DE69720034T2

DE69720034T2 - PHENYLGLYOXAMIDE ALS sPLA2-INHIBITOREN

Info

Publication number: DE69720034T2
Application number: DE69720034T
Authority: DE
Inventors: Goodson, Jr.; W. Harper; K. Herron
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-11-25
Publication date: 2003-12-04
Anticipated expiration: 2017-11-26
Also published as: CA2274019A1; JP2001505882A; WO1998024794A1; ES2195182T3; AU5454498A; EP0944636A1; HUP9904218A2; ATE234850T1; DE69720034D1; US5916922A; EP0944636A4; EP0944636B1; KR20000069249A; BR9713562A; IL130201A0

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylglyoxamide, die zur Hemmung der sPLA&sub2; vermittelten Freisetzung von Fettsäuren für Zustände, wie den septischen Schock brauchbar sind.
Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften der humanen nicht aus dem Pankreas stammenden sekretorischen Phospholipase A&sub2; (hierin "sPLA&sub2;" genannt) wurden ausführlich in zwei Artikeln beschrieben, nämlich "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A&sub2; Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid", von Jeffrey J. Seilhammer, Waldemar Pruzanski, Peter Vadas, Shelley Plant, Judy A. Miller, Jean Kloss und Lorin K. Johnson, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vom 5. April, Seiten 5335-5338, 1989 und "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A&sub2;" von Ruth M. Kramer, Catherine Hession, Berit Johansen, Gretchen Hayes, Paula McGray, Pingchang E. Chaow, Richard Tizard und R. Blake Pepinsky, The Journal of Biological Chemistry, Band 264, Nr. 10, Ausgabe vorn 5. April Seiten 5768-5775, 1989.
Die Synthese und die Aktivität der Phosphocholinanaloga als Mittel, die zur Hemmung der sekretierten PLA&sub2;s brauchbar sind, ist beschrieben in "Discovery of New Non-Phospholipid Inhibitors of the Secretory Phospholipases A&sub2;" von Beaton, Haydon G. et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 37, Nr. 5, Ausgabe vom 4. März 1994, Seiten 557-559.
Man glaubt, daß die sPLA&sub2; ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym in der Arachidonsäurekaskade ist, die Membranphospholipide hydrolysiert. Daher ist es wichtig, Verbindungen zu entwickeln, die die sPLA&sub2; vermittelte Freisetzung von Fettsäuren (beispielsweise Arachidonsäure) hemmen. Solche Verbindungen wären bei der allgemeinen Behandlung von Zuständen brauchbar, die durch die Überproduktion von sPLA&sub2; hervorgerufen und/oder aufrechterhalten werden, wie septischer Schock, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis und dergleichen.
Es ist erwünscht, neue Verbindungen und Behandlungen für Erkrankungen zu entwickeln, die durch sPLA&sub2; hervorgerufen werden.
Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin
X für -O- oder -(CH&sub2;)m- steht, worin m für 0 oder 1 steht,
Y für -CO&sub2;-, -PO&sub3;- oder -SO&sub3;- steht,
R unabhängig für -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ und R² unabhängig für -H, Halogen oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen,
R³ und R&sup4; unabhängig für -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, Halogen, Phenyl oder Phenyl stehen, das mit Halogen substituiert ist,
n für 1-8 steht, und
p Ihr 1 steht, wenn Y für -CO&sub2;- oder -SO&sub3;- steht und für 1 oder 2 steht, wenn Y für -PO&sub3;- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Diese Phenylglyoxamide sind bei der Hemmung der durch humane sPLA&sub2; vermittelten Freisetzung von Fettsäuren wirksam.
Die vorliegende Erfindung liefert auch neue Zwischenproduktverbindungen der Formel II
worin
X für -O- oder -(CH&sub2;)m steht, worin m Ihr 0 oder 1 steht,
R¹ und R² unabhängig für -H, Halogen oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen und
R³ und R&sup4; unabhängig für -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, Halogen, Phenyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl stehen.
Die Verbindungen der Formel II sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Trägern und Hilfsstoffen enthält.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der sPLA&sub2; bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der sPLA&sub2; bei einem Säuger bereitgestellt,
der einer solchen Behandlung bedarf.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der pathologischen Effekte von septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induziertem Schock, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, rheumatoider Arthritis und verwandten Erkrankungen.
Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der anschließenden Beschreibung und den Patentansprüchen deutlich.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Definitionen:

Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten, falls nichts anderes angegeben ist, für einen gerad- oder verzweigtkettigen monovalenten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Tertiärbutyl und Isobutyl.
Der Ausdruck "Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" bezeichnet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, die an den Rest des Moleküls durch ein Sauerstoffatom gebunden sind. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen sind unter anderem Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkylthio" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, wobei die Kette an den Rest des Moleküls über ein Schwefelatom gebunden ist. Typische C&sub1;-C&sub4; Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
Die Salze der obigen Phenylglyoxamide sind ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung. In den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen funktionelle saure Gruppen besitzen, können verschiedene Salze gebildet werden, die wasserlöslicher und physiologisch geeigneter sind als die Ausgangsverbindung. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequem durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Aussetzen der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz aus der freien Säure hergestellt.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare organische Basen, die zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können, umfassen Ammoniak, Amine, wie Triethanolamin, Triethylamin, Ethylainin und dergleichen.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung

Bevorzugte Substituentengruppen der Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
(a) X steht für O,
(b) X steht für CH&sub2;,
(c) Y steht für -CO&sub2;- oder -PO&sub3;-,
(d) R, R¹ und R² stehen für -H,
(e) R³ und R&sup4; stehen unabhängig für -H, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy, -m-Halogen, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylthio oder m-Phenyl, das mit Halogen substituiert ist.
(f) R³ steht unabhängig für H, -o-(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, -o-(C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy, o-Halogen, -o-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylthio, o-Phenyl oder o-Phenyl das mit Halogen substituiert ist,
(g) R³ und R&sup4; stehen unabhängig für H oder m-Phenyl oder -m-3-Fluorphenyl,
(h) R³ und R&sup4; stehen unabhängig für H, o-Phenyl oder -o-3-Fluorphenyl, und
(i) n steht für 4 bis 5.
In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen der Formel (I) steht X für Sauerstoff, Y steht für -CO&sub2;-, n steht für 4 bis 5, R, R¹, R² und R³ stehen für H und R&sup4; steht Phenyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl.
Bevorzugte Substituentengruppen der Verbindungen der Formel (II) umfassen die folgenden:
(aa) R¹ und R² stehen für -H
(bb) R³ und R&sup4; stehen unabhängig für -H, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy, -m-Halogen, -m-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylthio oder m-Phenyl, das mit Halogen substituiert ist,
(cc) R³ steht unabhängig für -H, -o-(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl, -o(C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy, o-Halogen, -o-(C&sub1;-C&sub4;) Alkylthio, o-Phenyl oder o-Phenyl, das mit Halogen substituiert ist,
(dd) R³ und R&sup4; stehen jeweils unabhängig für -H oder m-Phenyl oder -m-3-Fluorphenyl, und
(ee) R³ und R&sup4; stehen jeweils unabhängig für -H, o-Phenyl oder -o-3-Fluorphenyl.
Weitere typische Beispiele für Verbindungen der Formel I, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen:
2-(6-Carboxyhex-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)-5-ethylphenylglyoxamid,
Natrium-2-(8-Carboxyoct-1-yloxy)-4-benzyl-5-t-butyl-6-propylphenylglyoxamid,
2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(2-methoxybenzyl)-6-chlorphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(2-methoxybenzyl)-6-chlorphenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(2-ethylthio-6-fluorbenzyl)phenylglyoxamid,
Kalium-2-(4-carboxybut-1-yloxy)-4-(3,5-diphenyl)benzyl)-6-phenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(3-fluor-5-phenyl)phenyl)-5-propylphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(3-fluor-5-phenyl)phenyl-5-propylphenylglyoxamid,
2-(2-Carboxyethyoxy)-4-thiophenyl-5-fluorphenylglyoxamid,
Calcium-2-(4-carboxybut-1-yloxy)-4-(2,6-dimethyl)phenylphenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(3,5-difluorbenzyl)phenylglyoxamid,
2-(2-Carboxyethoxy)-4-(4-(4-chlorphenyl)benzyl-5-bromphenylglyoxamid,
Magnesium-2-(3-carboxyprop-1-yloxy)-4-(3-ethylphenyl)-6-methylphenylglyoxamid,
2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(2-ethyl-6-methoxy)benzyl-5,6-dimethylphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(2-ethyl-6-methoxy)benzyl-5,6-dimethylphenylglyoxamid,
2-(2-Carboxyethoxy)-4-(3-methylthio-5-phenyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-propyl-5-chlor)benzylphenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(5-(3-chlorphenyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(2-Carboxyethoxy)-4-(3-phenyl-5-fluorbenzyl)phenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(4-methyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(2,4-dimethyl)benzylphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(2,4-dimethyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(Carboxymethoxy)-4-(4-propyl)phenyl-5-methylphenylglyoxamid,
Lithium-2-(2-carboxyethoxy)-4-(3-(3-fluorphenyl)benzyl-6-butylphenylglyoxamid,
2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-(3,5-diethoxy)benzyl-5-ethylphenylglyoxamid,
2-((3-Dimethoxyphosphonoyl)prop-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid,
2-(2-Phosphonoyl)ethoxy-4-benzyl-5-methyl-6-fluorphenylglyoxamid,
Natrium-2-(diethylphosphonoyl)methoxy-4-benzylphenylglyoxamid;
2-((3-Phosphonoyl)prop-1-yloxy)-4-(2-methyl)benzylphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(2-methyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(2-Dimethoayphosphonoyl)ethoxy-4-(3,5-dichlorphenylphenyl)phenylglyoxamid,
2-((4-Diethoxyphosphonoyl)but-1-yloxy)-4-(6-phenyl)phenylglyoxamid,
2-((3-Phosphonoyl)prop-1-yloxy)-4-(2-fluor-4-phenyl)phenylglyaxamid,
2-((Dimethoayphosphonoyl)methoxy-4-phenyl-5-fluor-6-methylphenylglyoxamid,
Kalium-2-((4-phosphonoyl)but-1-yloxy)-4-(2,6-dimethoxy)phenyl-5-methylphenylglyoxamid,
2-(Phosphonoyl)ethoxy-4-(4-propyl)benzyl-5-fluorphenylglyoxamid,
2-((4-Diethoxyphosphonoyl)but-1-yloxy)-4-(3-(4-fluorphenyl)benzyl)-6-methylphenylglyoxamid,
2-(Dimethoxyphosphonoyl)methoxy-4-(2,6-diethylbenzyl)-5-methylphenylglyoxamid,
2-(Methoxysulfonyl)methoxy-4-(3,5-diethyl)benzylphenylglyoxamid,
2-Sulfonylethoxy-4-(3-methylthio-5-phenyl)benzylphenylglyoxarmid,
2-Hydroxy-4-(3-methylthio-5-phenyl)benzylphenylglyoxamid,
Calcium-2-((4-sulfonyl)but-1-yloxy)-4-(6-chlor)phenoxyphenylglyoxamid,
2-((3-Sulfonyl)prop-1-yloxy)-4-benzylphenylglyoxamid,
2-Sulfonylethoxy-4-(4-(4-fluorphenyl))benzylphenylglyoxamid,
2-((3-Sulfonyl)prop-1-yloxy)-4-(4-methyl)phenoxyphenylglyoxamid,
2-(Methoxysulfonyl)methoxy-4-(2,4-dimethyl)benzylphenylglyoxamid,
2-(4-Methoxysulfonyl)but-1-yloxy-4-(4-propyl)benzyl-5-methylphenylglyoxamid,
2-(2-Ethoxysulfonyl)ethoxy-4-(3-(3-fluorphenyl)phenoxy-6-butylphenylglyoxamid,
2-Hydroxy-4-(3-(3-fluorphenyl)phenoxy-6-butylphenylglyoxamid,
Magnesium-2-((3-methoxysulfonyl)prop-1-yloxy)-4-(3,5-diethoxy)benzyl-5-ethylphenylglyoxamid,
2-((3-Carboxymethoxy)prop-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid,
2-(2-Ethoxycarbonyl)ethoxy-4-benzyl-5-methyl-6-fluorphenylglyoxamid,
2-(Propoxycarbonyl)methoxy-4-benzylphenylglyoxamid,
2-((3-Methoxycarbonyl)prop-1-yloxy)-4-(4-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid,
2-(Ethoxycarbonyl)ethoxy-4-(2,6-difluorphenylphenyl)phenylglyoxamid,
2-((4-Methoxycarbonyl)but-1-yloxy)-4-(3-phenyl)phenoxy-5-methylphenylglyoxamid,
2-(3-Propoxycarbonyl)prop-1-yloxy-4-phenyl-6-ethylphenylglyoxamid und
2-(Methoxycarbonyl)methoxy-4-phenoxy-5-fluor-6-methylphenylglyoxamid.

Syntheseverfahren

Verbindungen, worin R¹, R², R³ und R&sup4; für H stellen und X, Y und n und p wie oben definiert sind, können gemäß dem folgenden Schema I hergestellt werden. Schema I
R¹ steht für -(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl
Der Rückfluß der Verbindung (I) mit Oxalylchlorid in einem Alkylhalogenidlösemittel, wie Chloroform mittels 4-N,N'-Dimethylaminopyridin als Katalysator ergibt das Zwischenprodukt (2).
Unter Friedel-Crafts Bedingungen mittels eines geeigneten Lewis-Säure-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, wird die Verbindung (2) intern unter Bildung der Verbindung (3) cyclisiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis Raumtemperatur ausgeführt und kann für 24 Stunden ablaufen.
Eine Aminolyse der Verbindung (3) zum Amid (4) kann durch eine Behandlung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid erreicht werden.
Eine Alkylierung des Hydroxyls der Verbindung (4) kann leicht durch die Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Br(CH&sub2;)nY, worin Y für -CO&sub2;R, -PO&sub3;R&sub2; oder SO&sub3;R steht und R für -(C&sub1;-C&sub4;) Alkyl steht unter Bildung von Zwischenprodukt (5) erreicht werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einem geeigneten Katalysator, wie Kaliumiodid, ausgeführt.
Die Umwandlung der Verbindung (5) zur Carbonsäure oder Sulfonsäure oder dem Säuresalz (6) kann durch die Behandlung mit einer geeigneten Base, wie wäßrigem Natriumhydroxid, in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie Methanol erreicht werden.
Wenn n für 2 steht, muß ein Bromacetal als Alkylierungsmittel zur Bildung der Carbonsäure (6) verwendet werden. Der alkylierte Rest (5) wird dann durch die Oxidation mit Natriumdichromat in wäßrigen Bedingungen zur Säure (6) umgewandelt.
Wenn Y für PO&sub3;- steht, wird eine Umwandlung zur Säure (6) vorzugsweise in einem Alkylhalogenidlösemittel, wie Methylenchlorid, unter Verwendung eines Dealkylierungsmittels, wie Trimethylsilylbromid, und einem Überschuß an Kaliumcarbonat gefolgt von der Behandlung mit Methanol ausgeführt.
Wenn R¹, R², R³ oder R&sup4; nicht für Wasserstoff stehen, läuft die Herstellung wie dies im folgenden Schema II beschrieben ist. Schema II
R' ist wie in Schema I definiert.
Ein geeignet mit R¹ und R² substituiertes Phenol (7) wird gemäß den im Schema I Schritte (a b) oben beschriebenen Verfahren in das Lacton (8) umgewandelt.
Die Umwandlung zum Zwischenprodukt (9) wird durch Umsetzung der Verbindung (2a) mit einer wäßrigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure erreicht, die die Entfernung von Aluminimchlorid aus der Lösung erreicht. Die Säure (9) wird mittels Oxalylchlorid mit Dimethylformamid als Katalysator zum entsprechenden Säurechlorid umgewandelt. Das Säurechlorid wird unter Entfernung des Lösemittels, vorzugsweise unter Vakuum, zum Lacton recyclisiert. Das Lacton (10) wird zum Glyoxamid (11) durch die Behandlung mit einem Überschuß an Ammoniak umgewandelt, wie dies in Schema i Schritt c oben beschrieben ist.
Eine Alkylierung der Verbindung (11) unter Bildung des Esters (12), gefolgt von der Umwandlung zur Säure wird gemäß dem in Schema I in den Schritten (d) und (e) beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Alternativ dazu kann die Umwandlung der Verbindungen (10) bis (12) in einer Eintopfreaktion durch die Behandlung des Lactons (10) mit Natriumamid in einem aprotischen polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0ºC bis 20ºC, gefolgt von einer Alkylierung mit einem geeigneten Allylhalogenid erreicht werden.
Die Zwischenprodukte und Endprodukte können durch herkömmliche Techniken isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Konzentrierung der Lösemittel gefolgt von einem Waschen des Rückstands mit Wasser und einer anschließenden Reinigung durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation.
Der Fachmann erkennt, daß die Ausgangsmaterialien entweder im Handel erhältlich sind oder leicht mit im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien durch bekannte Techniken hergestellt werden können. Wenn beispielsweise X für Sauerstoff steht, kann das Ausgangsmaterial (1) leicht durch die Kupplung eines geeignet substituierten Phenols mit einem geeignet substituierten Phenylhalogenid unter Bildung des Anisols unter Reaktionsbedingungen vom Ullmann-Typ durch Kochen des Phenols und des Phenylhalogenids am Rückfluß in Gegenwart eines Überschusses an Kaliumcarbonat und Kupfer-(II)-oxid in einem aprotischen, polaren Lösemittel, wie Pyridin, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer Argonüberschichtung ausgeführt und ist im wesentlichen in 1 bis 48 Stunden vollständig.
Eine Demethylierung des Anisols wird durch Kochen am Rückfluß für 1 bis 24 Stunden unter Verwendung eines Ether-spaltenden Reagenzes, wie 40% Bromwasserstoff in Essigsäure, in einem polaren protischen Lösemittel, wie Essigsäure, unter Bildung der Verbindung (1) erreicht.
Alle anderen Reaktanden, die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im Handel erhältlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die folgenden Abkürzungen werden in den folgenden Beispielen 1 bis 13 verwendet.
HOAc steht für Essigsäure
HBr steht für Bromwasserstoff
EtOAc steht für Ethylacetat
NaHCO&sub3; steht für Natriumbicarbonat
Na&sub2;SO&sub4; steht für Natriumsulfat
CHCl&sub3; steht für Chloroform
NH&sub4;OH steht für Ammoniumhydroxid
HCl steht für Chlorwasserstoffsäure
CuO steht für Kupfer-(II)-oxid
MgSO&sub4; steht für Magnesiumsulfat
DAP steht für Diammoniumphosphat
AlCl&sub3; steht für Aluminiumchlorid
K&sub2;CO&sub3; steht für Kaliumcarbonat
CH&sub2;Cl&sub2; steht für Methylenchlorid
NH&sub3; steht für Ammoniak
DMF steht für Dimethylformamid
KI steht für Kaliumiodid
MeOH steht für Methanol
NaH steht für Natriumhydrid
NaOH steht für Natriumhydroxid
DMAP steht für Dimethylaminopyridin

Beispiel 1

2-(5-Carboxypent-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

A. Herstellung von 3-Phenoxyanisol

3-Methoxyphenol (287,4 g, 2,3 mol), 316,0 g (2,0 mol) Brombenzol, 552 g (4,0 mol) K&sub2;CO&sub3;, 12,0 g (0,19 mol) aktiviertes Kupfer (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll. Band II, Seiten 445-446), Cu-(II)-acetathydrat 2,0 g (11 mmol), CuO Pulver (2,0 g, 25 mmol) und 2,0 g Kupfersulfat (13 mmol) werden in 1500 ml trockenem Pyridin vereinigt. Das entstehende Gemisch wird für 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert und dann mit 6 N HCl behandelt. Es wird eine Extraktion mit Ether ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, verdünntem NaOH und Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum unter Bildung von 3-Phenoxyanisol destilliert, wobei die Destillation bei 138-140ºC/2 mm Druck ausgeführt wird, und ergibt 119 g (75% Ausbeute). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,81 (s, 3H), 6,61 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H).

B. Herstellung von 3-Phenoxyphenol

3-Phenoxyanisol (8,3 g) wird zu einem Gemisch aus 50 ml 40% HBr und 100 ml Eisessig gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 48 Stunden auf Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und unter verringerten Druck konzentriert. Der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen und mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit MgSO&sub4; und einer Konzentrierung unter verringertem Druck erhält man 3- Phenoxyphenol und es wird ohne weitere Reinigung verwendet.

C. Herstellung von 3-Phenoxyphenylglyoxylsäurelacton

3-Phenoxyphenol wird mit Oxalylchlorid (6,5 ml, 2 Äquivalente) und 0,1 g DMAP (katalytisch) in 30 ml CHCl&sub3; vereinigt. Das Gemisch wird für 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlorethan gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von AlCl&sub3; in 100 ml Dichlorethan gegeben. Das Gemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur rühren, wird dann vorsichtig in Wasser gegossen und kann für eine Stunde zur Ausführung der Hydrolyse rühren. Es wird eine Extraktion mit Methylenchlorid ausgeführt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach einer Konzentrierung unter verringertem Druck erhält man das Produkt als gelben Feststoff (4,1 g). Eine Probe wird aus CH&sub2;Cl&sub2;/Ether für eine Charakterisierung umkristallisiert.
Smp. 137-139ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub8;O&sub4;
Berechnet: C 70,00, H 3,36
Gefunden: C 69,65, H 3,49
M/Z 240 (M&spplus;).

D. Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

Die Verbindung von Teil C wird mit 30 ml konzentriertem NH&sub4;OH und Wasser vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach 30 Minuten rühren eine homogene gelbe Lösung. Die Lösung wird mit konzentrierter HCl behandelt, bis sich ein teerartiger Rückstand gebildet hat. Die Lösung wird vom Rückstand abdekantiert und durch weitere Zugabe von konzentrierter HCl auf pH I angesäuert. Das Produkt wird durch Abnutschen gewonnen und mit frischem Wasser gewaschen. Eine Probe wird mit EtOAc/Hexan zur Charakterisierung umkristallisiert. Smp. 144-146ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,81 (br s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), (t, J = 7,7 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H)
M/Z 257 (M&spplus;)

E. Herstellung von 2-(5-Carboxypent-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamidmethylester

2-Hydroxy-4-phenoxyphenylglyoxamid (0,3 g, 1,2 mmol) wird zu 60 mg einer 60% Suspension aus NaH in Mineralöl in 20 ml DMF gegeben. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat werden 0,3 g 6-Methylbromhexanat zugegeben. Die entstehende Lösung wird erhitzt und über Nacht gerührt, wobei sie in einem Ölbad bei 60-65ºC eingetaucht ist. Das Gemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird als weißer kristalliner Feststoff (0,2 g, 43% Ausbeute) durch Mitteldruckchromatographie auf Silicagel isoliert, wobei mit EtOAc/Hexan 6 : 4 eluiert wird.

F. Herstellung von 2-(5-Carboxypent-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

Der Ester (0,2 g, 0,52 mmol), der wie in Schritt E oben hergestellt wurde, wird mit 1 N NaOH (0,52 ml) und 5 ml Methanol in einer Argonatmosphäre vereinigt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 7 Tage gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der zurückbleibende, schaumige, blaßgelbe Feststoff wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert und dann auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert. Das Produkt (35 mg, 18% Ausbeute) wird durch Unterdruckfiltration isoliert und mit frischem Wasser gewaschen.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub6;:
Berechnet: C 64,68, H 5,70, N 3,77
Gefunden: C 64,50, H 5,72, N 3,65
M/Z 371 (M&spplus;).

Beispiel 2

2-(3-Carboxyprop-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 9% hergestellt, Smp. 170-172ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,97 (m, 2H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,64 (s, 114), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, Hz, 1 W, 8,03 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
M/Z 343 (M&spplus;)

Beispiel 3

2-(6-Carboxyhex-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 69% hergestellt, Smp. 132- 134ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub6;
Berechnet: C 65,44, H 6,02, N 3,63
Gefunden: C 65,63, H 6,13, N 3,39

Beispiel 4

2-(7-Carboxyhept-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in. Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 24% hergestellt, Smp. 119- 121ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub6;
Berechnet: C 66,15, H 6,31, N 3,51
Gefunden: C 65,87, H 6,05, N 3,25

Beispiel 5

2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

Der Estervorläufer dieser Säure wird durch das obige allgemeine in Beispiel 1 Schritte A-E beschriebene Verfahren hergestellt. Der Ester (0,193 g, 0,52 mmol) wird mit 0,52 ml an 1,0 N NaOH in 5 ml Methanol unter Argonatmosphäre hergestellt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 7 Tage gerührt und dann unter verringertem Druck unter Bildung eines blaßgelben Feststoffs konzentriert (0,170 g, 86%).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;NO&sub6;Na · H&sub2;O
Berechnet: C 57,43, H 5,07, N 3,52
Gefunden: C 57,43, H 4,91, N 3,08
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,64 (br s, 4H), 1,90 (br t, 2H), 3,92 (br t, 2H), 6,50 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,7-8,4 (br s, 2H).

Beispiel 6

Natrium-2-carboxymethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

A. Herstellung von 2-Carboxymethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

Zu 25 ml trockenem DMF werden 0,54 g (2 mmol) 2-Hydroxy-4-phenoxyphenylglyoxamid, die Verbindung vom obigen Beispiel 1 Schritt D, gefolgt von 0,244 ml (2,2 mmol) Methylbromacetat, 0,304 g (2,2 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 200 mg trockenem, pulverisiertem KI gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird in EtOAc rückgelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft und das Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel (30-40% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,461 g (67%) an 2-Carboxymethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid als Öl gereinigt.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 343,3 (M&spplus;)

B. Herstellung von Natrium-2-carboxymethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

In 25 ml MeOH werden 460 mg (1,34 mmol) des wie oben hergestellten Glyoxamidzwischenprodukts gelöst. Zur gerührten Lösung werden 1,34 ml 1 N NaOH zugegeben und die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur für 24 Stunden weiterlaufen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der nach einer Zugabe von wenigen Millilitern EtOAc 402 ing (89%) an kristallinem Natrium-2-carboxymethoxy- 4-phenoxyphenylglyoxamid mit einem Schmelzpunkt von 106ºC (Zers.) ergibt.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 4,12 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,16 (br s,1 H).

Beispiel 7

2-(2-Carboxy)ethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

A. Herstellung von 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

Zu einer gerührten DMF Lösung (24 ml), worin 0,448 g (1,74 mmol) 2-Hydroxy-4-phenoxyphenylglyoxamid, der Verbindung des obigen Beispiel 1 Schritt D enthalten sind, werden 0,225 g (1,91 mmol) 2-(2-Bromethyl)- 1,3-dioxolan, 50 mg trockenes, pulverisiertes KI und 92 mg (1,91 mmol) NaH (50% in Öl) gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter Kochsalzlösung gestoppt und die entstehende organische Phase wird zweimal mit kalter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und einer Eindampfung unter Vakuum wird das Produkt auf einer präparativen Kieselgelplatte (75% EtOAc - 25% Hexan) unter Bildung von 220 mg (35%) an 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid als Öl gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,14 (q, 2H), 3,88-3,98 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 5,08 (t, 1H), 5,51 (bd s, 1H), 6,39 (bd s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,73 (d, 1H).

B. Herstellung von 2-(2-Carboxyethoxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

In 20 ml Aceton werden 220 mg (0,62 mmol) des oben hergestellten Zwischenprodukts Dioxolanylglyoxamids gelöst. Es wird Jones Oxidationsmittel eingetropft, bis die rötliche Farbe nicht mehr verschwindet. Das meiste Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und kaltem Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünntem Bicarbonat ausgeschüttelt und die entstehende wäßrige Phase wird angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird in einem Aceton-CH&sub2;Cl&sub2; Lösemittelgemisch (1 : 1) unter Bildung von 15 mg (7,4%) an kristallinem 2-Carboxyethoxy-4-phenoxyphenylglyoxamid rückgelöst, das bei 140ºC (Zers.) schmilzt.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub6;
Berechnet: C 62,01, H 4,59, N 4,25
Gefunden: C 61,74, H 4,64, N 4,11

Beispiel 8

2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(2-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

A. Herstellung von 3-(2-Phenylphenoxy)anisol

In 200 ml Pyridin werden 26,7 g (215 mmol) 3-Methoxyphenol, 50,0 g (215 mmol) an 1-Brom-2- phenylbenzol und 59,3 g (430 mmol) K&sub2;CO&sub3; gegeben. Das Gemisch wird unter Argon auf 70ºC erhitzt und 43,0 g (538 mmol) pulverisiertes CuO werden zugegeben. Das Gemisch wird dann für 72 Stunden bei Rückfluß unter starkem Rühren erhitzt. Nach dem Kühlen und der Filtration wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und kalter, verdünnter HCl dreimal extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Silicagelblitzchromatographie (0 bis 50% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 50,9 g (86%) an 3-(2-Phenyl)phenoxyanisol als kristalliner Feststoff gereinigt, der bei 52-54ºC schmilzt.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;O&sub2;
Berechnet: C 82,58, H 5,84, O 11,58
Gefunden: C 82,75, H 5,88, O 11,40

B. Herstellung von 3-(2-Phenylphenoxy)phenol

Zu 200 ml HOAc und 80 ml 40% HBr werden 20 g (72,5 mmol) des oben hergestellten Anisolzwischenprodukts gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das meiste des Lösemittels wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 16 g (85%) an 3-(2- Phenyl)phenoxyphenol als Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 262 (M&spplus;)

C. Herstellung von 2-Hydroxy-4-(2-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

Zu 50 ml CHCl&sub3; werden 2,62 g (10 mmol) des Phenolzwischenprodukts, 100 mg DAP und 2,1 ml (22 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden am Rückflull erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei man das Oxalylchloridkondensationsprodukt als Öl erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das Oxalylchloridkondensationsprodukt (etwa 10 mmol) wird in 25 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und über 5 Minuten zu 3,99 g (30 mmol) AlCl&sub3; gegeben, das in 25 ml 1,2-Dichlorethan dispergiert ist, welches in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 2 Stunden wird das Eisbad entfernt und die Reaktion kann für 1 Stunde weiterlaufen. Die Reaktion wird in ein Eisbad gestellt und 50 ml konzentriertes NH&sub4;OH werden unter starkem Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit CH&sub2;Cl&sub2; weiter verdünnt und in einem Trenntrichter ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit kalter, verdünnter HCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird über Silicagel (zuerst ein 0-100% EtOAc Gradient in Hexan, gefolgt von einem 20-80% MeOH Gradienten in EtOAc) unter Bildung von 206 mg (7,8%) 2-Hydroxy-4- (2-phenyl)phenoxyphen-1-ylglyoxamid gereinigt. Eine kristalline, analytische Probe aus CH&sub2;Cl&sub2; schmilzt bei 100- 103ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub4;:
Berechnet: C 72,06, H 4,54, N 4,20
Gefunden: C 72,26, H 4,64, N 3,94
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 333 (M&spplus;)
Man erhält in den letzteren Fraktionen der oben erwähnten Chromatographie 1,14 g (34%) an 2-Hydroxy- 4-(2-phenyl)phenoxyphen-1-yl-glyoxylsäure als kristallinen Feststoff, der bei 205ºC schmilzt (Zers.). Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 334 (M&spplus;).
Die Glyoxylsäure wird in das erwünschtere Glyoxamid folgendermaßen umgewandelt: In 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird 0,8 g (2,4 mmol) des Glyoxylsäurezwischenprodukts gelöst. Das Gemisch wird durch ein Eisbad gekühlt und dann wird eine katalytische Menge DMF gefolgt von 0,28 ml (2,9 mmol) Oxalylchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Eisbad entfernt und die Reaktion kann sich für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und das Produkt wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; rückgelöst. Aus einer Druckflasche wird NH&sub3; über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren eingeblasen. Die Reaktion wird mit kalter, verdünnter HCl ausgeschüttelt und die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das aus CH&sub2;Cl&sub2;- Hexan auskristallisierte Rohprodukt ergibt zusätzliche 303 mg (38%) an 2-Hydroxy-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid. (17%), Smp = 100-103ºC.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 333 (M&spplus;)

D. Herstellung von 2-(4-Carboxymethoxybut-1-yloxy)-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid

Zu 62,4 mg (1,3 mmol) 50% NaH in Mineralöl, das mit Hexan gewaschen wurde, werden 50 ml trockenes DMF, 0,40 g (1,2 mmol) des oben hergestellten 2-Hydroxy-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamids und 100 mg pulverisiertes, trockenes KI und 4-Methytbrombutanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und für 16 Stunden bei 60ºC erhitzt, mit verdünnter, kalter HCl gestoppt und nach einer weiteren Verdünnung mit kalter Kochsalzlösung wird es mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit angesäuerter Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Bei einer Chromatographie über Silicagel (20 bis 80% EtOAc in Hexan) werden 254 mg (47%) 2-(4-Carbomethoxy)butoxy-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid als Öl hergestellt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 1,7-1,9 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 3,69, (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 5,84 (br s, 1H), 6,29 (br s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,65 (d, 1H).
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 447 (M&spplus;).

E. Herstellung von 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid

In 10 ml MeOH werden unter Rühren 254 mg (0,57 mmol) des oben hergestellten Carbomethoxyzwischenprodukts gelöst, wonach eine Zugabe von 1,14 ml 0,5 N NaOH erfolgt. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit 4 : 1 EtOAc: Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit EtOAc ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält kristallines 2-(4-Carboxy)butoxy-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid, 181 mg (73%), das bei 118-120ºC schmilzt.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub6;
Berechnet: C 68,95, H 5,79, N 3,23
Gefunden: C 68,91, H 5,58, N 3,22
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,7-1,9 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 6,32 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,47 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,65 (d, 1H)
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 433 (M&spplus;)

Beispiel 9

Natrium-2-(4-carboxybut-1-yloxy)-4-phenoxy-5-methylphenylglyoxamid

A. Herstellung von 3-Hydroxy-4-methylanisol

Zu einer Lösung aus 10,0 g (65,8 mmol) 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd in 50 ml HOAc und 50 ml konzentrierte HCl werden 17,2 g (263,2 mg Atome) pulverisiertes Zink gegeben. Dann wird das Gemisch für 1 Stunde auf 85-90ºC erhitzt und dann dreimal zwischen EtOAc und gesättigter NaCl Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Silicagelblitzchromatographie (0 bis 20% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 2,0 g (22,0 %) an 3-Hydroxy-4-methylanisol als Öl gereinigt, das beim Stehen kristallisiert, Schmelzpunkt 34-35ºC.

B. Herstellung von 4-Methyl-3-phenoxyanisol

In 50 ml Pyridin werden 4,14 g (30 mmol) des oben hergestellten Hydroxyanisols, 3,48 ml (33 mmol) Brombenzol und 4,8 g (60 mmol) K&sub2;CO&sub3; gegeben. Das Gemisch wird unter Argon auf 70ºC erhitzt und 4,8 g (60 mmol) pulverisiertes CuO werden zugegeben. Das Gemisch wird dann für 16 Stunden unter starkem Rühren auf Rückfluß erhitzt. Es wird zusätzliches CuO (4,8 g, 60 mmol) und Brombenzol (3,5 ml, 60 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und kalter verdünnter HCl dreimal extrahiert. Die organische Phase wird über Na²SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Silicagelblitzchromatographie (0 bis 30% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 3,32 g (51,7%) an 4- Methyl-3-phenoxyanisol als Öl gereinigt.

C. Herstellung von 4-Methyl-3-phenoxyphenol

Zu 50 ml HOAc und 20 ml 40% HBr werden 3,2 g (15,0 mmol) des oben hergestellten Methylanisolzwischenprodukts gegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das meiste Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Das Produkt wird nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und einem Eindampfen unter Vakuum durch Silicagelblitzchromatographie (0-30% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 1,81 g (60%) an 4-Methyl-3-phenoxyphenol als Öl gereinigt.

D. Herstellung von 2-Hydroxy-5-methyl-4-phenoxyphenylglyoxylsäure

Zu 100 ml CHCl&sub3; werden 1,70 g (8,5 mmol) des oben hergestellten Methylphenolzwischenprodukts, 30 mg DAP und 1,79 ml (18,7 mmol) Oxalylchlorid gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei man das Oxalylchloridkondensationsprodukt als Öl erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Oxalylchloridzwischenprodukt wird in 25 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und über 5 Minuten zu 3,39 g (25,5 mmol) AlCl&sub3; gegeben, das in 100 ml 1,2-Dichlorethan dispergiert ist und in einem Eisbad gekühlt ist. Nach 1 Stunde wird das Eisbad entfernt und die Reaktion kann für 30 Minuten weiterlaufen. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml eines 3 : 1 Gemisches aus zerstoßenem Eis und konzentrierter HCl unter starkem Rühren gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit kalter, verdünnter HCl und verdünntem K&sub2;CO&sub3; gewaschen. Der Carbonatextrakt wird mit verdünnter HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und einer Eindampfung unter Vakuum erhält man 1,04 g (45%) an 2-Hydroxy-5-methyl-4- phenoxyphenylglyoxylsäure als kristallinen Feststoff, der bei 85-87ºC schmilzt.

E. Herstellung von 2-Hydroxy-5-methyl-4-phenoxyphenylglyoxamid

Zu 25 ml CH&sub2;Cl&sub2;, das einige Tropfen DMF enthält, werden 0,80 g (4 mmol) des oben hergestellten Glyoxylsäurezwischenprodukts gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und 0,46 ml Oxalylchlorid (4,8 mmol) werden zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Eisbad entfernt und die Reaktion kann für 1 Stunde weiterlaufen. Das Lösemittel und das überschüssige Oxalylchlorid werden unter Vakuum entfernt und das Produkt wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; rückgelöst und in einem Eisbad gekühlt. Etwa 5 ml flüssiges NH&sub3; werden zugegeben und die Reaktion wird für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter konzentrierter HCl gestoppt und nach dem Verdünnen mit Kochsalzlösung und CH&sub2;Cl&sub2; wird es in einem Trenntrichter ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Bildung von 225 mg (21%) an 2-Hydroxy-5-methyl- 4-phenoxyphenylglyoxamid konzentriert, das bei 158-160ºC schmilzt.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;NO&sub4;:
Berechnet: C 66,42, H 4,83, N 5,16
Gefunden: C 66,04, H 4,75, N 4,82

F. Herstellung von 2-(4-Carboxymethoxybut-1-yloxy)-4-phenoxy-5-methylphenylglyoxamid

Die Verbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritt D beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 47%, Öl
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2-1,8 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,64 (s, 1H).

G. Herstellung von Natrium-2-(4-carboxybut-1-yloxy)-4-phenoxy-5-methylphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritt D beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 70%
Smp = 206-209ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,5-1,6 (m, 4H), 1,86 (t, 2H), 2,17 (s, 4H), 3,78 (t, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H).

Beispiel 10

2-(3-Dinatriumphosphonoyl)prop-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

A. Herstellung von 2-(3-Dimethoxyphosphono)prop-1-yloxy-4-phenoxyphenylglyoxamid

Zu 20 ml trockenem DMF werden unter Rühren 0,457 g (1,78 mmol) 2-Hydroxy-4-phenoxyphenylglyoxamid, 0,411 g (1,78 mmol) (3-Bromprop-1-yl)dimethylphosphonat, 100 mg trockenes, pulverisiertes KI und 57 mg (1,78 mmol) einer 50% NaH Dispersion in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden auf 6ºC erwämt, gekühlt, mit kalter, verdünnter HCl gestoppt und zwischen EtOAc und Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wird über Silicagel (0 bis 100% in EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,353 g (49%) an 2-(3- Dimethoxyphosphono)prop-1-yloxy-4-phenoxyphenylglyoxamid als Öl chromatographiert.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;NO&sub7;
Berechnet: C 56,02, H 5,73, N 2,67
Gefunden: C 56,02, H 5,44, N 2,67
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,0-2, 2 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 6,25 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,40 (1, 2H), 7,78 (d, 111).
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 407

B. Herstellung von 2-(3-Dinatriumphosphonoyl)prop-1-yloxy)-4-phenoxyphenylglyoxamid

In 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 0,35 g des oben hergestellten Dimethylphosphonatzwischenprodukts, 0,95 g (6,88 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 0,91 ml (6,88 mmol) Trimethylsilylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingedampft und mit 15 ml MeOH bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird filtriert und mit EtOAc unter Bildung eines Feststoffs verdünnt, der auf einer Ionisierungssäule chromatographiert wird (5-30% Acetonitril in Wasser). Es werden Fraktionen unter Bildung von 140 mg (43%) an 2-(3-Dinatriumphosphonoyl)prop-1-yloxy-4-phenoxyphenylglyoxamid als Feststoff lyophilisiert.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,73 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,75 (s, 1H1), 7,19 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,84 (d, 1H).

Beispiel 11

2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

A. Herstellung von 3-(3-Phenylphenoxy)anisol

Unter den oben in Beispiel 8 Schritte A und B verwendeten Ullmann Bedingungen werden 13,3 g 3- Methoxyphenol (107 mmol) mit 1-Brom-3-phenylbenzol kondensiert, wobei man 17,8 g (60%) an 3-(3- Phenylphenoxy)anisol als kristallinen Feststoff nach einer Reinigung über Silicagel (0-30% EtOAc in Hexangradienten) erhält, der bei 41-42ºC schmilzt.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 276 (M&spplus;)

B. Herstellung von 3-(3-Phenylphenoxy)phenol

Das oben hergestellte Anisolderivat (17,7 g, 64 mmol) wird in HOAc/40% HBr unter den obigen Bedingungen von Beispiel 8 Schritt C demethyliert und nach einer Reinigung des Produkts über Silicagel (0-30% EtOAc in Hexangradienten) erhält man 12,2 g (72%) 3-(3-Phenylphenoxy)phenol als Öl.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub2;
Berechnet: C 82,42, H 5,38, O 12,20
Gefunden: C 82,17, H 5,38, O 12,42

C. Herstellung von 2-Hydroxy-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoaylsäure

Wie in Beispiel 8 Schritt D oben wird das oben hergestellte Phenolzwischenprodukt (7,4 g, 31,4 mmol) mit Oxalylchlorid behandelt und nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt einer AlCl&sub3; Behandlung unterzogen. Das Reaktionsgemisch wird gestoppt, indem man es in 1 l eines 2 : 1 Gemisches aus zerstoßenem Eis und konzentrierter HCl unter starkem Rühren gießt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit EtOAc unter Bildung einer klaren Lösung verdünnt und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Produkt wird unter Vakuum konzentriert und durch Chromatographie über Silicagel (0-100% EtOAc in Hexan und dann 0-20% MeOH in EtOAc) unter Bildung von 4,3 g (42%) 2-Hydroxy-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxylsäure als Öl gereinigt.
Massenspektrumsanalyse (ED) m/z: 334 (M&spplus;).

D. Herstellung von 2-Hydroxy-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxylsäurelacton

In 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden 4,3 g (12,9 mmol) der oben hergestellten Glyoxylsäure gelöst. Nach der Zugabe von 10 Tropfen DMF und dem Kühlen des Gemisches mit einem Eisbad werden 1,48 ml Oxalylchlorid (15,5 mmol) in einer Portion zum gerührten Gemisch gegeben. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Umsetzung kann für 1 Stunde weiterlaufen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert und es bildet sich ein Feststoff, der unter Bildung von 3,5 g 2-Hydroxy-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxylsäurelacton mit 1 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;: Hexan gewaschen wird und bei 55-58ºC schmilzt.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 316 (M&spplus;)

E. Herstellung von 2-(4-Carboxymethoxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

Zu 50 ml trockenem DMF werden 1,58 g (5 mmol) 2-Hydroxy-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxylsäurelacton unter Rühren gegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 0,234 g (6,0 mmol) Natriumamid werden zugegeben. Nach 15 Minuten werden 0,786 ml (5,5 mmol) Methyl-5-bromvalerat zugegeben und das Eisbad wird entfernt, wobei das Gemisch Raumtemperatur erreichen kann. Das Gemisch wird bei 60ºC für 16 Stunden erhitzt und dann mit kalter, verdünnter HCl gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen EtOAc und kalter, verdünnter HCl ausgeschüttelt. Die organische Phase wird zweimal mit kalter, verdünnter HCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird über Silicagel (0 bis 70% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 0,682 g (31%) an 2-(4-Carbomethoxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid als Öl gereinigt.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,8-1,9 (m, 4H, 2,40 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 5,77 (br s, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,59 (d, 2H), 7,74 (d, 1H).

F. Herstellung von 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid

In 20 ml MeOH löst man bei Raumtemperatur 0,682 g (1,53 mmol) des oben hergestellten Glyoxamidzwischenprodukts. Zur Lösung werden 3,05 ml 0,5 N NaOH gegeben. Nach dem Rühren für 15 Stunden wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die Kristal¬ le werden aus der organischen Phase abfiltriert, wobei man 0,458 g (69%) an 2-(4-Carboxy)butoxy-4-(3- phenyl)phenoxyphenylglyoxamid erhält, das bei 97-98ºC schmilzt.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,6-1,8 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,70 (d, 3H), 7,94 (br s, 1H), 12,02 (br s; 1H).
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 433 (M&spplus;)

Beispiel 12

2-(4-Carboxypent-1-yloxy)-4-(2-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

A. Herstellung von 2-(4-Carboxymethoxypent-1-yloxy)-4-(2-phenylphenoxy)phenylglyoxamid

Die Verbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritte A-D beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 63%
Smp = 70-74ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub6;
Berechnet: C 70,27, H 5,90, N 3,04
Gefunden: C 72,26, H 6,31, N 2,95
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 461 (M&spplus;)

B. Herstellung von 2-(4-Carboxy)pentoxy-4-(2-phenyl)phenoxyphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritt E beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 42%
Smp = 97-99ºC
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6;:
Berechnet: C 69,79, H 5,53, N 3,13
Gefunden: C 69,57, H 5,62, N 3,06
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,39 (Quintett, 2H), 1,48 (Quintett, 2H), 1,63 (Quintett, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 8H), 7,88 (s, 1H)
Massenspektrum (FD) m/z: 447 (M&spplus;)

Beispiel 13

2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-phenylphenylglyoxamid

A. Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylphenylglyoxylsäurelacton

Im Handel erhältliches 3-Phenylphenol wird mit Oxalylchlorid behandelt und das entstehende Produkt wird wie oben in Beispiel 1 Schritt C beschrieben mit AlCl&sub3; behandelt. Nach dem Stoppen der AlCl&sub3; Behandlung im Reaktionsgemisch mit Wasser wird es über MgSO&sub4; getrocknet und unter Bildung von kristallinem 2-Hydroxy-4- phenylphenylglyoxylsäurelacton (85%) konzentriert, das bei 131-133ºC schmilzt.
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 224 (M&spplus;)

B. Herstellung von 2-Hydroxy-4-phenylphenylglyoxamid

Das oben hergestellte Lacton (4,0 g, 17,9 mmol) wird wird in 200 CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und ein Überschuß gasförmiger Ammoniak wird über 5 Minuten durchgeblasen. Das Reaktionsgemisch wird mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, wobei man 2 Hydroxy- 4-phenylphenylglyoxamid (93%) mit einem Smp von 150ºC (Zers.) erhält.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;O&sub3;
Berechnet: C 69, 70, H 4,60, N 5,81
Gefunden: C 69,72, H 4,59, N 5,57
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 241 (M&spplus;)

C. Herstellung von 2-(4-Carboxymethoxybut-1-yloxy)-4-phenylphenylglyoxamid

Die Verbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritt D beschrieben hergestellt.
Ausbeute: 28%
Smp = 119-120ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,6-1,8 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
Massenspektrumsanalyse (FD) m/z: 355 (M&spplus;)

D. Herstellung von 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-phenylphenylglyoxamid

Die Titelverbindung wird wie oben in Beispiel 8 Schritt E beschrieben hergestellt.
Ausbeute = 58%
Smp = 157-158ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub5;:
Berechnet: C 66,85, H 5,61, N 4,10
Gefunden: C 66,81, H 5,59, N 4,14
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,6-1,8 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 4,14 (t, 214), 7,36 (d, 1H), 7,39 (s, 114), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,78 (4, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,02 (s, 1H).
Massenspektrumsanalyse (ED) m/z: 341 (M&spplus;).

Verwendung der Phenylglyoxamide

Die hierin beschriebenen Phenylglyoxamidverbindungen dürften ihre nützliche therapeutische Wirkung im Prinzip durch die direkte Hemmung der humanen sPLA&sub2; erreichen, und nicht, indem sie als Antagonisten für Arachidonsäure wirken und auch nicht für andere wirksame Mittel unter der Arachidonsäure in der Arachidonsäurekaskade, wie 5-Lipoxygenasen, Cyclooxygenasen usw.
Die Verwendung der Erfindung umfaßt die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder Salze hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmnung der durch sPLA&sub2; vermittelten Freisetzung von Fettsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers (beispielsweise eines Menschen) zur Linderung der pathologischen Effekte von septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis und rheumatoider Arthritis verwendet werden. Eine "therapeutisch wirksame" Menge ist eine Menge, die zur Hemmung der durch sPLA&sub2; vermittelten Freisetzung der Fettsäuren und der Hemmung oder Verhinderung der Arachidonsäurekaskade und ihrer schädlichen Produkte hierdurch ausreichend ist. Die therapeutische Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Hemmung der sPLA&sub2; erforderlich ist, kann leicht durch die Entnahme einer Probe der Körperflüssigkeit und deren Test auf sPLA&sub2; Gehalt durch herkömmliche Verfahren bestimmt werden.

Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung

Wie vorher erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der durch die sPLA&sub2; vermittelten Freisetzung von Fettsäuren brauchbar, wie Arachidonsäure. Durch den Ausdruck "hemmend" ist die Prävention oder therapeutisch signifikante Verringerung der durch die sPLA&sub2; hervorgerufenen Freisetzung von Fettsäuren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeint. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muß und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein darf.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in einer Konzentration verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse erzielt, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen und kann entweder als Einheitsdosis verabreicht werden oder, falls erwünscht, kann die Dosis in bequeme Untereinheiten aufgeteilt werden, die zu geeigneten Zeiten über den Tag verabreicht werden.
Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung, um therapeutische oder prophylaktische Wirkungen zu erzielen, wird natürlich von den besonderen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich beispielsweise dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, des zu behandelnden Zustands und der Schwere der Symptome des Patienten. Typische Tagesdosen enthalten eine nicht-toxische Dosismenge von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Formulierung eine Einheitsdosierungsform. Die Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel oder eine Tablette oder die geeignete Anzahl dieser sein. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosierungsformzusammensetzung kann von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der bestimmten involvierten Behandlung variiert oder eingestellt werden. Es ist verständlich, daß Routinevariationen bezüglich der Dosis in Abhängigkeit des Alters und des Zustands des Patienten notwendig sind. Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
Ein "chronischer" Zustand steht für einen störenden Zustand mit langsamem Fortschritt und langer Dauer.
Daher wird dieser bei Diagnose behandelt und während dem Verlauf der Krankheit fortgesetzt. Ein "akuter" Zustand ist eine Störung von kurzer Dauer, der eine Besserungsperiode folgt. In einem akuten Fall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, wenn die Symptome verschwinden.
Pankreatitis, trauma-induzierter Schock, Bronchialasthma, allergische Rhinitis und rheumatoide Arthritis können als akuter Vorfall oder als chronischer Vorfall auftreten. Daher umfaßt die Behandlung dieser Zustände sowohl die akuten als auch die chronischen Formen. Septischer Schock und Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen sind auf der anderen Seite akute Zustände, die bei Diagnose behandelt werden.
Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, durch Aerosol, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
Pharmazeutische Formulierungen der Erfindung werden hergestellt durch Kombination (beispielsweise Mischen) einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Phenylglyoxamidverbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür. Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren mittels gut bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient, oder kann in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben vorliegen, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formu¬ liert.
Für die pharmazeutischen Formulierungen kann jeder in der Technik bekannte Träger verwendet werden. In einer solchen Formulierung kann der Träger ein Feststoff eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und verkapselndes Material wirken können.
Tabletten zur oralen Verabreichung können geeignete Hilfsstoffe enthalten, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie Maisstärke oder Alginsäure und/oder Bindemittel, beispielsweise Gelatine oder Akaziengmmi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger in geeigneten Anteilen gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, und in der gewünschten Form und Größe verpreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der die neue Verbindung der Erfindung ist. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse und Kakaobutter.
Sterile Formulierungen in flüssiger Form umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.
Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus beidem. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, beispielsweise wäßriges Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wäßriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
Die folgenden pharmazeutischen Formulierungen 1 bis 8 sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Wirkstoff" steht für eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug hiervon.

Formulierung 1

Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
Menge (mg/Kapsel)
2-(6-Carboxyhex-1-yloxy)-4- phenoxyphenyl-5-ethylphenyl¬ glyoxamid 250
Stärke, getrocknet 200
Magnesiumstearat 10
Gesamt 460 mg

Formulierung 2

Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Menge (mg/Tablette)
2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4- (3,5-diphenyl)phenyl-6- methylphenylglyoxamid 250
mikrokristalline Cellulose 400
pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
Stearinsäure 5
Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.

Formulierung 3

Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
Gewicht
2-(2-Carboxyethoxy)-4-(3-(3- fluorphenyl)benzyl-6- butylphenylglyoxamid 0,25
Ethanol 25,75
Propellant 22 (Chlordifluormethan) 74,00
Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.

Formulierung 4

Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
2-(Diethoxyphosphonoyl)methoxy- 4-benzylphenylglyoxamid 60 mg
Stärke 45 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.

Formulierung 5

Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
2-(4-Phosphonoylbut-1-yloxy)-4-(2,6- dimethoxy)phenylphenylglyoxamid 80 mg
Stärke 59 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.

Formulierung 6

Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
2-(4-Methoxysulfonylbut-1-yloxy)-4- (4-propyl)benzyl-5-methylphenylglyoxamid 225 mg
Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.

Formulierung 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
2-(3-Methoxycarbonylprop-1-yloxy)-4- (4-phenyl)benzylphenylglyoxamid 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q.v.
Farbstoff q.v.
Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.

Formulierung 8

Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
2-Carbomethoxymethoxy-4-phenyl-5- fluor-6-methylphenylglyoxamid 100 mg
Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.

Testexperimente

Testbeispiel 1

Das folgende chromogene Testverfahren wird zur Identifizierung und Evaluierung von Inhibitoren der rekombinanten humanen sekretierten Phospholipase A&sub2; verwendet. Der hierin beschriebene Test wurde mittels Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen für ein Screening mit hohem Durchsatz angepaßt. Eine allgemeine Beschreibung des Testverfahrens findet man in dem Artikel "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A&sub2; on Short Chain Phosphatidylcholin-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", von Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes und Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, Seiten 190- 197, 1992 (die Beschreibung hiervon ist hiermit eingeführt).

Reagenzien:

Reaktionspuffer:

CaCl&sub2;·2 H&sub2;O (1,47 g/l)
KCl (7,455 g/l)
Rinderserumalbumin (fettsäurefrei) (1 g/l) (Sigma A-7030, Produkt von Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo, USA)
Tris HCl (3,94 g/l)
pH 7,5 (eingestellt mit NaOH)

Enzympuffer

0,05 NaOAc·3 H&sub2;O, pH 4,5
0,2 NaCl
pH eingestellt mit Essigsäure auf 4,5

DTNB - 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure

Razemisches Diheptanoyl Thio-PC

razemisches 1,2-Bis(heptanoylthio)-1,2-didesoxy-sn-glycero-3-phosphorylcholin
Triton X-100 angesetzt mit 6,249 mg/ml in Reaktionspuffer entspricht 10 uM
Triton X-100® ist ein nicht-ionisches Polyoxyethylendetergenz, das von Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101 vertrieben wird.

Reaktionsgemisch

Ein gemessenes Volumen an razemischem Diheptanoylthio-PC in Chloroform mit einer Konzentration von 100 mg/ml wird eingedampft und in 10 mM Triton X-100® wäßriger Lösung des nichtionischen Detergenzes rückgelöst
Man gibt Reaktionspuffer zur Lösung und dann DTNB, um das Reaktionsgemisch zu erhalten.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch enthält 1 mM Diheptanoylthio-PC Substrat, 0,29 mM Triton X-100® Detergenz und 0,12 mM DTNB in einer gepufferten wäßrigen Lösung bei pH 7,5

Testverfahren

1. Zugabe von 0,2 ml Reaktionsgemisch zu allen Vertiefungen.
2. Zugabe von 10 ul Testverbindung (oder Lösemittelkontrolle) zu geeigneten Vertiefungen, 20 Sekunden Mischen.
3. Zugabe von 50 Nanogramm sPLA&sub2; (10 ul) zu geeigneten Vertiefungen.
4. Inkubation der Platte bei 40ºC für 30 Minuten.
5. Ablesen der Absorption der Vertiefungen bei 405 nm mit einem automatischen Mikrotiterphotometer.
Alle Verbindungen werden dreifach getestet. Typische Verbindungen werden in einer Endkonzentration von 5 ug/ml getestet. Verbindungen werden als wirksam betrachtet, wenn sie eine Hemmung von 40% oder mehr verglichen zu den ungehemmten Kontrollreaktionen aufweisen, wenn sie bei 405 nm gemessen werden. Das Fehlen der Farbentwicklung bei 405 nm zeigt eine Hemmung an. Verbindungen, die anfangs als aktiv befunden, werden, werden erneut getestet, um ihre Aktivität zu bestätigen, und wenn sie ausreichend aktiv sind, werden die HK&sub5;&sub0; Werte bestimmt. Typischerweise werden die HK&sub5;&sub0; Werte durch serielle Zweifachverdünnung der Testverbindung bestimmt, so daß die Endkonzentration in der Reaktion von 45 ug/ml bis 0,35 ug/ml reicht. Stärkere Inhibitoren erfordern eine signifikant stärkere Verdünnung. In allen Fällen wird die prozentuale Hemmung bei 405 nm gemessen, die durch die Enzymreaktionen hervorgerufen wird, die Inhibitoren enthalten, relativ zu nicht-gehemmten Kontrollreaktionen. Jede Probe wird dreifach titriert und die Ergebnisse werden für die Auftragung und die Berechnung der HK&sub5;&sub0; Werte gemittelt. Die HK&sub5;&sub0; Werte werden durch Auftragung der logarithmischen Konzentrationen gegen die Hemmwerte im Bereich von 10-90% Hemmung bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Testbeispiel 1 getestet und sind wirksam.

Testbeispiel 2

Verfahren:

Männliche Hartley-Meerschweinchen (500-700 g) werden durch cervikale Dislokation getötet und ihre Herzen und Lungen werden intakt entnommen und in einen belüfteten (95% O&sub2;: 5% CO&sub2;) Krebs Puffer gegeben. Dorsale Pleurastreifen (4 · 1 · 25 mm) werden von intakten Parenchymsegmenten (8 · 4 · 25 mm) herausgeschnitten, die parallel zur äußeren Spitze der unteren Lungenlappen geschnitten wurden. Zwei benachbarte Pleurastreifen, die von einem einzelnen Lappen erhalten wurden und eine einzelne Gewebeprobe darstellen, werden an beiden Enden angebunden und unabhängig an einen Metallträgerstab angebracht. Ein Stab wird an einen Grass Kraftübertragungsumwandler (Modell FTO3C, Produkt von Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA) angebracht. Veränderungen in der isometrischen Spannung werden auf einen Monitor und einem Thermoschreiber (Produkt von Modular Instruments, Malvern, PA) angezeigt. Alle Gewebe werden in ummantelte 10 ml Gewebebäder gegeben und auf 37ºC gehalten. Die Gewebebäder werden kontinuierlich belüftet und enthalten eine modifizierte Krebslösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,2, KCl 4,6, CaCl&sub2;·2 H&sub2;O 2,5, MgSO&sub4;·7 H&sub2;O 1,2, NaH- CO&sub3; 24,8, KH&sub2;PO&sub4; 1,0, und Dextrose 10,0. Pleurastreifen von den gegenüberliegenden Lungenlappen werden für gepaarte Experimente verwendet. Vorläufige Daten, die aus den Spannungs/Antwortkurven erzeugt werden, zeigen, daß die Ruhespannung von 800 mg optimal ist. Die Gewebe können sich für 45 Minuten äquilibrieren, wenn die Badflüssigkeit periodisch ausgetauscht wurde.

Kumulative Konzentrations-Antwortkurven

Anfänglich werden die Gewebe dreimal mit KCl (40 mM) provoziert, um die Gewebelebensfähigkeit zu testen und eine konsistente Antwort zu erhalten. Nach der Aufzeichnung der maximalen Reaktion gegenüber KCl werden die Gewebe gewaschen und können vor der nächsten Provokation auf die Grundlinie zurückkehren. Man erhält kumulative Konzentrations-Antwortkurven aus den Pleurastreifen, indem man die Agonistkonzentration (sPLA&sub2;) im Gewebebad durch Zunahmen um halbe log 10 erhöht, während die vorhergehende Konzentration mit den Geweben in Kontakt bleibt (siehe obige Referenz 1). Die Agonistkonzentration wird erhöht, nachdem die durch die vorangehende Konzentration ausgelöste Kontraktion ein Plateau erreicht hat. Man erhält eine Konzentrations- Antwortkurve aus jedem Gewebe. Um die Variabilität zwischen Geweben zu minimieren, die von verschiedenen Tieren erhalten wurden, werden die Kontraktionsreaktionen als Prozentsatz der maximalen Reaktion ausgedrückt, die mit der letzten KCl Provokation erhalten wurde. Wenn man die Effekte verschiedener Arzneimittel auf die kontraktilen Effekte der sPLA&sub2; untersucht, werden die Verbindungen und ihre jeweiligen Träger 30 Minuten vor dem Start der sPLA&sub2; Konzentrations-Antwortkurven zugegeben.

Statistische Analyse

Daten von verschiedenen Experimenten werden vereinigt und als Prozentsatz der maximalen KCl Reaktionen dargestellt (Mittel ± Standardabweichung). Um die durch die Arzneimittel hervorgerufenen Verschiebungen nach rechts in den Konzentrations-Antwortkurven abzuschätzen, werden die Kurven simultan mittels statistischer nichtlinearer Modellmethoden analysiert, die den von Waud (1976), Gleichung 26, Seite 163 (Referenz 2) beschriebenen ähnlich sind. Das Modell umfaßt vier Parameter: Die maximale Gewebereaktion, die für jede Kurve als gleich angenommen wird, die ED&sub5;&sub0; für die Kontrollkurve, die Steilheit der Kurven und die pA&sub2;, die Konzentration an Agonist, die eine zweifache Erhöhung des Agonisten erfordert, um eine äquivalente Reaktion zu erreichen. Die Schild Steigung wird mittels statistischer nichtlinearer Modellmethoden mit 1 bestimmt, die zu den von Waud (1976), Gleichung 27, Seite 164 beschriebenen ähnlich sind (Referenz 2). Die dem Wert 1 entsprechende Schild-Steigung zeigt, daß das Modell mit den Annahmen eines kompetitiven Antagonisten konsistent ist, und daher die pA&sub2; als scheinbare KB interprätiert werden kann, die Dissoziationskonstante des Inhibitors.
Um die Arzneimittel-induzierte Unterdrückung der Maximalreaktionen abzuschätzen, werden die sPLA&sub2; Reaktionen (10 ug/ml) in Abwesenheit und Anwesenheit des Arzneimittels bestimmt und die prozentuale Unterdrückung wird für jedes Gewebepaar berechnet.
Referenz 1- von, J. M.: Cumulative dose-response curves. II.
Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299-330, 1963.
Referenz 2 - D. Waud: Analysis of dose-response relationships, in Advances in General and Cellular Pharmacology, Herausgeber Narahashi, Bianchi 1: 145-178, 1976.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Testbeispiel 2 getestet und sind wirksam.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin

X für -O- oder -(CH&sub2;)m steht, worin m für 0 oder 1 steht,

Y für -CO&sub2;-, -PO&sub3;- oder -SO&sub3;- steht,

R unabhängig für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,

R¹ und R² unabhängig für -H, Halogen oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen,

R³ und R&sup4; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4; Alkylthio, Halogen, Phenyl oder Phenyl stehen, das mit Halogen substituiert ist,

n für 1-8 steht, und

p für 1 steht, wenn Y für -CO&sub2;- oder -SO&sub3;- steht und für 1 oder 2 stehen, wenn Y für -PO&sub3;- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X für Sauerstoff steht, Y für -CO&sub2;- steht, n für 4-5 steht, R, R¹, R² und R³ für -H stehen und R&sup4; für Phenyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl steht.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid ist.

4. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der sPLA&sub2; bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid ist.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der sPLA&sub2; bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.

8. Verwendung nach Anspruch 7, worin der Säuger ein Mensch ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, worin die Verbindung 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)phenylglyoxamid ist.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung der pathologischen Effekte von septischem Schock, Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen, Pankreatitis, Trauma-induziertem Schock, Bronchialasthma, allergischer Rhinitis und rheumatoider Arthritis.

11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das Arzneimittel für einen Menschen ist.

12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, worin die Verbindung 2-(4-Carboxybut-1-yloxy)-4-(3-phenylphenoxy)¬ phenylglyoxamid ist.

13. Verbindung der Formel II

worin

X für -O- oder -(CH&sub2;)m steht, worin m ihr 0 oder 1 steht,

R¹ und R² unabhängig für H, Halogen oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen und

R³ und R&sup4; unabhängig für -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Halogen, Phenyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl stehen.