DE69736193T2 - Somatostatin-antagonisten - Google Patents
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Description
- Natives Somatostatin umfasst sowohl eine 14-Aminosäure-Isoform (Somatostatin-14) als auch eine 28-Aminosäure-Isoform (Somatostatin-28). Heiman et al., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987). Wegen der kurzen Halbwertszeit des nativen Somatostatins wurden verschiedene Somatostatin-Analoga entwickelt, z.B. zur Behandlung von Akromegalie. Raynor et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993). Verschiedene Somatostatin-Analoga, welche wirksam sein können, um eine Ausschüttung von Wachstumshormon zu inhibieren, sowie auch eine Insulin-, Glukagon- und exokrine Bauchspeicheldrüsen-Sekretion zu inhibieren, sind in
US 4,904,642 undUS 4,853,371 offenbart. Fünf unterschiedliche Somatostatin-Rezeptoren wurden identifiziert und charakterisiert. Hoyer et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441 (1994). Somatostatin führt zu einer Vielzahl von Wirkungen, einschließlich einer Modulation der Freisetzung von Hormonen, z.B. der Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon, Insulin, Amylin und Neurotransmittern. Einige dieser Wirkungen wurden mit seiner Bindung an einen spezifischen Somatostatin-Rezeptor assoziiert. Zum Beispiel wurde die Inhibierung von Wachstumshormon auf den Somatostatin Typ 2 Rezeptor ("SSTR-2") zurückgeführt (Raynor et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993), Lloyd et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)), während die Inhibierung von Insulin auf den Somatostatin Typ 5 Rezeptor zurückgeführt wurde ("SSTR-5") (Coy et al., 197:366371 (1993)). Die folgende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Somatostatin-Analoga, die Antagonisten für Somatostatin-Rezeptoren sind. - Zusammenfassung der Erfindung
- Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formelbereit, worin
A1 ein D- oder L-Isomer einer aromatischen Aminosäure ist oder fehlt;
A2 ein D-Isomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cys, Pen, einer aromatischen Aminosäure oder einer aliphatischen Aminosäure ist;
A3 eine aromatische Aminosäure ist;
A4 Trp oder D-Trp ist;
A6 Thr, Thr (Bzl), Gly, Ser, ein Eaa oder eine aliphatische Aminosäure ist;
A7 Cys, Pen oder eine aromatische oder eine aliphatische Aminosäure ist;
A8 ein D- oder L-Isomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thr, Ser, einer aromatischen Aminosäure oder einer aliphatischen Aminosäure ist;
jedes von R1 und R2 unabhängig voneinander H oder substituiertes (z.B. ein- oder vierfach) oder unsubstituiertes Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus-Niederalkyl, E1SO2 oder E1CO ist (wobei E1 Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-Niederalkyl ist), wobei der Substituent Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Halogen-Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl ist, und
R3 OH, NH2, C1-12-Alkoxy oder NH-Y-CH2-Z ist, wobei Y eine C1-12-Kohlenwasserstoffeinheit ist und Z H, OH, CO2H oder CONH2 ist, oder R3 zusammen mit der daran gebundenen Carbonylgruppe von A8 unter Bildung von H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl reduziert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn A2 D-Cys oder D-Pen ist und A7 Cys oder Pen ist, dann eine Disulfidbrücke die Seitenketten von A2 und A7 verbindet, und, wenn A1 D-Phe oder p-NO2-Phe ist; A2 D-Cys ist; A3 Phe oder Tyr ist; A6 Thr oder Val ist; und A7 Cys ist; dann A8 β-Nal ist. - In einer Ausführungsform ist A2 D-Cys, A7 ist Cys und A4 ist D-Trp. In einer weiteren Ausführungsform ist A1 eine aromatische L-Aminosäure.
- In einer noch weiteren Ausführungsform sind A1 und A3 unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN, oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal sind; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist; und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal. In noch einer anderen Ausführungsform ist A1 β-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe ist; A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe; R1 ist H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist H und R3 ist NH2.
- In noch einer weiteren Ausführungsform ist A1 eine aromatische D-Aminosäure. In noch einer anderen weiteren Ausführungsform ist A1 D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal; A3 ist β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Tyr(Bzl), Igl oder β-Nal.
- In noch einer anderen weiteren Ausführungsform ist A1 D-β-Nal, D-Npa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe oder D-p-CN-Phe; A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, oder p-CN-Phe; R1 ist H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist H und R3 ist NH2.
- In noch einer anderen weiteren Ausführungsform fehlt A1, R1 ist substituiertes oder unsubstituiertes E1CO und R2 ist H. In noch einer weiteren Ausführungsform ist R1 substituiertes oder unsubstituiertes E1CO (wobei E1 Phenyl, β-Naphthylmethyl, β-Pyridinylmethyl oder 3-Indolylmethyl ist); A3 ist β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
- In noch einer weiteren Ausführungsform ist R1 E1CO ist (wobei E1 4-Hydroxyphenyl, β-Naphthylmethyl oder Phenyl ist); A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe; R3 ist NH2.
- In noch einer weiteren Ausführungsform ist R3 zusammen mit der daran gebundenen Carbonylgruppe von A8 unter Bildung von H, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl reduziert. In noch einer anderen weiteren Ausführungsform ist A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A3 ist β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
- In noch einer anderen weiteren Ausführungsform ist A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe; A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe; R1 ist H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist H und R3 ist zusammen mit der daran gebundenen Carboxylgruppe von A8 unter Bildung von H oder CH3OH reduziert.
- In einer anderen Ausführungsform ist A2 eine aromatische D-Aminosäure oder eine aliphatische D-Aminosäure, A7 ist eine aromatische Aminosäure oder eine aliphatische Aminosäure und A4 ist D-Trp. In einer weiteren Ausführungsform ist A1 eine L-Aminosäure und A2 eine aromatische D-Aminosäure. In noch einer weiteren Ausführungsform sind A1, A3 und A7 unabhängig voneinander voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A2 ist D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal ist; A6 ist Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Tyr(Bzl), Igl oder β-Nal.
- In noch einer weiteren Ausführungsform ist A1 β-Nal oder Phe, A2 ist D-Cpa oder D-Phe; A3 ist Phe oder Tyr; A6 ist Abu, Thr oder Val; A7 ist Phe und A8 ist Thr; R1 ist H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist H und R3 ist NH2.
- In einer anderen weiteren Ausführungsform ist A1 eine D-Aminosäure und A2 eine aromatische D-Aminosäure.
- In noch einer weiteren Ausführungsform sind A1 und A2 unabhängig voneinander D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal; A3 und A7 sind unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl) oder Pal; A6 ist Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
- In noch einer weiteren Ausführungsform ist A1 D-β-Nal oder D-Phe ist, A2 D-Cpa oder D-Phe ist; A3 Phe oder Tyr ist; A6 Thr oder Val; A7 ist Phe und A8 ist Thr; R1 ist H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist H und R3 ist NH2.
- Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Folgenden ein:
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 2);
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 5);
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 3);
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 4);
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 (Analog Nr. 6);
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-β-Nal-NH2; oder
H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 10);
H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog Nr. 11);
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 13);
H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 14);
H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 15);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 12);
H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog Nr. 16);
H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog Nr. 17);
H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 19);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 20);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 21);
H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 22);
H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 24);
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 25);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 28);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 29);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 30);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 31);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 32);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 33);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 34);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 35);
H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2 (Analog Nr. 36);
H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 38);
H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2 (Analog Nr. 39);
H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 40);
H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 41);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 42);
H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2 (Analog Nr. 43);
H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2 (Analog Nr. 44);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 45);
H2-β-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 46);
H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2 (Analog Nr. 47);
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 48);
H2-β-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (Analog Nr. 49);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 50);
H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2 (Analog Nr. 52);
H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2 (Analog Nr. 53);
H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 54);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 55);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 56);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (Analog Nr. 57);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 9);
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 26);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 27);
H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 37);
H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 18);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 51);
H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (Analog Nr. 7);
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[p-Hydroxyphenyl])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy) propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (Analog Nr.)
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; oder
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 23);
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (Analog Nr. 8); oder
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben. - Mit der Ausnahme der N-terminalen Aminosäure stehen alle Abkürzungen (z.B. Ala oder A2) von Aminosäuren in dieser Offenbarung für die Struktur von -NH-CH(R)-CO-, wobei R eine Seitenkette einer Aminosäure ist (z.B. CH3 für Ala). Bei der N-terminalen Aminosäure steht die Abkürzung für die Struktur von =N-CH(R)-CO-, wobei R eine Seitenkette einer Aminosäure ist. Pen, β-Ala, Gaba, Nle, Nva, Pal, F5-Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Cpa, β-Nal, β-1-Nal, Abu, Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), Tyr(Bzl) und Aib sind jeweils Abkürzungen der folgenden α-Aminosäuren: Penicillamin, 3-Aminopropionsäure, 4-Aminobuttersäure, Norleucin, Norvalin, β-[3-Pyridyl]-alanin, β-[2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl]-alanin, β-[2,4-Dichlorphenyl]-alanin, β-[4-Chlorphenyl]-alanin, β-[2-Naphthyl]-alanin, β-[1-Naphthyl]-alanin, 2-Aminobuttersäure, 3,3'-Diphenylalanin, β-[2-Pyridyl]-alanin, 4,4'-Biphenylalanin, p-NO2phenylalanin, 2-Indanylglycin, 3-Benzothienylalanin, α-[t-Butyl]glycin, 4-Bromphenylalanin, 4-Iodphenylalanin, β-(Cyclohexyl)alanin, O-Benzylthreonin, O-Benzyltyrosin und 2-Aminoisobuttersäure. Tyr(I) bezieht sich auf einen iodierten Tyrosinrest (z.B. 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), wobei das Iod ein radioaktives Isotop sein kann, z.B. I125, I127 oder I131. Eine aliphatische Aminosäure ist eine α-Aminosäure mit einer oder zwei Seitenketten, welche unabhängig voneinander Kohlenwasserstoffe sind, z.B. eine gerade oder verzweigte Kette von 1 bis 6 Kohlenstoffen. Beispiele aliphatischer Aminosäuren umfassen Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva oder Abu. Eine aromatische Aminosäure ist eine α-Aminosäure, deren Seitenkette einen neutralen (z.B. nicht sauren oder basischen) aromatischen Substituenten aufweist, z.B. ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder eine aromatische heterocyclische Gruppe (z.B. Pyridyl oder Indolyl). Beispiele aromatischer Aminosäuren umfassen Phe, p-X-Phe (wobei X ein Halogen (z.B. F, Cl, Br oder I) ist, OH, OCH3, CH3 oder NO2), o-X-Phe (wobei X ein Halogen, OH, OCH3, CH3 oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X ein Halogen, OH, OCH3, CH3 oder NO2 ist), His, Pal, Trp, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Tyr(I), β-[3,4,5-Trifluorphenyl]-alanin, Bta, β-[3-Cyanophenyl]-alanin, β-[4-Cyanophenyl)-alanin, β-[3,4-Difluorphenyl]-alanin, β-[3,5-Difluorphenyl]-alanin, β-[2-Fluorphenyl]-alanin, β-[4-Thiazolyl]-alanin, Bip, Dip, Npa, igl, Bpa, Iph, Homophenylalanin, 2-Pal, β-[4-Pyridyl]-alanin, β-[4-Thiazolyl]-alanin, β-[2-Thiazolyl]-alanin, para-(CF3)-Phenylalanin und F5'-Phe. Was unter "Eaa" verstanden wird, ist eine Aminosäure der Formel -NH-[CH(R)n, -CO- (wobei n 2 bis 6 und R H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl ist). Beispiele einer Eaa umfassen β-Ala und Gaba.
- Wie hierin verwendet, soll "Niederalkyl" sowohl verzweigtals auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele von Niederalkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und Ähnliches ein.
- Wie hierin verwendet, soll "Aryl" jegliche stabile monocyclische, bicyclische oder tricyclische Kohlenstoffring(e) von bis zu 7 Gliedern in jedem Ring einschließen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Biphenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Phenanthrenyl und Ähnliches.
- Die Bezeichnung "Heterocyclyl", wie hierin verwendet, schließt einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder einen stabilen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen oder einen stabilen 11- bis 15-gliedrigen tricyclischen heterocyclischen Ring ein, welcher entweder gesättigt oder ungesättigt ist und welcher aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, und jegliche bicyclische Gruppe einschließen, in der jeglicher der oben definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzenring fusioniert ist. Der heterocyclische Ring kann mit jeglichem Heteroatom oder Kohlenstoffatom verbunden sein, das zur Herstellung einer stabilen Struktur führt. Beispiele solcher heterocyclischer Elemente umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Azepinyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl, Benzofurazanyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Furyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolidinyl, Iosothiazolyl, Isothiazolidinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, 2-Oxoazepinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Chinoxalinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thienofuryl, Thienothienyl, Thienyl, und Ähnliches.
- Die Bezeichnung "substituiert" soll die aufgezählten chemischen Gruppen einschließen (z.B. Niederalkyl, Heterocyclus, Aryl, Cycloalkyl usw.), die mit 1 bis 4 der aufgezählten Substituenten substituiert sind (z.B. Halogen, Hydroxy, Niederalkyl usw.). Der Substituent kann an jegliches Atom in der chemischen Gruppe gebunden sein.
- Die Struktur von 4-(2-Hydroxyethyl)]-1-piperazinylacetyl und 4-(2-Hydroxyethyl)]-1-piperizinethansulfonyl sind jeweils wie folgt:
- Die Verbindungen dieser Erfindung können in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze zur Verfügung gestellt werden. Annehmbare Salze umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Säureadditionssalze von anorganischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromid und Nitrat oder von organischen Säuren wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Laktat, Methansulfonat, p-Toluensulfonat, Pamoat, Salicylat, Oxalat und Stearat. Ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, soweit anwendbar, sind mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildete Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen siehe "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
- Wenn der Aminosäurerest optisch aktiv ist, wird von dem L-Isomer ausgegangen, sofern nicht anderweitig angegeben. In den hierin angegebenen Formeln ist die Disulfidbrücke zwischen der Thiolgruppe der Seitenkette des Rests A2 (z.B. Cys, Pen, D-Cys oder D-Pen) und der Thiolgruppe der Seitenkette von Rest A7 (z.B. Cys oder Pen) nicht gezeigt.
- Die erfindungsgemäßen Peptide können verwendet werden, um die Freisetzung von Wachstumshormon oder Insulin in einem Subjekt (z.B. einem Säugetier wie einem menschlichen Patienten) zu fördern. Damit sind die Peptide nützlich bei der Behandlung physiologischer Zustände, bei denen die Förderung der Freisetzung von Wachstumshormon oder Insulin von Vorteil ist. Die erfindungsgemäßen Peptide können auch verwendet werden, um Wundheilung zu verbessern oder Angiogenese zu fördern. Erfindungsgemäße Peptide, welche einen Tyr(1)-Rest aufweisen, können zur Bildgebung von Zellen verwendet werden, die Somatostatin-Rezeptoren enthalten. Solche erfindungsgemäßen Peptide können entweder in vivo verwendet werden, um Zellen mit Somatostatin-Rezeptoren (z.B. Krebszellen) nachzuweisen oder in vitro als radioaktiver Ligand bei einem Somatostatin-Rezeptorbindungstest. Das erfindungsgemäße Peptid kann auch als Vektor verwendet werden, um radioaktive Isotope gezielt zu Zellen zu bringen.
- Eine therapeutisch wirksame Menge eines Peptids dieser Erfindung und eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz (z.B. Magnesiumcarbonat, Laktose oder ein Phospholipid, mit dem die therapeutische Verbindung eine Mizelle bilden kann) bilden zusammen eine therapeutische Zusammensetzung (z.B. eine Pille, Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit) zur Verabreichung (z.B. oral, intravenös, transdermal, pulmonar, vaginal, subkutan, nasal, iontophoretisch oder intratrachial) an ein Subjekt, welches das Peptid benötigt. Die Pille, Tablette oder Kapsel kann mit einer Substanz beschichtet sein, die in der Lage ist, die Zusammensetzung vor der Magensäure oder vor den Verdauungsenzymen im Magen des Subjekts für eine Zeitspanne zu schützen, die ausreichend ist, um der Zusammensetzung zu er lauben, unverdaut in den Dünndarm des Subjekts zu gelangen. Die therapeutische Zusammensetzung kann auch die Form einer bioabbaubaren oder nicht bioabbaubaren verzögerten Freisetzungsformulierung zur subkutanen oder intramuskuläre Verabreichung aufweisen. Siehe z.B. US-Patent 3,773,919 und 4,767,628 und PCT-Anmeldung Nr. WO 94/00148. Fortwährende Verabreichung kann auch erhalten werden, indem man eine implantierbare oder externe Pumpe verwendet (z.B. INFUSAID TM pump), um die therapeutische Zusammensetzung zu verabreichen.
- Die Dosis eines erfindungsgemäßen Peptids zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen oder Störungen ist unterschiedlich, und hängt von der Art der Verabreichung, dem Alter und dem Körpergewicht des Subjekts und der zu behandelnden Erkrankung des Subjekts ab und wird schließlich von dem betreuenden Arzt oder Tierarzt bestimmt werden. Solch eine Menge des Peptids, wie sie von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt wird, wird hierin als "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet.
- Im Rahmen dieser Erfindung wird auch ein Peptid, das unter die obige allgemeine Formel fällt, sowohl zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die mit dem Bedarf assoziiert sind, die Freisetzung von Wachstumshormonen oder Insulin zu fördern, in Betracht gezogen, als auch zur Verwendung bei dem Nachweis von Somatostatin-Rezeptoren, z.B. zur Radiobildgebung.
- Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der ausführlichen Beschreibung und aus den Ansprüchen offensichtlich sein.
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Es wird angenommen, dass ein Fachmann basierend auf der Beschreibung hierin die vorliegende Erfindung im vollen Ausmaß verwenden kann. Die folgenden spezifischen Ausführungsformen sollen daher nur als beispielhaft gesehen werden und nicht in irgendeiner Art begrenzend für den Rest der Offenbarung.
- Sofern nicht anderweitig definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Bezeichnungen die gleiche Bedeutung, wie sie normalerweise von einem durchschnittlichen Fachmann in dem Bereich, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden werden. Außerdem sind alle Publikationen, Patentanmeldungen, Patente und andere hierin erwähnten Referenzen durch Bezugnahme eingeschlossen.
- Synthese
- Die Synthese kurzer Peptide ist in der Technik der Peptide gut untersucht. Siehe z.B. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984). Im folgenden wird die Synthese von D-β-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 und D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 beschrieben. Andere erfindungsgemäße Peptiden können analog von einem durchschnittlichen Fachmann hergestellt werden.
- (a) Synthese von H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2.
- 1) Boc-β-Naphthylalanin-S-methylbenzyl-D-Cystein-3-pyridyl-2-Alanin-D-Tryptophan-Ne-benzyloxycarbonyl-Lysin-Valin-S-methylbenzyl-Cystein-β-naphthylalanin-benzhydrylamin-Harz
- Benzhydrylaminpolystyren-Harz (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1,2 g; 0,5 mmol) in Chloridionen-Form wurde in dem Reaktionsgefäß eines Advanced ChemTechTM-Peptid-Synthesegerät platziert, das programmiert war, den folgenden Reaktionszyklus durchzuführen: (a) Methylenchlorid; (b) 33 % Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (2-mal für jeweils 1 und 25 min); (c) Methylenchlorid; (d) Ethanol; (e) Methylenchlorid; und (f) 10 % Triethylamin in Chloroform.
- Das neutralisierte Harz wurde mit Boc-O-β-Naphthylalanin und Diisopropylcarbodiimid (jeweils 1,5 mmol) in Methylenchlorid 1 Stunde lang gerührt und das erhaltene Aminosäure-Harz wurde dann in einem Zyklus der Schritte (a) bis (f) in dem obigen Waschprogramm geführt. Die folgenden Aminosäuren (1,5 mmol) wurden dann nacheinander mit dem gleichen Verfahren gekoppelt: Boc-S-Methylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-Ne-Benzyloxycarbonyl-Lysin, Boc-D-Trp, Boc-Pal und Boc-S-Methylbenzyl-D-Cys und Boc-β-Nal. Nach Waschen und Trocknen wog das endgültige Harz 2,0 g.
- 2) Boc-β-Naphthylalanin-c[D-Cystein-3-pyridyl-2-Alanin-D-Tryptophan:Lysin-Valin-Cystein]-β-naphthylalanin-NH2
- Das vollständige in (1) beschriebene Harz (1,0 g, 0,25 mmol) wurde mit Anisol (5 ml), Dithreitol (100 mg) und wasserfreiem Hydrogenfluorid (35 ml) bei 0°C gemischt und 45 Minuten lang gerührt. Überschüssiges Hydrogenfluorid wurde unter einem Strom trockenen Stickstoffs schnell verdampft und das freie Peptid wird gefällt und mit Ether gewaschen. Das Rohpeptid wurde dann in 500 ml 90%iger Essigsäure gelöst, zu der eine konzentrierte Lösung von I2/MeOH hinzugefügt wurde, bis eine andauernd braune Farbe beobachtet wird. Überschüssiges I2 wird durch Hinzufügen von Ascorbinsäure entfernt und die Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft, welches auf eine Säule (2,5 × 90 cm) aus SephadexTM G-25 aufgebracht wurde, welche mit 50 % AcOH eluiert wurde. Fraktionen, die gemäß ultravioletter (UV)-Absorption und Dünnschichtchromatographie einen Hauptanteil enthielten, wurden dann vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft und auf eine Säule (1,5 × 70 cm VydacTM Octadecylsilan-Silica (10 bis 15 μm) aufgebracht. Diese wurde mit einem linearen Gradienten von Acetonitril in 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser eluiert. Die Fraktionen wurden mit Dünnschichtchromatographie (TLC) und analytischer Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC) untersucht und vereinigt, um eine maximale Reinheit zu erhalten. Wiederholte Lyophilisierung der Lösung aus Wasser ergab das erwünschte Produkt als weißes flockiges Puder. Es wurde mit HPLC und TLC gezeigt, dass das Produkt homogen war. Aminosäureanalyse eines Säurehydrolysats und Matrix-gestützte Laserdesorption (matrix-assisted laser desorption, MALD) Massenspektroskopie bestätigten die Zusammensetzung des Octapeptids.
- (b) Synthese von H2-D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2.
- 1) Boc-β-D-Naphthylalanin-D-4-chlorphenylalanin-O-dichlorbenzyl-Tyrosin-D-Tryptophan-Ne-benzyloxycarbonyl-Lysin-Valin-S-Phenylalanin-O-benzyl-Threonin-benzhydrylamin-Harz
- Benzhydrylamin-Polystyren-Harz (Advanced ChemTechTM, Inc.) (1,2 g, 0,5 mmol) in der Chloridionen-Form wurde in das Reaktionsgefäß eines Advanced ChemTech-Peptid-Synthesegerät platziert, das programmiert war, um den folgenden Reaktionszyklus durchzuführen: (a) Methylenchlorid; (b) 33 % Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (2-mal für jeweils 1 und 25 min); (c) Methylenchlorid; (d) Ethanol; (e) Methylenchlorid; und (f) 10 % Triethylamin in Chloroform.
- Das neutralisierte Harz wurde dann mit Boc-O-Benzylthreonin und Diisopropylcarbodiimid (jeweils 1,5 mmol) in Methylenchlorid 1 Stunde lang gerührt, und das erhaltene Aminosäure-Harz wurde in dem obigen Waschprogramm in einem Zyklus durch Schritte (a) bis (f) geführt. Die folgenden Aminosäuren (1,5 mmol) wurden dann nacheinander mit dem gleichen Verfahren gekoppelt: Boc-Phenylalanin, Boc-Val, Boc-Ne-Benzyloxycarbonyl-Lysin, Boc-D-Trp, Boc-O-Dichlorbenzyl-Tyr und Boc-D-4-Chlorphenylalanin und Boc-β-D-Nal. Nach Waschen und Trocknen wog das endgültige Harz 2,1 g.
- 2) β-D-Naphthylalanin-D-4-chlorphenylalanin-Tyrosin-D-Tryptophan-Lysin-Valin-phenylalaninthreonin-NH2
- Das Peptid-Harz aus (1) wurde, wie oben beschrieben, einer HF-Spaltung unterworfen. Säulenreinigung, wie beschrieben, ergab die erwünschte Verbindung als weißes flockiges Pulver (170 mg), dessen Homogenität mit HPLC und TLC gezeigt wurde. Aminosäureanalyse eines Säurehydrolysats und MALD Massenspektroskopie bestätigen die Zusammensetzung des Peptids.
- C-terminal substituierte Amide enthaltende Peptide können mit Festphasenmethoden hergestellt werden, indem man das geeignete Peptid von der Festphase durch das entsprechende Amin ersetzt. Alternativ können diese Analoga mit Flüssigphase-Peptid-Syntheseverfahren synthetisiert werden, bei denen die wachsende Peptidkette während der Synthese in einem organischen Lösungsmittel in Lösung gehalten wird und durch iterative Kopplungs-/Entschützungs-Zyklen zusammengesetzt wird. Entfernung der Seitenketten-Schutzgruppen am Ende führt nach geeigneter Reinigung zu dem gewünschten Peptid. Peptide mit N-terminalen Substitutionen (z.B. wobei R1 E, CO oder E1SO2 ist (wobei E1 Heterocyclus-Niederalkyl ist), substituiert mit Hydroxy-Niederalkyl, und R2 H ist, wie 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperdinethansulfonyl) können wie in PCT Anmeldung Nr. WO 95/04852 synthetisiert werden.
- Bioassay bezüglich der in vitro-Freisetzung von Wachstumshormon
- (a) Ratten Hypophysen Zell-Dispersion
- Hypophysen aus erwachsenen männlichen Charles River CD Ratten (Wilmington, MA), die unter kontrollierten Bedingungen gehalten wurden, wurden dispergiert und unter Verwendung aseptischer Techniken unter Modifikation bereits beschriebener Verfahren kultiviert (Hoefer, M.T., et al., Mol. Cell. Endocrinol. 35:229 (1984); Ben-Jonathan, N., et al., Methods Enzymol. 103:249 (1983) und Heiman, M.L., et al., Endocrinology 116:410 (1985)). Hypophysen wurden aus getöteten Ratten entfernt, aufgeteilt und dann in ein mit Silikon beschichtetes Flüssigkeits-Szintillationsgefäß gegeben, welches 2 ml 0,2 Trypsin (Worthington Biochemicals, Freehold, NJ) in steril filtriertem Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer, ergänzt mit 1% bovinem Serumalbumin, 14 mM Glucose, modifiziertem Eagle-Medium (MEM)-Vitaminlösung und MEM-Aminosäuren (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) (KRBGA) enthielt. Alle Glasgefäße wurden wie von Sayers et al., Endocrinology 88:1063 (1971) beschrieben silikonisiert. Die Fragmente wurden in einem Wasserbad unter Schütteln 25 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Inhalte des Gefäßes wurden dann in ein Szintillationsgefäß geschüttet, welches 2 ml 0,1% DNase (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in KRBGA enthielt und 2 Minuten lang bei 37°C unter Schütteln inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Gewebe in ein 15 ml Zentrifugenröhrchen dekantiert und ihm wurde erlaubt, sich abzusetzen. Das Medium wurde entfernt und die Hypophysensektionen wurden dreimal mit 1 ml frischem KRBGA gewaschen. Die Zellen wurden dann in 2 ml 0,05 % LBI (Limabohnen-Trypsin-Inhibitor, Worthington Biochemicals) dispergiert, indem die Fragmente vorsichtig in eine silikonisierte feuerbehandelte Pasteurpipette aufgezogen und ausgestoßen wurden. Dispergierte Zellen wurden dann durch ein Nylonnetz mit einem Durchmesser von 630 μm (Tetko, Elmsford, NY) in ein frisches 15 ml Zentrifugenröhrchen filtriert. Zusätzliche 2 ml der 0,05%igen LBI-Lösung wurden verwendet, um das erste Röhrchen zu spülen, und sie wurden unter Filtrieren in das zweite Röhrchen transferiert.
- (b) Zellkultur
- Die dispergierten Zellen wurden dann weiter mit etwa 15 ml steril-filtriertem Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (GIBCO) verdünnt, welches mit 2,5 % fetalem Kälberserum (GIBCO), 3 % Pferdeserum (GIBCO), 10 % frischem Rattenserum (auf Eis nicht länger als 1 Stunde lang gelagert) von den Hypophysen-Donoren, 1 % MEM nicht-essentielle Aminosäuren (GIBCO) und Gentamycin (10 ng/ml; Sigma) und Nystatin (10 000 U/ml; GIBCO) ergänzt war. Die Zellen wurden in ein 50 ml Glasextraktionsgefäß mit Rundboden und einer Öffnung mit großem Durchmesser gegeben und dann zufällig bei einer Dichte von etwa 200 000 Zellen/Vertiefung ausplattiert (Co-star Cluster 24; Rochester Scientific Co., Rochester, NY). Die ausplattierten Zellen wurden in dem obigen Dulbecco-Medium in einer feuchten Atmosphäre von 95 % Luft und 5 % CO2 bei 37°C 4 bis 5 Tage lang kultiviert.
- (c) Experimentelle Inkubation und IC50-Bestimmung
- Als Vorbereitung für eine Behandlung mit Hormonen wurden die Zellen dreimal mit Medium 199 (GIBCO) gewaschen, um altes Medium und abgelöste Zellen zu entfernen. Jede Vertiefung enthielt zur Behandlung ein Gesamtvolumen von 1 ml Medium 199, welches 1 % BSA (Fraktion V; Sigma) mit den unten beschriebenen Behandlungen enthielt. Jeder Antagonisten-Kandidat wurde unter Verwendung einer einzelnen Zellkulturplatte mit 24 Vertiefungen getestet. Jede Behandlung wurde dreifach durchgeführt. Jede Platte enthielt 8 Behandlungsgruppen: eine mit 1 nM Wachstumshormon Freisetzungsfaktor (growth hormone releasing factor, GRF) (1-29)NH2-stimulierte Kontrollgruppe; eine mit 1 nM Somatostatin inhibierte Kontrollgruppe in der Anwesenheit von 1 nM GRF(1-29)NH2; und 6 Dosierungen eines vorgegebenen Antagonisten in der Anwesenheit sowohl von 1 nM SRIF als auch von 1 nM GRF pro Platte. Nach 3 Stunden bei 37°C in einer Luft/Kohlendioxidatmosphäre (95/5 %) wurde das Medium entfernt und bei –20°C gelagert, bis es mit einem Radioimmunoassay auf Wachstumshormongehalt untersucht wurde. Die IC50 von jedem Antagonisten gegenüber 1 nM @ SRIF wurde unter Verwendung eines Computerprogramms (SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael, CA) berechnet, wobei die maximale Antwort auf den Wert der mit 1 nm GRF(1-29)NH2 stimulierten Kontrolle begrenzt wurde. Diese IC50-Werte sind in Tabelle I präsentiert.
-
- Weiteres
- Es soll verstanden werden, dass, während die Erfindung in Verbindung mit ihrer ausführlichen Beschreibung beschrieben wurde, die vorangehende Beschreibung zur Veranschaulichung und nicht zur Begrenzung des Rahmens der Erfindung dienen soll, welche durch den Rahmen der angefügten Ansprüche definiert wird. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen sind im Rahmen der Ansprüche.
Claims (25)
- Verbindung mit der Formel:worin A1 ein D- oder L-Isomer einer aromatischen Aminosäure ist oder fehlt; A2 ein D-Isomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cys, Pen, einer aromatischen Aminosäure oder einer aliphatischen Aminosäure ist; A3 eine aromatische Aminosäure ist; A4 Trp oder D-Trp ist; A6 Thr, Thr(Bzl), Gly, Ser, ein Eaa oder eine aliphatische Aminosäure ist; A7 Cys, Pen oder eine aromatische oder aliphatische Aminosäure ist; A8 ein D- oder L-Isomer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thr, Ser, einer aromatischen Aminosäure oder einer aliphatischen Aminosäure ist; jedes von R1 und R2 unabhängig voneinander H oder substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus-Niederalkyl, E1SO2 oder E1CO ist (wobei E1 Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heterocyclus oder Heterocyclus-Niederalkyl ist), wobei der Substituent Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Halogen-Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl ist; und R3 OH, NH2, C1-12-Alkoxy oder NH-Y-CH2-Z ist, wobei Y eine C1-12-Kohlenwasserstoffeinheit ist und Z H, OH, CO2H oder CONH2 ist, oder R3 zusammen mit der daran gebundenen Carbonylgruppe von A8 unter Bildung von H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl reduziert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn A2 D-Cys oder D-Pen ist und A7 Cys oder Pen ist, dann eine Disulfidbrücke die Seitenketten von A2 und A7 verbindet, und wenn A1 D-Phe oder p-NO2-Phe ist; A2 D-Cys ist; A3 Phe oder Tyr ist; A6 Thr oder Val ist und A7 Cys ist; dann A8 β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, bei der A2 D-Cys ist, A7 Cys ist und A4 D-Trp ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, bei der A1 eine aromatische L-Aminosäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 3, bei der A1 und A3 unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN, oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal sind; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist; und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 4, bei der A1 β-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe ist; A3 Tyr, Tyr(I) oder Pal ist; A6 Val, Tle, Nle, Ile oder Leu ist; A8 p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe ist; R1 H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl ist; R2 H ist und R3 NH2 ist.
- Verbindung nach Anspruch 4 mit der Formel: H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (V); (H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-β-Nal-NH2 oder H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2; H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2; H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2; H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2; H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2; H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2; H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2; H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-β-Nal-NH2; H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2; H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2; H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2; H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2; H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2; H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2; H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2; H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val--Cys-β-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle--Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2; oder (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Ezl)-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung nach Anspruch 2, bei der A1 eine aromatische D-Aminosäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 7, bei der A1 D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal ist; A3 β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal ist; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, bei der A1 D-β-Nal, D-Npa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe oder D-p-CN-Phe ist; A3 Tyr, Tyr(I) oder Pal ist; A6 Val, Tle, Nle, Ile oder Leu ist; A8 p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, oder p-CN-Phe ist; R1 H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl ist; R2 H ist und R3 NH2 ist.
- Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel: H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2; H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2; H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2 oder (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung nach Anspruch 2, bei der A1 fehlt, R1 ein substituiertes oder unsubstituiertes E1CO ist und R2 H ist.
- Verbindung nach Anspruch 11, bei der R1 substituiertes oder unsubstituiertes E1CO ist (wobei E1 Phenyl, β-Naphthylmethyl, β-Pyridinylmethyl oder 3-Indolylmethyl ist); A3 β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal ist; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 12, bei der R1 E1CO ist (wobei E1 4-Hydroxyphenyl, β-Naphthylmethyl oder Phenyl ist); A3 Tyr, Tyr(I) oder Pal ist; A6 Val, Tle, Nle, Ile oder Leu ist; A8 p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe ist; R3 NH2 ist; oder die folgende Formel hat (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(3-[p-Hydroxyphenyl])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2; (H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2; (H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-ß-Nal-NH2 oder (H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung nach Anspruch 2, bei der R3 zusammen mit der daran gebundenen Carbonylgruppe von A8 unter Bildung von H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl reduziert ist.
- Verbindung nach Anspruch 14, bei der A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), -p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal ist; A3 β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal ist; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist; und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 15, bei der A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe ist; A3 Tyr, Tyr(I) oder Pal ist; A6 Val, Tle, Nle, Ile oder Leu ist; A8 p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe ist; R1 H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl ist; R2 H ist und R3 zusammen mit der daran gebundenen Carboxygruppe von A8 unter Bildung von H oder CH3OH reduziert ist.
- Verbindung nach Anspruch 9, 13 oder 16, bei der A3 Pal ist.
- Verbindung nach Anspruch 15 mit der Formel: H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid oder H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung nach Anspruch 1, bei der A2 eine aromatische D-Aminosäure oder eine aliphatische D-Aminosäure ist, A7 eine aromatische Aminosäure oder eine aliphatische Aminosäure ist und A4 D-Trp ist.
- Verbindung nach Anspruch 19, bei der A1 eine L-Aminosäure ist und A2 eine aromatische D-Aminosäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 20, bei der A1, A3 und A7 unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal sind; A2 D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal ist; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist; und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 21, bei der A1 β-Nal oder Phe ist, A2 D-Cpa oder D-Phe ist; A3 Phe oder Tyr ist; A6 Abu, Thr oder Val ist; A7 Phe ist und A8 Thr ist; R1 H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl ist; R2 H ist und R3 NH2 ist; oder die folgende Formel hat: H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2 oder (H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2- oder H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung nach Anspruch 19, bei der A1 eine D-Aminosäure ist und A2 eine aromatische D-Aminosäure ist.
- Verbindung nach Anspruch 23, bei der A1 und A2 unabhängig voneinander D-β-Nal, D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal sind; A3 und A7 unabhängig β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal sind; A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba oder Val ist und A8 das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-XPhe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal ist.
- Verbindung nach Anspruch 24, bei der A1 D-β-Nal oder D-Phe ist, A2 D-Cpa oder D-Phe ist; A3 Phe oder Tyr ist; A6 Thr oder Val ist; A7 Phe ist und A8 Thr ist; R1 H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl ist; R2 H ist und R3 NH2 ist oder die folgende Formel hat: H2-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 oder H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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