[go: up one dir, main page]

DE69600601T2 - Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen. - Google Patents

Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen.

Info

Publication number
DE69600601T2
DE69600601T2 DE69600601T DE69600601T DE69600601T2 DE 69600601 T2 DE69600601 T2 DE 69600601T2 DE 69600601 T DE69600601 T DE 69600601T DE 69600601 T DE69600601 T DE 69600601T DE 69600601 T2 DE69600601 T2 DE 69600601T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
benzopyran
methyl
adamantyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69600601T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69600601D1 (de
Inventor
Bruno Charpentier
Philippe Diaz
Philippe Nedoncelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Application granted granted Critical
Publication of DE69600601D1 publication Critical patent/DE69600601D1/de
Publication of DE69600601T2 publication Critical patent/DE69600601T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft heterocyclische, aromatische Verbindungen mit aromatischer Seitenkette als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen. Sie betrifft ferner Zwischenprodukte, die befähigt sind, nach einer Umsetzung die Produkte der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
  • In J. Agric. Food Chem. Band 25, Nr. 4, 1977, Seiten 723- 726, Tetrahedron, Band 42, Nr. 3, 1986, Seiten 863-876, Mokuzai Gakkaishi, Band 33, Nr. 3, 1987, Seiten 234-238, J. chem. Res., Synop., Nr. 10, 1985, Seite 305, Chem. Abstr., Band 104, Nr. 12, 1986, Abstr. Nr. 95474, sind Verbindungen vom Isoflavonoidtyp beschrieben. In der Patentanmeldung EP 0025598 wurden 2-Phenyltetralinderivate und analoge Heterocyclen beschrieben. Auf dem Gebiet der Retinoide sind ferner in der Patentanmeldung DE 01 99 636 Verbindungen beschrieben, die eine Naphthalingruppe aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • * Z eine zweiwertige Gruppe, die unter den Gruppen -O-, -S- oder -Nr'- ausgewählt ist,
  • * Ar die Gruppe der folgenden Formel (II):
  • oder die Gruppe der folgenden Formel (III):
  • wobei m Null oder 1 bedeutet
  • * R&sub1; (i) Wasserstoff,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub3;
  • (iii) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-O-R&sub1;&sub2;
  • (iv) eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;
  • (v) eine Gruppe
  • (vi) eine Gruppe -S(O)tR&sub1;&sub4;,
  • wobei R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, p und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • * R&sub2; Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;,
  • wobei R&sub1;&sub2; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
  • * R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Halogen, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe OR&sub1;&sub2;,
  • wobei R&sub1;&sub2; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
  • * R&sub5; Halogen, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe OR15,
  • wobei R&sub1;&sub5; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
  • * R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9;, die identisch oder voneinander verschieden sein können:
  • - Wasserstoff,
  • - Halogen,
  • - Alkyl,
  • - Cycloalkyl,
  • - -(Z&sub1;)n-(CH&sub2;)q-CO-R&sub1;&sub3;,
  • - -Z&sub2;-R&sub1;&sub2;,
  • wobei mindestens zwei der Gruppen R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; von Wasserstoff verschieden sind und mindestens eine der Gruppen R&sub6;, R&sub7;, R&sub6; und R&sub9; eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet und, wenn sich R&sub9; bezüglich R&sub6; in p-Stellung befindet und Hydroxy bedeutet, R&sub6; von Methyl verschieden ist,
  • wobei Z&sub1;, Z&sub2;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, n und q die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • * R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; niedere Alkylgruppen,
  • * Y eine zweiwertige Gruppe, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: -C(R&sub1;&sub1;)&sub2;-, -O-. -S-, -Nr', -CH(OH)-, -CO-, -SO- und -SO&sub2;-, wobei R&sub1;&sub1; die oben angegebene Bedeutung und r' die nachstehend angegebene Bedeutung aufweisen,
  • mit der Maßgabe, daß:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
  • - R&sub1;&sub2; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Aryl, Aralkyl, Polyhydroxyalkyl, eine Polyethergruppe oder eine niedere Acylgruppe bedeutet,
  • - R&sub1;&sub3; bedeutet
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) eine Gruppe
  • wobei r und r' die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • (c) eine Gruppe -OR&sub1;&sub4;, wobei R&sub1;&sub4; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • - R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe; eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe oder einer Methoxygruppe substituiert sind, einen Zuckerrest oder einen Aminosäurerest bedeutet,
  • - R&sub1;&sub5; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Aryl, Aralkyl oder eine Polyethergruppe bedeutet,
  • - r und r', die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert ist, einen Aminosäurerest oder einen Zuckerrest bedeuten oder auch gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
  • - Z&sub1; O, S oder Nr',
  • - Z&sub2; O oder S,
  • - n Null oder 1,
  • - p Null, 1, 2 oder 3,
  • - q Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10,
  • - t Null, 1, 2 oder 3,
  • und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Base in Salzform vorliegen, handelt es sich um Salze eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder auch um Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Wenn die Verbindungen durch Zugabe einer Säure in Salzform vorliegen, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt sind, insbesondere durch Zusatz von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten vorzugsweise nicht gleichzeitig Wasserstoff und Wasserstoff bzw. Halogen.
  • Unter niedere Alkylgruppe wird eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.
  • Unter niederer Acylgruppe wird eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
  • Unter Schutzgruppe für die Aminogruppe werden die Gruppen verstanden, die in "Protecting groups in organic synthesis" von T. W. Greene, herausgegeben bei John Wiley and Sons (1981), beschrieben sind.
  • Unter Cycloalkylgruppen werden cyclische oder polycyclische Alkangruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, vorzugsweise die Gruppen Adamantyl oder 1-Methylcyclohexyl.
  • Unter Polyethergruppen werden Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Sauerstoff- oder Schwefelatomen verstanden, beispielsweise die Gruppen Methoxymethylether, Methoxyethoxymethylether oder Methylthiomethylether.
  • Unter Monohydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere die Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4- Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die Pentaerythritgruppe.
  • Von den Arylgruppen, die gegebenenfalls substituiert vorliegen, wird eine Phenylgruppe bevorzugt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder Methoxygruppe substituiert ist.
  • Von den Aralkylgruppen, die gegebenenfalls substituiert vorliegen, werden die Gruppen Benzyl oder Phenethyl bevorzugt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert sind.
  • Unter Aminosäurerest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von einer der 20 Aminosäuren mit L- oder D-Konfi guration abgeleitet ist, die die Grundbausteine der Proteine von Säugetieren sind. Insbesondere werden die Reste ausgewählt, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Von den Heterocyclen werden die Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino bevorzugt, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind, wie den oben genannten.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Beispiele genannt werden:
  • - [3-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7- yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carboxylat
  • - Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carboxylat
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7- yl]-carbonsäure
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6- yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carboxylat
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6- yl]-carbonsäure
  • - 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carboxylat
  • - 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carboxylat
  • - Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carboxylat
  • - 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6- yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carboxylat
  • - 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7- yl]-carbonsäure
  • - Methyl-3-[(4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6-carboxylat
  • - 3-[(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäure
  • - Methyl-3-[(3-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxylat
  • - 3-[(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäure
  • - Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 2H -1-benzopyran]-7-carboxylat
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäure
  • - 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-methylalkohol
  • - 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-carboxaldehyd
  • - 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyrän]- 7-carboxanilid
  • - Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure
  • - Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-glyoxylsäure
  • - N-Butyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxamid
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen, für die mindestens eine und bevorzugt alle nachfolgend angegebenen Bedingungen erfüllt sind:
  • - R&sub1; bedeutet eine Gruppe -(CH&sub2;)p-CO-O-R&sub1;&sub4;
  • - R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub9; bedeuten Wasserstoff
  • - R&sub7; ist eine Cycloalkylgruppe
  • - R&sub8; bedeutet eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;
  • - Z ist ein Sauerstoffatom
  • und
  • - Y ist eine Gruppe -C(R&sub1;&sub1;)&sub2;.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere gemäß den in den Fig. 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können der folgenden Formel (IV) entsprechen,
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z und Ar so wie oben definiert vorliegen und X Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy bedeutet.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können insbesondere die folgenden Beispiele genannt werden:
  • - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-3-methyl-benzoesäuremethylester
  • - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-3-brommethyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4- methyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4- brommethyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(5,6,7,5-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-4-methyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-4-brommethyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4- methyl-benzoesäuremethylester
  • - 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybenzoyl)-methyloxy]-4- methyl-benzoesäuremethylester
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) die Verbindungen, für die mindestens eine und vorzugsweise alle nachstehend genannten Bedingungen erfüllt sind:
  • - R&sub1; bedeutet eine Gruppe -(CH&sub2;)p-CO-O-R&sub1;&sub4;
  • - R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub9; bedeuten Wasserstoff
  • - R&sub7; ist eine Cycloalkylgruppe
  • - R&sub8; bedeutet eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;
  • - Z ist ein Sauerstoffatom
  • - Y ist eine Gruppe -C(R&sub1;&sub1;)&sub2;
  • und
  • - X bedeutet Wasserstoff oder Halogen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können (Fig. 1) ausgehend von dem Keton (V) durch Halogenierung, beispielsweise mit einem Bromierungsmittel, wie Brom, hergestellt werden. Die so hergestellte Verbindung (VI) wird dann in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, an die Verbindung (VII) gebunden. Das Derivat (VIII) wird in Benzylstellung durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, halogeniert. Das Halogenid (IV) wird durch Einwirkung eines Phosphins, beispielsweise Triphenylphosphin in das Phosphorylid umgewandelt. Das Phosphoniumsalz (IX) wird durch Zugabe einer Base, wie beispielsweise Natriummethanolat, cyclisiert, wodurch (I) hergestellt wird.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner durch Kupplung und Cyclisierung eines Zwischenproduktes (VI) und eines Phosphoniumsalzes (XIII) (Fig. 2) hergestellt werden. In diesem Fall wird das Derivat (XIII) gemäß nachstehender Reaktionsfolge hergestellt. Beispielsweise erhält man die Verbindung (XI) durch aromatische Formylierung der Verbindung (X) mit Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure. Die Carbonylverbindung (XI) wird dann durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert, wodurch die Verbindung (XII) hergestellt wird.
  • Das Phosphoniumsalz (XIII) wird durch Phosphineinwirkung in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie CBr&sub4; oder Bromwasserstoffsäure, hergestellt. Die Kondensation und Cyclisierung findet in Gegenwart einer Base statt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können als Ausgangsprodukte zur Herstellung weiterer Verbindungen dienen. Diese Derivate werden nach herkömmlichen, in der Chemie eingesetzten Syntheseverfahren hergestellt, beispielsweise in den Verfahren, die in "Advanced Organic Chemistry" von J. March, John Wiley and Sons, 1985, beschrieben sind.
  • Beispielsweise können wie nachfolgend dargestellt die folgenden funktionellen Modifikationen der Gruppe R&sub1; durchgeführt werden:
  • Carbonsäure → Ester
  • Ester → Carbonsäure
  • Säure → Säurechlorid
  • Säurechlorid → Amid
  • Säure → Amid
  • Säure → Alkohol
  • Alkohol → Aldehyd
  • Amid → Amin
  • Thiol → Thioether
  • Thioether → Sulfoxid
  • Thioether → Sulfon
  • Sulfonsäure → Sulfonsäureester
  • Sulfonsäure → Sulfonamid
  • Sulfinsäure → Sulfinsäureester
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine agonistische oder antagonistische Wirkung gegenüber der Expression eines oder mehrerer biologischer Marker im Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Skin Pharmacol. 3, Seiten 256-267, 1990) und/oder bei der Differenzierung menschlicher Keratinocyten in vitro (Skin Pharmacol. 3, Seiten 70-85, 1990) als Antwort auf eine Behandlung mit Retinoiden auf. Die oben genannten Tests zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation auf. Ihre Wirksamkeit kann ferner in den Tests der Transaktivierung der Zellen mit rekombinanten, durch vorherige Transfektion entstandenen RAR- oder RXR-Rezeptoren bestimmt werden (B. A. Bernard et al., Biochemical and Biophysical Research Communication 1992, Band 186, 977-983; M. F. Boehm et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 408-414).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosaceae, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis sowie sekundärer Akneformen, wie Acne solaris, medikamentöse Akne oder Acne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Arten von Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichtyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zu ständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccalis);
  • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
  • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
  • 6) zur Behandlung verschiedener ophthalmologischer Störungen, insbesondere von Corneopathien;
  • 7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • 8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder der Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • 10) zur Bekämpfung von seborrhoeischen Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe der Akne oder der einfachen Seborrhoe;
  • 11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präkanzerose;
  • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • 14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
  • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Retinoiden, Vitamin D oder seinen Derivaten, Corticosteroiden oder Östrogenen, in Kombination mit Antioxidantien, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und deren Derivaten, oder auch mit Blockern der Kaliumkanäle verwendet werden.
  • Von den Retinoiden kann insbesondere die all-trans-Retinoesäure, 9-cis-Retinoesäure oder auch synthetische Analoga genannt werden, welche an die Rezeptoren vom RXR- oder RAR- Typ binden.
  • Unter D-Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; und D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden.
  • Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise das α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden.
  • Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure oder Salicylsäurederivate oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden.
  • Unter Blockern der Kaliumkanäle wird beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I), eines der optischen oder geometri schen Isomere dieser Verbindungen oder ein Salz dieser Verbindungen enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder ein Salz dieser Verbindungen enthalten.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann enteral, parenteral, topisch oder okular erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Auf topischem Weg sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körper- und Haarhygiene und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Alterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Retinoiden, D- Vitaminen oder deren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch Blockern der Ionenkanäle verwendet werden.
  • Die verschiedenen, in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Produkte liegen so wie oben definiert vor.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ferner kosmetische Zusammensetzungen, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder ein Salz dieser Verbindungen enthält, wobei die Zusammensetzungen insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikel, Polymervesikel, Seife oder Haarwaschmittel vorliegen.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusatzstoffe oder Kombinationen von Zusatzstoffen enthalten, insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder Akne, beispielsweise S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Mittel gegen Pilze, wie Ketokonazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazoli din-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate und schließlich die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie die Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen sowie Beispiele für Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, angegeben, welche in keiner Weise einschränkend sind.
  • Die Prozentangaben sind, wenn nicht anders angegeben, sowohl nachfolgend als auch vorangehend in Gewichtsprozent ausgedrückt.
    • A. BEISPIELE FÜR VERBINDUNGEN 1) GEMÄSS DEM IN Fig. 1 DARGESTELLTEN SYNTHESEWEG BEISPIEL 1 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]- carbonsäure 3-Adamantyl-4-methoxyacetophenon
  • 1/ 3-Adamantyl-4-methoxybenzoesäure (50 g, 0,17 mol) wird in Toluol auf 50ºC erwärmt. Dann wird Thionylchlorid (25 ml, 0,34 mol) zugegeben. Nach 2-stündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird das Gemisch zur Trockene eingedampft.
  • 2/ Zu einer Lösung von 3-Adamantyl-4-methoxybenzoylchlorid (12 g, 39 mmol) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (45 ml) wird tropfenweise Tetramethylzinn (6 ml) gegeben. Dann wird BnPd(PPh3)&sub2;Cl (30 mg, 398 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h auf 65ºC erwärmt, worauf es unter Rühren 2 Tage bei Raumtemperatur belassen wird. Nach Extrahieren mit Ether, Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; 65%, Hexan 35%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 6,67 g; Ausbeute: 60%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,77 (6H, 5), 2,10 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,88 (1H Ar, d), 7,82 (1H Ar, m), 7,88 (1H Ar, d).
    • 3-Adamantyl-4-methoxybromacetophenon
  • 3-Adamantyl-4-methoxyacetophenon (11,41 g, 40 mmol) wird in 60 ml Dioxan und 60 ml Ethylester gelöst. Es wird tropfenweise Brom (2,3 ml, 45 mmol) zugegeben, das in 20 ml Dichlormethan verdünnt ist. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium in 100 ml eines Gemisches aus Wasser und Eis gegossen. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 14,52 g; Ausbeute: quantitativ
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,78 (6H, s), 2,09 (9H, s), 3,92 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,91 (1H Ar, d), 7,86 (1H Ar, m), 7,91 (1H Ar, d)
    • 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Adamantyl-4-methoxybromacetophenon (1 g, 2,74 mmol), 3-Hydroxy-4-methylbenzoesäuremethylester (0,46 g, 2,74 mol) und Kaliumcarbonat (0,38 g, 2,74 mmol) in Methylethylketon (20 ml) wird 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, worauf 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben werden. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat 30%, Heptan 70%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,07 g; Ausbeute: 87%; Fp: 143ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,78 (6H, s), 2,10 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,92 (1H Ar, d), 7,22 (1H Ar, d), 7,43 (1H Ar, s), 7,59 (1H Ar, s), 7,88 (2H, m).
    • 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4-brommethyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)- methyloxy]-4-methyl-benzoesäuremethylester (2,36 g, 5,26 mmol) und Benzoylperoxid (0,02 g) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) wird auf Rückflußtemperatur erwärmt. Es wird Benzoylperoxid (0,03 g) und N-Bromsuccinimid (1,05 g, 5,9 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Dann werden 50 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum wird das gewünschte Produkt durch Flash-Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;) abgetrennt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,8 g; Ausbeute: 34%; Fp: 165ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,77 (6H, s), 2,09 (9H, s), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,93 (1H Ar, d), 7,44 (2H Ar, m), 7,65 (1H Ar, d), 7,89 (2H, m).
    • Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carboxylat
  • Ein Gemisch von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)- methyloxy]-4-brommethyl-benzoesäuremethylester (0,53 g; 1 mmol) und Triphenylphosphin (0,29 g, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird 4 h unter Argon auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,18 g, 1 mmol) zu. Dann wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man gibt 20 ml Wasser und 80 ml Dichlormethan zu. Die organische Phase wird zweimal mit 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum wird der erhaltene Feststoff mit Ethanol gewaschen.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,3 g; Ausbeute: 70%; Fp: 209ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,79 (6H, s), 2,12 (9H, s), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,73 (1H, s), 6,89 (1H Ar, d), 7,11 (1H Ar, d), 7,24 (1H Ar, d), 7,36 (1H Ar, s), 7,48 (1H Ar, s), 7,59 (1H Ar, d).
    • 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]- carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carbonsäuremethylester (0,12 g, 0,28 mmol) und Natriumhydroxid (11 mg, 1,5 mmol) in Methanol (1,5 ml) wird 12 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Methanol wird durch Destillation an einem Rotationsverdampfer entfernt. Man gibt 3 ml Wasser zu und säuert mit einer 32%igen Salzsäurelösung auf pH = 1 an. Nach Filtrieren wird der erhaltene Feststoff mit Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 40 ºc getrocknet.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 0,1 g; Ausbeute: 86%
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,75 (6H, s), 2,09 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,87 (1H Ar, s), 7,01 (1H Ar, d), 7,27 (1H Ar, d), 7,38 (2H Ar, m), 7,49 (H, d).
    • BEISPIEL 2 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carbonsäure 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-4-methyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylbromacetonaphthon (1 g, 2,74 mmol), 3-Hydroxy-4-methylbenzoesäuremethylester (0,46 g, 2,74 mmol) und Kaliumcarbonat (0,38 g, 2,74 mmol) in Methylethylketon (20 ml) wird 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, worauf 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben werden. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Ethylacetat 30%, Heptan 70%)
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,07 g; Ausbeute: 87%; Fp: 99ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 2,35 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,18 (1H Ar, d), 7,36 (2H Ar, m), 7,54 (1H Ar, q), 7, 69 (1H Ar, q), 7,92 (1H Ar, s).
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-4-brommethyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)-methyloxy]-4-methyl-benzoesäuremethylester (7,02 g, 16,7 mmol), Benzoylperoxid (0,02 g) und N-Bromsuccinimid (4,28 g, 24 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (370 ml) wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und 45 min mit einer 1000- Watt-Lampe bestrahlt. Es werden 350 ml Wasser und 250 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 350 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum werden die drei erhaltenen Produkte durch Flash-Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;) und anschließend durch HPLC (CH&sub2;Cl&sub2; 70%, Heptan 30%) gereinigt.
  • Monobrombenzylverbindung:
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,02 g; Ausbeute: 12,3%, Fp: 142ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,20 (12H, s), 1,66 (4H, s), 3,82 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,37 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, q), 7,67 (1H Ar, q), 7,90 (1H Ar, s).
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)-methyloxy]-4-brommethyl-benzoesäuremethylester (1 g, 2,01 mmol) und Triphenylphosphin (0,59 g, 2,21 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wird 4 h unter Argon auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,37 g, 2,05 mmol) zu. Es wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man gibt 20 ml Wasser und 80 ml Ethylacetat zu. Die organische Phase wird zweimal mit 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum wird der erhaltene Feststoff mit Methan gewaschen.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,6 g; Ausbeute: 79%; Fp: 154ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 3,90 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,77 (1H, s) 7,12 (1H Ar, d), 7,22 (1H Ar, q), 7,33 (1H Ar, s), 7,37 (1H Ar, s), 7,49 (1H Ar, s), 7,59 (1H Ar, s).
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäuremethylester (0,6 g, 1,6 mmol), Natriumhydroxid (0,38 g, 9,5 mmol), Methanol (1 ml) und Wasser (1 ml) in THF (9 ml) wird 24 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Man fügt 10 ml Wasser zu und säuert mit einer 32%igen Salzsäurelösung auf pH = 1 an. Nach Filtrieren wird der erhaltene Feststoff in einem Gemisch von 25 ml Ethylacetat und 10 ml Heptan gelöst. Das Ethylacetat wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC abdestilliert. Das Produkt wird durch Filtrieren erhalten.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,489 g; Ausbeute: 84%; Fp: 285ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,15 (6H, s), 1,2 (6H, s), 1,56 (4H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,24 (4H Ar, m) 7,41 (2H Ar, m), 12,78 (1H, s).
    • BEISPIEL 3 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carbonsäure 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-3-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylbromacetonaphthon (5 g, 16,2 mmol), 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäuremethylester (2,68 g, 16,1 mmol) und Kaliumcarbonat (2,23 g, 16,1 mmol) in Methylethylketon (120 ml) wird 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, worauf 250 ml Wasser und 250 ml Ethylether zugegeben werden. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Ethylacetat 30%, Heptan 70%)
  • Weißer Feststoff; Masse: 5,35 g; Ausbeute: 84%; Fp: 111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,31 (12H, s), 1,71 (4H, s), 2,34 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,71 (1H Ar, d) 7,42 (1H Ar, d), 7,73 (1H Ar, q), 7,82 (1H Ar, q), 7,86 (1H Ar, d), 7,98 (1H Ar, d).
    • 4- [(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)- methyloxy]-3-brommethyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4- [(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)-methyloxy]-3-methylbenzoesäuremethylester (3,73 g, 9,5 mmol), Benzoylperoxid (0,02 g) und N-Bromsuccinimid (1,74 g, 9,8 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und 15 min mit einer 1000- Watt-Lampe bestrahlt. Es werden 300 ml Wasser und 150 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Dekantieren Wird die organische Phase zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum wird das erhaltene Produkt durch Flash-Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2; 10%, Heptan 90 %) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,49 g; Ausbeute: 10%; Fp: 114ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,31 (12H, s), 1,72 (4H, s), 3,88 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,76 (2H Ar, d) 7,74 (1H Ar, q), 7,93 (1H Ar, q), 7,96 (1H Ar, d), 8,08 (1H Ar, d).
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthoyl)-methyloxy]-3-brommethyl-benzoesäuremethylester (440 mg, 0,88 mmol) und Triphenylphosphin (0,26 g, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird 4 h unter Argon auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,16 g, 0,89 mmol) zu. Man rührt 40 min bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man gibt 40 ml Wasser und 60 ml Ethylether zu. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC unter Vakuum wird der erhaltene Feststoff mit Heptan gewaschen.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,24 g; Ausbeute: 72%; Fp: 144ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 3,89 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,77 (1H, s) 6,84 (1H Ar, d), 7,20 (1H Ar, q), 7,34 (1H Ar, d), 7,78 (1H Ar, d), 7,81 (1H Ar, q).
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carbonsäure
  • Ein Gemisch von 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäuremethylester (0,22 g, 0,58 mmol), Natriumhydroxid (0,1 g, 2,5 mmol), Methanol (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) in THF (3 ml) wird 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Man gibt 5 ml Wasser zu und säuert mit einer 32%igen Salzsäurelösung auf pH = 1 an. Nach Filtrieren wird der erhaltene Feststoff in einem Gemisch von 10 ml Ethylacetat, 10 ml THF und 10 ml Heptan gelöst. Das Gemisch wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen.
  • Weißer Feststoff; Masse: 0,210 g; Ausbeute: quantitativ;
  • Fp: 271ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,26 (6H, s), 1,31 (6H, s), 1,67 (4H, s), 5,29 (2H, s), 6,89 (1H Ar, d) 7,13 (1H, s), 7,31 (1H Ar, d), 7,38 (1H Ar, d), 7,52 (1H Ar, s), 7,73 (1H Ar, d), 7,82 (1H Ar, s).
    • 2) NACH DEM IN DER Fig. 2 DARGESTELLTEN SYNTHESEWEG BEISPIEL 4 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]- carbonsäuremethylester 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
  • 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (4,56 g, 30 mmol) werden mit Trifluoressigsäure (24 ml) und Hexamethylentetramin (8,41 g, 60 mmol) (DUFF-Reaktion) vermischt.
  • Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf 80ºC erwärmt und dann auf 0ºC abgekühlt, worauf nacheinander 15 ml 50%ige Schwefelsäure und 90 ml entmineralisiertes Wasser zugegeben werden.
  • Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Medium mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; die Lösungsmittel werden verdampft.
  • Das Produkt wird durch Hindurchleiten durch eine Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird.
  • Man erhält nach Verdampfen der Lösungsmittel 1,92 g eines kristallinen, weißen Feststoffs, Ausbeute 36%.
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,92 g; Ausbeute: 36%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz ): 3,93 (3H, s), 7,04 (1H Ar, d) 8,19 (1H Ar, Dd), 8,32 (1H Ar, d), 11,40 (1H, s), 9,96 (1H, s).
    • 3-Hydroxymethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Die zuvor hergestellte Verbindung (1,80 g, 10 mmol) wird mit 50 ml Methanol vermischt, worauf in kleinen Portionen Natriumborhydrid (1,89 mg, 5 mmol) zugegeben wird, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wird.
  • Nach 5minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Methanol verdampft, worauf das Medium in ein Gemisch von 6 N HCl-Eis gegossen, mit Ethylether extrahiert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wird; die Lösungsmittel werden verdampft.
  • Weißer Feststoff; Masse: 1,46 g; Ausbeute: 82%.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 3,80 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,14 (1H, s), 6,86 (1H Ar, d) 7,71 (1H Ar, Dd), 7,98 (1H Ar, d), 10,31 (1H, s).
    • 2-Hydroxy-4-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Die zuvor hergestellte Verbindung (182 mg, 1 mmol) wird nacheinander mit 2 ml Acetonitril und Triphenylphosphin- Hydrobromid (361 mg, 1,05 mmol) vermischt.
  • Nach 1 h 15 min Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird das Reaktionsmedium abgekühlt und zur Trockene eingedampft; es wird Ethylether zugegeben und filtriert; der Niederschlag wird mit Ethylether gewaschen.
  • Nach Trocknen im Trockenschrank werden 470 mg eines weißen Feststoffs erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 93%.
  • Weißer Feststoff; Masse: 470 mg; Ausbeute: 93%.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 3,70 (3H, s), 5,00 (2H, d), 6,83 (1H Ar, d), 7,40-7,92 (20H Ar, m), 10,79 (1H, s).
    • 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]- carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Natriummethanolat (0,45 ml, 2,36 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 2-Hydroxy-5-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid (1,52 g, 3 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Man rührt bei Raumtemperatur 20 min. worauf 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybromacetophenon (1,1 g, 3 mmol) zugegeben wird. Man rührt bei Raumtemperatur 30 min. Dann wird tropfenweise eine Lösung von Natriummethanolat (0,84 ml, 4,41 mmol) zugegeben. Es wird 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Man gibt 20 ml Wasser zu, worauf mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH = 1 angesäuert wird. Es wird mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Weißer Feststoff; Masse: 418 mg; Ausbeute: 32%; Fp: 162ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,75 (6H, s), 2,08 (9H, s), 3,82 (6H, s), 5,27 (2H, s) 6,89 (1H Ar, d, J = 10 Hz), 7,00 (1H Ar, d, J = 10 Hz), 7,07 (1H, s), 7,35 (2H Ar, m), 7,71 (1H Ar, dd, J = 1,9 Hz, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H Ar, d, 1,9 Hz).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 28,50; 36,66; 36,74; 40,10; 51,94; 55,43; 67,09; 112,26; 115,23; 116,37; 122,81; 122,91; 123,04; 123,76; 127,48; 128,11; 130,12; 132,25; 137,93; 156,68; 158,96; 165,95.
    • BEISPIEL 5 3 -[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]- carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carbonsäuremethylester (0,12 g, 1,28 mmol) und Natriumhydroxid (11 mg, 1,5 mmol) in Methanol (2 ml) wird 12 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Methanol wird durch Destillation an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Man gibt 3 ml Wasser zu und säuert mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH = 1 an. Nach Filtrieren wird der erhaltene Feststoff mit Hexan gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 100 mg; Ausbeute: 86%; Fp: 259ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,74 (6H, s), 2,07 (9H, s), 3,82 (3H, s), 5,26 (2H, s) 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98-7,05 (2H Ar, m), 7,35 (2H Ar, m), 7,69 (1H Ar, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H Ar; s).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 28,41; 36,57; 40,21; 55,35; 66,96; 112,21; 114,98; 116,52; 122,67; 122,95; 123,69; 123,92; 127,53; 128,25; 130,21; 132,06; 137,84; 156,30; 158,83; 166,97.
    • BEISPIEL 6 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäuremethylester 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybromacetophenon
  • Eine Lösung von 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyacetophenon (2,9 g, 11,5 mmol) in Ethylacetat (70 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von Kupferbromid (5,2 g, 23 mmol) in Dichlormethan bei Rückflußtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 3 h erwärmt, filtriert und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Violetter Feststoff; Masse: 2,93 g; Ausbeute: 78%; Fp: 104,2ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,47 (18H, s), 4,40 (2H, s), 5,92 (1H, s), 7,88 (H Ar, s).
    • 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäuremethylester
  • Eine Suspension von 2-Hydroxy-5-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid (1,52 g, 3 mmol) und Kaliumcarbonat (0,41 g, 3 mmol) in Dioxan (20 ml) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,84 ml, 4,41 mmol) zugegeben wird. Es wird 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Man gibt 20 ml Wasser zu, worauf mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert wird. Es wird mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Weißer Feststoff; Masse: 710 mg; Ausbeute: 60%; Fp: 153 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,48 (18H, s), 3,89 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,38 (1H, s) 6,58 (1H, s), 6,84 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H Ar, s), 7,78-7,82 (2H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 30,24; 34,52; 51,92; 67,92; 115,25; 117,25; 121,86; 122,83; 123,34; 127,54; 128,28; 130,47; 133,15; 136,27; 154,40; 157,03; 166,86.
    • BEISPIEL 7 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6-carboxylat (610 mg, 1,55 mmol), Natriumhydroxid (260 mg, 6,2 mmol), Lithiumhydroxid (260 mg, 6,2 mmol), Methanol (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) in THF (5 ml) wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Man gibt 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zu, worauf mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert wird. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat 10%, CH&sub2;Cl&sub2; 90%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 50 mg; Ausbeute: 9%; Fp: 244ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,47 (18H, s), 5,33 (2H, s), 5,86 (1H, s), 6,69 (1H, s) 6,81 (1H Ar, d, J = 9 Hz), 7,46 (2H Ar, s), 7,79-7,82 (2H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 14,47; 23,10; 30,66; 34,94; 68,42; 115,82; 122,28; 122,81; 123,045; 123,31; 127,87; 129,34; 131,69; 133,61; 136,71; 154,86; 158,23; 172,37.
    • BEISPIEL 8 3-[(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 2-Hydroxy-5-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid (1,4 g, 2,8 mmol), 4-(1-Adamantyl)-3- methoxybromacetophenon (0,9 g, 2,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,35 g, 2,5 mmol) in Dioxan wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,7 ml, 3,7 mmol) zugegeben wird. Es wird 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Man gibt 40 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat zu. Das Gemisch wird mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Weißer Feststoff; Masse: 337 mg; Ausbeute: 32%; Fp: 126 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,77 (6H, s), 2,09 (9H, s), 3,89 (3H, s), 5,24 (2H, s) 6,79 (1H, s), 6,84 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,24 (1H Ar, d, J = 9 Hz), 7,79- 7,84 (2H, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,20; 37,24; 40,68; 52,08; 55,20; 67,84; 108,13; 115,48; 117,19; 118,81; 122,58; 123,54; 127,05; 128,72; 131,04; 132,21; 134,90; 139,55; 157,38; 159, 25; 166, 89.
    • BEISPIEL 9 3-[(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6- carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-6-carbonsäuremethylester (317 mg, 0,74 mmol), Natriumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) und Lithiumhydroxid (60 mg, 1,5 mmol) in THF (5 ml) wird in Gegenwart von Wasser und Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird durch Destillieren an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert. Man gibt 3 ml Wasser zu und säuert mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 an. Nach Filtrieren wird der erhaltene Feststoff mit Hexan gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 266 mg; Ausbeute: 86%; Fp: 250-253ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,70 (6H, s), 2,01 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,15 (2H, s) 6,72 (1H, s), 6,75 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,87 (2H, m), 7,14 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz), 7,74- 7,78 (2H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 29,04; 37,01; 37,06; 40,50; 54,91; 67,59; 107,93; 115,13; 116,98; 118,75; 122,28; 124,04; 126,78; 128,86; 131,15; 131,88; 134,82; 139,17; 157,08; 159,05; 168,17.
    • BEISPIEL 10 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäuremethylester 3-(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-6-10d-2H-1-benzopyran
  • Eine Suspension von 2-Hydroxy-4-iodbenzyltriphenylphosphoniumbromid (4 g, 6,9 mmol), Kaliumcarbonat (1,64 g, 11,9 mmol) und 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybromacetophenon in Dioxan (80 ml) wird 1,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf tropfenweise eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (3,36 ml, 17,64 mmol) zugegeben wird. Es wird 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Man gibt 60 ml Wasser zu und säuert mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 an. Es wird mit 60 ml Ethylether extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 60 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (CH&sub2;Cl&sub2; 30%, Heptan 70%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 2, 2 mg; Ausbeute: 48%; Fp: 153 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,47 (18H, s), 5,13 (2H, s), 5,36 (1H, s), 6,60 (1H, s) 6,79 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,20- 7,24 (4H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 30,22; 34,47; 67,54; 91,82; 117,16; 121,81; 123,03; 124,39; 127,71; 130,60; 133,51; 135,20; 153,51; 154,29.
    • 3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-6- iod-2H-1-benzopyran (2 g, 4,3 mmol), Palladiumdiacetat (97 mg, 0,43 mmol), Tributylamin (2,06 ml, 8,6 mmol) in Methanol (40 ml) wird unter einem Druck von 2,5 bar Kohlenmonoxid 8 h auf 80ºC erwärmt. Das Reaktionsmedium wird an ei nem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Es werden 200 ml Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (CH&sub2;Cl&sub2; 70%, Heptan 30%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 2,2 g; Ausbeute: 48%; Fp: 153ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,43 (18H, s), 3,84 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,88 (1H, s) 7,14-7,31 (4H Ar, m), 7,51 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 30,16; 34,59; 51,89; 66,75; 115,24; 116,14; 121,45; 122,55; 126,48; 126,77; 127,76; 128,96; 135,64; 139,01; 152,23; 154,86; 165,67.
    • BEISPIEL 11 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H- 1-benzopyran]-7-carbonsäuremethylester (900 mg, 2,28 mmol), Methanthiolat (660 mg, 9,4 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wird 4 h auf 100ºC erwärmt. Man gibt 20 ml Wasser und 20 ml Ethylether zu, worauf mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert wird. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Ethylacetat 40%, Heptan 60%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 775 mg; Ausbeute: 89%; Fp: 215 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,48 (18H, s), 5,21 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,15 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H Ar, s), 7,56 (1H, Ar, s), 7,51 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,80; 34,07; 67,09; 116,48; 116,74; 121,60; 123,38; 125,88; 127,00; 128,23; 128,39; 135,82; 135,88; 152,31; 154,24; 171,19.
    • BEISPIEL 12 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäuremethylester 3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybromacetophenon
  • Das 3-Adamantyl-4-hydroxyacetophenon (2,5 g, 9,25 mmol) wird in 15 ml Dioxan und 15 ml Ethylether gelöst. Es wird eine Lösung von Brom (2,3 ml, 10,4 mmol) in Dichlormethan (5 ml) tropfenweise zugegeben. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wird das Reaktionsmedium in 100 ml Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Rosa Feststoff; Masse: 1,8 g; Ausbeute: 56%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,78 (6H, s), 2,12 (9H, s), 4,40 (2H, s), 6,09 (1H Ar, s), 6,75 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 7,74 (1H Ar, dd, J1 = 8,25 Hz, J2 2 Hz), 7,93 (1H, Ar, d, J = 2 Hz).
    • 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäure
  • Zu einer 20%igen Schwefelsäurelösung (650 ml) wird 4-Amino- 2-hydroxybenzoesäure und 200 ml einer 20%igen Schwefelsäurelösung gegeben. Die Lösung wird auf -10ºC abgekühlt, worauf eine Lösung von Natriumnitrit (47 g, 0,34 mol) in Wasser (100 ml) über 5 h zugegeben wird. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von Kaliumiodid (69,5 g, 0,42 mol) und Kupfer (I) iodid (69,5 g, 0,36 mol) in 370 ml 20%iger Schwefelsäure gegeben. Es wird 36 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, wobei zweimal mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung und zweimal mit Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Weißer Feststoff; Masse: 24,25 g; Ausbeute: 35%; Fp: 192 ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7,17 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 7,25 (1H Ar, s), 7,42 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz).
    • 2-Hydroxy-4-iodbenzylalkohol
  • Bei 0ºC wird eine 1M Borhydridlösung in THF zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäure (13,2 g, 0,05 mol) in THF (100 ml) gegeben. Man rührt 6 h bei Raumtemperatur, worauf 20 ml THF-Wasser-Lösung (1 : 1) zugegeben werden. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºc wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie an einer Kieselgelsäule (AcOEt 60%, Heptan 40%) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 11 g; Ausbeute: 88%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 4,50 (2H, s), 6,81 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 6,99 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,05 (1H Ar, s), 9,06 (1H, s).
    • 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-4-iodbenzylalkohol (1,25 g, 5 mmol), Palladiumdiacetat (55 mg, 0,5 mmol) und Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) in Methanol (50 ml) wird 5 h unter Kohlenmonoxid (2,5 bar) auf 80ºC erwärmt. Nach Konzentrieren an einem Verdampfer unter Vakuum bei 40ºC wird das erhaltene Öl in Dichlormethan (20 ml) verdünnt und dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (AcOEt 30%, CH&sub2;Cl&sub2; 30 %) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 640 mg; Ausbeute: 70%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 3,90 (3H, s), 4,90 (2H, 5), 7,11 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 6,99-7,51 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H Ar, s).
    • 2-Hydroxy-4-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Eine Suspension von Triphenylphosphin-Hydrobromid (11,9 g, 34,7 mmol) und 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester (6 g, 35 mmol) in Acetonitril (65 ml) wird 1,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt, worauf der resultierende Feststoff in Ethylether (30 ml) verdünnt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren erhalten.
  • Weißer Feststoff; Masse: 16,3 g; Ausbeute: 91%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 3,77 (3H, s), 5,01 (2H, d, J = 16,25 Hz), 7,01 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H Ar, s), 7, 59-7,92 (15H Ar, m).
    • 5-Methoxycarbonyl-2, 2,2(3H)-triphenyl-1,2-benzoxaphosphol
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxycarbonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid (2 g, 3,94 mmol) in 44 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 4,4 ml Natriumhydroxid (1 N) gegeben. Nach 20 min Rühren wird der Niederschlag filtriert und getrocknet.
  • Gelblicher Feststoff.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 3,70 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 13,5 Hz), 6,90 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,07 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,34 (1H Ar, s), 7,48-7,71 (15H Ar, m). 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,2,2(3H)-Triphenyl-1,2-benzoxaphosphol-5- carbonsäuremethylester (1,68 g, 3,94 mmol) und 3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybromacetophenon (1,05 g, 3 mmol) in Dichlormethan wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrieren werden 15 ml Dioxan zugegeben. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,6 ml, 3,15 mmol) tropfenweise zugegeben wird. Es wird weitere 3 h erwärmt, worauf das Reaktionsmedium an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert wird. Es werden 40 ml Wasser zugegeben, und es wird mit 40 ml Ethylether extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Kristallisieren in einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (2 : 8) gereinigt.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 520 mg; Ausbeute: 41,5%; Fp: 205ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,74 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,11 (6H, s), 3,83 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,83 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 6,94 (1H, s), 7,23-7,29 (4H Ar, m), 7,51 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 9,70 (1H, s).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 28,32; 36,30; 36,54; 39,65; 51,96; 66,57; 115,06; 115,26; 116,49; 122,55; 123,15; 123,54; 125,79; 126,49; 127,87; 128,76; 135,14; 135,82; 152,14; 157,06; 165,68.
    • BEISPIEL 13 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäuremethylester (115 mg, 0,27 mmol), Lithiumhydroxid (50 mg, 1,25 mmol) und Natriumhydroxid (50 mg, 1,25 mmol) in 5 ml eines Gemisches von THF, Methanol und Wasser (5, 1, 1) wird 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC werden 5 ml Wasser und 5 ml Ethylacetat zugegeben. Es wird mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 88 mg; Ausbeute: 79%; Fp: 293-297ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,58 (6H, S), 1,89 (3H, s), 1,95 (6H, s), 5,03 (2H, s), 6,66 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 6,78 (1H, s), 7,08-7,11 (4H Ar, m), 7,33 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 9,53 (1H, s), 12,70 (1H, s).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 28,35; 36,35; 36,58; 39,70; 66,57; 115,32; 115,45; 116,54; 122,75; 123,16; 123,55; 125,93; 126,41; 127,51; 130,11; 134,88; 135,87; 152,12; 157,03; 166,80.
    • BEISPIEh 14 3-[(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Methyl-2,2,2(3H)-triphenyl-1,2-benzoxaphosphol-5-carboxylat (203 mg, 0,75 mmol) und 3-tert.-Butyl-4- hydroxybromacetophenon (305 mg, 0,72 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrieren werden 3 ml Dioxan zugegeben. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,15 ml, 0,78 mmol) tropfenweise zugegeben wird. Es wird weitere 3 h erwärmt, worauf das Reaktionsmedium an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert wird. Es werden 10 ml Wasser zugegeben, worauf mit 10 ml Ethylether extrahiert wird. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Dichlormethan) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 460 mg; Ausbeute: 51%; Fp: 159 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,44 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,25 (1H, s), 6,69-6,73 (2H, m), 7,10 (2H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,15 (1H Ar, dd, J1 = 8,25 H&sub2;, J2 = 2,25 Hz), 7,26 (1H Ar, s), 7,39 (1H Ar, d, J = 1,75 Hz), 7,49 (1H Ar, s) , 7,60 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,28; 34,56; 51,91; 67,18; 116,19; 116,69; 117,08; 122,93; 123,57; 123,83; 126,10; 127,51; 128,32; 129,60; 134,75; 136,41; 152,52; 154,75; 166,66.
    • BEISPIEL 15 3-[(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl]-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,3 mmol), Lithiumhydroxid (50 mg, 2 mmol), Natriumhydroxid (50 mg, 1,25 mmol) in 10 ml eines Gemisches von THF, Methanol und Wasser (5, 1, 1) wird 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC werden 5 ml Wasser und 5 ml Ethylacetat zugegeben. Es wird mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Weißer Feststoff; Masse: 85 mg; Ausbeute: 87%; Fp: 208ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,44 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,85 (1H Ar d, J = 8,5 Hz), 7,08- 7,15 (2H Ar, m), 7,37 (1H Ar, s), 7,49 (1H Ar, s), 7,61 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 8,61 (1H, s)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,20; 34,59; 67,17; 116,30; 116,57; 123,14; 123,38; 125,88; 126,75; 127,58; 130,01; 135,00; 136,30; 152,37; 156,51; 168,30.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,43 (18H, s), 3,84 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,14-7,31 (4H Ar, m), 7,51 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz).
    • BEISPIEL 16 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäuremethylester (165 mg, 0,4 mmol) und Natriumhydrid von 80% (14 mg, 0,46 mmol) in DMF (2 ml) wird 1 h bei 0ºC gerührt. Bei 0ºC wird dann tropfenweise Methoxyethoxymethylchlorid (0,054 ml, 0,47 mmol) zugegeben. Es wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Der pH-Wert wird mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf 1 eingestellt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (CH&sub2;Cl&sub2; 97%, Ethylether 3%, Rf: 0,52) gereinigt.
  • Gelblicher Feststoff; Masse: 135 mg; Ausbeute: 67%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,79 (6H, s), 2,13 (9H, s), 3,40 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 4, 5 Hz), 3,86 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,90 (3H, s), 5,19 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,74 (1H, s,), 7,11 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,19-7,21 (2H Ar, m), 7,37 (1H Ar, s), 7,48 (1H, s), 7,59 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,07; 37,07; 37,32; 40,67; 52,08; 59,09; 67,40; 67,97; 71,62; 93,33; 114,83; 116,41; 117,59; 123,11; 123,65; 126,35; 127,66; 129,31; 129,94; 134,98; 138,97; 152,79; 157,01; 166,74,
    • BEISPIEL 17 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäure
  • Eine Lösung von 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,2 mmol), Lithiumhydroxid (50 mg, 1,25 mmol) und Natriumhydroxid (50 mg, 1,25 mmol) in 5 ml eines Gemisches von THF, Methanol und Wasser (5, 1, 1) wird 5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC werden 5 ml Wasser und 5 ml Ethylacetat zugegeben. Es wird mit einer konzentrierten Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert.
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 80 mg; Ausbeute: 82%; Fp: 203-204ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,90 (6H, s), 2,14 (3H, s), 2,22 (6H, s), 3,39 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 4,75 Hz), 3,93 (2H, t, J = 4,75 Hz), 5,37 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,17 6,78 (1H, s) , 7,25 (1H Ar, d, J = 9 Hz), 7,43-7,45 (2H Ar, m), 7,50- 7,53 (2H Ar, m), 7,65 (1H Ar. d, J = 9 Hz), 13,01 (1H, s).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 28,49; 36,60; 36,83; 40,13; 58,16; 66,65; 67,97; 71,08; 93,02; 114,63; 115,52; 116,85; 122,88; 123,34; 123,92; 126,79; 127,39; 128,35; 130,58; 134,55; 138,14; 152,38; 156,48; 166,90.
    • BEISPIELE 18 UND 19 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-methylalkohol und 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxaldehyd 5-Iod-2,2,2(3H)-triphenyl-1,2-benzoxaphosphol
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-iodbenzyltriphenylphosphoniumbromid (4 g, 6,95 mmol) in 75 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 7,8 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird der Niederschlag filtriert und getrocknet.
  • Gelblicher Feststoff.
    • 7-Iod-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von 5-Iod-2,2,2(3H)-triphenyl-1,2-benzoxaphosphol (3,43 g, 6,95 mmol) und 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethylbromacetonaphthon (2,65 g, 8,6 mmol) in Dichlormethan wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrieren werden 25 ml Dioxan zugegeben. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (1,45 ml, 7,6 mmol) tropfenweise zugegeben wird. Es wird weitere 3 h erwärmt, worauf das Reaktionsmedium an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert wird. Es werden 80 ml Wasser zugegeben und anschließend wird mit 80 ml Ethylether extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 80 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie gereinigt (CH&sub2;Cl&sub2; 80%, Hexan 20%) (Rf: 0,37).
  • Blaßgelber Feststoff; Masse: 2,03 g; Ausbeute: 66%; Fp: 132ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,31 (6H, s), 1,70 (4H, s), 5,14 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,79 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,17-7,35 (5H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 32,19; 32,33; 34,73; 34,84; 35,37; 35,52; 67,85; 97,76; 118,82; 122,66; 123,23; 123,32; 124,95; 127,48; 128,37; 131,10; 133,25; 134,00; 145,81; 146,00; 154,15.
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-methylalkohol.
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-carboxaldehyd.
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran]-7-carbonsäure.
  • Eine Lösung von 2,5 M Butyllithium in Hexan (1 ml, 2,48 mmol) wird bei -70ºC zu einer Lösung von 7-Iod-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzopyran (1 g, 2,25 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Es wird 45 min bei - 70ºC gerührt. Die Temperatur wird auf - 45ºC zurückkommen gelassen, worauf 0,2 ml DMF (2,6 mmol) tropfenweise zugegeben werden. Bei Raumtemperatur wird 12 h gerührt. Es werden 40 ml Ether und 40 ml Wasser zugegeben, und es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Säure und der Alkohol werden von den Aldehyden durch Kristallisieren in Dichlormethan getrennt. Die Säure wird von dem Alkohol durch Kristallisieren in Ethylether abgetrennt. Die drei Produkte werden mit Heptan gewaschen.
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-carboxaldehyd.
  • Gelber Feststoff; Masse: 42 mg; Ausbeute: 5,4%; Fp: 140 ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 5,23 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,19-7,24 (2H Ar, m), 7,32-7,44 (4H Ar, m), 9,89 (1H, s).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,73; 31,88; 34,35; 34,41; 34,88; 35,03; 67,42; 100,78; 115,561; 118,31; 122,37; 123,09; 124,00; 127,06; 127,15; 129,09; 133,12; 136,00; 136,71; 145,51; 146,25; 153,53; 191,35,
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H- 1-benzopyran]-7-methylalkohol.
  • Weißer Feststoff; Masse: 118 g; Ausbeute: 15%; Fp: 126ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,30 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,71 (4H, s), 4,64 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,87- 6,93 (2H Ar, m), 7,09 (1H Ar, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (1H Ar, d, J = 8,25 Hz), 7,33-7,38 (2H Ar, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,49; 31,62; 33,99; 34,12; 34,69; 34,83; 64,94; 67,09; 113,72; 118,64; 119,76; 121,95; 122,36; 122,58; 126,68; 126,71; 131,94; 133,59; 141,65; 144,99; 145,03; 153,20.
    • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran]-7-yl]-carbonsäure.
  • Weißer Feststoff; Masse: 103 mg; Ausbeute: 13%; Fp: 285 ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,15 (6H, s), 1,2 (6H, s), 1,56 (4H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,24 (4H Ar, m), 7,41 (2H Ar, m), 12,78 (1H, s).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 31,64; 31,75; 34,15; 34,28; 34,65; 34,89; 66,76; 115,73; 117,98; 122,65; 123,02; 123,15; 127,06; 127,37; 130,96; 132,92; 134,77; 145,06; 145,47; 152,71; 167,01.
    • BEISPIEL 20 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7- carboxanilid
  • Eine Lösung von 3-(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-6- iod-2H-1-benzopyran (250 mg, 0,54 mmol), Palladium (11) bis- (triphenylphosphinchlorid) (38 mg, 0,05 mmol) und Anilin (94 ul, 1,1 mmol) in Tributylamin (40 ml) werden unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre bei einem Druck von 2,5 bar 8 h auf 100ºC erwärmt. Das Reaktionsmedium wird mit Wasser und Ethylether behandelt. Die organische Phase wird mit einer 2 N Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 45 mg; Ausbeute: 12%; Fp: 50ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,41 (18H, s), 5,13 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,09 (2H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,21- 7,36 (5H Ar, m), 7,57 (2H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,75 (1H Ar, s) .
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 30,61; 34,87; 67,97; 114,40; 117,41; 120,56; 120,80; 122,31; 124,80; 127,01; 127,16; 127,39; 127,84; 129,43; 132,90; 134,97; 135,63; 136,68; 138,42; 153,46; 154,94; 165,53.
    • BEISPIELE 21 UND 22 Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure und Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1- benzopyran]-7-glyoxylsäure
  • Eine Lösung von 7-Iod-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran (400 mg, 0,88 mmol) und Palladium(11)bis(triphenylphosphinchlorid) (62 mg, 0,09 mmol) in Morpholin (40 ml) wird unter 2,5 bar Kohlenmonoxid 4 h auf 100ºC erwärmt. Das Reaktionsmedium wird mit Wasser und Ethylacetat behandelt. Die organische Phase wird mit einer 2 N Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Die Produkte werden durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule (AcOEt 4, Heptan 6) getrennt.
  • Weißer Feststoff; Masse: 330 mg; Ausbeute: 78%; Fp: 162 ºC.
  • Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,22 (6H, s), 1,25 (6H, s), 1,63 (4H, s), 3,31-3,70 (8H, m), 5,21 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,93 (1H Ar, d), 7,03 (1H Ar, s), 7,23-7,38 (3H Ar, m), 7,48 (1H Ar, s).
  • Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-glyoxylsäure.
  • Weißer Feststoff; Masse: 50 mg; Fp: 140ºC ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,96 (3H, t), 1,30 (6H, s). 1,25 (6H, s), 1,32 (4H, s), 3,31 (2H, t, J = 5 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (4H, s), 5,16 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,17-7,26 (3H Ar, m) , 7,30-7,31 (2H Ar, m), 7,42 (1H Ar, d, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,75 Hz).
    • BEISPIEL 23 N-Butyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxamid
  • Es wird gemäß der Vorgehensweise der Beispiele 23 und 24 verfahren, wobei das Morpholin durch N-Butylamin ersetzt wird.
  • Weißer Feststoff; Masse: 33 mg
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,96 (3H, t), 1,30 (6H, s), 1,63 (6H, s), 1,32-1,48 (2H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,71 (4H, s), 3,39 (2H, q), 5,13 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,03-7,58 (6H, m), 7,78 (1H Ar, s), 8,00 (1H Ar, d).
    • BEISPIEL 24 Biologische Aktivität
  • a) Nach Behandlung mit den genannten Produkten differenzieren sich die embryonalen Teratokarzinomzellen F9 der Maus zu Endodermiszellen. Diese Differenzierung ist durch die Sekretion des Plasminogenaktivators in das Kulturmedium gekennzeichnet. Die Aktivität des Produkts ist durch den AC&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, der die Konzentration des getesteten Produkts darstellt, die die Hälfte der maximalen Menge des Plasminogenaktivators sekretiert.
  • b) Dieser Test wird so durchgeführt, wie er von B. A. Bernard, J. M. Bernardon, C. Delescluse, C. Martin, M. C. Lenoir, J. Maignan, B. Carpentier, W. R. Pilgrim, U. Reichert und B. Shroot in der Publikation Biochem. Biophys. Res. Comm. 186 (1992) 977-983 beschrieben ist. HeLa-Zellen werden mit Expressionsvektoren, die menschliche RARs codieren, und dem Plasmid, das TREpp-tk-CAT trägt, cotransformiert. Der angegebene Wert stellt die Konzentration des getesteten Produkts dar, die 50% der maximalen CAT-Wirksamkeit ergibt.
  • c) Der Binding-Test wird mit rekombinanten menschlichen Rezeptoren durchgeführt, die durch Transfektion von cos-7- Zellen mit Expressionsvektoren entstanden sind, welche die Untertypen der RAR-Rezeptoren codieren. Die aus den transformierten Zellen erhaltenen Kernextrakte werden in kompetitiven Experimenten mit 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-anthracenyl)-benzoesäure, die mit Tritium markiert ist (im Patent EP-B-0.359.621 beschrieben, als [H&sub3;]-CD 367 bezeichnet) verwendet.
    • B. FORMULIERUNGSBEISPIELE 1) ORALE VERABREICHUNG
  • (a) Es wird die folgende Zusammensetzung in Form einer Tablette von 0,8 g hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 2 0,005 g
  • vorgelatinisierte Stärke 0,265 g
  • mikrokristalline Cellulose 0,300 g
  • Lactose 0,200 g
  • Magnesiumstearat 0,030 g
  • Zur Behandlung von Akne werden einem Erwachsenen, entsprechend der Schwere des zu behandelnden Falls, während einer Zeitspanne von 3 bis 6 Monaten 1 bis 3 Tabletten pro Tag verabreicht.
  • (b) Es wird eine Trinksuspension hergestellt, die in 5-ml-Ampullen konfektioniert werden soll:
  • Verbindung des Beispiels 1 0,050 g
  • Glycerin 0,500 g
  • Sorbit von 70% 0,500 g
  • Natriumsaccharinat 0,010 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,040 g
  • Aromastoff qs
  • gereinigtes Wasser ad 5 ml
  • Zur Behandlung von Akne wird einem Erwachsenen, entsprechend der Schwere des zu behandelnden Falls, eine Ampulle pro Tag über 3 Monate verabreicht.
  • (c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
  • Verbindung des Beispiels 3 0,025 g
  • Maisstärke 0,060 g
  • Lactose ad 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Zur Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 Gelkapsel pro Tag über 30 Tage verabreicht.
    • 2) TOPISCHE VERABREICHUNG
  • (a) Es wird die folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, von der Firma BDF unter der Bezeichnung 3 0,100 g
  • "Eucérine anhydre" im Handel 39,900 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • steriles, entmineralisiertes Wasser ad
  • 100,000 g
  • Diese Creme wird ein- bis zweimal täglich während einer Zeitspanne von 30 Tagen auf Psoriasishaut aufgetragen.
  • (b) Es wird ein Gel mit der folgenden Formulierung hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 1 0,050 g
  • Erythromycin 4,000 g
  • Butylhydroxytoluol 0,050 g
  • Hydroxypropylcellulose, von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" im Handel 2,000 g
  • Ethanol (95%) ad 100,000 g
  • Das Gel wird ein- bis dreimal täglich während einer Zeitspanne von 6 bis 12 Wochen, entsprechend der Schwere des zu behandelnden Falls, auf Haut mit Dermatitis oder Aknehaut aufgetragen.
  • (c) Es wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 1 0,030 g
  • Propylenglycol 5,000 g
  • Butylhydroxytoluol 0,100 g
  • Ethanol (95%) ad 100,000 g
  • Diese Lotion wird zweimal täglich auf Kopfhaut mit Seborrhoe aufgetragen, wobei nach 2 bis 6 Wochen eine signifikante Verbesserung festgestellt wird.
  • (d) Es wird eine kosmetische Zusammensetzung gegen die schädliche Wirkung des Sonnenlichts hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 5 1,000 g
  • Benzylidencampher 4,000 g
  • Triglyceride von Fettsäuren 31,000 g
  • Glycerinmonostearat 6,000 g
  • Stearinsäure 2,000 g
  • Cetylalkohol 1,200 g
  • Lanolin 4,000 g
  • Konservierungsmittel 0,300 g
  • Propylenglycol 2,000 g
  • Triethanolamin 0,500 g
  • Parfum 0,400 g
  • entmineralisiertes Wasser ad 100,000 g
  • Diese Zusammensetzung wird täglich aufgetragen und kann die lichtinduzierte Alterung bekämpfen.
  • (e) Es wird die folgende nichtionische Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 1 0,500 g
  • Vitamin D3 0,020 g
  • Cetylalkohol 4,000 g
  • Glycerinmonostearat 2,500 g
  • PEG-50-Stearat 2,500 g
  • Sheabutter 9,200 g
  • Propylenglycol 2,000 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • steriles entmineralisiertes Wasser ad 100,000 g
  • Diese Creme wird 30 Tage ein- bis zweimal täglich auf Psoriasishaut aufgetragen.
  • (f) Es wird ein Gel zur topischen Anwendung hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 2 0,050 g
  • Ethanol 43,000 g
  • α-Tocopherol 0,050 g
  • Carboxyvinylpolymer, unter der Bezeichnung "Carbopol 941" von der Firma "Goodrich" im Handel 0,500 g
  • Triethanolamin in wässeriger Lösung, 20 Gew.-% 3,800 g
  • Wasser 9,300 g
  • Propylenglycol ad 100,000 g
  • Dieses Gel wird zur Behandlung von Akne 6 bis 12 Wochen, entsprechend der Schwere des zu behandelnden Falls, ein bis dreimal täglich aufgetragen.
  • (g) Es wird eine Haarlotion gegen Haarausfall und für das Haarwachstum hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 3 0,05 g
  • Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" im Handel ist 1,00 g
  • Propylenglycol 20,00 g
  • Ethanol 34,92 g
  • Polyethylenglycol (Molmasse = 400) 40,00 g
  • Butylhydroxyanisol 0,01 g
  • Butylhydroxytoluol 0,02 g
  • Wasser ad 100,00 g
  • Diese Lotion wird zweimal täglich 3 Monate auf die Kopfhaut aufgetragen, bei der ein wesentlicher Haarausfall aufgetreten ist.
  • (h) Es wird eine Antiakne-Creme hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
  • Verbindung des Beispiels 1 0,050 g
  • Retinoesäure 0,010 g
  • Gemisch von Glycerinstearat und Polyethylenglykolstearat (75 mol), unter der Bezeichnung "Gelot 64" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 15,000 g
  • mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliertes Palmöl, unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 8,000 g
  • Perhydrosqualen 10,000 g
  • Konservierungsmittel qs Polyethylenglycol (Molmasse = 400) 8,000 g
  • Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 0,050 g
  • gereinigtes Wasser ad 100,000 g
  • Diese Creme wird auf Haut mit Deramtose oder Aknehaut einbis dreimal täglich 6 bis 12 Wochen aufgetragen.
  • (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme mit folgenden Bestandteilen hergestellt:
  • Verbindung des Beispiels 2 0,020 g
  • Betamethason-17-valerat 0,050 g
  • S-Carboxymethylcystein 3,000 g
  • Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma "ATLAS" im Handel 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel 1,800 g
  • Gemisch von Glycerinmono- und -distearat, unter der Bezeichnung "Géléol" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
  • Propylenglycol 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol 0,020 g
  • Cetostearylalkohol 6,200 g
  • Konservierungsmittel qs
  • Perhydrosqualen 18,000 g
  • Gemisch von Triglyceriden von Capryl- und Caprinsäure, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" im Handel 4,000 g
  • Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
  • Wasser ad 100,000 g
  • Diese Creme wird zweimal täglich während einer Zeitspanne von 30 Tagen auf Deramtosehaut aufgetragen.
  • (j) Es wird die folgende Creme vom Öl-in-Wasser-Typ hergestellt:
  • Milchsäure 5,000 g
  • Verbindung des Beispiels 2 0,020 g
  • Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firmal "ATLAS" im Handel 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel 1,800 g
  • Gemisch von Glycerinmono- und -distearat, unter der Bezeichnung "Geleol" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
  • Propylenglycol 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol 0,020 g
  • Cetostearylalkohol 6,200 g
  • Konservierungsmittel qs
  • Perhydrosqualen 18,000 g
  • Gemisch von Triglyceriden von Capryl- und Caprinsäure, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" im Handel 4,000 g
  • Wasser ad 100,000 g
  • Diese Creme wird einmal täglich aufgetragen und hilft die lichtinduzierte oder altersbedingte Alterung zu bekämpfen.

Claims (20)

1. Aromatische, heterocyclische Verbindungen mit aromatischer Seitenkette,
dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
worin bedeuten:
* Z eine zweiwertige Gruppe, die unter den Gruppen -O-, -S- oder -Nr'- ausgewählt ist,
* Ar die Gruppe der folgenden Formel (II):
oder die Gruppe der folgenden Formel (III):
wobei m Null oder 1 bedeutet
* R&sub1; (i) Wasserstoff,
(ii) die Gruppe -CH&sub3;
(iii) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-O-R&sub1;&sub2;
(iv) eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;
(v) eine Gruppe
(vi) eine Gruppe -S(O)tR&sub1;&sub4;,
wobei R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, p und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* R&sub2; Wasserstoff, Halogen, eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Al- kylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;, wobei R&sub1;&sub2; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
* R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Halogen, Wasserstoff, eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Gruppe OR&sub1;&sub2;,
wobei R&sub1;&sub2; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
* R&sub5; Halogen, Wasserstoff, eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Gruppe OR&sub1;&sub5;, wobei R&sub1;&sub5; die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
* R&sub6;, R&sub7;, R&sub6; und R&sub9;, die identisch oder voneinander verschieden sein können:
- Wasserstoff,
- Halogen,
- Alkyl,
- Cycloalkyl,
- (Z&sub1;)n(CH&sub2;)q-CO-R&sub1;&sub3;,
- Z&sub2;-R&sub1;&sub2;,
wobei mindestens zwei der Gruppen R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; von Wasserstoff verschieden sind und mindestens eine der Gruppen R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet und, wenn sich R&sub9; bezüglich R&sub6; in p-Stellung befindet und Hydroxy bedeutet, R6 von Methyl verschieden ist,
wobei Z&sub1;, Z&sub2;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, n und q die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen,
* Y eine zweiwertige Gruppe, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: -C(R&sub1;&sub1;)&sub2;-, -O-, -S-, -Nr', -CH(OH)-, -CO-, -SO- und -SO&sub2;-, wobei R&sub1;&sub1; die oben angegebene Bedeutung und r' die nachstehend angegebene Bedeutung aufweist,
mit der Maßgabe, daß:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
- R&sub1;&sub2; Wasserstoff, eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Aryl, Aralkyl, Polyhydroxyalkyl, eine Polyethergruppe oder eine niedere Acylgruppe bedeutet,
- R&sub1;&sub3; bedeutet:
(a) Wasserstoff,
(b) eine Gruppe
wobei r und r' die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
(c) eine Gruppe -OR&sub1;&sub4;, wobei R&sub1;&sub4; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe; eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe oder einer Methoxygruppe substituiert sind, einen Zuckerrest oder einen Aminosäurerest bedeutet,
- R&sub1;&sub5; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Aryl, Aralkyl oder eine Polyethergruppe bedeutet,
- r und r', die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy, Nitro oder Methoxy substituiert ist, einen Aminosäurerest oder einen Zuckerrest bedeuten oder auch gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
- Z&sub1; O, S oder Nr',
- Z&sub2; O oder S,
- n Null oder 1,
- p Null, 1, 2 oder 3,
- q Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10,
- t Null, 1, 2 oder 3,
und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkalisalzen, Erdalkalisalzen, Zinksalzen oder Salzen eines organischen Amins vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkylgruppe unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl ausgewählt ist.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Acylgruppe eine Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylgruppe ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Cycloalkylgruppe ein cyclisches oder polycyclisches Alkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen und vorzugsweise den Gruppen Adamantyl oder 1-Methylcyclohexyl substituiert ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyethergruppe unter den Gruppen Methoxymethylether, Methoxyethoxymethylether oder Methylthiomethylether ausgewählt ist.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppe unter den Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl und der Pentaerythritgruppe ausgewählt ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls substituierte Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe eine Benzylgruppe oder Phenethylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den Resten ausgewählt sind, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckerrest unter den Resten ausgewählt ist, die von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Heterocyclus unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt ist, die gegebenenfalls in 4- Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) Verbindungen sind, die mindestens einer und vorzugsweise allen folgenden Bedingungen entsprechen:
- R&sub1; ist eine Gruppe - (CH&sub2;)p-CO-O-R&sub1;&sub4;
- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub9; sind Wasserstoffatome
- R&sub4; ist eine Cycloalkylgruppe
- R&sub8; ist eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;
- Z ist ein Sauerstoffatom und
- Y ist eine Gruppe C(R&sub1;&sub1;)&sub2;.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter:
- [3-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
- Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carboxylat
- Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carboxylat
- 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
- 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
- Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carboxylat
- 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
- 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
- Methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carboxylat
- 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
- Methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carboxylat
- Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carboxylat
- 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
- 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]-carbonsäure
- Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-7-yl]-carboxylat
- Methyl-3-[(3,5-Di-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran-6-yl]-carboxylat
- 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
- 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-carbonsäure
- Methyl-3 -[(4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-6-carboxylat
- 3-[(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-6-carbonsäure
- Methyl-3-[(3-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1- benzopyran]-7-carboxylat
- 3-[(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]- 7-carbonsäure
- Methyl-3-[(3-(1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxylat
- 3-[(3-(2-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure
- 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-methylalkohol
- 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxaldehyd
- 3-[(3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxanilid
- Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carbonsäure
- Morpholid der 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-glyoxylsäure
- N-Butyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)-2H-1-benzopyran]-7-carboxamid.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
16. Verbindungen nach Anspruch 15 zur Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten Träger zur enteralen, parenteralen, topischen oder okularen Verabreichung mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 enthält.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis etwa 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
19. Kosmetische Zusammensetzung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 enthält.
20. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration von 0,001 bis 3 Gew.-% enthält.
DE69600601T 1995-03-14 1996-03-01 Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen. Expired - Fee Related DE69600601T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9502926A FR2731706B1 (fr) 1995-03-14 1995-03-14 Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69600601D1 DE69600601D1 (de) 1998-10-15
DE69600601T2 true DE69600601T2 (de) 1999-03-25

Family

ID=9477000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69600601T Expired - Fee Related DE69600601T2 (de) 1995-03-14 1996-03-01 Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5849798A (de)
EP (1) EP0732328B1 (de)
JP (1) JP3009622B2 (de)
AR (1) AR005860A1 (de)
AT (1) ATE170854T1 (de)
AU (1) AU683787B2 (de)
BR (1) BR9600688A (de)
CA (1) CA2171675C (de)
DE (1) DE69600601T2 (de)
DK (1) DK0732328T3 (de)
ES (1) ES2124069T3 (de)
FR (1) FR2731706B1 (de)
NZ (1) NZ286071A (de)
ZA (1) ZA961779B (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
WO1998046223A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid antagonists for prevention of surgical adhesions
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
US6436993B1 (en) 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US8668914B2 (en) * 2002-07-24 2014-03-11 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases
BR0313182A (pt) * 2002-07-24 2007-07-24 Childrens Hosp Medical Center composições e produtos contendo equol enantiomérico
US8580846B2 (en) 2002-10-29 2013-11-12 Brigham Young University Use of equol for ameliorating or preventing neuropsychiatric and neurodegenerative diseases or disorders
CA2504682A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Colorado State University Research Foundation Use of equol for treating androgen mediated diseases
EP1575557A1 (de) * 2002-12-17 2005-09-21 Galderma Research & Development, S.N.C. Verfahren zur chemischen stabilisierung von einem in einem lösemittel gelösten retinoid mittels einer base
FR2848451B1 (fr) * 2002-12-17 2007-01-12 Galderma Res & Dev Procede de stabilisation chimique d'un retinoide solubilise et composition aqueuse obtenue selon le procede comprenant au moins un retinoide sous forme salifiee
EP2305272A1 (de) * 2004-04-28 2011-04-06 Brigham Young University Verwendung von Equol zur Behandlung von Hauterkrankungen
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US20120022102A1 (en) * 2010-01-20 2012-01-26 Cadila Healthcare Limited Method for preparation of pitavastatin and its pharmaceutical acceptable salts thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453282A (en) 1965-12-27 1969-07-01 Parke Davis & Co Novel 4'-aminoethoxy-2,2,4-trialkyl-delta**3-isoflaven compounds
DE2006505A1 (de) * 1970-02-13 1971-08-26 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavanoid ather und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4124704A (en) * 1976-09-20 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. 2-Nitro-3-phenylbenzofuran alkanoic (or propenoic) acids
US4234577A (en) * 1979-03-19 1980-11-18 Z-L Limited Partnership Ergostadientriols, compositions containing same, and methods of preparing and using same
US4801593A (en) * 1979-09-13 1989-01-31 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
JPS60178815A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
US5110825A (en) * 1989-12-28 1992-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran derivative
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
FR2731706B1 (fr) * 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
BR9600688A (pt) 1997-12-30
US5849798A (en) 1998-12-15
EP0732328A1 (de) 1996-09-18
ZA961779B (en) 1996-09-10
FR2731706A1 (fr) 1996-09-20
DK0732328T3 (da) 1999-06-07
JP3009622B2 (ja) 2000-02-14
AU683787B2 (en) 1997-11-20
NZ286071A (en) 1998-08-26
US6194450B1 (en) 2001-02-27
FR2731706B1 (fr) 1997-04-11
ATE170854T1 (de) 1998-09-15
CA2171675A1 (fr) 1996-09-15
EP0732328B1 (de) 1998-09-09
CA2171675C (fr) 2002-04-09
JPH08253468A (ja) 1996-10-01
DE69600601D1 (de) 1998-10-15
AR005860A1 (es) 1999-07-21
AU4574296A (en) 1996-09-26
ES2124069T3 (es) 1999-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69409483T2 (de) Biaromatische Propinylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika sowie deren Verwendungen
DE69704335T2 (de) Stilbenverbindungen mit Adamantylgruppe, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung
DE69604889T2 (de) Mit ortho-Adamantylgruppe substituierte diaromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69600601T2 (de) Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen.
DE69502130T2 (de) Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69802615T2 (de) Triaromatische Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Anwendungen
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE69705680T2 (de) Heterocyclische diarylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen, und ihre verwendung.
DE69803271T2 (de) Von einem aromatischen oder heteroaromatischen radikal substituierte biphenylderivate und diese enthaltende pharmaceutische und kosmetische compositionen
DE69502333T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69718734T2 (de) Bicyclisch-aromatische Verbindungen
DE69605525T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen
DE69903368T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen und ihre Anwendung in der Menschen- und Tierheilkunde sowie in der Kosmetikkunde
DE69502334T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69704619T2 (de) Diaromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69704093T2 (de) Biaryl heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung in der Human- oder Tiermedizin und in der Kosmetik
DE69513484T2 (de) Neue, von Dibenzofuran abgeleitete Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE69414354T2 (de) Polyzyklische aromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und deren Verwendungen
DE69402047T2 (de) Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen
DE69804205T2 (de) Bi-aromatische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammenstellungen
DE69500527T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE69703820T2 (de) Diaromatische propynyl- oder dienylverbindungen
US5055452A (en) Medicinal and cosmetic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee