefunden, welche eine Affinität zu 5HT&sub4;-Rezeptoren aufweist und die als Serotoninantagonist wirkt.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Indazolamidverbindung der allgemeinen Formel
worin
R&sub6; ausgewählt ist unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei 1 bis 4 Glieder Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter N, O und S, C&sub1;-C&sub3;-Dimethylaminoalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Methoxyalkyl, N-Phenylamid, Aminosulfonylmethyl, C&sub2;-C&sub3;-Dihydroxyalkyl und Hydroxysubstituiertem Aryl;
deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren und deren pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze.
Bevorzugte Beispiele für Aryl sind Phenyl, Naphthyl und Bipehenyl.
Bevorzugte Beispiele heterocyclischer Ringe sind Thienyl, Furanyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furazanyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, und Thiadiazolyl. Typische Beispiele für R&sub6; sind Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridinyl, Tetrazolyl, Morpholinyl, Methoxymethyl, Methoxypropyl, Hydroxyphenyl, Dimethylaminomethyl und Aminosulfonylmethyl.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), einem Säureadditionssalz davon mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren und deren pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze, bereitzustellen, wobei man
a) ein 4-Aminomethylpiperidin der Formel
worin
P für eine geeignete Schutzgruppe steht, mittels einem 1-Alkylindazol-3-carbonsäurehalogenid der Formel
worin
X für Halogen steht, acyliert und eine Verbindung der Formel
erhält;
b) die Schutzgruppe der Verbindung der Formel (IV) entfernt und eine Verbindung der Formel
erhält;
c) die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) alkyliert und eine Verbindung der Formel (I) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhält:
wobei
R&sub6; die oben genannten Bedeutungen besitzt und Y für Halogen steht;
d) gegebenenfalls ein Säureadditionssalz einer Indazolamid-Verbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure oder ein pharmazeutisch verträgliches quaternäres Salz einer Indazolamid-Verbindung der Formel (I) herstellt.
Typische Beispeile für die Schutzgruppen (P) sind Benzyloxycarbonyl, Benzyl, tert.- Butoxycarbonyl und Trimethylsilylethoxycarbonyl.
Schritt a) wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin X für Chlor steht, in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels 0,5 bis 20 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 140ºC umsetzt.
Bevorzugt ist das Verdünnungsmittel aprotisch, polar oder unpolar. Besonders bevorzugt ist es aprotisch unpolar. Beispiele geeigneter aprotischer unpolarer Verdünnungsmittel sind aromatische Kohelnwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylole. Beispiele geeigneter aprotischer polarer Verdünnungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 40ºC innerhalb 1 bis 14 Stunden durchgeführt.
Danach führt man Schritt (b) entsprechend den dem Fachmann auf dem Gebiet der Schutzgruppen bekannten Verfahren durch (Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, "Protective groups in organic synthesis", S. 309-406, John Wiley & Sons, Inc. N. Y., 1991). Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl erfolgt das Entfernen der Schutzgruppe bevorzugt durch katalytische Hydrierung durch. Ein Beispiel eines geeigneten Katalysators ist Palladium auf Aktivkohle.
Bevorzugt erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie beispielsweise einem niederaliphatischen Alkohol, einer niederaliphatischen Säure und Gemischen davon durch. Ein Beispiel eines bevorzugten Verdünnungsmittels ist ein Ethanol/Essigsäure-Gemisch.
Bevorzugt führt man Schritt (c) mit einer Verbindung der Formel (VI), worin Y für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie beispielsweise Alkalicarbonate und Bicarbonate, Tri(niederalkyl)aminen und einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid oder niederaliphatischen Alkoholen, durch.
Typische Beispiele bevorzugter organischer und anorganischer Säuren zur Bildung der Additionssalze der vorliegenden Erfindung (Schritt d) sind Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- und Salzsäzure.
Methyliodid ist ein typisches Beispiel einer bevorzugten Verbindung zur Bildung eines erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen quaternären Salzes.
Die Herstellung der oben genannten Salze umfasst die Addition (Schritt d) einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure oder von Methyliodid zu einer in Schritt c) erhaltenen Indazolamidverbindung der Formel (I).
Die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) sind neu. Sie sind daher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Alternativ kann die Indazolamidverbindung der Formel (I) durch Acylierung eines geeigneten 4-Aminomethylpiperidins mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
Typische Beispiele pathologischer Zustände, welche von einer Behandlung mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung profitieren können, sind diejenigen, welche auf eine Behandlung mit 5-HT&sub4;-Rezeptor-Antagonisten ansprechen, wie z. B. mit hoher intestinaler Motilität verbundener Magen-Darm-Erkrankungen, wie IBS (Iritables Bowel Syndrom), Blaseninkontinenz und Herzarrhythmien wie Kammerflimmern.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in geegineten Dosierungsformen hergestellt, die eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes oder eines quaternären Salzes davon und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen inerten Inhaltsstoff enthalten.
Beispiele geeigneter Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten, Granulate, Lösungen und Sirups zur oralen Verabreichung; Cremes, Salben und medizinische Pflaster zur topischen Verabreichung; Zäpfchen zur rektalen Verabreichung und sterile Lösungen zur Injektions-, Aerosol- oder ophthalmische Verabreichung.
Die Dosierungsformen können auch andere herkömmliche Inhaltsstoffe wie Stabilisatoren, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Puffer, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen enthalten.
Sofern bei bestimmten Therapien notwendig, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung andere pharmakologische Wirkstoffe enthalten, deren begleitende Verabreichung therapeutisch nützlich ist.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren, abhängig von den bekannten Faktoren wie beispielsweise Art der zu behandelnden Erkrankung, Schwere der Erkrankung, Körpergewicht des Patienten, Dosierungsform, gewählter Verabreichungsweg, Zahl der pro Tag verabreichten Dosierungsformen und Wirksamkeit der gewählten Verbindung der Formel (I). Die optimale Menge kann jedoch leicht und routinemäßig durch einen Fachmann bestimmt werden.
Typischerweise wird die Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung so gewählt, dass ein verabreichter Dosierungsgrad von 0,001 bis 50 mg/kg/Tag gesichert ist.
Die Dosierungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können gemäß den dem Pharmazeuten bekannten Verfahren hergestellt werden und umfassen Mischen, Granulieren, Verpressen, Auflösung, Sterilisierung und dergleichen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung beschreiben, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 1-Isopropyl-1H-3-indazolcarbonylchlorid

(III: X = Cl)

a) 1-Isopropyl-1H-3-indazolcarbonsäure-2-methylpropylester

Man gab zu einer Lösung von 1H-3-indazolcarbonsäure-2-methylpropylester (50 g; 0,24 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (300 ml) eine Lösung von Isopropylbromid (27,5 ml; 0,29 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) und KOH (13,5 g; 0,24 mol) und erwärmte das Gemisch 8 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels löste man den Rückstand in Toluol (300 ml) auf, wusch die so erhaltene Lösung mit 1 N NaOH (100 ml), H&sub2;O (2 · 100 ml), trocknete und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde von dem Isomer 2-Methylpropyl-2-isopropyl-2H-3-indazolcarboxylat mittels Flash-Chromatographie (Eluent: Hexan : Ethylacetat = 95 : 5) gereinigt und man erhielt die Titelverbindung (23 g) als ein Öl.
¹H NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.07 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.66 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.95-2.48 (m, 1H); 4.26 (d, J = 7 Hz, 2H); 4.96 (hept. J = 7 Hz, 1H); 7.15-7.70 (m, 3H); 8.03-8.33 (m, 1H).

b) 1-Isopropyl-1H-3-indazolcarbonsäure

Man erwärmte eine Suspension der Verbindung aus Beispiel 1a) (10 g; 0,04 mol) in 0,75 N NaOH (100 ml) 12 Stunden unter Rückfluss. Danach kühlte man die Lösung, säuerte sie mit 6 N HCl (40 ml) an, filtrierte den festen Niederschlag und kristallisierte aus 1 : 1 Hexan/Ethylacetat um und erhielt die Titelverbindung (5,5 g), Schmelzpunkt 162-3ºC (Harada, H. et al., "Chem. Pharm. Bull.", 43(11), 1912-1930, 1995).
¹H NMR (DMSO, δ): 1.54 (d, J = 7 Hz, 6H); 5.13 (hept, J = 7 Hz, 1H); 7.20-7.65 (m, 2H); 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H); 13.08 (s broad, 1H).

c) 1-Isopropyl-1H-3-indazolcarbonylchlorid

Man gab Thionylchlorid (4 ml, 0,054 mol) zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 1b) und rührte das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisierte man aus Hexan um und erhielt 3,5 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 63-4ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.69 (d, J = 7 Hz, 6H); 5.00 (hept., J = 7 Hz, 1H); 7.20-7.70 (m, 3H); 8.03- 8.33 (m, 1H).

Beispiel 2

Herstellung von N3-{[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl}-1-isopropyl-1H-3-indazolcarboxamidhydrochlorid (AFR 306)

(I: R&sub6; = C&sub6;H&sub5;)
Man gab wie in EP-A-0 343 307 beschrieben hergestelltes (1-(2-Phenylethyl)-1- piperidinyl]methylamin (3 g; 0,014 mol) in Toluol (30 ml) zu einer Suspension der Verbindung aus Beispiel 1c) (3 g, 0,014 mol) in Toluol (30 ml). Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur filtrierte man den Feststoff, löste in H&sub2;O, machte die Lösung mit 6 N NaOH-Lösung basisch und extrahierte mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 200 ml). Man entfernet das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Überstand an einer SiO&sub2;-Säule (Eluent, CHCl&sub3; : MeOH = 95 : 5) und transformierte in das entsprechende Hydrochlorid. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produkts (2 g) lag bei 211-212ºC
¹H NMR (DMSO, δ): 1.56 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.50-2.30 (m, 5H; 2.70-3.90 (m, 10H), 5.10 (hept., J = 7 Hz, 1H); 7.05-7.63 (m, 7H); 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.47 (t, J = 6 Hz, 1H); 11.05 (s breit, 1H).
IR(kBr): νco 1652 cm&supmin;¹.

Beispiel 3

Herstellung von N3-{[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl}-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamid

(IV: P = -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1-Isopropyl-1H-3-indazolcarbonylchlorid (52 g, 0,234 mol) in Toluol (300 ml) tropfenweise eine Lösung von gemäß WO 94/10174 hergestelltem [1-Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methylamin (47,7 g; 0,234 mol) in Toluol (200 ml). Nach 5 Stunden entfernte man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck. Man behandelte das Reaktionsgemisch mit 2 N NaOH, extrahierte mit Dichlormethan und dampfte im Vakuum ein. Der feste Rückstand (95 g) wurde aus 7 : 3 Hexan/Ethylacetat umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (45 g), Schmelzpunkt 72-74ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.59 (d, J = 7 Hz), 6H); 1.10-2.25 (m, 7H); 2.80-3.15 (m, 2H); 3.27-3.60 (m, 4H); 4.86 (hept., J = 7 Hz, 1H); 7.00-7.60 (m, 9H); 8.27-8.52 (m, 1H).
IR(kBr): νco 1641 cm&supmin;¹

Beispiel 4

Herstellung von N3-(4-Piperidinylmethyl)-1-isopropyl-1H-3-indazolcarboxamidhydrochlorid (V)

Man hydrierte eine Suspension des Produktes aus Beispiel 3 (28 g; 0,076 mol) in Ethylalkohol (1500 ml) und Eisessig (66 ml) 24 Stunden bei 35 psi über 10% Pd-C (13,4 g). Man filtrierte das Gemisch und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Man löste den Rückstand in Wasser, behandelte mit 5 N NaOH und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert (16,6 g) und in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt (9,5 g); Schmelzpunkt 211-214ºC (Zers.)
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.31-2.18 (m, 5H); 2.58-3.64 (m, 7H); 5.09 (hept., J = 7 Hz, 1H); 7.12-7.60 (m, 2H); 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.41 (t, J = 6 Hz, 1H); 8.82-9.60 (m, 2H).
IR(kBr): νco 1658 cm&supmin;¹

Beispiel 5

Herstellung von N3-{[1-(4-Phenylbutyl)-4-piperidinyl]methyl}-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamidoxalat (AFR603)

(I: R&sub6; = CH&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;)
Man gab zu einer gerührten Suspension des Produktes aus Beispiel 4 als freie Base (5,27 g; 15,6 mmol) in Ethylalkohol (20 ml) K&sub2;CO&sub3; (6,5 g; 50 mmol) und 4-Phenylbrombutan ("Braun", B-44, 2872, 1911 (3,6 g; 17,1 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verteilte man den Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die wässrige Phase wurde mit 2 N NaOH basisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert und im Vakuum eingedampft. Man wandelte den Feststoff in das entsprechende Oxalatsalz (2 g) um; Schmelzpunkt 154-155ºC.
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.31-2.18 (m, 5H); 2.30-3.64 (m, 14H); 5.08 (hept., J = 7 Hz, 1H); 7.12-7.60 (m, 7H); 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.41 (t, J = 6 Hz, 1H).

Beispiel 6

Herstellung von N3-{[1-(2-Cyclohexylethyl)-4-piperidinyl]methyl}-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamidhydrochlorid (AFR604)

(I: R&sub6; = C&sub6;H&sub1;&sub1;)
Analog zum Verfahren aus Beispiel 5 erhielt man aus N3-(4-Piperidinylmethyl)-1-isopropyl- 1H-3-indazolcarboxamid (4,42 g) und (2-Bromethyl)-cyclohexan ("J.A.C.S.", 48, 1089-1093, 1926) (4,63 g) die Titelverbindung (2,5 g), Schmelzpunkt 244-246ºC (Zers.).
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.68-2.18 (m, 17H); 2.63-3.70 (m, 10H); 5.09 (hept. J = 7 Hz, 1H); 7.12-760 (m, 2H); 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.41 (t, J = 6 Hz, 1H); 10.70 (s breit, 1H).
IR(kBr): νco 1656 cm&supmin;¹

Beispiel 7

Herstellung von N3-({1-[3-(Dimethylamino)propyl]-4-piperidinyl]methyl}-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamiddimaleat (AFR606)

(I: R&sub6; = CH&sub2;NC&sub2;H&sub6;)
Analog zum Verfahren aus Beispiel 5 erhielt man aus N3-(4-Piperidinylmethyl)-1-isopropyl- 1H-3-indazolcarboxamid (3 g) und N-(3-Chlorpropyl)-N,N-dimethylaminhydrochlorid (580 mg) die Titelverbindung (950 mg), Schmelzpunkt 155-156ºC.
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, H = 7 Hz, 6H); 1.68-2.28 (m, 7H); 2.81 (s, 6H); 2.75-3.75 (m, 11H); 5.09 (hept, J = 7 Hz, 1H); 6.09 (s, 4H); 7.12-7.60 (m, 2H); 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 6 Hz, 1H).

Beispiel 8

Herstellung von N3-({1-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-4-piperidinyl)methyl)-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamiddihydrochlorid (AFR607)

(I: R&sub6; = C&sub4;H&sub4;NO)
Analog zum Verfahren aus Beispiel 5 erhielt man aus N3-(4-Piperidinylmethyl)-1-isopropyl- 1H-3-indazolcarboxamid (3 g) und 4-(2-Chlorethyl)morpholin (3,42 g) die Titelverbindung (3,2 g), Schmelzpunkt 266-267ºC (Zers.)
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.30-2.25 (m, 5H); 2.75-4.30 (m, 19H); 5.09 (hept, J = 7 Hz, 1H); 7.12-7.60 (m, 2H); 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 6 Hz, 1H); 10.80 (s breit, 1H); 10.60 (s breit, 1H).
IR(kBr): νco 1652 cm&supmin;¹

Beispiel 9

Herstellung von N3-[(1-{2-[(Methylsulfonyl)amino]ethyl}-4-piperidinyl)methyl]-1- isopropyl-1H-3-indazolcarboxamidhydrochlorid (AFR703)

(I: R&sub6; = CH&sub3;SO&sub2;NH-).
Analog zum Verfahren von Beispiel 5 erhielt man aus N3-(4-Piperidinylmethyl)-1- isopropyl-1H-3-indazolcarboxamid (5 g) und N-((2-Bromethyl)methansulfonamid (WO 93/18036) (3 g) die Titelverbindung (1,5 g), Schmelzpunkt 186-187ºC (Zers.)
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.40-2.30 (m, 5H); 3.00 (s, 3H); 2.75-3.80 (m, 10H); 5.09 (hept, J = 7 Hz, 1H); 7.12-7.70 (m, 3H); 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 6 Hz, 1H); 10.73 (s breit, 1H).
IR(kBr): νco 1651 cm&supmin;¹

Beispiel 10

Herstellung von N3-({1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl}methyl)-1-isopropyl-1H-3- indazolcarboxamidhydrochlorid (AFR605)

(I: R&sub6; = C&sub5;H&sub4;N)
Man gab zu einer gerührten Suspension des Produktes aus Beispiel 4 als freie Base (10 g; 33,3 mmol) 2-Vinylpyridin (3,6 g; 34 mmol), Eisessig (2 ml) und Wasser (2,5 ml). Nach 16 Stunden bei 95ºC stellte man das Reaktionsgemisch mit 2 N NaOH basisch, extrahierte mit Ethylacetat und dampfte im Vakuum ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Kieselgel- Chromatographie mit CHCl&sub3; : MeOH = 97 : 3 als Eluent und erhielt einen Feststoff, den man in das Hydrochloridsalz umwandelte (5 g), Schmelzpunkt 122-123ºC (Zers.)
¹H NMR (DMSO, δ): 1.55 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.68-2.30 (m, 5H); 2.80-3.78 (m, 12H); 5.10 (hept, J = 7 Hz, 1H); 7.12-7.60 (m, 4H); 7.68-8.00 (m, 2H); 8.21 (d, J = 7 Hz, 1H); 8.33-8.70 (m, 2H); 11.05 (s breit, 1H).
IR(kBr): νco 1644 cm&supmin;¹

Antagonistische Wirkung auf den 5-HT&sub4;-Rezeptor

Man bewertete die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Formel (I) indem man den Einfluss der zu bewertenden Verbindung auf Serotonin-induzierte Relaxation von Speiseröhren-Hüllschicht in Ratten, welche mit Carbachol gemäß der von J. D. Gale et al. in "Br. J. Pharmacol.", 111, 332-338, (1994) beschriebenen Methode vorbehandelt waren, testete.
Alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten einen pA&sub2; > 8. Die speziellen Werte für AFR603, AFR604, AFR605 und AFR306 sind unten in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin

R&sub6; ausgewählt ist unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei 1 bis 4 Glieder Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter N, O und S, C&sub1;-C&sub3;- Dimethylaminoalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Methoxyalkyl, N-Phenylamid, Aminosulfonylmethyl, C&sub2;-C&sub3;-Dihydroxyalkyl und Hydroxy-substituiertem Aryl;

deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren und deren pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den heterocyclischen Ringen um Thienyl, Furanyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furazanyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl handelt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; ausgewählt ist unter Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridinyl, Terazolyl, Morpholinyl, Methoxymethyl, Methoxypropyl, Hydroxyphenyl, Dimethylaminomethyl und Aminosulfonylmethyl.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; für Cyclohexyl steht.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; für Pyridinyl steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; für Dimethylaminomethyl steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; für Morpholinyl steht.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub6; für Aminosulfonylmethyl steht.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), einem Säureadditionssalz davon mit pharmazeutisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren und deren pharmazeutisch verträgliche quaternäre Salze, wobei man

a) ein 4-Aminomethylpiperidin der Formel

worin

P für eine geeignete Schutzgruppe steht, mittels einem 1-Alkylindazol-3-carbonsäurehalogenid der Formel

worin

X für Halogen steht, acyliert und eine Verbindung der Formel

erhält;

b) die Schutzgruppe der Verbindung der Formel (IV) entfernt und eine Verbindung der Formel

erhält;

c) die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) alkyliert und eine Verbindung der Formel (I) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhält:

wobei

R&sub6; die oben genannten Bedeutungen besitzt und Y für Halogen steht;

d) gegebenenfalls ein Säureadditionssalz einer Indazolamid-Verbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure oder ein pharmazeutisch verträgliches quaternäres Salz einer Indazolamid-Verbindung der Formel (I) herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass P ausgewählt ist unter Benzyloxycarbonyl, Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl und Trimethylsilylethoxycarbonyl.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt a) eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), worin X für Chlor steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur von 0 bis 140ºC für 0,5 bis 20 h umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt b) als katalytische Hydrierung durchführt, sofern P für Benzyl oder Benzyloxycarbonyl steht.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt c) in Gegenwart eines Säureakzeptors und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchführt, sofern Y in der Verbindung der Formel (VI) für Chlor oder Brom steht.

14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt d) durch Methyliodid ein pharmazeutisch verträgliches quaternäres Salz einer Verbindung der Formel (I) bildet.

15. Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

worin

P ausgewählt ist unter Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Trimethylsilylethoxycarbonyl.

16. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel

umfasst, worin

R&sub6; ausgewählt ist unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei 1 bis 3 Glieder Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter N, O und S, C&sub1;-C&sub3;- Dimethylaminoalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Methoxyalkyl, N-Phenylamid, Aminosulfonylmethyl, C&sub2;-C&sub3;-Dihydroxyalkyl und Hydroxy-substituiertem Aryl;