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DE69707843T2 - TRIZYCLISCHE VERBINDUNGEN MIT WIRKUNG AUF INTEGRINE, BESONDERS AUF DAS ALPHAvBETA3-INTEGRIN, VERFAHREN ZUR IHRER HERSTELLUNG UND ZWISCHENPRODUKTE DES VERFAHRENS, IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN - Google Patents

TRIZYCLISCHE VERBINDUNGEN MIT WIRKUNG AUF INTEGRINE, BESONDERS AUF DAS ALPHAvBETA3-INTEGRIN, VERFAHREN ZUR IHRER HERSTELLUNG UND ZWISCHENPRODUKTE DES VERFAHRENS, IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL UND SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN

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DE69707843T2
DE69707843T2 DE69707843T DE69707843T DE69707843T2 DE 69707843 T2 DE69707843 T2 DE 69707843T2 DE 69707843 T DE69707843 T DE 69707843T DE 69707843 T DE69707843 T DE 69707843T DE 69707843 T2 DE69707843 T2 DE 69707843T2
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DE
Germany
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formula
benz
hexahydro
dimethoxy
hydrazono
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DE69707843T
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English (en)
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DE69707843D1 (de
Inventor
Serge Bernard
C. Bodary
Denis Carniato
R. Gadek
Jean-Francois Gourvest
Jochen Knolle
S. Mcdowell
M. Pitti
Hans-Ulrich Stilz
Jean-Georges Teutsch
Volkmar Wehner
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Aventis Pharma SA
Genentech Inc
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Genentech Inc
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Publication date
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Claims (22)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R&sub1; eine Gruppe -C C-[A]-[B]-COR&sub6;, -CH=CH-[A]-[B]-COR&sub6;, -(CH&sub2;)&sub2;-[A]-[B]-COR&sub6;, -O-[A]-[B]-COR&sub6;, -CH&sub2;CO-[A]-[B]-COR&sub6;, darstellt und -[A]- bedeutet:
- entweder einen bivalenten Kohlenwasserstoff-Rest, abgeleitet von einer geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Struktur mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Heteroatomen; ausgewählt unter den Atomen von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
- oder einen bivalenten Rest, abgeleitet von einem acyclischen, geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
[B] einen Rest Phenyl, einen Rest CH(Z) oder eine einfache Bindung darstellt,
Z ein Wasserstoffatom, eine Gruppe (D)&sub0;&submin;&sub6;-NRaRb, (D)&sub0;&submin;&sub6;-NH-SO&sub2;-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO&sub2;-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-NH-SO&sub2;-NH-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO-NH-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-CO&sub2;-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-SO&sub2;-Rc, (D)&sub0;&submin;&sub6;-CO-Rc oder (D)&sub0;&submin;&sub6;-Rc bedeutet, worin (D)&sub0;&submin;&sub6; ein bivalenter Rest ist, abgeleitet von einem acyclischen, geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ra, Rb und Rc ein Wasserstoffatom, einen Rest (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Ar, worin Ar eine carbocyclische Gruppe Aryl mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, einen Rest (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Het, worin Het ein von einem aromatischen oder nicht aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt unter den Atomen von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, abgeleiteter Rest ist, einen Rest (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Alk, worin Alk ein von einem nicht aromatischen, geraden, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleiteter Rest ist, wobei die Reste Het, Ar und Alk substituiert oder nicht substituiert sein können, darstellen,
oder Ra und Rb auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aromatischen oder nicht aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Stickstoff-Heterocyclus bedeuten, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome umfaßt, ausgewählt unter den Atomen von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, wobei dieser Rest substituiert oder nicht substituiert sein kann,
- R&sub6; einen Rest Hydroxyl, einen Rest O-Alk, O-Ar, NH&sub2;, NH-Alk, N(Alk)&sub2; oder den Rest einer Aminosäure L oder D darstellt, wobei Alk und Ar wie vorstehend definiert sind und substituiert oder nicht substituiert sein können,
- R&sub2; und R&sub3;, gleich oder verschieden, entweder ein Wasserstoffatom, einen Rest Hydroxyl, einen Rest O-Alk oder einen Rest O-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Ar bedeuten, worin Alk und Ar wie vorstehend definiert sind, oder R&sub2; und R&sub3; auch zusammen einen Ring vom Typ -O-(CRdRe)n-O- bilden, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Rd und Re unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Phenyl bedeuten,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, CF&sub3;, Acyl oder Acyloxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyloxy darstellt, worin der Ausdruck Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Rest Hydroxyl, ein Halogenatom, ein Rest O-Alk oder ein Rest O-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Ar ist, worin Älk und Ar wie vorstehend definiert sind,
- G darstellt:
entweder einen Rest der Formel G1
worin Rh ein Wasserstoffatom oder eine wie vorstehend definierte Gruppe Alk ist und (Het') einen Heterocyclus der allgemeinen Formel
bedeutet, worin (H) zusammen mit der Struktureinheit N=C-NH- den Rest eines aromatischen oder nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Heteroatomen bildet, ausgewählt unter den Atomen von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei dieser Rest substituiert oder nicht substituiert sein kann,
- oder einen Rest NRaRb (Rest G2), worin Ra und Rb wie oben definiert sind,
- oder einen Rest (Het) (Rest G3), wie oben definiert,
- oder einen Rest -NRh-C(=X)-NHRc (Rest G4), worin X ein Atom von Schwefel oder Sauerstoff oder NH ist und Rh und Rc wie vorstehend definiert sind,
- oder einen Rest -NRh-SO&sub2;Rc (Rest G5), worin Rh und Rc wie vorstehend definiert sind,
wobei die punktierten Linien eine eventuelle zweite Bindung darstellen, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester, und
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sich in Position 8, 9 oder 10 des Tricyclus befinden können sowie die eventuellen Substituenten der Reste (Alk), (Ar), (Het), (Het') oder NRaRb, die einen Heterocyclus bilden, sein können
- Halogen,
- Alkyl, Alkenyl, Alkinyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- Oxo, Cyano, Nitro, Formyl, Carboxy und Carboxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxamid,
- Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- Alkylthio mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- Amino, Alkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen,
- Aminoalkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen,
- Dialkylaminoalkyloxy mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen,
- Hydroxyl, gegebenenfalls acyliert mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
- Acyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Atom von Chlor, led oder Fluor,
- Aryl, carbocyclisch oder heterocyclisch, oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Aminoalkyl oder Dialkylamino wie oben angegeben.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, entsprechend der allgemeinen Formel (I')
in der R'&sub1; eine Gruppe -C C-[A']-[B']-COR'&sub6;, -CH=CH-[A']-[B']-COR'&sub6;, -(CH&sub2;)&sub2;-[A']-[B']-COR'&sub6;, -O-[A']-[B']-COR'&sub6;, -CH&sub2;CO-[A']-[B']-COR'&sub6;, darstellt und -[A']- einen bivalenten Rest Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, [B'] einen Rest CH(Z') oder eine einfache Bindung darstellt,
Z' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NRaRb, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-SO&sub2;-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO&sub2;-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO-RC, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-SO&sub2;-NH-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO-NH-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-CO&sub2;-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-SO&sub2;-Rc, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-CO-Rc oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Rc bedeutet, worin Ra, Rb und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind, R'&sub6; einen Rest OH, Amino oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Resten Hydroxy, Amino, Phenylalkylamino oder Dialkylamino, R'&sub2; und R'&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methoxy bedeuten und G wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei die punktierten Linien eine eventuelle zweite Bindung darstellen, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin R&sub6; eine Gruppe -OH, -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub3;, -O-(CH&sub2;)&sub2;-OH,
-O-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;, -O-(CH&sub2;)&sub2;-N-(CH&sub3;)&sub2;, - NH&sub2; oder -O-(CH&sub2;)-phenyl darstellt, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, worin R&sub1; eine Gruppe O-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-CH(Z')-COOH oder -(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub7;-CH(Z')-COOH darstellt, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worih (Z') ein Wasserstoffatom ist, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worin (Z') die Gruppe
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-CO&sub2;-Rc oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-NH-Rb ist und Rb und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert, worin Rb und Rc Gruppen (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Ar oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Alk darstellen, wobei Ar und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind und substituiert oder nicht substituiert sein können, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, worin G eine Gruppe G4 der allgemeinen Formel -NH-C-(=NH)-NHRc darstellt und Rc wie in Anspruch 1 definiert ist, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 8 definiert, worin Rc ein Wasserstoffatom ist, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, worin G eine Gruppe NH-(Het') bedeutet und (Het') wie in Anspruch 1 definiert ist.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 10 definiert, worin G die folgenden Heterocyclen darstellt:
worin p eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 ist und diese Heterocyclen substituiert oder nicht substituiert sind, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 10 oder 11 definiert, worin G die Gruppe
bedeutet und p eine ganze Zahl von 2, 3 oder 4 ist, sowie die Additionssalze mit Säuren und Basen und die Ester.
13. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, mit den folgenden Namen:
- 4-{(4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-butansäure,
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-8,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-9-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 6-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-hexansäure,
- 7-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-heptansäure,
- 5-{[9,10-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-((4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl)-hydrazono)-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure-ethylester- Hydrochlorid,
- 4-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-10-benz(e)-azulenyl]-oxy}-butansäure,
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-10-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 5-{[4-(((Amino)-carbonyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 5-{[4-(((Amino)-thiocarbonyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- 4-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-8,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-9-benz(e)-azulenyl]-oxy}-butansäure,
- 6-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-hexansäure,
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-3,3-dimethyl-4-oxo-pentansäure,
- 5-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-3,3-dimethyl- 4-oxo-pentansäure
- 5-{[4-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-3,3-dimethyl-4-oxo-pentansäure-Hydrochlorid,
- 4-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-butansäure,
- 5-{[8-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-6,7,8,9, 10,11-hexahydro-azuleno(5,6-d)-1,3-benzodioxol-4-yl]-oxy}-pentansäure,
- 5-{[8-((Aminoiminomethyl)-hydrazono)-2,2-diphenyl-6,7,8,9,10, 11-hexahydro-azuleno(4,5-e)-(1,3)-benzodioxol-4-yl]-oxy}-pentansäure,
- 4-{[9,10-Dimethoxy-4-((1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-hydrazono)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl)-oxy}-butansäure,
- 2-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1, 2, 3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-ethansäure,
- 3-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-propansäure,
- 4-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-1,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy)-butansäure,
- 4-{[4-((4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-1,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-butansäure,
- O-{4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono]-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl}-N-[(phenylmethoxy)- carbonyl]-DL-homoserin,
- O-{4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono]-1,2,3,4,5,6- hexahydro-8-benz(e)-azulenyl}-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-DL- homoserin,
- O-{4-[(1,2,3,4-Tetrahydro-6-pyrimidinyl)-hydrazono]-9,10- dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl}-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-DL-homoserin,
- (2,3-Dihydroxypropyl)-ester von O-{9,10-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6- hexahydro-4-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-hydrazono]-8- benz(e)-azulenyl}-N-[(phenylmethoxy)-carbönyl]-DL-homoserin,
- O-{4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono]-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyll-N-[(8-chinolinyl)-sulfonyl]-DL-homoserin,
- O-{4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono]-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl}-N-{[3-(4-(3-pyridinyl)- 1H-imidazol-1-yl)-propoxy]-carbonyl}-DL-homoserin-Monohydrochlorid,
- 5-{[4-((4,5-Dihydro-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)-hydrazono)-9,10- dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-benz(e)-azulenyl]-oxy}-pentansäure,
- O-(9,10-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-[(4,5,6,7-tetrahydro- 1H-1,3-diazepin-2-yl)-hydrazono]-8-benz(e)-azulenyl}-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-DL-homoserin,
- O-(9,10-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-4-[(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl)-hydrazono]-8-benz(e)-azulenyl}-N- [(phenylmethoxy)-carbonyl]-DL-homoserin.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Ausnahme von Hydroxyl,
entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (F1) in Anwesenheit einer Base,
Hal-[A]-[B]-COR&sub6; (F1)
oder einer Verbindung der Formel (F'1) in Anwesenheit eines Phosphins und Azodicarbonsäure-diethylester
OH-[A]-[B]-COR&sub6; (F'1)
unterzieht, worin Hal ein Halogenatom ist, [A], [B] und R&sub6; wie vorstehend beschrieben sind, wobei [B] ebenfalls die Gruppe
darstellen kann und P eine Schutzgruppe für die Aminfunktion ist, um eine Verbindung der Formel (IIIa)
zu erhalten,
oder der Einwirkung einer aktivierenden Gruppe und anschließend einer Verbindung der Formel (F2) in Anwesenheit eines Katalysators
unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IIIb)
zu erhalten, wobei man dann die Verbindungen der Formeln (IIIa) oder (IIIb) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (F3)
H&sub2;N-G (F3)
unterzieht, in der G wie in Anspruch 1 definiert ist, um die Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) zu erhalten, die einigen Produkten der Formel (I) entsprechen
die man anschließend gegebenenfalls in einer geeigneten Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzieht:
- Einwirkung einer Base oder einer Säure, um den Ester zu spalten und die entsprechende Säure zu erhalten,
- Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels zur partiellen oder vollständigen Reduktion der Unsättigungen,
- Einwirkung eines Hydratationsmittels der Dreifachbindung,
- Einwirkung eines Reagens zur Dealkylierung,
- Einwirkung eines Mittels zum Abspalten der Schutzgruppe von der Funktion NH-P in beta von CO-R&sub6;, wenn [B] die Gruppe CH-NHP ist,
- Bildung der Gruppe NH-SO&sub2;Rc, NH-CO&sub2;Rc, NHCORc, NH-SO&sub2;-NH-Rc, NH-CO-NHRc ausgehend vom entsprechenden Amin in beta von COR&sub6;, um die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, die man dann gegebenenfalls der Einwirkung einer Säure oder einer Base unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten, oder der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, um die entsprechenden Ester zu erhalten.
15. Verfahren zur Bildung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man zuvor eine Verbindung der Formel (II) der Einwirkung einer Verbindung der Formel (F3) unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IIIc)
zu erhalten, die man danach, gegebenenfalls nach dem Schutz von G, der Einwirkung einer Verbindung der Formeln (F1), (F'1) oder (F2) und anschließend gegebenenfalls einer Reaktion zum Abspalten der Schutzgruppe von G unterzieht, um die entsprechenden Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) zu erhalten, die man dann gegebenenfalls den verschiedenen in Anspruch 14 definierten Reaktionen unterwirft, wobei die Verbindungen der Formeln (II), (F1), (F'1), (F2), (F3), (IVa) und (IVb) wie in Anspruch 14 definiert sind.
16. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (II) wie in Anspruch 14 definiert, worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind und OH sich in Position 8, 9 oder 10 befindet, dadurch gekennzeichnet, daß man
(i) eine Verbindung der Formel (a)
in der sich O-(Alk) in Position meta oder para von der Gruppe Alkylcarboxyl befindet und (Alk) wie in Anspruch 1 definiert ist, der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht, um das entsprechende Acylhalogenid zu erhalten,
(ii) das man der Einwirkung eines Reagens der Formel (b)
unterzieht, worin R(I) und R(II), gleich oder verschieden, eine Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R(I) und R(II) zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bedeuten, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom umfaßt, ausgewählt unter O und N,
um eine Verbindung der Formel (c)
zu erhalten, die man
(iii) der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel (d)
zu erhalten, in der Hall ein Halogenatom ist, die man dann (iv) der Einwirkung einer Lewis-Säure unterzieht, um eine Verbindung der Formel (e)
zu erhalten, die man
(v) einem Reagens zur Dealkylierung unterwirft, um das Produkt der Formel (IIF) zu erhalten, das dem erwarteten monosubstituierten Produkt der Formel (II) entspricht:
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie in Anspruch 14 definiert, worin R&sub2; entweder eine Gruppe OAlk oder eine Gruppe O-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Arg darstellt, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind und OH und R&sub2; sich in Position 8, 9 oder 10 befinden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (a')
in der R&sub2; und O-(Alk) sich in Position meta oder para von der Gruppe Alkylcarboxyl befinden, nacheinander den Reaktionen (i), (ii), (iii), (iv) und (v) unterzieht, um das Produkt der Formel (IIG) zu erhalten, das dem erwarteten bisubstituierten Produkt der Formel (II) entspricht:
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie in Anspruch 14 definiert, worin R&sub2; und R&sub3; eine Gruppe O- (Alk) oder O-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;-Ar darstellen, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoffatome sind und OH sich in Position 9 befindet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IIA)
der Ein
[W - Stand der Technik]
irkung eines Reagens zur Dealkylierung unterwirft, um die Verbindung der Formel (IIB)
zu erhalten, die man dann
entweder der Einwirkung eines Reagens zum Schutz der Diole im basischen Medium unterzieht, um selektiv das Produkt der Formel (IIC)
zu erhalten, in der P der Rest eines Schutzreagens für die Diole ist, das man anschließend nacheinander der Einwirkung eines Reagens zum Schutz des Phenols, eines Reagens zum Abspalten der Schutzgruppen von den Diolen, eines Alkylierungsmittels und danach eines Reagens zum Abspalten der Schutzgruppe vom Phenol unterwirft, um die Verbindung der Formel (IID) zu erhalten, die dem trisubstituierten Produkt der Formel (II) entspricht, mit OH in Position 8:
oder nacheinander der Einwirkung eines Mittels zum Schutz des Phenols, eines Alkylierungsmittels und danach eines Mittels zum Abspalten der Schutzgruppe unterwirft, um die Verbindung der Formel (IIE) zu erhalten, die dem trisubstituierten Produkt der Formel (II) entspricht, mit OH in Position 9:
19. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze und Ester.
20. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 13 definiert.
21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als Wirkstoff mindestens eines der in Anspruch 19 oder 20 definierten Arzneimittel.
22. Als neue Zwischenprodukte die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa), (IIIb), (IIIc) und (II) wie in einem der Ansprüche 14 bis 18 definiert, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (IIc) und die Verbindungen
- 2,3,5,6-Tetrahydro-9,10-dimethoxy-8-hydroxy-benz[e]-azulen- 4(1H)-on und
- 2,3,5,6-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-10-hydroxy-benz[e]-azulen- 4(1H)-on
ausgeschlossen sind.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TW538046B (en) 1998-01-08 2003-06-21 Hoechst Marion Roussel Inc Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof
FR2786181B1 (fr) 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19916837A1 (de) * 1999-04-14 2000-10-19 Merck Patent Gmbh Dibenzoazulenderivate
KR20020052211A (ko) * 1999-11-18 2002-07-02 에가시라 구니오 고감미도 감미료용 신규 중간체 및 이의 제조방법
NZ521028A (en) 2000-03-16 2004-07-30 F Carboxylic acid derivatives as IP antagonists
CA2444821C (en) 2001-04-24 2012-07-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnfa
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EA201200560A1 (ru) 2006-01-18 2012-09-28 Мерк Патент Гмбх Специфическая терапия, использующая интегриновые лиганды для лечения рака
ES2785043T3 (es) * 2006-12-26 2020-10-05 Ct Inmunologia Molecular Composición farmacéutica, que comprende un anticuerpo monoclonal anti-cd6 usado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide
EP2441464B1 (de) 2007-01-18 2014-04-09 Merck Patent GmbH Integrin-liganden zur verwendung in der behandlung von darmkrebs
CA2716919C (en) 2008-03-14 2015-01-20 Biocon Limited An anti-cd6 monoclonal antibody and use thereof
EP2445534A2 (de) 2009-05-25 2012-05-02 Merck Patent GmbH Kontinuierliche verabreichung von cilengitid in der krebstherapie
CN102603743B (zh) * 2012-02-24 2014-05-28 南京天易生物科技有限公司 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
PL3024485T3 (pl) 2013-07-23 2021-06-14 Biocon Limited Zastosowanie partnera wiążącego cd6 i oparty na tym sposób
MX2016015467A (es) 2014-05-30 2017-03-23 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos.
AU2017344462B2 (en) 2016-10-21 2024-07-25 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777657A1 (de) 1994-08-22 1997-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclische verbindungen
FR2731217B1 (fr) * 1995-03-03 1997-06-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires

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Publication number Publication date
DK0888292T3 (da) 2002-02-18
NO312459B1 (no) 2002-05-13
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EP0888292B1 (de) 2001-10-31
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