DE69716056T2

DE69716056T2 - Acylurea-verbindungen zur behandlung von coccidioidomycosis bei warmblütigen tieren

Info

Publication number: DE69716056T2
Application number: DE69716056T
Authority: DE
Inventors: Carl Bartsch; Thomas Greene
Original assignee: Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 1996-05-01
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2017-04-24
Also published as: JP2000509382A; CN1216920A; IL126651A0; US5837734A; AU727594B2; BR9709207A; EA001623B1; DE69716056D1; PT896532E; IL126651A; EP0896532A1; AU2768697A; CN1116034C; ATE225172T1; ES2185013T3; DK0896532T3; CA2252492A1; EA199800928A1; WO1997040826A1; KR20000065165A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Acylharnstoff-Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung, Prophylaxe oder Verringerung von Coccidioidomycose.
Acylharnstoffe einschließlich Verfahren zur ihrer Herstellung sind auf dem Fachgebiet bekannt und werden zum Beispiel im US- Patent 5 420 163 beschrieben. Die Klasse der Acylharnstoff- Verbindungen, die im US-Patent Nr. 5 420 163 offenbart wird, wird als Parasitizide beschrieben. Endoparasiten und Ectoparasiten, zum Beispiel Flöhe, Räudemilben und Helminthen gehören zu den typischen Parasiten. Es gibt keinen Hinweis auf eine Aktivität gegen Pilze wie zum Beispiel Coccidioides immitis oder Krankheiten wie zum Beispiel Coccidioidomycose.
Coccidioides immitis (C. immitis) ist ein geophiler, dimorpher Pilz, der im Süden der Vereinigten Staaten, einschließlich Teilen von Kalifornien, Nevada, Utah, Arizona, Neu-Mexico und Texas endemisch ist. C. immitis ist auch in Teilen von Mexico und in Zentralamerika, Südamerika und in anderen Teilen der Welt weit verbreitet. Gängiger wird er als "Cocci" oder "Valley Fever" bezeichnet. Das aktive Wachstum der freilebenden mycelialen Phase von C. immitis im Boden folgt auf Winterregen und produziert Arthroconidien. Eine Infektion von warmblütigen Tieren kann jederzeit auftreten, erfolgt aber am wahrscheinlichsten im Sommer, wenn trockene Bedingungen eine Inhalation von C. immitis-Arthroconidien, welche durch Wind oder physikalische Bewegung von infizierter Erde verbreitet werden, begünstigen. In bestimmten Jahren kann eine Injektion mit höherer Inzidenz auftreten oder nicht. Ausbrüche sind dann mit schweren Regenperioden verbunden. Wenn die sehr kleinen Arthrosporen durch Luft transportiert werden, entweder durch den Wind geblasen oder durch Ausschachtungen bewegt werden, können sie inhaliert werden und in die Lungen eintreten, wo sie in die zweite Phase übergehen - die Gewebephase des Pilzes.
Sobald die C. immitis-Arthroconidien einmal im Inneren des warmblütigen Tierwirts sind, werden sie zur parasitischen sphärulären Phase transformiert. Diese großen Kügelchen (20 bis 100 um) wachsen, reifen und teilen sich intern unter Bildung von Endosporen. Wenn die Endosporen freigesetzt werden, verbreiten sie die C. immitis-Infektion über Lymphe oder Blut lokal oder auf entfernte Stellen.
Bei Hunden befällt etwa ein Drittel der Infektionen die Lungen. Wenn sich die Infektion im Wirt über das Lymphsystem oder Blutkreislaufsystem verbreitet, kann allerdings die Coccidioidomycose Knochenerkrankungen oder andere Verbreitungsformen verursachen.
Eine akute, primäre Lungen-Coccidioidomycose tritt üblicherweise innerhalb von ein bis drei Wochen nach einer C. immitis-Infektion auf. Frühe klinische Anzeichen können fehlen oder einen leichten unproduktiven Husten, niedriges Fieber, partielle Anorexie und Gewichtsverlust umfassen. Diese Form der Erkrankung ist oft selbstlimitierend, kann aber auch zu einer disseminierten Infektion fortschreiten. Disseminierte Lungen- Coccidioidomycose verursacht in Folge der starken Lungeninvolvierung und einer tracheobronchialen Lymphadenopathie stärkeren produktiven Husten. Systemische Anzeichen umfassen ein nicht auf Antibiotika ansprechendes fluktuierendes Fieber, Depression, Schwäche, Anorexie und Gewichtsverlust. Wie bereits oben beschrieben wurde, kann sich C. immitis über den Lungenbaum ausbreiten, um über Lymphen oder Blut irgendein Organ oder System im Körper zu beeinträchtigen.
Es wurde berichtet, dass das durchschnittliche Inzidenzalter für Coccidioidomycose bei Hunden zum Beispiel 1,5 bis 4 Jahre ist; männliche Hunde sind eher betroffen. Wettkampfhunde (Jagdhunde), Boxer und Dobermann, Pinscher können für das Auftreten von Coccidioidomycose besonders anfällig sein.
Bestätigte Fälle von Coccidioidomycose wurden bei Hunden, Katzen, Pferden, Rindern, Lamas und anderen Spezies einschließlich Meeressäuger, festgestellt. Hunde scheinen die klinische Krankheit mit höherer Inzidenz zu entwickeln als Katzen oder andere genannte Spezies.
Etwa 60% der Menschen, die in den endemischen Gebieten leben, können auch in wenigen Fällen erkranken. Bei erkrankten Menschen ähnelt die Coccidioidomycose einer schweren Erkältung oder Grippe. Nur etwa 5% der befallenen Menschen werden so krank, dass sie eine Behandlung benötigen. Glücklicherweise wird die Gewebephase des Pilzes von der infizierten Person oder dem infizierten Tier im allgemeinen nicht auf andere Menschen oder Tiere übertragen.
Derzeit gibt es keine Impfstoffe oder präventiven Behandlungen, die den Tiermedizinern zur Verfügung stehen. Vaccine waren bisher bei der Prävention nicht wirksam. Verfügbare Behandlungen bei Coccidioidomycose bei warmblütigen Tieren umfassen eine systemische antifungale Chemotherapie. Beispielsweise werden die Imidazole, zum Beispiel Ketoconazol und Itraconazol, zur Behandlung der Coccidioidomycose bei Hund und Tier eingesetzt. Außerdem hat sich in Liposom eingekapseltes Amphotericin B als sicher und wirksam in der Behandlung der Coccidioidomycose bei Hunden, die eine orale Imidazoltherapie nicht tolerieren können, erwiesen. Allerdings ist C. immitis gegenüber Amphotericin B resistenter als die anderen systemischen Antimycotika.
In Anbetracht der Probleme bezüglich der Patientenverträglichkeit und Arzneimittelresistenz, die von Zeit zu Zeit während derzeit verfügbarer Behandlungen auftreten, besteht ständig Bedarf für neue chemotherapeutische Mittel und Verfahren zur Behandlung von C. immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren und von verwandten Krankheiten, bei denen solche Infektionen einschließlich Coccidioidomycose involviert sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bestimmte Verbindungen der Acylharnstoffklasse zur Behandlung oder Prophylaxe von Coccidioides immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren als auch zur Behandlung, Prophylaxe oder Linderung von Krankheitsbildern, Krankheiten oder Syndromen, die bei solchen Infektionen impliziert sind, nützlich sind. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Sicherheit und den systemischen Wirkmodus in warmblütigen Tieren aus.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer antifungal wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie nachfolgend definiert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von C. immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren.
Die Erfindung betrifft auch die Acylharnstoffe der Formel (I) oder vorzugsweise (II), die nachfolgend dargestellt werden, oder pharmazeutisch oder agronomisch annehmbare Salze davon zur Behandlung oder Prophylaxe von C. immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft die Acylharnstoffe der Formel (I) oder vorzugsweise (II), die unten dargestellt werden, oder pharmazeutisch oder agronomisch annehmbare Salze davon zur Behandlung oder Prophylaxe von Coccidioidomycose bei Hunden oder Katzen.
Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens einen dieser Acylharnstoffe der Formel (I) oder vorzugsweise (II) zur Behandlung oder Prophylaxe dieser Infektionen umfasst.
Acylharnstoff-Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I)
worin R&sub1; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist; R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; R&sub3;
oder
ist; R&sub4; bis R&sub8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio sind; R9 Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub6;-Alkyl ist; und X+ ein pharmazeutisch oder agronomisch annehmbares anorganisches oder organisches Kation ist.
In den Verbindungen der Formel (I) sind geeignete anorganische Kationen (X&spplus;), zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetall- Kationen; und geeignete organische Kationen (X+) werden zum Beispiel durch die Gruppe
charakterisiert; in diesen Formeln sind R&sub1;&sub0; bis R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, Benzyl oder Phenyl; und ist R&sub1;&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, zum Beispiel H&sub4;N&spplus;, (CH&sub3;)&sub4;N+, (C&sub2;H&sub5;)&sub4;N+, (n-C&sub3;H&sub7;)&sub4;N+, (i-C&sub3;H&sub7;)&sub4;N+, (n-C&sub4;H&sub9;)&sub4;N+,
worin n ein Wert von 8 bis 15 ist.
Andere pharmazeutisch oder agronomisch annehmbare Salze der Acylharnstoff-Verbindungen der Formel (I) werden ebenfalls ins Auge gefasst.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Zentrum haben, Säureadditionssalze, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze, bilden. Diese werden zum Beispiel mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, zum Beispiel (C&sub1;-C&sub4;)- Alkancarbonsäure, die zum Beispiel unsubstituiert oder durch Halogen substituiert sind, zum Beispiel Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren, zum Beispiel Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure, zum Beispiel Hydroxycarbonsäuren wie Ascorbinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, zum Beispiel Aminosäuren, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren wie (C&sub1;-C&sub4;)- Alkan- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, zum Beispiel durch Halogen, zum Beispiel Methan- oder Toluolsulfonsäure, gebildet.
Besonders bevorzugte Verbindungen zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Benzoylharnstoff- Verbindungen, die durch die Formel
darstellt werden, worin Hal in unabhängiger Weise Chlor, Brom oder Fluor ist; Ra Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Brom-1,1,2-trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 1,1,2,3,3,3-Hexafluorprop-1-oxy ist; Rb Wasserstoff oder Chlor ist und RC Wasserstoff, Chlor, 5-Trifluormethylpyrid-2-yloxy oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yloxy ist, wobei mindestens einer der Reste Ra und Rc eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat; und pharmazeutisch oder agronomisch annehmbare Salze davon.
Bevorzugte Untergruppen sind die, in denen Hal Fluor ist und einer der Reste Ra und Rb eine Ethergruppe ist. Somit sind eine erste Untergruppe Benzoylharnstoffe der Formel (II), worin Ra Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist; Rb Wasserstoff ist und Rc 5-Trifluormethylpyrid-2-yloxy oder 3-Chlor-5- trifluormethylpyrid-2-yloxy ist.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe sind Benzoylharnstoffe der Formel (II), worin Ra 2-Chlor-1,1,2-trifluormethoxy, 2-Brom- 1,1,2-trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 1,1,2,3,3,3-Hexafluorprop-1-oxy ist; Rb Chlor ist und Rc Chlor ist, das heißt, ein N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-(3,6-dichlor-4- Ra-phenyl)harnstoff oder N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-(3,5- dichlor-4-Ra-phenyl)harnstoff ist.
Typische Beispiele für besonders bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-bromphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-methylphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-chlorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-fluorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-bromphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-methylphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-chlorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-fluorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2-chlor-1,1,2- trifluor-1-ethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-chlor-1,1,2- trifluor-1-ethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-2-oxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-1-oxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-2-oxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff und
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-brom-1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff.
Erfindungsgemäß wird eine Verabreichung mindestens einer Acylharnstoff-Verbindung an den warmblütigen Tierwirt mit verschiedenen Anwendungsformen erreicht, zum Beispiel, indem ein formulierter Wirkstoff oral verabreicht wird. In diesem Fall bedeutet der Ausdruck "formuliert", dass sie in Form eines Pulvers, einer Tablette, eines Granulats, einer Kapsel, einer Emulsion, eines Schaums, usw., vorliegt. Die Präparation muss nicht notwendigerweise dem Tier selbst verabreicht werden; es kann zweckdienlich sein, sie mit dem Tierfutter zu vermischen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung mindestens eines Acylharnstoffs in Verbindung mit einem oder mehreren bekannten antifungalen Mitteln oder Antimykotika zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von C. immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren. Geeignete Mischungspartner umfassen die Imidazole, zum Beispiel Ketoconazol und Itraconazol, wie auch die Verbindung Amphotericin B.
Typische warmblütige Tierwirte, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Menschen und Haustiere, zum Beispiel Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Geflügel, Schwein, Hunde, Katzen und Zootiere.
Die Zeit, die Art und die Raten, mit denen die Acylharnstoff- Verbindungen der Formel (I) oder (II) wirksam zur Prophylaxe oder Behandlung von C.-immitis-Infektionen bei einem warmblütigen Tier als Wirt verabreicht werden, können in einem weiten Bereich variiert werden. Therapeutisch wirksame Mengen der Acylharnstoff-Verbindungen können den Wirtstieren in Raten von 0,01 bis 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden.
Die beste Rate muss für ein bestimmtes Tier individuell bestimmt werden, allerdings wurde festgestellt, dass in den meisten Fällen die optimale Rate im Bereich von 0,25 bis 100 mg/kg Wirtstierkörpergewicht liegt. Die optimale Rate für einen gegebenen Fall hängt zum Beispiel von Faktoren wie Aktivität der spezifischen Acylharnstoff-Verbindung oder -verbindungen, dem Grad der C.-immitis-Infektion, ob eine prophylaktische Behandlung verfolgt wird, dem Verabreichungsverfahren und der Gesundheit des Wirtstiers, das behandelt wird, ab. Die Dosen werden üblicherweise regelmäßig in Tages-, Wochen-, Zwei-Wochen-, oder Monats-Intervallen wiederholt. Das günstigste Intervall zur Verabreichung muss von Fall zu Fall bestimmt werden.
Zur Behandlung einer spezifischen Krankheit wie zum Beispiel Coccidioidomycose zeigte sich, dass die optimale Dosierungsrate für Acylharnstoffe (I) oder (II) im Bereich von 1 bis 20 mg/kg Wirtstierkörpergewicht pro Tag, insbesondere von 2,5 bis 12 mg/kg pro Tag liegt. Die Behandlung kann über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten fortgesetzt werden, was von der Schwere der klinischen Symptome abhängt.
In einer Ausführungsform werden die Acylharnstoffe der Formel (I) oder (II) zweckdienlicherweise in einer Dosis von 0,01 bis 800, vorzugsweise 0,5 bis 200, bevorzugter 1 bis 30 angewendet, wobei 2,5 bis 12 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Wirtstier, bei oraler Verabreichung bevorzugt sind. Eine gute Dosis für eine regelmäßige Verabreichung liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Wirtstiers.
Die Gesamtdosis der Acylharnstoffe der Formel (I) und (II) kann von einer Tiergattung zu der anderen variieren und kann sogar innerhalb derselben Gattung variieren, da die Dosis inter alia vom Gewicht und der Konstitution des Tiers, dem Schweregrad der C.-immitis-Infektion und bei der Prophylaxe von C.-immitis von der Jahreszeit abhängt.
Die Prophylaxe oder Behandlung von C.-immitis-Infektionen bei warmblütigen Tieren als Wirt wird durch orale, perkutane oder in anderer Weise parenterale Verabreichung mindestens einer Acylharnstoff-Verbindung der Formel (I) an ein warmblütiges Tier als Wirt erreicht. Eine Verabreichung durch ein Suppositorium wird ebenfalls ins Auge gefasst.
Eine orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Bolus, Trinkwasser oder Granulat erfolgen. Eine parenterale Verabreichung kann durch Injektion, Implantation oder transdermaler Anwendung erfolgen.
Außer, dass sie Adjuvantien enthalten, die herkömmlicherweise auf dem Formulierungsgebiet eingesetzt werden können, können die oral zu verabreichenden Zusammensetzungen natürlich weitere Additive enthalten, die eine freiwillige Aufnahme durch das Tier anregen, zum Beispiel geeignete Duftstoffe oder Aromastoffe.
Aufgrund ihrer Einfachheit ist eine orale Verabreichung einer der bevorzugtesten Gegenstände der vorliegenden Erfindung. Ein weiterer Anwendungsmodus ist eine parenterale Anwendung, zum Beispiel durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder durch ein Präparat mit verzögerter Freisetzung in Form eines Implantats oder einer anderen Depotformulierung.
Verfahren einer oralen Verabreichung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, eine Vorvermischung mit Hunde- und Katzenfutter, Füttern in Biskuits oder Treats, kaubaren Tabletten, in Wasser löslichen Kapseln oder Tabletten, als wasserlösliche Verbindungen, die mit einer Tropfpipette in Wasser angewendet werden, oder Materialien, die in beliebiger Form auf Hundefutter aufgebracht werden. Implantate umfassen eine Vorrichtung, die zur Freisetzung von Acylharnstoff- Verbindungen im Tier angebracht wird, um Coccidioides immitis- Infektionen zu bekämpfen.
Eine perkutane Verabreichung wird zweckdienlicherweise durch subkutane, dermale, intramuskuläre oder gar intravenöse Anwendung der injizierbaren Formulierung erreicht. Es können herkömmliche Injektionsvorrichtungen des Nadeltyps wie auch nadellose Luftblasinjektionsvorrichtungen verwendet werden.
Es ist möglich, die Permeation des Wirkstoffs durch die lebenden Tiergewebe durch eine geeignete Formulierung zu verzögern oder aufrecht zu erhalten. Zum Beispiel können sehr unlösliche Verbindungen verwendet werden. In diesem Fall verursacht die geringe Löslichkeit der Verbindung eine verzögerte Wirkung, da die Körperflüssigkeiten des Tiers nur eine sehr geringe Menge der Verbindung auf einmal lösen können. Eine anhaltende Wirkung des Wirkstoffs kann auch erreicht werden, indem die Verbindung in einer Matrix formuliert wird, die eine Auflösung physikalisch hemmt. Die formulierte Matrix wird in den Körper injiziert, wo sie als Depot bleibt, aus dem die Verbindung sich langsam herauslöst.
Matrixformulierungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, werden in Wachs-Semifeststoffen, wie zum Beispiel pflanzliche Wachse und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht formuliert. Eine langanhaltende Wirkung wird erreicht, indem ein Implantat, das einen der aktiven Wirkstoffe enthält, in das Tier eingeführt wird. Solche Implantate sind auf dem Gebiet der Tiermedizin gut bekannt und werden üblicherweise aus einem siliconhaltigen Kautschuk hergestellt. Der Wirkstoff wird durch ein festes Kautschukimplantat dispergiert oder ist im Inneren eines Hohlimplantats enthalten. Bei der Auswahl eines Wirkstoffs muss darauf geachtet werden, dass der Wirkstoff im Kautschuk löslich ist, aus dem das Implantat hergestellt ist, da er zuerst durch Lösen im Kautschuk dispergiert wird und dann aus dem Kautschuk in die Körperflüssigkeit des behandelten Tiers ausgetragen wird.
Die Rate, mit der der Wirkstoff aus einem Implantat freigesetzt wird und damit die Zeitdauer, während der das Implantat wirksam bleibt, wird mit hoher Genauigkeit durch die geeignete Einstellung der Konzentration der Verbindung im Implantat, der äußeren Fläche des Implantats und die Formulierung des Polymeren, aus dem das Implantat hergestellt ist, gesteuert.
Eine Verabreichung des Wirkstoffs mit Hilfe eines Implantats ist außerdem eine besonders nützliche Ausführungsform. Eine solche Verabreichung ist in hohem Maße wirtschaftlich und wirksam, da ein geeignet aufgebautes Implantat eine konstante Konzentration der Verbindung in den Geweben des Wirtstiers aufrechterhält. Ein Implantat kann so konzipiert sein, dass es eine Verbindung über mehrere Monate zuführt und es wird einfach in das Tier eingesetzt. Nach dem Einsetzen des Implantates ist keine weitere Behandlung des Tiers und keine Sorge über die Dosierung notwendig.
Die Formulierung von Veterinäradditiven in Tierfutter ist auf dem Fachgebiet äußerst gut bekannt. Es ist üblich, die Verbindung zuerst als Vormischung zu formulieren, in der der Wirkstoff in einem flüssigen oder partikelförmigen festen Träger dispergiert ist. Die Vormischung kann dann zweckdienlicherweise 1 bis 800 mg Verbindung pro Kilogramm, in Abhängigkeit von der gewünschten Konzentration im Futter, enthalten. Wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, können viele Wirkstoffe durch Bestandteile von Tierfutter hydrolysiert oder abgebaut werden. Solche Verbindungen werden routinemäßig in Schutzmatrices wie Gelatine formuliert, bevor sie der Vormischung zugesetzt werden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Acylharnstoff normalerweise nicht in reiner Form, sondern vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung, die zusätzlich zu dem Wirkstoff Anwendungspromotoren enthält, die von dem Wirtstier toleriert werden, angewendet.
Allerdings sind diese zusätzlichen Maßnahmen nicht unbedingt notwendig. Die Zusammensetzung, die im erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden soll, enthält üblicherweise 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 95 Gew.-% Benzoylharnstoff und 99,9 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 25 Gew.-% eines festen oder flüssigen nicht-toxischen Adjuvants, einschließlich 0 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 25 Gew.-% eines nicht-toxischen oberflächenaktiven Mittels.
Während handelsübliche Produkte vorzugsweise als Konzentrate formuliert sind, wird der Endverbraucher normalerweise verdünnte Formulierungen verwenden.
Die Zusammensetzungen können auch weitere Ingredientien, zum Beispiel Stabilisatoren, Antischaummittel, die Viskosität regulierende Mittel, Bindemittel, Klebrigmacher wie auch andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Wirkungen enthalten.
Materialien, von denen aus der tierärzlichen Praxis bekannt ist, dass sie geeignet sind, um oral, parenteral oder durch Implantate verabreicht zu werden, können als Formulierungshilfsmittel eingesetzt werden. Im folgenden werden eine Reihe von Beispielen angegeben.
Geeignete Träger sind speziell Füllstoffe, zum Beispiel Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, auch Bindemittel wie Stärkepasten, die zum Beispiel Mais-, Weizen- Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose verwenden und/oder, wenn gewünscht, Trennmittel, zum Beispiel die oben genannten Stärken, auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie zum Beispiel Natriumalginat. Zusätze sind speziell Fließregulationsmittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne können mit geeigneten Überzügen versehen werden, die gegenüber Magensäften resistent sind, zum Beispiel konzentrierte Zuckerlösungen, die Gummiarabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten können, oder Lacke in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder zur Herstellung von Überzügen, die gegenüber Magensaft resistent sind, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparationen, zum Beispiel Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Färbemittel, Aromastoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageeüberzügen, zum Beispiel zu Identifizierungszwecken oder um eine unterschiedliche Dosis an Wirkstoff anzuzeigen, zugesetzt sein.
Außerdem sind oral verabreichbare Präparationen trocken gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und auch weiche, versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie zum Beispiel Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, zum Beispiel im Gemisch mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, zum Beispiel Fettöl, Paraffinöl oder flüssige Polyethylenglycole, gelöst oder suspendiert, wobei es möglich ist, auch Stabilisatoren zuzusetzen. Bevorzugt sind inter alia Kapseln, die einfach durchgebissen werden können oder einfach geschluckt werden können, ohne dass sie gekaut werden.
Für eine parenterale Verabreichung sind wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, zum Beispiel ein wasserlösliches Salz, auch Suspensionen des Wirkstoffs, zum Beispiel entsprechende Ölinjektionssuspensionen wie geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, zum Beispiel Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride, oder wässrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und fakultativ auch Stabilisatoren enthalten, besonders geeignet.
Die erfindungsgemäßen Präparationen können in per se bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Löse- oder Lyophilisier- Verfahren. Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verabreichung können zum Beispiel erhalten werden, indem der Wirkstoff mit festen Trägern kombiniert wird, ein resultierendes Gemisch gegebenenfalls granuliert wird und das Gemisch oder Granulat, wenn dies gewünscht wird oder notwendig ist, nach Zugabe geeigneter Zusätze zu Tabletten oder Drageekernen verarbeitet.
Die folgenden Beispiele erläutern die hier beschriebene Erfindung. In diesen Beispielen kann der Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen umfassen:
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-bromphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-methylphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-chlorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-fluorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-bromphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-methylphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-chlorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-fluorphenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2-chlor-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-chlor-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-2-oxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-1-oxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff, und
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3 6-dichlor-4-(2-brom-1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff.

BEISPIEL 1

Tabletten, die 25 mg Wirkstoff enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile (für 1000 Tabletten)
Wirkstoff 25,0 g
Lactose 100,7 g
Weizenstärke 7,5 g
Polyethylenglycol
(Molekulargewicht 6000) 5,0 g
Talk 5,0 g
Magnesiumstearat 1,8 g
entmineralisiertes Wasser q.s.

Herstellung

Alle festen Ingredientien werden zuerst durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gedrückt, dann werden der Wirkstoff, die Lactose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglycols in 100 ml Wasser gegeben. Die resultierende Stärkepaste wird zu der Hauptcharge gegeben und das Gemisch wird, wenn notwendig, mit der Zugabe von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gedrückt und unter Bildung von Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 6 mm, die an beiden Seiten konkav sind, verpresst.

BEISPIEL 2

Tabletten, die 0,02 g Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung
Wirkstoff 200,00 g
Lactose 290,80 g
Kartoffelstärke 24,70 g
Stearinsäure 10,00 g
Talk 200,00 g
Magnesiumstearat 2,50 g
kolloidales Siliciumdioxid 32,00 g
Ethanol q.s.
Ein Gemisch aus dem Wirkstoff, der Lactose und 194,70 g der Kartoffelstärke wird mit einer ethanolischen Lösung der Stearinsäure angefeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden der Rest der Kartoffelstärke, der Talk, das Magnesium und das kolloidale Siliciumdioxid zugemischt und das Gemisch wird unter Bildung von 0,1 g-Tabletten verpresst, die, wenn gewünscht, mit Bruchrillen für eine feinere Einstellung der Dosierung versehen werden können.

BEISPIEL 3

Kapseln, die 0,025 g des Wirkstoffs enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)
Wirkstoff 25,00 g
Lactose 249,00 g
Gelatine 2,00 g
Maisstärke 10,00 g
Talk 15,00 g
Wasser q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermischt und das Gemisch wird mit einer wässrige Lösung der Gelatine gleichmäßig angefeuchtet und durch einen Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 bis 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird mit getrockneter Maisstärke vermischt und der Talk wird in Portionen von 300 mg in harte Gelatinekapseln (Größe 1) eingeführt.

BEISPIEL 4

Vormischung (Futteradditiv):
0,25 Gewichtsteile des Wirkstoffs und 4,75 Teile Calciumhydrogenphosphat oder Chinaton, Aerosol oder Carbonat oder Kalk werden mit 95 Teilen eines Tierfutters homogen vermischt.

BEISPIEL 5

Injektionslösung:
8 Gewichtsteile Wirkstoff
3,6 Teile Essigsäure
88,4 Teile Wasser zur Injektion
Die Essigsäure und das Wasser werden zu dem Wirkstoff gegeben und das Gemisch wird gerührt, bis alles gelöst ist. Dann wird die Lösung filtriert und durch ein geeignetes Verfahren sterilisiert, pH der Lösung: 5,0.

BEISPIEL 6

Emulgierbares Konzentrat: 20 Teile Wirkstoff werden mit 20 Teilen Emulgator, zum Beispiel einem Gemisch aus Alkylarylpolyglycolether mit Alkylarylsulfonaten, und 60 Teilen Lösungsmittel vermischt, bis die Lösung vollständig homogen ist. Durch Verdünnen dieses Konzentrats mit Wasser wird es möglich, eine Emulsion der gewünschten Konzentration zu erhalten.

BEISPIEL 7

Lösungen (zur Verdünnung mit Trinkwasser):
15% Wirkstoff in 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan,
10% Wirkstoff in Diethylenglycolmonoethylether,
10% Wirkstoff in Polyethylenglycol (Molekulargewicht 300),
5% Wirkstoff in Glycerin

BEISPIEL 8

Lösliches Pulver:
25 Teile Wirkstoff
1 Teil Natriumlaurylsulfat
3 Teile kolloidales Siliciumdioxid
71 Teile Harnstoff
Die Bestandteile werden vermischt und das Gemisch wird in einer geeigneten Mühle fein vermahlen. Es können weitere biocide aktive Ingredientien oder Wirkstoffe, die gegenüber den Wirkstoffen inert und für das zu behandelnde Tier verträglich sind, oder Mineralsalze oder Vitamine den beschriebenen Zusammensetzungen beigemischt werden.
In analoger Weise, wie es oben für die Formulierungsbeispiele 1 bis 9 beschrieben ist, ist es möglich, entsprechende Präparationen herzustellen, die eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oben enthalten.

BEISPIEL 10

Behandlung von C. immitis-Infektionen durch orale Verabreichung eines Wirkstoffs:
Die klinische Diagnose von Coccidioidomycose beim Hund basiert im allgemeinen auf der klinischen Feststellung von beständigem Fieber, rauhem, hackendem Husten, Appetitlosigkeit plus abnormaler Lungengeräusche. Bei Röntgenaufnahmen werden häufig Opazitäten im Bereich der hilären Lymphknoten oder Foci in den Lungen oder beides festgestellt. Die klinische Diagnose wird durch die Anwendung von serologischen Labortests weiter untermauert. Ein spezifischer Prezipitin-Antikörper, der ein von IgM abgeleiteter Antikörpertyp ist, wird auf Agargelimmundiffusion (AGID) untersucht. Da davon ausgegangen wird, daß IgM die erste Antikörperreaktion bei den meisten Infektionskrankheiten ist, legt sein Vorliegen in einem Hund eine frühe oder akute Infektion nahe. Das Vorliegen von IgG- Antikörpern wird auch durch AGID identifiziert. Der Level an IgG-Antikörper wird dann durch einen Mikrotiter- Komplementfixierungs(CF)-Antikörperassay quantitativ bestimmt. Der Titer wird quantitativ bestimmt, indem bei Serumverdünnungen von 1 : 4 begonnen wurde, danach 1 : 8, 1 : 16, 1 : 32 bis 1 : 256 oder höher verdünnt wurde. Es ist bekannt, dass der Titerlevel beim Menschen das direkte Verhältnis zur Schwere der vorliegenden coccidioidalen Erkrankung widerspiegelt. Dasselbe allgemeine Prinzip gilt für Hunde. Hunde haben im frühen Lungenstadium der Infektion im allgemeinen Titerlevel von 1 : 32 oder darunter.

Fallstudien:

Hunde wurden durch positive Prezipitinreaktionen und geringe bis mäßige CF-Titer durch Laborresultate identifiziert. Die Tierärzte, die diese Fälle behandelten, wurden kontaktiert, um die vermutete akute und Lungennatur der Infektion zu bestätigen. Die Hunde wurden über 20 Wochen mit N-(2,6- Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3-hexafluorprop- 1-oxy)phenyl]-harnstoff (Lufenuron) nach dem Protokoll, das in den Tabellen A und B unten zusammengefasst ist, behandelt: TABELLE A: Art, Geschlecht, Gewicht und Behandlungsplan. für die Tiere, die bei dem Versuch verwendet wurden TABELLE B
*Die Röntgenaufnahmen wurden einer visuellen Bewertung von 0 (kleine Läsionen) bis 3 (schwere Läsionen) unterzogen.
Eine Übersicht der vorstehenden Daten zeigt, dass die C. immitis-infizierten Hunde, die klinisch erkennbare Coccidioidomycose hatten, im wesentlichen normalen klinische Symptomatik zeigten, nachdem sie eine Behandlung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten hatten.
Dieses positive Ergebnis legt nahe, dass bestimmte Verbindungen der Acylharnstoffklasse, vorzugsweise die der Formel (I) oder (II), am günstigsten die, die hier als Beispiele für besonders bevorzugte einzelne Verbindungen genannt sind, eine vielversprechende Zukunft als erfolgreiche Behandlung für Coccidioidomycose haben.

Claims

1. Verwendung eines Acylharnstoffs, der durch die folgende Formel dargestellt wird:

worin R&sub1; unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist; R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; R&sub3;

ist;

R&sub4; bis R&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio sind; R&sub9; Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub6;-Alkyl ist und X+ ein pharmazeutisch oder agronomisch annehmbares anorganisches oder organisches Kation ist; und pharmazeutisch und agronomisch annehmbare Salze davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von Coccidioidomycose in einem Wirtshund oder einer Wirtskatze.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Acylharnstoff eine Benzoylharnstoff-Verbindung, die durch die Formel:

dargestellt wird, worin Hal unabhängig Chlor, Brom oder Fluor ist; Ra Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Brom-1,1,2-trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 1,1,2,3,3,3-Hexafluorprop-1-oxy ist; Rb Wasserstoff oder Chlor ist und Rc Wasserstoff, Chlor, 5-Trifluormethylpyrid-2-yloxy oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyrid-2-yloxy ist, wobei mindestens einer der Reste Ra und Rc eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;

und pharmazeutisch oder agronomisch annehmbare Salze davon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Benzoylharnstoff N- (2,6-Difluorbenzoyl)-N'-(3,6-dichlor-4-Ra-phenyl)harnstoff ist, worin Ra 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy; 2-Brom-1,1,2- trifluorethoxy; 1,1,2,2,-Tetrafluorethoxy oder 1,1,2,3,3,3- Hexafluorprop-1-oxy ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Benzoylharnstoff N- (2,6-Difluorbenzoyl)-N'-(3,5-dichlor-4-Ra-phenyl)harnstoff ist, worin Ra 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy; 2-Brom-1,1,2- trifluorethoxy; 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 1,1,2,3,3,3- Hexafluorprop-1-oxy ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Acylharnstoff in einer Form vorliegt, die geeignet ist, um oral, parenteral oder durch Implantation verabreicht zu werden.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Acylharnstoff in einer Form vorliegt, die geeignet ist, mit 0,01 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht zu werden.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Acylharnstoff in einer Form vorliegt, die geeignet ist, mit 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht verabreicht zu werden.

8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Acylharnstoff in einer Form vorliegt, die geeignet ist, mit 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht zu werden.

9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Benzoylharnstoff aus der Gruppe von Benzoylharnstoffen ausgewählt wird, die aus folgenden besteht:

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2--chlor-1,1,2- trifluor-1-ethoxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-chlor-1,1,2- trifluor-1-ethoxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3, 5-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-1-oxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-1-oxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(2-brom-1,1,2- trifluorethoxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff, und

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,6-dichlor-4-(1,1,2,2- tetrafluorethoxy)phenyl]harnstoff.

10. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Benzoylharnstoff aus der Gruppe von Benzoylharnstoffen ausgewählt wird, die aus folgenden besteht:

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-bromphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-methylphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-chlorphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(3-chlor-5-trifluormethylpyrid-2- yloxy)-4-fluorphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-bromphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-methylphenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3,5-dichlor-4-(1,1,2,3,3,3- hexafluorprop-2-oxy)phenyl]harnstoff,

N-(2,6-Difluorbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-chlorphenyl]harnstoff, und

N-(2,6-Difluarbenzoyl)-N'-[3-(5-trifluormethylpyrid-2-yloxy)- 4-fluorphenyl]harnstoff.