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DE69704213T2 - Bioaromatische dibenzofuranderivate und verwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik - Google Patents

Bioaromatische dibenzofuranderivate und verwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik

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Publication number
DE69704213T2
DE69704213T2 DE69704213T DE69704213T DE69704213T2 DE 69704213 T2 DE69704213 T2 DE 69704213T2 DE 69704213 T DE69704213 T DE 69704213T DE 69704213 T DE69704213 T DE 69704213T DE 69704213 T2 DE69704213 T2 DE 69704213T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methanodibenzofuran
trimethyl
hexahydro
group
acne
Prior art date
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DE69704213T
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English (en)
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DE69704213D1 (de
Inventor
Bruno Charpentier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Application granted granted Critical
Publication of DE69704213D1 publication Critical patent/DE69704213D1/de
Publication of DE69704213T2 publication Critical patent/DE69704213T2/de
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft als neue und zweckdienliche technische Produkte biaromatische Verbindungen, die eine von 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran abgeleitete lipophile Einheit aufweisen, die über eine Verbindungsgruppe (Linker) mit 3 Bindungen an einen zweiten aromatischen Ring gebunden ist. Diese Verbindungen zeigen eine pharmakologische Reaktion vom Typ eines Retinoid- Agonisten, die durch eine ausgeprägte Wirkung auf dem Gebiet der Differenzierung und Proliferation der Zellen gekennzeichnet ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Aktivität auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf; sie können daher bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen verwendet werden, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher, viraler und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis. Die Verbindungen können außerdem bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können auch auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien eingesetzt werden. Ein weiteres Anwendungsgebiet für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Gebiet der Osteoporose. Ganz allgemein können sie bei der Behandlung beliebiger Erkrankungen verwendet werden, die mit einer Modifizierung der Expression von Rezeptoren aus der Großfamilie der nucleären Steroid/Thyroid- Rezeptoren zusammenhängen.
  • Sie können auch in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- oder Haarhygiene verwendet werden.
  • Es sind Antagonisten der Retinoesäure bekannt, die einen von 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran abgeleiteten lipophilen Molekülbereich und einen Linker aufweisen, der 4 freie oder in einem Ring enthalte Bindungen hat (EP 708 100 und EP 709 382).
  • Es ist heute außerdem bekannt, daß der Übergang von einem Retinoid-Agonisten zu einen Retinoid-Antagonisten wohldefinierte Modifikationen im lipophilen Bereich erfordert (A. Nadzan, Annual report in medicinal chemistry, 1995, Band 130, 119; M. Teng et al., J. Medicinal Chemistry, 1996, Band 39, 3035; C. Apfel et al., Proceedings of National Academiy of Sciences, USA, 1992, Band 89, 7129).
  • Die Anmelderin hat nun überraschend und entgegen der bisherigen Annahmen festgestellt, daß ohne weitere Modifikationen nur durch die Modifizierung des Linkers (chemische Gruppe, die in diesem Fall eine Gruppe mit 3 Bindungen ist) eine antagonistische Aktivität in eine agonistische Aktivität überführt werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt:
  • worin bedeuten:
  • Ar eine der folgenden Gruppen:
  • wobei R&sub8; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist;
  • X die folgenden Gruppen (a)-(g), wobei die angegebenen Formeln von links nach rechts und umgekehrt gelesen werden können:
  • wobei W und R&sub7; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
  • R&sub1;: (i) Wasserstoff,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub3;,
  • (iii) eine Gruppe -O-R&sub3;,
  • (iv) eine Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub3;,
  • (v) eine Gruppe -O(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub4;,
  • (vi) eine Gruppe -CO-R&sub5;
  • (vii) eine Gruppe -CO-O-R&sub6;;
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)n-O-R&sub3;, wobei m, n und R&sub3; bis R&sub6; nachstehend definiert sind; und
  • - W Sauerstoff oder eine Gruppe N-R&sub7;, wobei R&sub7; nachstehend definiert ist;
  • - R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CO-R&sub9;, wobei R&sub9; nachstehend definiert ist;
  • - R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Heterocyclus;
  • - R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -N(r',r"), worin r' und r", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest; oder r' und r" bilden gemeinsam einen Heterocyclus;
  • - R&sub6; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest;
  • - R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  • - R&sub8; die Gruppe -(CH&sub2;)-O-R&sub3;, wobei R&sub3; oben definiert wurde;
  • - R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aryl;
  • - m 1, 2 oder 3; und
  • - n 0 oder 1;
  • sowie die optischen oder geometrischen Isomeren der reinen Verbindungen oder deren Gemische in beliebigen Anteilen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Bei den pharmazeutisch akzeptablen Salzen handelt es sich insbesondere um Additionssalze einer üblichen Säure oder Base. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Additionssalzen mit einer Base vorliegen, handelt es sich um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Säure in Form der Salze vorliegen, handelt es sich insbesondere um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die mit anorganischen oder organischen Säuren und insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure hergestellt werden.
  • Unter einer niederen Alkylgruppe wird eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert. -Butyl, Hexyl, Nonyl und Dodecyl.
  • Unter einer Alkylgruppe wird eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl.
  • Unter einer Alkenylgruppe wird eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine Doppelbindung aufweist.
  • Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter einer Polyhydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe verstanden, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxygruppen aufweist, beispielsweise 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit.
  • Unter einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe wird eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert ist.
  • Unter Aminosäurerest wird eine Gruppe verstanden, die beispielsweise von einer der 20 Aminosäuren mit L- oder D-Konfiguration abgeleitet ist, die die Proteine der Säuger aufbauen. Unter Peptidrest wird ein lineares Peptid mit 2 bis 10 Aminosäuren verstanden.
  • Unter Zuckerrest wird eine Gruppe verstanden, die beispielsweise von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Heterocyclus wird vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können insbesondere genannt werden:
  • - Ethyl-2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran- 8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carboxylat;
  • - 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure;
  • - 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- I-propenyl]-5-thiophen-carbonsäure;
  • - Methyl-4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-ethinyl]-benzo at;
  • - 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- ethinyl]-benzoesäure;
  • - 4-[2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- ethinyl]-2-thiophen-carbonsäure;
  • - Methyl-4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-carbonyloxy]-benzoat;
  • - 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- carbonyloxy]-benzoesäure;
  • - Benzyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-carboxamido]-benzoat;
  • - 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- carboxamido]-benzoesäure;
  • - Methyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4ä,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-carboxamido]-2-hydroxy-benzoat;
  • - 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- carboxamido]-2-hydroxy-benzoesäure;
  • - Methyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-thiocarboxamido]-benzoat; und
  • - 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- thiocarboxamido]-benzoesäure;
  • Von den Verbindungen der Formel (I) werden die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (Ia) besonders bevorzugt:
  • worin X (c), (d), (f) oder (g) bedeutet, wobei (c), (d), (f), (g) und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Im folgenden werden die Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert.
  • Die Verbindungen der Formel Ib können gemäß dem folgenden Reaktionsschema nach einer Wittig- oder Horner-Emmons-Reaktion aus den Aldehyd- oder Ketonderivaten der Formel 11 hergestellt werden:
  • Die Acetylenderivate der Formel Ic können nach drei verschieden Verfahren hergestellt werden, die in der nachstehenden Fig. 1 dargestellt sind:
  • - durch Umwandlung des Bromderivats III in den Aldehyden IV und anschließende Umwandlung des Aldehyden in das Dibromstyrolderivat V mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin. In diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit einer Base wie n-Butyllithium in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran die Dreifachbindung eingeführt; oder
  • - durch Umwandlung des Bromderivats III in ein Trimethylsilylacetylenderivat VI und anschließende Desilylierung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Tetrabutylammoniumfluorid; oder
  • - ausgehend von dem Methylketonderivat X, das mit Lithiumdiisopropylamid (LDA), anschließend Dialkylphosphochlorid und nochmals LDA behandelt wird: Fig. 1
  • Das Acetylenderivat VII wird zunächst in eine Lithium-organische Verbindung und dann die Zink-organische Verbindung VIII überführt und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0), mit einem Halogenderivat (Iod- oder Bromderivat) IX in einem Lösungsmittel wie THF unter den von Negishi et al. (J. Org. Chem. 1977, Band 42, 1821-1823) beschriebenen Reaktionsbedingungen kondensiert.
  • Die Verbindungen der Formel Id, Ie, If und Ig werden nach den in der Fig. 2 beschriebenen Synthesewegen hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel Id können erhalten werden, indem eine aktivierte Benzoesäure, beispielsweise ein Säurechlorid XII, in einem wasserfreien Medium in einem organischen Lösungsmittel wie THF in Gegenwart eines tertiären Amins beispielsweise mit einer Phenolverbindung XIII umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel Ie können nach der für die Verbindungen der Formel Id beschriebenen Vorgehensweise hergestellt werden, wobei das Phenolderivat durch ein Thiophenolderivat XIV ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel If können nach den Herstellungsbedingungen der Derivate Id erhalten werden, indem das Phenolderivat XIII durch ein Arylaminderivat XV ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel Ig können aus den Verbindungen der Formel If durch Umsetzung mit dem Lawesson-Reagenz erhalten werden. Fig. 2
  • Die Verbindungen der Formel Ih können ausgehend von den Bromderivaten der Formel XVI mit einem Phenol, einem Thiophenol oder einer aminierten Verbindung XVII in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, oder Phasentransfer erhalten werden.
  • In allen oben genannten Umsetzungen weisen die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub7; und R&sub8; die in der Formel I beschriebenen Bedeutungen auf oder sind Schutzgruppen der funktionellen Gruppen, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind. Es wurden Schutzgruppen verwendet, die von T. W. Greene in "Protecting groups in organic synthesis", Herausgeber John Wiley and Sons (1981) beschrieben wurden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach herkömmlich in der organischen Chemie angewandten Syntheseverfahren hergestellt werden, beispielsweise den nachstehend beschriebenen Verfahren, die auf Methoden zurückgreifen, die in "Advanced Organic Chemistry", J. March; John Wiley and Sons, 1985, beschrieben sind. Verschiedene herkömmliche funktionelle Modifikationen sind nachfolgend angegeben:
  • Carbonsäure → Ester
  • Ester → Carbonsäure
  • Säure → Säurechlorid
  • Säurechlorid → Amid
  • Säure → Amid
  • Säure → Alkohol
  • Alkohol → Aldehyd
  • Amid → Amin
  • Thiol → Thioether
  • Thioether → Sulfoxid
  • Thioether → Sulfon
  • Diese Verbindungen weisen eine agonistische Aktivität gegenüber der Expression eines oder mehrerer biologischer Marker im Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Skin Pharmacol. 3 (1990) 256-267) und/oder bei der Differenzierung menschlicher Keratinocyten in vitro (Skin Pharmacol. 3 (1990) 70-85) auf Ihre Wirkung auf Rezeptoren kann aber auch in Tests zur zellulären Transaktivierung mit rekombinaten Rezeptoren RARs oder RXRs, die vorab transfektiert wurden, bestimmt werden (Biochemical and Biophysical Research Communication 1992, Band 186, 977-983; Journal of Medicinal Chemistry 37 (1994) 408-414). Die Verbindungen aus dieser Gruppe können in Abhängigkeit von der Art des Linkers und des aromatischen Rings eine Selektivität für die Untergruppe der Rezeptoren RAR a aufweisen. Ihre Affinitäten für die nucleären Rezeptoren der Retinoesäure (RARs) werden nach der oben genannten Methode bestimmt (Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Band 38, 4993-5006).
  • Die Verbindungen sind auch durch eine pharmakologische Aktivität im Test zw Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induzierung mit TPA bei der Maus (Cancer Research 38, 1978, Seiten 793-801) gekennzeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosacea, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis sowie sekundären Acneformen, wie Acne solaris, Acne medikamentosa oder Acne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Kankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccalis);
  • (3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, oder auch zur Behandlung von Psoriasis arthropathica oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störung der Keratinisierung darstellen;
  • (4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • (5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie bullösen Dermatosen und Erkrankungen des Kollagens;
  • (6) zur Behandlung verschiedener ophthalmologischer Störungen, insbesondere von Corneopathien;
  • (7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der aktinischen Keratosen, oder beliebiger Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • (8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Wundmalen der epidermalen und/oder dermalen Atrophie, die durch lokal oder systemisch verabreichte Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • (9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • (10) zur Bekämpfung von Funktionsstörungen der Talgdrüsen, wie Hyperseborrhoe bei Acne oder Seborrhoe simplex;
  • (11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen oder präcancerösen Zuständen, insbesondere promyelocytäre Leukämie;
  • (12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • (13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs, wie des Kaposi- Syndroms, oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • (14) zur Vorbeugung oder Behandlung der Alopezie;
  • (15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • (16) zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck sowie nicht insulinpfchtiger Diabetis;
  • (17) zur Behandlung von Hautstörungen, die von einer Exposition gegenüber UV- Strahlung herrühren.
  • Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Retinoiden, D-Vitaminen und deren Derivaten, Corticosteroiden, Antioxidantien, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch Blockern der Ionenkanäle verwendet werden.
  • Unter D-Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden.
  • Unter Antioxidantien werden beispielsweise α-Tocopherol oder seine Derivate, Flavonoide, Antioxidantien von Typ BHT, BHA oder deren Derivaten, Ascorbinsäure oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden.
  • Unter α-Hydroxy oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure oder Salicylsäurederivate oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden.
  • Unter Blockern von Ionenkanälen werden beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6- piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittel, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I) enthalten.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht 1 bis 3 mal täglich verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute auf topischem Wege vorgesehen und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten insbesondere für die okulare oder topische Anwendung mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und ganz besonders zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder des Haares, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Alterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Retinoiden, mit D Vitaminen oder deren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch Blockern der Tonenkanäle verwendet werden.
  • Bei den verschiedenen, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Produkten handelt es sich beispielsweise um die oben definierten Produkte.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (1) enthält, wobei sie insbesondere als Creme, Milch, Lotion oder Gel, in Form von Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln, Polymervesikeln oder als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte Zusatzstoffe oder auch pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, und insbesondere:
  • Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S- Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotika, wie Ketoconazol oder die 4,5- Polymethylen-isothiazolin-3-one; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3- methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4- dion); nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β- Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene Beispiele für Zusammensetzungen, die diese enthalten, angegeben, die in keiner Weise einschränkend zu verstehen sind.
    • A. Beispiele für Verbindungen
  • Alle nachfolgend beschriebenen Verbindungen wurden durch ¹H-NMR (250 MHz), Massenspektrometrie und Elementaranalyse charakterisiert.
    • Beispiel 1a: 2-Carboxaldehyd-4-thiophencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 2-Carboxaldehyd-4-bromthiophen (53 g, 277 mmol) in 70 ml Benzol werden 19,4 ml Ethylenglykol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 h auf Rückflußtemperatur erwärmt; das gebildete Wasser wird mit einem Dean Stark entfernt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung neutralisiert. Danach werden 64,3 g (99%) 2- Carboxaldehyd-4-thiophen-ethylenketal in Form eines orangen Öls abgetrennt, das in 600 ml Ethylether gelöst wird. Zu dieser Lösung werden bei - 70ºC 131 ml Butyllithium (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf 1,5 h Kohlendioxid durch das Reaktionsmedium geleitet wird; dann wird über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit 6 N HCl auf pH 1 angesäuert. Die saure wäßrige Phase wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, einer herkömmlichen Behandlung und Umkristallisieren in einem Hexan/Et&sub2;O-Gemisch werden 33 g (77%) des erwarteten Derivats in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 163-165ºC) erhalten.
    • Beispiel 1b: 4-Ethoxycarbonyl-2-thiophencarboxaldehyd
  • Eine Lösung von 33 g (211 mmol) der in 1a hergestellten Säure in 1 l DMF wird bei Raumtemperatur unter Rühren 30 min mit 7 g Natriumhydrid (80% in Öl) umgesetzt. Dann werden tropfenweise 19 ml (23,2 mmol) Methyliodid zugegeben und es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Nach einer herkömmlichen Behandlung, chromatographischer Reinigung (Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;, 50/50) und Umkristallisieren in Hexan werden 28,6 g (74%) des Derivats 1b in Form eines weißen Feststoffes (Schmelzpunkt 47ºC) erhalten.
    • Beispiel 1c: Ethyl-4-hydroxymethyl-2-thiophencarboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung 1b (155 mmol) in 300 ml Ethanol/THF (1 : 1) wird bei Raumtemperatur mit 2,93 g Natriumborhydrid umgesetzt. Das Reaktionsmedium wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel, Zugabe von Wasser und Extrahieren mit Ether wird die organische Phase mit angesäuertem Wasser gewaschen, wonach eine herkömmliche Behandlung durchgeführt wird. Es werden 27,7 g des Derivats lc in Form eines gelben Öls erhalten.
    • Beispiel 1d: Ethyl-4-brommethyl-2-thiophencarboxylat
  • Zu einer Lösung der Verbindung 1c (27,5 g, 147 mmol) in Toluol (280 ml) und Pyridin (12 ml) wird bei 0ºC tropfenweise Phosphortribromid (16,7 ml, 177 mmol) in 30 ml Toluol gegeben. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel und Zugabe von Wasser wird die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung gewaschen, gespült, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung (Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;), 50 : 50) werden 32,1 g (88%) des Derivats ld in Form eines gelblichen Öls erhalten.
    • Beispiel 1e: Diethyl-2-ethoxycarbonyl-4-thiophenmethylphosphonat
  • Das Derivat 1d wird mit 25 ml Triethylphosphit versetzt und 5 h auf 110ºC erwärmt. Nach chromatographischer Reinigung (CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O, 90 : 10) werden 38,7 g (98%) des Derivats 1e in Form eines gelben Öls erhalten.
  • Beispiel 2: geometrische Isomere Z und E von Ethyl-[2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carboxylat In einen Kolben, der eine Suspension von 233 mg NaH (80% ml in Öl) in 2 ml THF enthält, wird tropfenweise ein Gemisch von (-) 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl- 1,4-methanodibenzofuran-8-yl-methylketon (1,74 g, 6,43 mmol) (in EP 709 382 beschrieben), des Phosphonats des Beispiels 1e und 280 mg Kronenether ([15] Krone-5) in 40 ml THF gegeben. Es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, mit 6 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Nach einer herkömmlichen Behandlung und chromatographischer Reinigung (Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;, 70/30) werden 1,67 g des Gemisches der geometrischen Isomeren Z und E von Ethyl-[2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carboxylat in Form eines gelblichen Öls erhalten.
    • Beispiel 3: (-) 2-[(Z)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure
  • 1,61 g (3,8 mmol) des in Beispiel 2 hergestellten Estergemisches in 30 ml EtOH werden mit 1,68 g Natriumhydroxid umgesetzt und 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Verdampfen des Ethanols und Zugabe von Wasser wird das Medium mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Nach einer herkömmlichen Behandlung und HPLC (Säule C 18, Elutionsmittel CH&sub3;CN/0,1% Trifluoressigsäure in Wasser, 65 : 35) werden 0,62 g (42%) des erwarteten Produktes 3 in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 220-222ºC) erhalten; αD = 45º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 4: (+) 2-((E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure
  • Durch die an dem in Beispiel 3 hergestellten Säuregemisch durchgeführte HPLC können auch 0,27 g des E-Isomeren in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 200ºC) erhalten werden; αD = + 17,3º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 5: (+) 2-((Z)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure
  • 2,07 g (7,65 mmol) (+) [1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl-methylketon] werden unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Diethyl-4-brommethyl-2-thiophencarboxylat (2,81 g, 9,18 mmol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel werden 1,41 g (68%) des Gemisches Z/E Ethyl-[2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten. Das Gemisch wird nach der Vorgehensweise des Beispiels 3 verseift und über HPLC gereinigt. Es werden 0,3 g (14%) der Verbindung 5 in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 187-189ºC erhalten; αD = +48º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 6: (-) 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure
  • Durch die mit dem in Beispiel 5 hergestellten Säuregemisch durchgeführte HPLC- Reinigung können auch 0,7 g Derivat 6 in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 212-214ºC) erhalten werden; αD = -15º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 7: Methyl-4-(2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-ethinyl]-benzoat
  • Zu einer Lösung von 2,8 g (11 mmol) der in EP 709 382 beschriebenen Verbindung (-) 8- Ethinyl-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran) in 30 ml THF werden bei 0ºC tropfenweise 7,6 ml n-Butyllithium (1,6M) in Hexan gegeben, worauf 30 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Es wird auf 0ºC abgekühlt, man gibt 1,66 g (12 mmol) ZnCl&sub2; zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. In einen Dreihalskolben, der 30 ml THF enthält, werden 2,56 g (2,2 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und 2,91 g (11 mmol) Methl-4-iodbenzoat gegeben. Die Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die zuvor hergestellte Zink-organische Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml 3 N Salzsäure von 0ºC gegossen. Nach Extrahieren mit Ether, einer herkömmlichen Behandlung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Dichlormethan, 80 : 20) werden 2,34 g (55%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 155-156ºC erhalten.
    • Beispiel 8: (+) 4-(2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-ethinyl]-benzoesäure
  • 2,33 g (6 mmol) des in Beispiel 7 hergestellten Esters in 250 ml Methanol, das 2,31 g Natriumhydroxid enthält, werden 5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Behandlung und Umkristallisieren in Ethylacetat-Hexan werden 1,17 g (68%) Derivat 8 in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 253-255ºC) erhalten; αD = +16,3º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 9: Ethyl-4-(2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-ethinyl]-2-thiophen-carboxylat
  • 2,1 g (8,3 mmol) des in der EP 709 382 beschriebenen Alkins (-) 8-Ethinyl-1,2,3,4,4a,9bhexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran werden in die Zink-organische Verbindung überführt und unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit 1,95 g (8,3 mmol) Ethyl-4-brom-2-thiophencarboxlat kondensiert. Nach der Vorgehensweise des Beispiels 7 und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Dichlormethan, 70 : 30) werden 0,98 g (29%) Derivat 9 in Form eines gelben Öls erhalten.
    • Beispiel 10: (+) 4-[2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-ethinyl]-2-thiophen-carbonsäure
  • Die in Beispiel 9 hergestellte Verbindung (0,96 g, 2,36 mmol) wird unter den in Beispiel 8 beschriebenen Bedingungen in Gegenwart von 0,95 g Natriumhydroxid verseift; nach Umkristallisieren in einem Ether-Hexan-Gemisch erhält man 0,70 g (79%) des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 203-205ºC); αD = +22,2º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 11: Benzyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoat
  • 2,54 g (9,3 mmol) der in EP 709 382 beschriebenen Verbindung (-) [1,2,3,4,4a,9b- Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl]-carbonsäure in 50 ml Toluol werden mit 1,35 ml Thionylchlorid umgesetzt und 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 4,6 g (1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl]-carbonsäurechlorid erhalten. 2,15 g (9,4 mmol) Benzyl-p-hydroxybenzoat in 20 ml THF werden mit 0,31 g Natriumhydrid (80% in Öl) umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise eine Lösung des Säurechlorids in 30 ml THF gegeben. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsmedium in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach einer herkömmlichen Behandlung und anschließender chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Dichlormethan, 40 : 60) werden 4 g (91%) Derivat 11 in Form von weißen Kristallen (Schmelzpunkt 131-133ºC) erhalten.
    • Beispiel 12: (+) 4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoesäure
  • Eine Lösung des Benzylesters 11 (4 g, 8,3 mmol) in 50 ml Dioxan wird in Gegenwart von 0,8 g Palladium auf Kohle (10%) 1,5 h mit 5 bar Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsmedium wird über Celite filtriert und eingedampft, wodurch 3,15 g (97%) Derivat 12 in Form eines weißen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 222-224ºC erhalten werden; αD = +3,7º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 13: (-) 4-((1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoesäure
  • Analog zur Synthese des Beispiels 11 wird ausgehend von (+) (1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonsäure und Hydrierung unter den Bedingungen des Beispiels 21 das linksdrehende Enantiomer 13 erhalten, das die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Enantiomers 12 aufweist; αD = -3,2º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 14: Benzyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoat
  • 4 g (14,8 mmol) der in EP 709 382 beschriebenen (-) [1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b- trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl]-carbonsäure werden unter den Bedingungen des Beispiels 11 in das Säurechlorid überführt. Das Säurechlorid wird in 50 ml THF gegeben und tropfenweise mit einer Lösung versetzt, die 3,36 g (14,8 mmol) Benzyl-p-aminobenzoat, 2,3 ml Triethylamin und 20 mg 4-N,N-Dimethylaminopyridin enthält. Das Reaktionsmedium wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird das Medium in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach einer herkömmlichen Behandlung, anschließender chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/- Dichlormethan, 20 : 80) und Umkristallisieren in Hexan werden 6,4 g (90%) Derivat 14 in Form von weißen Kristallen (Schmelzpunkt 74-76ºC) erhalten.
    • Beispiel 15: (+) 4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoesäure
  • 6,4 g (13 mmol) des in Beispiel 14 hergestellten Derivats in 60 ml Dioxan werden mit 5 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur 1 h hydriert. Nach der Vorgehensweise des Beispiels 12 und anschließender chromatographischer Reinigung (Dichlormethan/Methanol, 9 : 1) werden 3,8 g (75%) Derivat 15 in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt 298- 300ºC) erhalten; αD = +16,9º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 16: (-) 4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoesäure
  • Analog zur Synthese des Beispiels 14 wird ausgehend von (+) (1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonsäure und Hydrierung unter den Bedingungen des Beispiels 15 das linksdrehende Enantiomer 16 erhalten, das die physikalisch-chemischen Eigenschaften des rechtsdrehenden Enantiomers 15 aufweist; αD = 15,5º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 17: Benzyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido]-benzoat
  • 1,97 g (4,1 mmol) des in Beispiel 14 hergestellten Amids in 20 ml Toluol werden bei mit 0,83 g (2 mmol) Lawesson-Reagens umgesetzt und 2,5 h auf 110ºC erwärmt. Nach Eindampfen zur Trockene wird eine chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Dichlormethan, 20 : 80) durchgeführt. Man erhält 1,94 g (95%) des Derivats 17 in Form eines amorphen gelben Feststoffes.
    • Beispiel 18: (+) 4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido]-benzoesäure
  • Der Benzylester 17 (1,92 g, 3,8 mmol) in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 g Natriumhydroxid verseift. Es wird 3,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach der Vorgehensweise des Beispiels 3 und anschließendem Umkristallisieren in einem Ethylacetat- Hexan-Gemisch werden 1,25 g (79%) Derivat 18 in Form eines gelben Feststoffes (Schmelzpunkt 234-236ºC) erhalten; αD = +29º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 19: (-) 4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido]-benzoesäure
  • Analog zur Synthese des Beispiels 17 wird ausgehend von (+) [1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonsäure und anschließender Verseifung unter den Bedingungen des Beispiels 18 das linksdrehende Enantiomer 19 erhalten, das die physikalisch-chemischen Eigenschaften des rechtsdrehenden Enantiomers aufweist; αD = -25º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 20: Benzyl-2-hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoat
  • 0,58 mg (2 mmol) (+) [1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl]-carbonsäurechlorid in 10 ml THF werden unter den in Beispiel I 1 beschriebenen Bedingungen mit Benzyl-2,4-dihydroxybenzoat (0,48 g, 2 mmol) kondensiert. Nach der gleichen Vorgehensweise und anschließender chromatographischer Reinigung (Hexan/Dichlormethan, 20 : 80) werden 0,39 g (40%) Derivat 20 in Form eines gelben Öls erhalten.
    • Beispiel 21: (+) 2-Hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoesäure
  • Der Ester 29 (0,38 g, 0,76 mmol) in 50 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von 80 mg Palladium auf Kohle (10%) mit 5 bar Wasserstoff 2,5 h hydriert. Nach der Vorgehensweise des Beispiels 12 und Umkristallisieren in Ethylacetat/Heptan werden 0,18 g (58%) Derivat 21 in Form von weißen Kristallen (Schmelzpunkt 208-210ºC) erhalten; αD = +3,6º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 22: Benzyl-2-hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoat
  • 1,32 g (4,5 mmol) (+) [1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)]-carbonsäurechlorid in 20 ml THF werden mit einer Lösung versetzt, die 0,76 g Methyl-2-hydroxy-4-aminobenzoat und 0,64 ml Triethylamin in 15 ml THF enthält. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 5 h gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Eine herkömmliche Behandlung und anschließende chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Heptan, 80 : 20) führt zu 1,16 g (60%) Derivat 22 in Form von weißen Kristallen (Schmelzpunkt 231-233ºC).
    • Beispiel 23: (-) 2-Hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoesäure
  • Das Derivat 22 (0,67 g, 1 mmol) wird unter Rückfluß 5 h mit einer methanolischen Lösung von 2 N Natriumhydroxid verseift. Nach der Vorgehensweise des Beispiels 4 und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/THF, 95/5) werden 0,2 g (51%) Derivat 23 in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes (Schmelzpunkt 235-236 ºC) erhalten; αD = -14,2º (c = 1, DMF).
    • Beispiel 24: Methyl-2-hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido)-benzoat
  • 0,93 g (2,2 mmol) Amid 22 in 20 ml Toluol werden unter den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen mit dem Lawesson-Reagens umgesetzt, wodurch nach dieser Vorgehensweise und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Heptan, 9/l) 1,15 g (97%) des Derivats 24 in Form eines amorphen orangen Feststoffes erhalten werden.
    • Beispiel 25: (-) 2-Hydroxy-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido]-benzoesäure
  • Der Methylester 24 (1,13 g, 2,6 mmol) wird unter den in Beispiel 18 beschriebenen Bedingungen verseift. Nach dieser Vorgehensweise und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 9 : 1) und Umkristallisieren in Heptan werden 0,58 g (53%) Derivat 25 in Form von gelben Kristallen (Schmelzpunkt 213-214ºC) erhalten; αD = -22,8º (c = 1, DMF).
    • B. Formulierungsbeispiele
  • 1) Orale Verabreichung
  • (a) Es wird die folgende Zusammensetzung in Form einer Tablette von 0,8 g hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 9 0,005 g
  • vorgelierte Stärke 0,265 g
  • mikrokristalline Cellulose 0,300 g
  • Lactose 0,200 g
  • Magnesiumstearat 0,030 g.
  • In Abhängigkeit von der Schwere des zu behandelnden Falls werden einem Erwachsenen zur Behandlung von Akne über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten 1 bis 3 Tabletten pro Tag verabreicht.
  • (b) Es wird eine Trinksuspension hergestellt, die in 5 ml Ampullen konfektioniert werden soll:
  • Verbindung des Beispiels 10 0,050 g
  • Glycerin 0,500 g
  • Sorbit von 70% 0,500 g
  • Natriumsaccharinat 0,010 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,040 g
  • Aromastoff q. s.
  • gereinigtes Wasser ad 5 ml.
  • In Abhängigkeit von der Schwere des zu behandelnden Falls wird einem Erwachsenen zur Behandlung von Akne über einen Zeitraum von 3 Monaten eine Ampulle pro Tag verabreicht.
  • (c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
  • Verbindung des Beispiels 15 0,025 g
  • Maisstärke 0,060 g
  • Lactose ad 0,300 g.
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Zur Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen über einen Zeitraum von 30 Tagen eine Gelatinekapsel pro Tag verabreicht.
    • 2) Topische Verabreichung
  • (a) Es wird die folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 9 0,100 g
  • Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, raffinierten Wachsen und Ölen, das von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerine anhydre" im Handel ist 39,900 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • steriles entmineralisiertes Wasser ad 100,000 g.
  • Die Creme wird auf Haut mit Psoriasis während einer Zeitdauer von 30 Tagen ein- bis zweimal täglich aufgetragen.
  • (b) Es wird ein Gel mit der folgenden Formulierung hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 9 0,050 g
  • Erythromycin 4,000 g
  • Butylhydroxytoluol 0,050 g
  • Hydroxypropylcellulose von der Firma "Hercules" unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" im Handel 2,000 g
  • Ethanol (95º) ad 100,000 g.
  • Das Gel wird auf von Dermatose betroffene Haut oder Aknehaut je nach Schwere des zu behandelnden Falls ein- bis dreimal täglich während einer Zeitdauer von 6 bis 12 Wochen aufgetragen.
  • (c) Es wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 100,030 g
  • Propylenglykol 5,000 g
  • Butylhydroxytoluol 0,100 g
  • Ethanol (95º) ad 100,000 g.
  • Die Lotion wird zweimal täglich auf seborrhöische Kopfhaut aufgetragen; nach 2 bis 6 Wochen wird eine signifikante Verbesserung festgestellt.
  • (d) Es wird eine kosmetische Zusammensetzung gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 12 1,000 g
  • Benzylidencampher 4,000 g
  • Triglyceride von Fettsäuren 31,000 g
  • Glycerinmonostearat 6,000 g
  • Stearinsäure 2,000 g
  • Cetylalkohol 1,200 g
  • Lanolin 4,000 g
  • Konservierungsmittel 0,300 g
  • Propylenglykol 2,000 g
  • Triethanolamin 0,500 g
  • Parfum 0,400 g
  • entmineralisiertes Wasser ad 100,000 g.
  • Die Zusammensetzung wird täglich aufgetragen, wodurch die lichtinduzierte Alterung bekämpft werden kann.
  • (e) Es wird die folgende nichtionische Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 15 0,500 g
  • Vitamin D&sub3; 0,020 g
  • Cetylalkohol 4,000 g
  • Glycerinmonostearat 2,500 g
  • PEG 50-Stearat 2,500 g
  • Sheabutter 9,200 g
  • Propylenglykol 2,000 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • steriles entmineralisiertes Wasser ad 100,000 g.
  • Die Creme wird 30 Tage ein- bis zweimal täglich auf Psoriasis-Haut aufgetragen.
  • (f) Es wird ein topisches Gel hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 18 0,050 g
  • Ethanol 43,000 g
  • α-Tocopherol 0,050 g
  • Carboxyvinylpolymer, unter der Bezeichnung "Carbopol 941" von der Firma "Goodrich" im Handel 0,500 g
  • Triethanolamin in wäßriger Lösung von 20 Gew.-% 3,800 g
  • Wasser 9,300 g
  • Propylenglykol ad 100,000 g.
  • Dieses Gel wird zur Behandlung von Akne in Abhängigkeit von der Schwere des Falls ein- bis dreimal täglich 6 bis 12 Wochen aufgetragen.
  • (g) Es wird eine Haarlotion gegen Haarausfall und für das Haarwachstum hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 19 0,05 g
  • Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" im Handel ist 1,00 g
  • Propylenglykol 20,00 g
  • Ethanol 34,92 g
  • Propylenglykol (Molekulargewicht = 400) 40,00 g
  • Butylhydroxyanisol 0,01 g
  • Butylhydroxytoluol 0,02 g
  • Wasser ad 100,00 g.
  • Die Lotion wird während einer Zeitspanne von 3 Monaten zweimal täglich auf Kopfhaut aufgetragen, die bereits in hohem Maße von Haarausfall betroffen ist.
  • (h) Es wird eine Creme gegen Akne hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 21 0,050 g
  • Retinoesäure 0,010 g
  • Gemisch von Glycerin- und Polyethylenglykolstearat (75 mol), unter der Bezeichnung "Gebt 64" von der Firma "Gattefosse" im Handel 15,000 g
  • mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliertes Nußöl, unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von der Firma "Gattefosse" im Handel 8,000 g
  • Perhydrosqualen 10,000 g
  • Konservierungsmittel q. s.
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 400) 8,000 g
  • Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,050 g
  • gereinigtes Wasser ad 100,000 g.
  • Diese Creme wird auf von Dermatose befallene Haut oder Aknehaut ein- bis dreimal täglich über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen aufgetragen.
  • (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme mit der folgenden Formulierung hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 21 0,020 g
  • Betamethason-17-valerat 0,050 g
  • S-Carboxymethylcystein 3,000 g
  • Polyethylenoxidstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma "Atlas" im Handel 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "Atlas" im Handel 1,800 g
  • Gemisch von Glycerinmono- und -distearat, unter dem Namen "Geleol" von der Firma "Gattefosse" im Handel 4,200 g
  • Propylenglykol 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol 0,020 g
  • Cetostearylalkohol 6,200 g
  • Konservierungsmittel q. s.
  • Perhydrosqualen 18,000 g
  • Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "Dynamit Nobel" im Handel 4,000 g
  • Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
  • Wasser ad 100,000 g.
  • Diese Creme wird während einer Zeitspanne von 30 Tagen auf von Dermatose betroffene Haut zweimal täglich aufgetragen.
  • (j) Es wird die folgende Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
  • Milchsäure 5,000 g
  • Verbindung des Beispiels 22 0,020 g
  • Polyethylenoxidstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma "Atlas" im Handel 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "Atlas" im Handel 1,800 g
  • Gemisch von Glycerinmono- und -distearat, unter dem Namen "Geleol" von der Firma "Gattefosse" im Handel 4,200 g
  • Propylenglykol 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol 0,020 g
  • Cetostearylalkohol 6,200 g
  • Konservierungsmittel q. s.
  • Perhydrosqualen 18,000 g
  • Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "Dynamit Nobel" im Handel 4,000 g
  • Wasser ad 100,000 g.
  • Diese Creme wird einmal täglich aufgetragen, um die Hautalterung zu bekämpfen, die sowohl lichtinduziert als auch altersbedingt sein kann.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin bedeuten:
Ar eine der folgenden Gruppen:
wobei R&sub8; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist;
X die folgenden Gruppen (a)-(g), wobei die angegebenen Formeln von links nach rechts und umgekehrt gelesen werden können:
wobei W und R&sub7; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
R&sub1;: (i) Wasserstoff,
(ii) die Gruppe -CH&sub3;,
(iii) eine Gruppe -O-R&sub3;,
(iv) eine Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub3;,
(v) eine Gruppe -O(CH&sub2;)m(CO)n-R&sub4;,
(vi) eine Gruppe -CO-R&sub5;
(vii) eine Gruppe -CO-O-R&sub6;;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)n-O-R&sub3;, wobei m, n, R&sub3; bis R&sub6; nachstehend definiert sind; und
- W Sauerstoff oder eine Gruppe N-R&sub7;, wobei R&sub7; nachstehend definiert ist;
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CO-R&sub9;, wobei R&sub9; nachstehend definiert ist;
- R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Heterocyclus;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -N(r',r"), worin r' und r", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest; oder r' und r" bilden gemeinsam einen Heterocyclus;
- R&sub6; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen;
- R&sub8; die Gruppe -(CH&sub2;)n-O-R&sub3;, wobei R&sub3; oben definiert wurde;
- R&sub9; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aryl;
- m 1, 2 oder 3;
- n 0 oder 1;
sowie die optischen oder geometrischen Isomeren der reinen Verbindungen oder deren Gemische in beliebigen Anteilen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (Ia) entsprechen:
worin X (c), (d), (f) oder (g) bedeutet, wobei (c), (d), (f), (g) und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sind:
- Ethyl-2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carboxylat;
- 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran- 8-yl)-1-propenyl]-4-thiophen-carbonsäure;
- 2-[(E)-2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran- 8-yl)-1-propenyl]-5-thiophen-carbonsäure;
- Methyl-4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4- methanodibenzofuran-8-yl)-ethinyl]-benzoat;
- 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-ethinyl]-benzoesäure;
- 4-[2-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-ethinyl]-2-thiophen-carbonsäure;
- Methyl-4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carbonyloxy]-benzoat;
- 4-[3-(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-carbonyloxy]-benzoesäure;
- Benzyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-benzoat;
- 4-[(1,2,3,4,4a 9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- carboxamido]-benzoesäure;
- Methyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-carboxamido]-2-hydroxy-benzoat;
- 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- carboxamido]-2-hydroxy-benzoesäure;
- Methyl-4-[(1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-thiocarboxamido]-benzoat; und
- 4-[(1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- thiocarboxamido]-benzoesäure;
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosacea, nodulocysfischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundären Acneformen, wie Acne solaris, Acne medikamentosa oder Acne professionalis; weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Kankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccalis); weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare; weiterer dermatologischer Störungen, wie bullösen Dermatosen und Erkrankungen des Kollagens; verschiedener ophthalmologischer Störungen, insbesondere von Corneopathien; zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der aktinischen Keratosen oder beliebiger Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Hautalterung verbunden sind; Wundmalen der epidermalen und/oder dermalen Atrophie, die durch lokal oder systemisch verabreichte Corticosteroide hervorgerufen werden, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut; Störungen der Wundheilung oder Streifen; Funktionsstörungen der Talgdrüsen, wie Hyperseborrhoe bei Acne oder Seborrhoe simplex; von krebsartigen oder präcancerösen Zuständen, insbesondere promyelocytärer Leukämie; entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis; beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs; dermatologischen Erkrankungen mit immunologischer Komponente; und Erkrankungen der cardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck sowie nicht insulinpflichtiger Diabetis, vorgesehen ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
8. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen kosmetisch akzeptablen Träger enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
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