DE69635798T2

DE69635798T2 - 4-aminotetrahydrobenzisoxazole oder -isothiazole

Info

Publication number: DE69635798T2
Application number: DE69635798T
Authority: DE
Inventors: Erik Falch; Kristian Jens PERREGAARD; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen; Bente Frolund; Sibylle Lenz MOLTZEN
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2016-02-29
Also published as: MX9706280A; CZ271197A3; NZ301653A; KR19980702546A; PL321956A1; DE69635798D1; AU697610B2; FI973519A7; ES2253748T3; US6174909B1; SK115197A3; NO973948D0; HUP9800631A2; BR9607443A; EE9700197A; EP0812318A1; UA43396C2; FI973519A0; EA199700199A1; EE03483B1

Description

Die vorliegende Erfindun g betrifft 4-Aminotetrahydrobenzisoxazole oder -isothiazole mit GABA-Aufnahme-inhibierender Aktivität, die somit nützlich in der Behandlung von Analgesie, Psychose, Krämpfen, Angstzustand oder Muskel- und Bewegungsstörungen wie spastischen Störungen oder Symptomen bei Huntington-Krankheit oder Parkinsonismus sind. Die krampflösende Aktivität liefert speziell Brauchbarkeit als Breitband-Antiepileptika.
Hintergrund der Erfindung
Die neutrale Aminosäure 4-Aminobutansäure (GABA) ist ein inhibitorischer Transmitter im zentralen Nervensystem. Es gibt beträchtliche direkte und indirekte Beweise, daß eine beeinträchtigte Funktion der GABA-vermittelten inhibitorischen Synapsen ein wichtiger ursächlicher Faktor in Anfallsstörungen sein kann (P. Krogsgaard-Larsen et al., Epilepsy Res. 1987, 1, 77–93), was GABA-erge Wirkstoffe zu potentiellen antiepileptischen Therapeutika macht.
Ferner kann die Steigerung der GABA-ergen Aktivität nützlich in der Behandlung von Angstzustand, Schmerz, Muskel- und Bewegungsstörungen und mentalen und Gemütsstörungen sein (W. Löscher, Eur. J. Pharmacol., 1985, 110, 103–108).
Während die direkte Stimulation von GABA-Rezeptoren durch Agonisten nicht den geeignetsten therapeutischen Ansatz für epileptische Krankheiten darzustellen scheint (R.G. Fariello et al., Hrsg., Neutransmitters, Seizures and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press; B. Meldrum und R. Horton, Eur. J. Pharmacol., 1980, 61, 231–237; Krogsgaard-Larsen et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2489–2505), kann die GABA-Nervenerregungsleitung durch Manipulation der GABA-Aufnahmemechanismen erleichtert werden. Eine pharmakologische Inhibierung des neuronalen und/oder Glia-GABA-Transports, von dem angenommen wird, daß er verantwortlich für die Beendigung der GABA-Nervenerregungsleitungsprozesse ist, liefert einen Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Spiegel von synaptisch freigesetztem GABA in den Synapsen und dadurch zur Erhöhung der GABA-vermittelten Erregungsleitung (P. Krogsgaard-Larsen et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2489–2505).
Die Strategien für solche pharmakologischen Eingriffe können sein: 1) eine wirksame Blockade sowohl der neuronalen als auch der Glia-GABA-Aufnahme oder 2) eine selektive Blockade der Aufnahme von GABA in Gliazellen zur Erhöhung der Menge von GABA, das durch den neuronalen Träger aufgenommen wird, mit anschließender Erhöhung der GABA-Konzentration in den Nervenendigungen. Es gibt Hinweise, die nahelegen, daß Glia-selektive GABA-Aufnahmeinhibitoren ein besonders Interesse als Antiepileptika haben können (E. Falch et al., Drug Design and Delivery, 1987, 2, 9–21; Falch et al., Drug Dev. Res., 1990, 21, 169–188).
Klassische GABA-Aufnahmeinhibitoren sind Nipecotinsäure, Guvacin und THPO. Oral aktive N-substituierte Derivate von Nipecotinsäure und Guvacin werden beschrieben in F.E. Ali et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 553–560; US-PS 4,383,999 und US-PS 4,514,414 (SmithKline Beecham Corporation); EP 236342 und EP 231996 (Novo Industri A/S) und H.S. White et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147–149.
(RS)-4-Amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, auch als Exo-THPO bekannt, wurde von B. Søkilde offenbart, Dissertation, Königlich-Dänische Schule für Pharmazie, 1993. Es wird gezeigt, daß Exo-THPO eine moderate Affinität für die GABA-Aufnahmesysteme hat.
In Bezug auf Krämpfe, speziell Epilepsie, versagen viele Patienten trotz der Tatsache, daß antiepileptische Wirkstoffe verfügbar sind, in der Erfahrung von Anfallskontrolle. Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue GABA-erge Wirkstoffe bereitzustellen, die wirksam in der Behandlung von Krankheiten sind, die mit GABA-Nervenerregungsleitung verbunden sind, insbesondere mit Anfallskontrolle.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde jetzt festgestellt, daß eine Klasse von 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolen oder -isothiazolen die neuronale und/oder Glia-GABA-Aufnahme hemmt.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindungiazol-Verbi 4-Aminotetrahydrobenzisoxazol- oder -isothndungen mit der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:

B) einer Gruppe der allgemeinen Formel Y-(CH₂)_r-(CHR¹¹)_s-(CH₂)t-, worin Y aus den folgenden Gruppen (1)–(5) ausgewählt ist:
worin U CHR^10b, NR^10b, O oder S ist; U¹, NR^10b, O oder S ist; p 0 oder 1 ist; q 0 oder 1 ist; V C oder N ist und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, wenn V C ist, und keine Bindung darstellt, wenn V N ist; A O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH oder O-CH₂ ist; R^a und R^b jeweils einen oder mehrere Substituenten darstellen, die aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkyl- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und Trifluormethylthio ausgewählt sind; r und t unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind, s 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y eine Gruppe (1), worin U NR^10b, O oder S ist, oder eine Gruppe (4) ist, r + s + t wenigstens 2 ist; und dann, wenn Y eine Gruppe (3) oder eine Gruppe (5) ist, worin V N ist, r + s + t wenigstens 1 ist; R^7b, R^8b und R^9b unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenoxy-C_1-4-alkyl und Heteroaryl, das aus 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ausgewählt ist, besteht, wobei jede vorhandene Phenyl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkyl- oder Di(C_1-4-)alkylamino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyloxy und Phenyl, das wiederum mit Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, ausgewählt sind; und jede vorhandene Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer bis drei Hydroxygruppen substituiert ist, die wiederum gegebenenfalls mit einer C_2-18-Carbonsäure verestert sind, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt sind; R^10b und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, sind; und
C) einer Gruppe der allgemeinen Formel Y^c-(CH₂)_n-W-(CH₂)m- worin n 1, 2 oder 3 ist, m 2 oder 3 ist; W O oder S ist; und Y^c eine Gruppe (1)–(5) wie in B) definiert ist, mit der Maßgabe, daß n nicht 1 sein kann, wenn Y^c eine Gruppe (1) oder (4) ist, worin U bzw. U¹ NR^10b S oder O ist;
D) einer Gruppe der allgemeinen Formel
besteht, worin k 0, 1, 2 oder 3 ist; 1 0, 1, 2 oder 3 ist; R^11d wie für R¹¹ in B) oben definiert ist; und Y^d aus den Gruppen (2) und (5) wie in B) oben definiert und den folgenden Gruppen (6)–(10) ausgewählt ist:
worin p, q, R^a, R^b und A wie in B) definiert sind und R^7d–R^11d wie für R^7b–R^10b bzw. R¹¹ unter B) definiert sind; R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; X Sauerstoff ist; P Wasserstoff oder eine Gruppe ZR ist, worin Z CO, CS, SO₂ oder CR^tR^u ist, wobei R^t und R^u Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-4-Alkyl sind, und, falls Z CO oder CS ist, R aus den Gruppen ausgewählt ist, die aus folgenden bestehen:
i) Wasserstoff, C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkenyl oder C_4-26-Cycloalk(en)yl-alk(en)yl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxygruppen, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-5-Acyloxy und Cyano besteht; oder
ii) QR^v, worin Q O oder S ist und R^v aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt ist; und
iii) NR^xR^y, worin R^x und R^y unabhängig aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt sind oder R^x und R^y kom biniert sind, um einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der ein bis drei Stickstoffatome und null bis drei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält; oder falls Z CR^tR^u ist, R aus den Gruppen ausgewählt ist, die aus folgenden bestehen:
iv) einer Gruppe QR^v wie in ii) definiert;
v) einer Gruppe NR^xR^y wie in iii) definiert; oder
vi) einer Gruppe OC(O)R^z, SC(O)R^z, OC(S)R^z oder SC(S)R^z, worin R^z aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt ist; falls Z SO₂ ist, R aus der oben definierten Gruppe i) ausgewählt ist; oder (R,S)-4-(4-Phenylbut-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrobromid; mit der Maßgabe, daß P nicht Wasserstoff sein kann, wenn R¹ bis R⁶ alle Wasserstoff sind, X Sauerstoff ist und die Verbindung als racemische Mischung existiert; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung die neuronale und/oder Glia-GABA-Aufnahme hemmen, wobei einige der Verbindungen vorherrschend die Glia-Aufnahme hemmen. Somit sind die Verbindungen nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die mit der GABA-Nervenerregungsleitung verbunden sind, z.B. als analgetische, antipsychotische, krampflösende oder angstlösende Wirkstoffe, oder als Wirkstoffe zur Behandlung von Muskel- und Bewegungsstörungen, wie z.B. spastischen Störungen oder Symptomen bei Huntington-Krankheit oder Parkinsonismus.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens ein 4-Aminotetrahydrobenzisoxazol oder -isothiazol der Formel (I) in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel umfaßt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines 4-Aminotetrahydrobenzisoxazols oder -isothiazols der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der oben genannten Störungen und Krankheiten bereit.
Auch stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 4-Aminotetrahydrobenzisoxazole oder -isothiazole der Formel (I) bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren als optische Isomere davon, und solche optischen Isomere sowie jede Mischung daraus, einschließlich der racemischen Mischungen, sind auch von der Erfindung umfaßt.
Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff C_1-4-Alkyl lineares oder verzweigtes Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl. In ähnlicher Weise bezeichnen Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen solche Gruppen mit wenigstens einer Doppel- bzw. Dreifachbidung. C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Dialkylamino etc. bezeichnen in ähnlicher Weise solche Gruppen, worin die Alkyleinheit eine C_1-4-Alkylgruppe wie oben definiert ist.
Der Begriff C_3-7-Cycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, und der Begriff Halogen bezeichnet F, Cl, Br oder I.
Alk(en/in)yl bedeutet, daß die Gruppe eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein kann.
Heteroaryl bedeutet 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.
Die Verbindungen, worin P eine Gruppe ZR ist, sind Prodrugs für die Verbindungen, worin P H ist. Wenn P H ist, existiert die Verbindung als tautomere Formen wie folgt:
Wenn sie somit mit dem geeigneten Reaktanden zur Einführung der Gruppe ZR umgesetzt wird, wird die Gruppe entweder am O-Atom exo zum Isoxazol/Isothiazol-Ring oder am Ring-N-Atom abhängig von den Reaktionsbedingungen eingeführt. Nachfolgend werden Verbindungen, worin P H ist, der Zweckmäßigkeit halber als die zuerst genannte Form bezeichnet, d.h. mit der Formel (Ia). In ähnlicher Weise sind die Verbindungen, worin R₁ oder R₂ eine Gruppe R^2'OCO ist, Prodrugs für die entsprechenden Verbindungen, worin R¹ oder R² Wasserstoff ist.
Die in der Erfindung verwendeten pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen sind Salze, die mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Amino-benzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Brom-theophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Es ist bevorzugt, daß R¹ eine Gruppe wie in B) oben definiert ist, worin Y eine Gruppe der Formel (1), (2) oder (3) ist, worin R^7b und R^8b Phenyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl sind, am meisten bevorzugt Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit Methyl substituiert ist, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist. Insbesondere ist Y eine Gruppe der Formel (1), worin U CH₂ oder O ist, oder eine Gruppe der Formel (2), oder Y ist eine Gruppe der Formel (4) oder (5), worin p und q 0 sind und A Schwefel oder -CH₂CH₂- ist und R^a und R^b Wasserstoff sind.
In Formel (1), (2) oder (3) ist R^9b bevorzugt Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, speziell Wasserstoff, und R^10b ist Wasserstoff, und in Formel (1), (2), (3), (4) und (5) ist s bevorzugt 0 und r + 5 ist 0–5, besonders bevorzugt 1–3, am meisten bevorzugt 2;
C) oben, worin Y^c eine Gruppe der Formel (1), worin U CH₂ ist, eine Gruppe der Formel (2), (3) oder (5) ist, worin in den Formeln R^7b und R^8b Phenyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl sind, am meisten bevorzugt Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit Methyl substituiert ist, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist. R^9b ist bevorzugt Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, speziell Wasserstoff, R^10b ist Wasserstoff, und n + m ist bevorzugt 0–5, besonders bevorzugt 1–3, am meisten bevorzugt 2, oder
D) oben, worin Y^d eine Gruppe der Formel (2), (5), (6), (7), (8), (9) oder (10) ist. Insbesondere ist Y^d eine Gruppe der Formel (6), (7) oder (8), R^9d ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R^10d und R^11d sind Wasserstoff, und R^7d und R^8d sind unabhängig Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, insbesondere Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, am meisten bevorzugt Methyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist. R^9d–R¹¹ sind bevorzugt Wasserstoff, und k + 1 ist 0–4, bevorzugt 1–3, besonders bevorzugt 0–2, am meisten bevorzugt 1.
Bevorzugt ist R³ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R⁴–R⁶ sind Wasserstoff und X ist Sauerstoff.
P ist bevorzugt Wasserstoff oder eine Gruppe ZR, worin Z CR^tR^u ist, wobei R^t und R^u Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-4-Alkyl sind, am meisten bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, und R ist eine Gruppe OC(O)R^z, SC(O)R^z, OC(S)R^z oder SC(S)R^z, worin R^z C_1-4-Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere t-Butyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder worin Z CO oder CS ist und R NR^xR^y ist, worin R^x und R^y Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind oder R^x und R^y einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei N-Atomen bilden und gegebenenfalls mit Oxo mono- oder disubstituiert sind.
Besonders bevorzugt ist P ZR, worin Z CH₂ ist und R eine Gruppe OC(O)R² wie in vi) in Anspruch 1 definiert ist.
Bevorzugt hat die Verbindung die Struktur der Formel (Ia).
Insbesondere ist es bevorzugt, daß die Gruppe P von Wasserstoff verschieden ist, wenn R¹ eine bevorzugte Gruppe ist, die aus A) wie oben definiert ausgewählt ist, speziell C_1-4-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
Wenn R¹ und/oder R² eine Gruppe wie unter B), C) oder D) definiert ist, ist es bevorzugt, daß P Wasserstoff ist.
In einer weiteren bevorzugten Unterklasse der Verbindungen der Erfindung ist R¹ eine Gruppe wie in B) oben definiert, worin s 0 ist und r + t 0–4 ist, insbesondere 1–3, und Y^b eine Gruppe der Formel (1) oder (2) ist, worin R^7b und R^8b unabhängig Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, insbesondere Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, am meisten bevorzugt Methyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl sind, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, R^9b–R^10b Wasser stoff sind und U CH₂ oder O ist und Y^b eine Gruppe der Formel (5) ist, worin p und q 0 sind und A Schwefel oder -CH₂CH₂- ist und R^a und R^b Wasserstoff sind; und R², R³, R⁴–R⁶ und X wie in der obigen bevorzugten Unterklasse definiert sind und P Wasserstoff ist.
Gemäß einer anderen bevorzugten Unterklasse der Verbindungen der Erfindung ist R¹ eine Gruppe wie in C) oben definiert, worin Y^c eine Gruppe der Formel (1), worin U CH₂ ist, oder eine Gruppe der Formel (3) oder (5) ist, worin in den Formeln R^7b und R^8b unabhängig Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, insbesondere Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, am meisten bevorzugt Methyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl sind, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, R^9b und R^10b Wasserstoff sind, W O ist, n 1–3 ist, am meisten bevorzugt 1, und m 2–4 ist, am meisten bevorzugt 2 oder 3; und R², R³, R⁴–R⁶ und X wie in der obigen bevorzugten Unterklasse definiert sind und P Wasserstoff ist.
Gemäß einer anderen bevorzugten Unterklasse der Verbindungen der Erfindung ist R¹ eine Gruppe wie in D) oben definiert, worin Y^d eine Gruppe der Formel (6), (7) oder (8) ist, worin in den Formeln R^7d und R^8d unabhängig Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl oder C_1-4-Alkoxy substituiert ist, insbesondere Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, am meisten bevorzugt Methyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl sind, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, R^9d R^10d und R^11d Wasserstoff sind, W O ist, k + 1 0–3 ist, am meisten bevorzugt 1 oder 2; und R², R³, R⁴–R⁶ und X wie in der obigen bevorzugten Unterklasse definiert sind und P Wasserstoff ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet werden, können verwendet werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von circa 0,1 bis 1.000 mg enthält.
Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von circa 0,5 bis 5.000 mg und am meisten bevorzugt circa 1,0 bis 500 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) umfaßt:

a) Zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R² Wasserstoff ist, das Entfernen der Acyl-Schutzgruppe einer Verbindung der Formel (II) oder (III):
worin R¹, R³–R⁶, X und ZR wie oben definiert sind und Ac eine Acyl-Schutzgruppe ist;
b) Alkylieren eines Amins der Formel NHR¹R², worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Keton der Formel (IV) oder (V):
worin R⁴–R⁶, X und ZR wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels;
c) Zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin P H ist, das Entfernen der Gruppe B einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII):
worin R¹–R⁶ und X wie oben definiert sind und B C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl oder eine Gruppe ZR wie oben definiert ist;
d) Reduzieren der Doppelbindung einer Schiffschen Base, eines Oxims oder Oximethers der folgenden Formel (VIII) oder (IX):
worin R¹, R⁴–R⁶, X und ZR wie oben definiert sind;
e) Arylieren einer Verbindung der Formel (X):
worin R¹, R³–R⁶ und X wie oben definiert sind, mit einem Acylierungsmittel der Formel R^2'-O-CO-Hal, worin Hal Cl oder Br ist und R2' wie oben definiert ist.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Isoxazol-Zwischenstufen der Formeln (II) bis (X) ist 4,5,6,7-Tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-ol, das zweckmäßig gemäß dem von R. Jaquier et al. beschriebenen verfahren hergestellt wird, Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978–1985. Ausgangsmaterial für die entsprechenden Thioisoxazole ist Cyclohexanon-2-carboxamid. Einzel heiten zur Umwandlung dieser Zwischenstufen zu Verbindungen der Formel (I) werden im experimentellen Abschnitt angegeben.
Die Acyl-Schutzgruppe im Verfahren a) wird zweckmäßig durch wäßrige Hydrolyse, die durch Basen (Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat) oder Säuren (Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) katalysiert wird, Hydrierung von Benzyloxycarbonyl- oder 1,1,1-Trichlorethyloxycarbonylgruppen oder durch mit wasserfreier Säure katalysiertes Entschützen z.B. der t-Boc-Schutzgruppe entfernt. Hydrierung beinhaltet entweder die katalytische Hydrierung in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung von Pd als Katalysator oder die Hydrierung in Gegenwart von Metallen wie Zink in wäßriger saurer Lösung wie verdünnter Essigsäure.
In der reduktiven Alkylierung im Verfahren b) verwendete Amine sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß allgemein etablierten Literaturverfahren hergestellt, die z.B. beschrieben werden in F.E. Ali et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 553–560; US-PS 4,383,999 und US-PS 4,514,414 (SmithKline Beecham Corporation), EP 236342 und EP 231996 (Novo Industri A/S) und H.S. White et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147–149. NaBH₄ oder NaCNBH₃, bevorzugt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie eines Molekularsiebs, kann als Reduktionsmittel in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser oder Mischungen daraus verwendet werden. Geeignete Salze der Amine werden zum Erhalt optimaler pH-Bedingungen verwendet.
Die Schutzgruppen B im Verfahren c) werden wirksam durch basen- oder säurekatalysierte Hydrolyse entfernt. Falls B eine O-Alkylgruppe wie Methoxy oder Ethoxy ist, könnte sie zweckmäßig durch Behandlung mit starker Säure (z.B. 48 %ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig) bei erhöhten Temperaturen entfernt werden.
Schiffsche Basen, Oxime oder Oximether in Verfahren d) werden zweckmäßig zu den entsprechenden Aminderivaten durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von z.B. Pd oder Pt als Katalysatoren oder durch Reduktion mit amalgamiertem Aluminium oder mit LiAlH₄ oder AlH₃ reduziert.
Experimenteller Abschnitt
Schmelzpunkte wurden einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments erhalten. Das MS-MS-System war an ein modulares HPLC-System HP 1050 angeschlossen. Ein Volumen von 20–50 μl der Probe (10 μg/ml), aufgelöst in einer Mischung aus 1 % Essigsäure in Acetonitril/Wasser 1:1, wurde über den Autosampler mit einer Fließgeschwindig keit von 30 μl/min in die Elektrospray-Quelle eingeführt. Spektren wurden bei zwei Standardeinstellungen von Betriebsbedingungen erhalten. Eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+) (21 eV) und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentierungsmustern (70 eV). Der Hintergrund wurde subtrahiert. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. Wenn keine Intensität für das Molekülion (MH⁺) angegeben ist, war dieses Ionen nur unter der ersten Einstellung der Betriebsbedingungen vorhanden. ¹H-NMR-Spektren wurden von allen neuen Verbindungen bei 250 MHz an einem Spektrometer Bruker AC 250, bei 200 MHz an einem Spektrometer Bruker AC 200 F oder wie ansonsten in den Experimenten angegeben aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standard-Aufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus geeigneten wäßrigen Lösungen, das Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO₄ oder Na₂SO₄), das Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Für Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet.
Beispiel 1
3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 1a
Das Ausgangsmaterial 4,5,6,7-Tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-ol wurde gemäß einem Literaturverfahren hergestellt (R. Jaquier et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978–1985). Zu einer Lösung dieses Isoxazolderivats (100 g) in Aceton (3 l) wurde Kaliumcarbonat (200 g) gegeben. Nach Erwärmen für 45 Minuten auf 50°C wurde eine Lösung aus Bromethan (170 ml) in Aceton (300 ml) während 1,5 Stunden hinzugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wurden anorganische Salze abfiltriert und das Aceton im Vakuum verdampft. Die verbleibende Mischung aus O- und N-alkyliertem Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 40:60). Verdampfen der Lösungsmittel lieferte 65 g des Titelprodukts als viskoses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,70–1,85 (m, 4H), 2,25–2,30 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 2H), 4,30 (q, 2H).
Beispiel 2
3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on, 2a (Verfahren d))
Zu einer Lösung aus 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 1a (35 g) in Eisessig (500 ml) bei 10°C wurde konzentriertes H₂SO₄ (29 ml) gegeben. Eine Lösung aus Natriumdichromat (71 g) in Eisessig (300 ml), gehalten auf 40–45°C, wurde während einer Stunde bei 20–25°C hinzugetropft. Die Mischung wurde für weitere 3 Stunden bei 25–30°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis und Diethylether (3 l) gegossen. Der pH wurde durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem NaOH auf >10 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und aufgearbeitet. Die verbleibende rohe Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 1:1). Reines 3-Ethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on wurde mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute 27 g. Smp. 98–99°C.
Beispiel 3
(R,S)-4-Amino-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 3a
Zu einer Lösung aus 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on 2a (8 g) in Ethanol (400 ml) wurden Hydroxylammoniumhydrochlorid (20 g), Na₂CO₃ (16 g) und Wasser (600 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Lösungsmittel wurden teilweise verdampft (2/3). Die verbleibende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden belassen, und das ausgefällte kristalline Produkt wurde schließlich abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute des Oximderivats 7 g. Smp. 216–218°C. Zu einer Lösung aus HgCl₂ (200 g) in Wasser (4 l) wurde in kleine Stücke (0,5 × 0,5 cm) geschnittene Aluminiumfolie (125 g) gegeben. Diese Stücke wurden circa 1 Minute belassen und anschließend abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das Oximderivat (25 g) wurde in Methanol (2 l) und Wasser (500 ml) suspendiert, und die Aluminiumfolie wurde hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 5 Tage gerührt. Die Ausfällungen wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanollösungen wurden im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde mit Diethylether gerührt. Ungelöstes Ausgangsmaterial (Oxim) wurde abfiltriert, und der Diethylether wurde im Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als viskoses Öl zurückblieb. Ausbeute 23 g. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,40–1,75 (m, 4H), 1,90–2,05 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 2H), 3,90 (breit t, 1H), 4,30 (q, 2H).
Beispiel 4
4-Amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 4a Enantiomer A
(R,S)-4-Amino-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 3a (17,5 g) wurde in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit Triethylamin (30 ml) bei 5°C versetzt. Eine Lösung aus (R)-(-)-α-Methoxyphenylacetylchlorid (22 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde bei 5–10°C hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 l) wurde hinzugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und wie oben aufgearbeitet. Ausbeute 34 g. Die Diastereomere dieser Mischung wurden durch präparative HPLC an Kieselgel getrennt (eluiert mit Heptan/Ethylacetat 3:2). Ausbeute des weniger polaren Diastereomers B 13 g als Öl. Ausbeute des stärker polaren Diastereomers A 11,5 g. Smp. 96–97°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (t, 3H), 1,80–2,05 (m, 4H), 2,45–2,75 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,95 (dt, 1H), 6,85 (breit d, 1H), 7,30–7,45 (m, 5H). Das Diastereomer A (3,7 g) wurde in 48 %iger wäßrigen Bromwasserstoffsäure (176 ml) und Wasser (175 ml) gelöst. Diese Lösung wurde für 1,25 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Dichlormethan und Wasser wurden hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und schließlich verworfen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Ethanol/Ether 1:1 wurde hinzugegeben, die Ausfällungen wurden abfiltriert und die Lösungsmittel verdampft, wodurch das unreine rohe Hydrobromidsalz 4a (Enantiomer A) als Öl zurückblieb. Ausbeute 4,0 g. Die Reinigung wird nachfolgend in den Beispielen 5 und 6 gezeigt.
Das rohe Hydrobromidsalz von Enantiomer B, 4b, wurde entsprechend aus Diastereomer B isoliert.
Beispiel 5
4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 5a, Enantiomer A
Eine Mischung aus rohem 4-Amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid 4a, Enantiomer A aus Beispiel 4 (4,0 g), wurde in einer 1:1-Mischung aus Wasser/Dioxan gelöst. Nach Abkühlen auf 10°C wurde eine Lösung aus NaOH (1,2 g in 12 ml Wasser) hinzugegeben. Di-tert-butyldicarbonat (3,5 g), gelöst in Dioxan (12 ml), wurde bei 15–20°C hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Wasser (120 ml) wurde hinzugegeben und der pH durch Zugabe einer kleinen Menge NaOH auf >10 eingestellt. Nach Rühren für weitere 30 Minuten wurde Diethylether (200 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Durch Zugabe von KHSO₄ wurde der pH auf 3–4 eingestellt, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden wie oben aufgearbeitet, was zur rohen Boc-geschützten Titelverbindung führte. Die reine Titelverbindung 5a wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhalten (eluiert mit Heptan/Ethylacetat/Ethanol 7:3:1). Ausbeute 0,9 g. Smp. 135°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,45 (s, 9H), 1,75–2,10 (m, 4H), 2,45–2,70 (m, 2H), 4,50 (dt, 1H), 5,05 (breit d, 1H).
Das entsprechende Enantiomer B wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt: 4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 5b Enantiomer B. Smp. 134°C. Das NMR-Spektrum war identisch mit dem obigen Spektrum für Verbindung 5a.
Beispiel 6
(+)-4-Amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid, 6a (=(S)-Isomer)
Das in Beispiel 5 erhaltene Boc-geschützte Enantiomer A, 5a, (0,9 g) wurde in einer gesättigten Lösung von HCl in Ether (200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 1,25 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das verbleibende Öl in einer 1:1-Mischung aus Ethanol in Ether gelöst. Die ausgefällte kristalline Titelverbindung wurde abfiltriert. Ausbeute 0,5 g. Smp. 209–210°C. [α]D = +19,4° (c = 1,0 M, Methanol). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–2,05 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 2H), 4,25 (breit t, 1H), 8,40 (breit s, 4H). MS m/z (%): 155 (MH⁺, 49 %), 138 (100 %), 113 (16 %), 65 (58 %).
Das (-)-Isomer (oder (R-)-Isomer) wurde in einer entsprechenden Weise hergestellt: (-)-(R-)-4-Amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid 6b. Smp. 209–210°C. [α]_D = –20,0° (c = 1,0 M, Methanol). ¹H-NMR- und MS-Spektren waren die gleichen wie für das obige (+)-Enantiomer.
Verbindung 8a wurde in einer entsprechenden Weise durch HPLC-Trennung der diastereomeren (R)-(-)-α-Methoxyphenylacylcarboxamidderivate der Verbindung 7a aufgetrennt. Eine Modifizierung des Verfahrens in Beispiel 4 wurde zum Abspalten von Schutzgruppen verwendet.
(+)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 6c
Zum am stärksten polaren Diastereomer (9 g), das durch HPLC-Chromatographie abgetrennt wurde, gelöst in trockenem THF, wurde eine Lösung aus 1 M Lithiumtriethylborhydrid in trockenem THF (80 ml) während 20 Minuten bei 0–5°C getropft. Die Mischung wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis (500 g) gegossen und der pH durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Zur Entfernung von THF wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter NaOH-Lösung alkalisch gemacht (pH = 11). Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Phase wurde anschließend abgetrennt und wie oben aufgearbeitet. Das gesamte so isolierte 3-Ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-Enantiomer (4,6 g) wurde in einer Mischung aus 33 %igem HBr in Eisessig (150 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf 90°C erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das verbleibende viskose Öl wurde mit einer Mischung aus Ethanol/Diethylether 1:1 gerührt. Das ausgefällte Bromwasserstoffsäuresalz wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet. Ausbeute 4,2 g. Smp. 207–209°C. [α]_D = +5,6° (c = 1,0 M, Methanol). ¹H-NMR- und MS-Spektren waren identisch mit den Spektren der racemischen Mischung, Verbindung 8a. Enantiomerenreinheit gemäß HPLC-Bestimmung: ee >99.
(-)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 6d, wurde in analoger Weise aus dem anderen diastereomeren Carboxamidderivat hergestellt. Smp. 208–209°C. [α]_D = –5,9° (c = 1,0 M, Methanol). Enantiomerenreinheit gemäß HPLC-Bestimmung: ee >99.
Beispiel 7
(R,S)-3-Ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7a
Zu einer Lösung aus 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on 2a (4,5 g) in Methanol (100 ml) wurden Methylaminhydrochlorid (15 g), eine 33 %ige Lösung aus Methylamin (5 ml) in Ethanol und Pulver aus Molekularsieben (3 AA •) gegeben. Schließlich wurde Natriumcyanoborhydrid (7 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Anorganische Salze wurden abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben und der pH durch Zugabe von konzentrierter NaOH-Lösung auf >10 eingestellt. Die organische Phase wurde anschließend wie oben aufgearbeitet. Die rohe Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 4,8 g. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,65–1,80 (m, 3H), 1,85–2,00 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,50–2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).
Die folgenden 3-Ethoxyisoxazole wurden in einer ähnlichen Weise synthetisiert:

(R,S)-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butan-1-ylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7b. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35 (t, 3H), 1,40–1,55 (m, 3H), 1,60–1,85 (m, 3H), 1,90–2,10 (m, 3H), 2,45–2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
(R,S)-3-Ethoxy-4-(2-hydroxyethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7c. Smp 72–74°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,65–2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 2,45–2,70 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).
(R,S)-3-Ethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7d. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,40–1,55 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 6H), 2,00–2,25 (m, 2H), 2,50–2,80 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 4,30 (dq, 2H).
(R,S)-4-(4,4-Diphenylbutan-1-ylamino)-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7e. Hergestellt über das Butylamin 30a und als Öl isoliert. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,35 (t, 3H), 1,40–1,50 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,60–2,00 (m, 6H), 2,00–2,20 (m, 2H), 2,45–2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,10–7,30 (m, 10H).
(R,S)-4-(4-Phenylbutan-1-ylamino)-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7f. Isoliert als Öl. ¹H-NMR (CDCl3): δ 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,50–2,00 (m, 8H), 2,50–2,70 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,15–7,35 (m, 5H).
(R,S)-4-(3,3-Diphenylpropan-1-ylamino)-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7g. Isoliert als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,60–1,80 (m, 4H), 1,85–2,00 (m, 1H), 2,25 (q, 2H), 2,50–2,65 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,15–7,35 (m, 10H).
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)propan-1-yl]amino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 7h. Hergestellt über das 3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)propylaminhydrochlorid (hergestellt wie beschrieben in J. Org. Chem. (1962), Bd. 27, 4134–37) und als Öl isoliert. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,50–2,05 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,40–2,65 (m, 2H), 2,65–2,85 (m, 2H), 2,85–3,50 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 5,90 (t, 1H), 7,00–7,07 (m, 1H), 7,07–7,21 (m, 6H), 7,21–7,33 (m, 1H).

Beispiel 8A
(R,S)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8a (Verfahren c))
Eine Lösung aus (R,S)-3-Ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 7a (3,8 g) in einer 33 %igen Lösung aus HBr in Eisessig (150 ml) wurde für 1 Stunde auf 60–75°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und eine 1:1-Mischung aus Ethanol/Ether wurde hinzugegeben. Das kristalline Bromwasserstoffsäuresalz 8a wurde abfiltriert. Ausbeute 3,6 g. Smp. 184–186°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–2,15 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,60–2,70 (m, 2H), 4,20 (breites Signal, 1H), 8,60 (breit s, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend synthetisiert:

(R,S)-4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butan-1-ylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8b. Smp. 205–206°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45–1,60 (m, 2H), 1,70–2,10 (m, 6H), 2,55–2,70 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,20 (breit s, 1H), 7,15 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 399 (MH⁺, 4 %), 1,38 (100 %), 67 (84 %).
(R,S)-4-(2-Propen-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Oxalat (Aceton), 8f. Diese Verbindung wurde über das 4-tert-Butyloxycarbonylaminoderivat gereinigt, das wie in Beispiel 8B beschrieben entschützt wurde. Smp. 182–183°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–2,20 (m, 4H), 2,60–2,75 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,15 (breit s, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,85–6,00 (m, 1H), 7,70 (breites Signal, 3H). MS m/z (%): 195 (MH⁺, 9 %), 138 (57 %), 67 (100 %), 41 (92 %).
(R,S)-4-(4,4-Diphenylbutan-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8g. Smp. 221–222°C (Ethanol). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,45–1,65 (m, sH), 1,70–2,10 (m, 6H), 2,55–2,75 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,20 (breit s, 1H), 7,15–7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 363 (MH⁺, 100 %), 138 (89 %).
(R,S)-4-(4-Phenylbut-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8h. Smp. 202–204°C (Ethanol). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,55–1,65 (m, 4H), 1,70–2,15 (m, 4H), 2,50–2,70 (m, 4H), 3,00 (breit t, 2H), 4,25 (breit s, 1H), 7,15–7,35 (m, 5H). MS m/z (%): 287 (MH⁺, 6 %), 138 (100 %), 91 (42 %), 67 (63 %).
(R,S)-4-(3,3-Diphenylpropan-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8i. Smp. 218–220°C (Ethanol). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,55–2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,25 (breit s, 1H), 7,15–7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 349 (MH⁺, 5 %), 138 (100 %), 67 (30 %).

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, außer daß die Titelverbindungen aus Aceton (8j, 8k, 8l, 8m, 8n, 8p) oder Diethylether (8o) kristallisiert wurden.

(R,S)-4-[N-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)propan-1-yl]amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8j. Smp. 228–230°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,55–2,00 (m, 4H), 2,15–2,65 (m, 4H), 2,65–3,00 (m, 4H), 3,10–3,40 (m, 2H), 3,77–3,87 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,00–7,28 (m, 8H). MS m/z (%): 387 (MH⁺, 5 %), 233 (7 %), 138 (41 %), 43 (100 %).
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)propan-1-yl]methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8k. Smp. 215–217°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,10 (m, 4H), 2,40–2,95 (m, 6H), 3,05–3,44 (m, 7H), 4,34–4,43 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05–7,30 (m, 8H). MS m/z (%): 401 (MH⁺, 26 %), 265 (66 %), 233 (30 %), 138 (84 %), 43 (100 %).
(R,S)-4-[N-[3-(Phenothiazin-10-yl)propan-1-yl]amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 81. Smp. 187–189°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65–2,12 (m, 6H), 2,50–2,71 (m, 2H), 3,00–3,16 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09–4,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,10–7,26 (m, 4H). MS m/z (%): 394 (MH⁺, 3 %), 256 (7 %), 138 (18 %), 43 (100 %).
(R,S)-4-[N-(4,4-Di-(2-tolyl)butan-1-yl]methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8m. Smp. 193–195°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65–2,20 (m, 8H), 2,26 (s, 6H), 2,55–2,80 (m, 5H), 3,15–3,35 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,36–4,47 (m, 1H), 7,03–7,21 (m, 8H). MS m/z (%): 405 (MH⁺, 4 %), 268 (27 %), 138 (30 %), 43 (100 %).
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolyl)butan-1-yl]amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8n. Smp. 217–219°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,55–2,18 (m, 8H), 2,25 (d, 6H), 2,52–2,75 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,13–4,27 (m, 2H), 7,03–7,20 (m, 8H). MS m/z (%): 391 (MH⁺, 7 %), 195 (15 %), 145 (80 %), 138 (92 %), 105 (100 %).
(R,S)-4-[N-(1,1-Di-(2-tolyl)but-1-en-4-yl]methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 8o. Smp. 177–179°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,14 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,36–2,80 (m, 6H), 3,15–3,40 (m, 2H), 4,35–4,47 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 6,98–7,30 (m, 8H). MS m/z (%): 403 (MH⁺, 19 %), 266 (40 %), 143 (77 %), 138 (100 %), 105 (49 %), 67 (20 %).
(R,S)-4-[N-[1,1-Di-(2-tolyl)but-1-en-4-yl]amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid 8p. Smp. 209–211°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,15 (m, 7H), 2,22 (s, 3H), 2,27–2,45 (m, 2H), 2,54–2,73 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 4,16–4,24 (m, 1H), 5,73 (t, 1H), 6,96–7,26 (m, 8H). MS m/z (%): 389 (MH⁺, 5 %), 143 (33 %), 138 (100 %), 105 (29 %), 67 (44 %).

Beispiel 8B
(R,S)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8a (Verfahren c))
Dieses Verfahren ist ein alternativer Weg zum Verfahren in Beispiel 8A zur Herstellung von Verbindung 8a und ähnlichen Derivaten.
Eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (3,56 g) in THF (50 ml) wurde zu einer Lösung aus (R,S)-3-Ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid 3a (2,60 g) und Kaliumcarbonat (2,07 g) in Wasser (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und eingeengt. Wasser (30 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und die Mischung wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Ether/leichtem Petroleum umkristallisiert, um (R,S)-3-Ethoxy-4-(tert-butyloxycarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (2,69 g) zu ergeben. Smp. 111–113°C. 60 %iges Natriumhydrid in Mineralöl (425 mg) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung aus der Verbindung (1,00 g) und Methyliodid (2,18 ml) in THF (45 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und Methanol wurde zur Zerstörung von überschüssigem Natriumhydrid hinzugegeben. Nach Einengen wurde Wasser (25 ml). zum Rückstand gegeben. Extraktion mit Ethylacetat (3 × 50 ml), Trocknen und Einengen ergab (R,S)-3-Ethoxy-4-(N-methyl-tert-butyloxycarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (1,05 g) als gelbes Öl. ¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃): δ 1,40 (t, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,65–2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,20 (m, 1H). Eine 33 %ige Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Eisessig (15 ml) wurde zu (R,S)-3-Ethoxy-4-(N-methyl-tert-butyloxycarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (1,05 g) gegeben, und die Mischung wurde bei 80°C für 25 min gerührt. Nach Einengen wurde 33 %ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig (15 ml) zum Rückstand gegeben und die Mischung bei 80°C für 25 min gerührt. Einengen und Umkristallisation des Rückstands (Acetonitril-Ethanol-Ether) ergab die Titelverbindung (807 mg). Smp. 188–190°C. ¹H-NMR (60 MHz, D₂O): δ 2,05 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,35 (m, 1H).
Die folgende Verbindung wurde in einer ähnlichen Weise unter Verwendung von Ethyliodid anstelle von Methyliodid hergestellt:

(R,S)-4-Ethylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 8e. Smp. 188–191°C (aus Acetonitril-Ethanol-Ether). ¹H-NMR (60 MHz, D₂O): δ 1,30 (t, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,25 (q, 2H), 4,35 (m, 1H).

Beispiel 10
(R,S)-4-[N-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butan-1-y1]-N-methylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 10a
Zu (R,S)-3-Ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 7a (1,0 g) in Methylisobutylketon (MIBK) (10 ml) wurden Bis-4,4-(4-fluorphenyl)-1-butylchlorid (2,0 g), Kaliumcarbonat (1,0 g) und Kaliumiodid (0,5 g) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Anorganische Salze wurden abfiltriert und MIBK verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (eluiert mit Heptan/Ethylacetat 2:3). Ausbeute der Titelverbindung als Öl 1,6 g. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35 (t, 3H), 1,35–1,50 (m, 2H), 1,60–1,75 (m, 3H), 1,90–2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35–2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
Das folgende 3-Ethoxyderivat wurde in einer entsprechenden weise hergestellt:

(R,S)-4-[N-(4,4-Diphenylbut-1-yl)-N-methylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 10b. Hergestellt über Alkylierung mit 4,4-Diphenyl-1-butyliodid 29a und isoliert als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (t, 3H), 1,35–1,50 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 4H), 1,90–2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30–2,50 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,10–7,30 (m, 10H).

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, außer daß die Alkylierungen in Aceton ohne Zugabe von Kaliumiodid durchgeführt wurden.

(R,S)-4-[N-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)propan-1-yl]methylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 10c. Hergestellt über Alkylierung mit 3-(10,11-Dihydrodibenzo[a,d]cyclohept-5-yliden)-1-propylbromid (hergestellt wie beschrieben in J. Org. Chem. (1962), Bd. 27, 4134–37) und als Öl isoliert. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (t, 3H), 1,60–1,74 (m, 3H), 1,87–2,06 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20–2,35 (m, 2H), 2,45–2,70 (m, 4H), 2,70–3,50 (m, 4H), 3,50–3,63 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 5,88 (t, 1H), 6,98–7,30 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolyl)butan-1-y1]methylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 10d. Hergestellt über Alkylierung mit 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butyliodid 34a und als Öl isoliert. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,28 (t, 3H), 1,42–1,56 (m, 2H), 1,60–1,80 (m, 4H), 1,87–2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (dd, 6H), 2,35–2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,00–7,17 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[1,1-Di-(2-tolyl)but-1-en-4-yl]methylamino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 10e. Hergestellt über Alkylierung mit 4,4-Di-(2-tolyl)-3-butenyliodid 36a und als Öl isoliert. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33 (t, 3H), 1,55–1,80 (m, 4H), 1,90–2,07 (m, 2H), 2,17 (dd, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,45–2,67 (m, 4H), 3,57 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,81 (t, 1H), 7,00–7,17 (m, 8H).

Beispiel 11 (Verfahren c))
(R,S)-4-[N-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butan-1-y1]-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 11a
Das gesamte Produkt 10a (1,6 g) aus Beispiel 10 wurde in einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig (60 ml) für 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde wiederholt in Ethanol gelöst und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende viskose Öl wurde in Eisessig (15 ml) gelöst und mit Wasser (150 ml) versetzt. Nach Gefriertrocknung über Nacht blieb ein amorphes Pulver der Titelverbindung 11a zurück. Dieses Pulver wurde mit Diethylether gerührt und abfiltriert. Nach Trocknen im Vakuum bei 50°C für 24 Stunden wurde das reine amorphe Hydrobromid aufgefangen. Ausbeute 1,2. Smp. 68–70°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ aufgezeichnet bei 60°C): δ 1,60–2,15 (m, 8H), 2,55–2,70 (m, 2H), 2,70 (breit s, 3H), 3,20 (breit t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 7,10 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 413 (MH⁺, 10 %), 203 (13 %), 138 (100 %), 109 (12 %), 67 (58 %).
Das folgende 3-Hydroxyderivat wurde in einer entsprechenden Weise hergestellt:

(R,S)-4-[N-(4,4-Diphenylbut-1-yl)-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 11b. Smp. 174–176°C (Ethanol/Diethylether 1:1). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,50–2,10 (m, 6H), 2,60–2,80 (m, 4H), 3,15–3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,40 (breit s, 1H), 7,15–7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 377 (MH⁺, 100 %), 240 (56 %), 138 (49 %).

Beispiel 12
(R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 12a
Zu einer Lösung aus (R,S)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid 8a (7,0 g) in einer Mischung aus Dioxan (50 ml) und Wasser (80 ml) wurden bei 10°C NaOH (1,1 g) und eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (6,0 g) in Dioxan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Wasser (150 ml) wurde hinzugegeben. Nach Rühren für weitere 20 Minuten wurde Diethylether (100 ml) hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Der pH der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von KHSO₄ auf 4 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde wiederholt mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden wie oben aufgearbeiet. Ausbeute 5,3 g. Smp. 151–152°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (s, 9H), 1,65–2,10 (m, 4H), 2,55–2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,15 (breit s, 1H).
Durch das gleiche Verfahren wurde synthetisiert:

(R,S)-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 12b. Smp. 175–177°C (aus Ethylacetat/leichtem Petroleum).

Beispiel 13
(R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethyl-oxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 13a
Zu einer Suspension aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 12a (5 g) in Aceton (50 ml) wurde vorsichtig (Temperatur unterhalb 30°C) Kalium-tert-butoxid (2,5 g) gegeben. Eine Lösung aus Pivaloyloxymethyliodid (7,5 g) in Aceton (10 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Anorganische Salze wurden abfiltriert und das Aceton verdampft. Säulenchromatographie an Kieselgel (eluiert mit Heptan/Ethylacetat 3:2) lieferte 3,9 g der Titelverbindung 13a als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,50–2,10 (m, 6H), 2,50–2,60 (m, 5H), 5,00–5,30 (breites Signal, 1H), 5,85 (dd, 2H).
Eine stärker polare Fraktion aus der Säulenchromatographie enthielt 2,1 g (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-on 13b. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60–2,10 (m, 4H), 2,40–2,50 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 5,00–5,10 (breites Signal, 1H), 5,75 (s, 2H).
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend synthetisiert:

(R,S)-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 13c (Öl). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,25 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80–1,95 (m, 4H), 2,50–2,75 (m, 2H), 4,75 (breit s, 2H), 5,90 (s, 2H).
(R,S)-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 13d (Öl). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80–2,00 (m, 4H), 2,30–2,55 (m, 2H), 4,50–4,90 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).

Beispiel 14
(R,S)-4-Methylamino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hemioxalat, 14a (Verfahren a))
Zu einer Lösung aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 13a (3,7 g) in Dichlormethan, gehalten auf 20°C, wurde Trifluoressigsäure (19 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 20°C für eine weitere Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei Raumtemperatur im Vakuum verdampft. Das verbleibende Öl wurde in Diethylether (100 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Kaliumcarbonat wurde auf pH >9 hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und wie oben aufgearbeitet. Ausbeute der rohen Titelverbindung als freie Base 2,4 g. Zu einer Lösung der gesamten Base von 14a in Ethanol (10 ml) wurde Oxalsäure (0,7 g) gegeben. Das ausgefällte Hemioxalatsalz wurde abfiltriert. Ausbeute 1,2 g. Smp. 201–202°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,15 (s, 9H), 1,65–2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,55–2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,90 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH⁺), 138 (30 %), 57 (100 %).
In einer entsprechenden Weise wurde aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-on (13b) (R,S)-4-Methylamino-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-on, Hemioxalat 14b isoliert. Smp. 177–178°C (aus Aceton). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,15 (s, 9H), 1,60–2,05 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,45–2,60 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,80 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH⁺), 123 (52 %), 57 (52 %), 55 (100 %).
In ähnlicher Weise lieferte die Behandlung von (R,S)-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 13c mit einer 2,5 M Lösung von HCl in Ethylacetat (R,S)-4-Amino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid 14c. Smp. 157–168°C (aus Acetoniril-Ether). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s, 9H), 2,0–2,35 (m, 4H), 2,50–2,85 (m, 2H), 4,25–4,50 (m, 1H), 5,90 (s, 2H).
Die Enantiomere von Verbindung 14a wurden wie folgt hergestellt: Aus (+)-3-Hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid 6c wurde das entsprechende Enantiomer von 4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol durch Reaktion mit Di-tert-butyldicarbonat gemäß dem Verfahren in Beispiel 12 hergestellt. Weitere Reaktion mit Pivaloyloxymethyliodid wie in Beispiel 13 ergab das reine Isomer von 4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol. Wie zuvor beschrieben (Beispiel 14) wurde die BOC-Schutzgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten. Das reine Enantiomer A der Verbindung 14a kristallisierte aus Aceton als Hemioxalatsalz aus. Smp. 211–213°C. Die optische Rotation betrug [α]_D = –5,4° (C = 1, MeOH).
In einer entsprechenden Weise wurde das andere Isomer aus Verbindung 6d hergestellt:

4-Methylamino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hemioxalat, Enantiomer B, Smp. 210–213°C. Die optische Rotation betrug [α]_D = +5,6° (C = 1, MeOH).

Zum Nachweis der Enantiomerenreinheit wurden beide Verbindungen durch ¹H-NMR in Gegenwart von R(-)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol analysiert. Es gibt eine Aufspaltung der Singuletts aus der tert-Butylgruppe und der Methylgruppe in zwei Singulettsignale für das Racemat. Enantiomer A ergab Singuletts bei δ (ppm) 1,15 (s, 9H) und 2,15 (s, 3H). Enantiomer B ergab Singuletts bei δ (ppm) 1,20 (s, 9H) und 2,25 (s, 3H). Keine Verunreinigungen aus dem anderen Isomer wurden in den zwei Verbindungen detektiert. Die Nachweisgrenze wurde auf 2 % abgeschätzt.
Beispiel 15 (Verfahren a))
(R,S)-4-Methylamino-2-phenylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-on, Hydrochlorid, 15a
Zu einer Lösung aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 12a (1,0 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde Phenylisocyanat (0,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde verdampft. (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-2-phenylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-on kristallisierte aus Diethylether. Die kristallisierte Verbindung (0,4 g) wurde in einer gesättigten Lösung aus Chlorwasserstoff in Diethylether suspendiert. Nach einigen Minuten Rühren hatte sich beinahe die gesamte Verbindung gelöst, und das Hydrochloridsalz der Titelverbindung begann auszufallen. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die ausgefallene Titelverbindung abfiltriert und sorgfältig mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 0,3 g. Smp. 168–170°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65–2,05 (m, 2H), 2,15–2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,60–2,80 (m, 2H), 4,20 (breit s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55 (d, 2H).
Die folgenden Verbindungen wurden in einer entsprechenden Weise hergestellt:

(R,S)-2-Methylaminocarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3-on, Oxalat 15b. Smp. 153°C (Aceton). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–2,15 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 4,15 (breit s, 1H), 7,80 (q, 1H), 9,15 (breit s, 3H). MS m/z (%): 226 (MH⁺), 160 (9 %), 138 (57 %), 67 (100 %), 65 (50 %).
(R,S)-2-Benzylaminocarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7,-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3-onhydrochlorid, 15c. Smp. 85–89°C (Diethylether). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,60–2,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,15 (breit s, 1H), 4,45 (d, 2H), 7,20–7,40 (m, 5H), 8,45 (t, 1H), 9,30–9,60 (breit d, 2H). MS m/z (%): 302 (MH⁺), 169 (8 %), 138 (58 %), 91 (97 %), 65 (100 %).

Beispiel 16
(R,S)-4-[N-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-2-oxyethyl]-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Natriumsalz, 16a (Verfahren c))
Zu einer Lösung aus (R,S)-4-Methylamino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 14a (1,1 g) in MIBK (18 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,7 g) und der Methansulfonatester von Bis(4-fluorphenyl)methyl-2-oxyethanol (1,8 g) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Anorganische Salze wurden abfiltriert und MIBK verdampft. Säulenchromatographie lieferte reines (R,S)-4-[N-[Bis(4-fluorphenyl)methyl-2-oxyethyl]-N-methylamino]-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol. Ausbeute 1,4 g. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s, 9H), 1,60–1,80 (m, 3H), 1,95–2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (breit t, 2H), 2,60–2,80 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,65 (dt, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,90 (dd, 2H), 7,00 (t, 4H), 7,30 (dd, 4H), 7,55 (d, 2H). Zum Pivaloyloxymethylgeschützten Derivat (0,6 g) in Ethanol (7 ml) wurden Wasser (1,4 ml) und NaOH-Pulver (0,7 g) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Ethanol wurde im Vakuum verdampft und Wasser (25 ml) hinzugegeben. Das ausgefällte kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Nacht bei 70–80°C in Vakuum blieben 350 mg reines Natriumsalz der Titelverbindung zurück. Smp. 178–81. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,30–1,90 (m, 2H), 2,15–2,35 (m, 4H), 2,60–2,85 (m, 2H), 3,25 (t, 1H), 3,40 (t, 2H). MS m/z (%): 415 (MH⁺, 4 %), 203 (100 %), 183 (63 %), 138 (42 %), 67 (30 %).
Die folgenden Verbindungen wurden in einer entsprechenden Weise hergestellt:

(R,S)-4-[N-[Bis(4-chlorphenyl)methyl-2-oxyethyl]-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Natriumsalz, 16b. Smp. 201–203°C (Wasser/Ethanol). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,40–1,60 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 1H), 1,75–1,85 (m, 1H), 2,20–2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65–2,90 (m, 2H), 3,35 (t, 1H), 3,35–3,50 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,45 (s, 8H). MS m/z (%): 447 (MH⁺), 235 (78 %), 165 (57 %), 138 (100 %), 67 (56 %).
(R,S)-4-[N-(Diphenylmethyl-2-oxyethyl)-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid 16c. Smp. 108–113°C (amorph) (Diethylether). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,10 (m, 2H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,60–2,75 (m, 2H), 2,80 (breit s, 3H), 3,40–3,60 (m, 2H), 3,80 (breit t, 2H), 4,55 (breit s, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,20–7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 379 (MH⁺, 4 %), 167 (100 %), 152 (74 %), 138 (36 %), 67 (32 %).

In einer ähnlichen weise ergab die Behandlung von (R,S)-4-[N-(4,4-Bis[3-methylthien-2-yl]-3-butenyl)-N-methylamino]-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol mit NaOH in wäßrigem Ethanol, gefolgt von Ansäuerung mit 4 M HCl und Extraktion mit Methylenchlorid (R,S)-4-[N-(4,4-Bis[3-methylthien-2-yl]-3-butenyl)-N-methylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid 16d. Smp. 135–138°C (aus Acetonitril-Ether). ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,95 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,95–2,20 (m, 4H), 2,55–2,90 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 4,40–4,50 (m, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Beispiel 19
(R,S)-3-Benzyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid, 19a
Eine Mischung aus (R,S)-3-Hydroxy-4-(N-methyl-N-tert-butyloxycarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 12a (1,20 g) und Kaliumcarbonat (1,23 g) in DMF (25 ml) wurde bei 40°C für 45 min gerührt. Benzylbromid (1,59 ml) wurde hinzugegeben und das Rühren bei 40°C für 20 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und Wasser (25 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben. Extraktion mit Methylenchlorid (3 × 50 ml), Trocknen und Einengen ergab ein Öl. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol, das Ethylacetat (0–75 %) enthielt) eluierte (R,S)-3-Benzyloxy-4-(N-methyl-N-tert-butyloxycarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (Öl, 620 mg). Eine Mischung aus der Verbindung (620 mg), 1 M HCl (15 ml) und Ethanol (20 ml) wurde bei 45°C für 80 min gerührt. Einengen und Umkristallisation des Rückstands aus Acetonitril-Ether ergab die Titelverbindung (460 mg). Smp. 156–159°C.
Die folgende Verbindung wurde entsprechend synthetisiert:

(R,S)-3-Benzyloxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydro-chlorid, 19b. Smp. 168–170°C.

Beispiel 20
(R,S)-3-Hydroxy-4-[N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid, 20a (Verfahren c))
Eine Mischung aus Verbindung 19a (442 mg), Kaliumcarbonat (622 mg), Natriumiodid (50 mg) und 4,4-Diphenyl-3-butenylbromid (646 mg) in DMF (8 ml) wurde bei 120°C für 24 h gerührt. Eine Lösung aus 4,4-Diphenyl-3-butenylbromid (500 mg) in DMF (3 ml) wurde hinzugegeben und das Rühren bei 120°C für 24 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und Wasser (20 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben. Extraktionen mit Ether (3 × 25 ml), Trocknen und Einengen ergab ein Öl. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (0–100 %)) ergab (R,S)-3-Benzyloxy-4-[N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (590 mg) als hellgelbes Öl. Eine Lösung aus der Verbindung (590 mg) in Ethanol (16 ml) und konzentrierter Salzsäure (8 ml) wurde für 3 Tage refluxiert. Einengen und Umkristallisation des Rückstands aus Aceton-Ethanol-Ether ergab die Titelverbindung (212 mg). Smp. 119–120°C. ¹H-NMR (D₂O und DMSO-d₆): δ 1,60–1,98 (m, 4H), 2,35–2,6 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,91 (t, 1H), 7,0–7,4 (m, 10H). Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte die Gegenwart von 0,75 Äquivalenten Ethanol.
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend synthetisiert:

(R,S)-3-Hydroxy-4-[N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrochloridhydrat, 20b. Smp. 140–143°C (aus Acetonitril). ¹H-NMR (D₂O und DMSO-d₆): δ 1,80–2,20 (m, 4H), 2,40–2,60 (m, 4H), 3,10–3,30 (m, 2H), 4,15–4,30 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 7,10–7,45 (m, 10H).
(R,S)-3-Hydroxy-4-[N-(4,4-bis[3-methylthien-2-yl]-3-butenyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid, 20c. Smp. 188–191°C (aus Ethanol-Acetonitril). ¹H-NMR (D₂O und DMSO-d₆): δ 1,85–2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,45–2,90 (m, 4H), 3,15–3,30 (m, 2H), 4,20–4,35 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (t, 1H).

Beispiel 29
4,4-Diphenyl-1-butyliodid, 29a
Zu einer Suspension aus Magnesiumspänen (15 g) in trockenem THF (75 ml) wurde etwas Brombenzol (0,5 g) gegeben. Nach Beginn einer anfänglichen exothermen Reaktion wurde die Mischung zum Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus Brombenzol (90 g) in trockenem THF (200 ml) während 30 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und überschüssiges Mg wurde in einer inerten Atmosphäre abfiltriert. Eine Lösung aus 4-Chlorbutter säuremethylester (40 g) in trockenem THF (160 ml) wurde bei 15–25°C hinzugetropft. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten wurde die Mischung in eine wäßrige Lösung aus NH₄Cl und Eis gegossen. Diethylether (500 ml) wurde hinzugegeben. Die organische Phase wurde gemäß dem Standard-Aufarbeitungsverfahren aufgearbeitet. Ausbeute 65 g rohes 4-Chlor-1,1-diphenylbutan-1-ol. Der rohe Alkohol (30 g) wurde in einer Mischung aus Eisessig (60 ml) und 57 %iger wäßriger Iodsäure (60 ml) gelöst. Roter Phosphor (5 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach langsamem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser und Diethylether gegossen. Die organische Phase wurde nach dem obigen Standardverfahren unter Erhalt von 39 g des Titel-Butyliodids 29a als Öl aufgearbeitet, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 30
4,4-Diphenyl-1-butylamin, Hydrochlorid, 30a
Zu einer Lösung aus 4,4-Diphenyl-1-butyliodid 29a (20 g) in trockenem DMF (150 ml) wurde Natriumazid (10 g) gegeben. Nach Refluxieren für 1,5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Diethylether und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde unter Befolgen des obigen Standardverfahrens aufgearbeitet. Ausbeute von 4,4-Diphenyl-1-butylazid 14 g. Das rohe Azid (10 g) wurde in Ethanol (150 ml), Wasser (10 ml) und Eisessig (10 ml) gelöst. 2 % Palladium auf Aktivkohle wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 atm für 1,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das verbleibende viskose Öl wurde in Wasser und Dichlormethan gelöst. wäßrige NaOH-Lösung wurde zur Einstellung des pH auf >11 hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und gemäß dem obigen Standardverfahren aufgearbeitet. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl zu einer Lösung der freien Aminoverbindung in Diethylether hergestellt. Ausbeute 3,4 g. Smp. 172–175°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, außer daß die Amine nicht als Hydrochloridsalze ausgefällt wurden.

4,4-Di-(2-tolyl)-1-butylamin, 30b. Hergestellt über das 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butyliodid 33a und isoliert als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s breit, 2H), 1,42–1,58 (m, 2H), 1,87–2,03 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 4,23 (t, 1H), 7,05–7,16 (m, 8H).
4,4-Di-(2-tolyl)-3-butenylamin, 30c. Hergestellt über das 4,4-Di-(2-tolyl)-3-butenyliodid 36a und isoliert als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,20 (s breit, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,18 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 7,02–7,18 (m, 8H).

Beispiel 32
(R,S)-4-[N-3-(Phenothiazin-10-yl)propan-1-yl]amino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 32a
Eine Lösung aus 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on 2a (654 mg) und 3-(Phenothiazin-10-yl)-1-propylamin (hergestellt wie in EP-A-0 200 450 beschrieben) (1,02 g) in Toluol ()130 ml) wurde für 6 h refluxiert (105°C). p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10 mg) wurde zur siedenden Lösung gegeben, die für weitere 16 h gekocht wurde. Diese Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und dann zu einer Lösung aus NaCNBH₄ (635 mg) in Methanol (50 ml) bei 10°C gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 20 min vor der Zugabe von weiteren NaCNBH₄ (500 mg) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 10 min bei 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat 1:1), um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (640 mg). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33 (t, 3H), 1,50–2,00 (m, 7H), 2,40–2,60 (m, 2H), 2,70–2,84 (m, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 6,85–6,95 (m, 4H), 7,08–7,18 (m, 4H).
Beispiel 33
2,2-Di-(2-tolyl)tetrahydrufuran, 33a
Zu einer Suspension aus Magnesiumspänen (33 g) in trockenem THF (150 ml) wurde 2-Bromtoluol (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde refluxiert, und eine exotherme Reaktion begann. Der Heizmantel wurde entfernt, und 2-Bromtoluol (137 ml) in trockenem THF (500 ml) wurde während einer Stunde bei der Rückflußtemperatur hinzugetropft (exotherme Reaktion). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für weitere 1,5 h refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter überschüssiges Mg wurde in einer inerten Atmosphäre abfiltriert. Eine Lösung aus 4-Chlorbuttersäuremethylester (56,4 g) in trockenem THF (200 ml) wurde bei 20°C hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt und dann in eine wäßrige Lösung aus NH₄Cl und Eis gegossen. Die organische Phase wurde gemäß den Standard-Aufarbeitungsverfahren aufgearbeitet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Mischung aus n-Heptan/Ethylacetat = 4/1 sus pendiert. Filtration der resultierenden Kristalle lieferte 2,2-Di-(2-tolyl)tetrahydrofuran 33a (32,5 g). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,96 (s, 6H), 1,96–2,10 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 7,00–7,07 (m, 2H), 7,07–7,23 (m, 4H), 7,57–7,65 (m, 2H).
Beispiel 34
4,4-Di-(2-tolyl)-1-butyliodid, 34a
Das rohe 2,2-Di-(2-tolyl)tetrahydrofuran 33a (28 g) wurde in Essigsäure (250 ml) gelöst. 5 % Palladium auf Aktivkühle (3 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 atm bei 55°C für 5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das verbleibende Öl wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat 15:1), um 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butanol (17 g) zu ergeben. Eine Lösung aus 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butanol (19 g) in Essigsäure (400 ml) wurde für 3 h refluxiert. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butylacetat (17 g) als Öl zu ergeben. Eine Lösung aus 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butylacetat (9,2 g) in 57 %iger wäßriger Iodsäure (150 ml) wurde für 3 h refluxiert. Die abgekühlte Lösung wurde in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung 34a (11,7 g) als Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80–2,10 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 4,26 (t, 1H), 7,12 (s, 8H).
Beispiel 35
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolyl)butan-1-yl]amino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 35a
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Synlett (1995) 1079–1080 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,4-Di-(2-tolyl)-1-butylamin 30b (1,7 g), 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on 2a (1,0 g), Titan(IV)-isopropylat (4,3 ml), NaCNBH₃ (0,6 g) und Ethanol (20 ml) hergestellt. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 1,0 g, das als Öl isoliert wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,32 (t, 3H), 1,40–1,85 (m, 7H), 1,85–2,05 (m, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,45–2,75 (m, 4H), 3,68 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 7,05–7,15 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-1,1-Di-(2-tolyl)but-1-en-4-yl]amino]-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 35b
Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Synlett (1995) 1079–1080 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,4-Di-(2-tolyl)-3-butenylamin 30c (3,3 g), 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-on 2a (2,0 g), Titan(IV)-isopropylat (8,2 ml), NaCNBH₃ (1,4 g) und Ethanol (40 ml) hergestellt. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 1,9 g, das als Öl isoliert wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,33 (t, 3H), 1,40–2,05 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,17–2,30 (m, 5H), 2,40–2,70 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 5,80 (t, 1H), 7,03–7,17 (m, 8H).
Beispiel 36
4,4-Di-(2-tolyl)-3-butenyliodid, 36a
Eine Lösung aus 2,2-Di-(2-tolyl)-tetrahydrofuran 33a (40 g) in 57 %iger wäßriger Iodsäure (250 ml) wurde für 30 min refluxiert. Die abgekühlte Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat 15:1), um die Titelverbindung 36a als Öl zu ergeben (44 g). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,05–7,22 (m, 8H).
Beispiel 37
(R,S)-3-Benzolsulfonyloxy-4-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 37a
Eine Lösung aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 12a (9 g), Triethylamin (7,5 ml) und trockenem THF (350 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Benzolsulfonylchlorid (5,2 ml) in trockenem THF (100 ml) wurde bei 0°C hinzugetropft. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 0°C und für 60 h bei 22°C gerührt. Die gebildete Ausfällung wurde durch Filtration entfernt und das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat 1:1), um die Titelverbindung 37a (5,5 g) als Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40–1,94 (m, 11H), 1,94–2,14 (m, 2H), 2,60–2,72 (m, 5H), 4,95–5,36 (m, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 2H).
Beispiel 38
(R,S)-3-Benzolsulfonyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid, 38a
Zu einer Lösung aus (R,S)-3-Benzolsulfonyloxy-4-(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 37a (5,4 g) in trockenem Diethylether (100 ml) wurde eine gesättigte HCl-Lösung (g) in trockenem Diethylether (50 ml) gegeben und die resultierende Mischung für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in trockenem Diethylether (100 ml) suspendiert. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um die Titelverbindung 38a (4,0 g) zu ergeben. Smp. 162–163°C (Zers.). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,75–2,15 (m, 2H), 2,46–3,04 (m, 7H), 4,25 (dd, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,76 (t, 1H), 8,03 (d, 2H).
Beispiel 39
(R,S)-3-Benzolsulfonyloxy-4-[N-methyl-N-(2-propinyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 39a
Eine Suspension aus (R,S)-3-Benzolsulfonyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid 38a (3,5 g) und K₂CO₃ (4,2 g) in Methylisobutylketon (200 ml) wurde für 1 h auf 50°C erwärmt. 3-Brom-1-propin (1,8 ml) in Methylisobutylketon (50 ml) wurde bei 50°C hinzugetropft. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für weitere 2 h bei 50°C und dann für 72 h bei 117°C (Rückflußtemperatur) gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat/Triethylamin 14:5:1), um die Titelverbindung 39a (0,92 g) zu ergeben. Smp. 85–87°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,54–2,15 (m, 4H), 2,25 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,52–2,77 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,79 (t, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,71 (t, 1H), 8,05 (dd, 2H).
Beispiel 40
(R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-ethoxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, 40a
K₂CO₃ (2,2 g) wurde zu einer Lösung aus (R,S)-4-(N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 12a (3,5 g) in Aceton (200 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde zur Rückflußtemperatur erwärmt. Ethoxymethylchlorid (1,5 g) in Aceton (100 ml) wurde bei 65°C hinzugetropft, und die resultierende Reaktionsmischung wurde für 2 h refluxiert. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert und das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (n-Heptan/Ethylacetat/Methanol 10:10:1), um die Titelverbindung 40a (0,5 g) als Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,24 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50–2,10 (m, 4H), 2,50–2,70 (m, 5H), 3,75 (q, 2H), 4,90–5,13 (s breit, 1H), 5,20–5,44 (m, 2H).
Beispiel 41
(R,S)-3-Hydroxy-4-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol, Hydrobromid, 41a
Benzaldehyd (0,31 ml) wurde zu einer Lösung aus (R,S)-4-Amino-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol 3a (aus 0,53 g und dem Hydrobromid) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Natriumborhydrid (0,15 g) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 0°C für 30 min und bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Nach Einengen wurde Wasser (10 ml) hinzugegeben und die Mischung mit 4 M HCl angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen und durch Zugabe von 4 M NaOH basisch gemacht. Extraktion mit Methylenchlorid (3 × 15 ml), Trocknen und Einengen lieferte (R,S)-3-Ethoxy-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol (0,31 g). Das Hydrochlorid wurde durch Zugeben einer HCl-Lösung in Ethylacetat und Ausfällen des Hydrochlorids durch Zugabe von Ether hergestellt. Smp. 192–194°C.
Behandlung der Verbindung mit HBr wie in Beispiel 8a beschrieben ergab 41a. Smp. 202–205°C. ¹H-NMR (D₂O): δ 1,95–2,25 (m, 4H), 2,60–2,90 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,35–4,60 (m, 1H), 7,55 (s, 5H).
Die folgende Verbindung wurde entsprechend synthetisiert:

(R,S)-3-Hydroxy-4-(2,2-diphenylethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrobromid, 41b. Smp. 180–183°C. ¹H-NMR (D₂O und DMSO-d₆ 1:1): δ 1,80–2,15 (m, 4H), 2,45–2,75 (m, 2H), 3,70–4,00 (m, 2H), 4,30–4,65 (m, 2H), 7,50 (s, 10H).

Pharmakologie
Die Verbindungen der Erfindung wurden in den folgenden allgemein bekannten und anerkannten Testmodellen untersucht:
GABA-Aufnahme-Synaptosomen
Die Inhibierung der GABA-Aufnahme wurde durch das von Falch et al. beschriebene Verfahren durchgeführt (Drug Dev. Res., 1990, 21, 169–188). Durch dieses Verfahren wird die gesamte, d.h. neuronale und Glia-Inhibierung der GABA-Aufnahme bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I gezeigt.
Isoniazid-Antagonismus
Der Test ist ein Test auf einen Antagonismus von Isoniazid-induzierten Krämpfen in Mäusen.
Die Testsubstanz wird subkutan an Mäuse (männlich, NMRI/BOM, Körpergewicht 20–25 g) verabreicht, und 30 Minuten später werden 300 mg Isoniazid subkutan verabreicht. Fünf Mäuse werden pro Dosis verwendet, und eine Kontrollgruppe wird eingeschlossen, die nur Isoniazid erhält. Diese Dosis von Isoniazid induziert unterbrochene tonische Anfälle.
Die Tiere werden individuell in Käfige vom Macrolon-Typ-II gesetzt, und der Zeitpunkt, wenn die ersten Krämpfe auftreten, wird aufgezeichnet. Aas Experiment wird nach 90 min angehalten. Die Tiere, die keine Krämpfe innerhalb von 60 min hatten, werden als + (geschützt) aufgezeichnet. Die Ergebnisse, d.h. die Anzahl von geschützten Mäusen pro Anzahl untersuchter Mäuse, werden in Fraktionen wie folgt angegeben: 0/5, 1/5, ..., 5/5. Die ED₅₀-Werte, berechnet durch Log-Probit-Analyse, sind nachfolgend in Tabelle I gezeigt.
Tabelle I Inhibierung der GABA-Aufnahme in Synaptosomen und Isoniazid-Antagonismus

* = vorläufige Daten

Außerdem wurden einige der Verbindungen der Erfindung auf Inhibierung der neuronalen bzw. Glia-GABA-Aufnahme durch das von Falch et al. beschriebene Verfahren (Drug Dev. Res., 1990, 21, 169–188) untersucht. Diese Untersuchungen zeigten, daß einige der Verbindungen vorherrschend die Glia-Aufnahme hemmen. Schließlich haben einige der Verbindungen eine Wirkung in anderen Krampfmodellen gezeigt.
Es scheint aus der obigen Tabelle, daß einige der Verbindungen der Erfindung, die nicht die GABA-Aufnahme in vitro inhibieren, eine Wirkung im Isoniazid-Antagonismustest in vivo zeigen, was darauf hinweist, daß diese Verbindungen Prodrugs sind.
Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von Krankheiten betrachtet, die mit der GABA-Nervenerregungsleitung verbunden sind, z.B. als analgetische, antipsychotische, krampflösende oder angstlösende Wirkstoffe, oder als Wirkstoffe zur Behandlung von Muskel- und Bewegungsstörungen, wie als Antispasmodika und Antisymptomatika bei Huntington-Krankheit oder Parkinsonismus.
Formulierungsbeispiele
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Tabletten können z.B. durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie z.B. Farbmittel, Aromen, Konservierungsmittel etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie z.B. Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc..
Typische Beispiele für Rezepturen zur Formulierung der Erfindung sind wie folgt:

1) Tabletten, die 5,0 mg von Verbindung 20a enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung 20a 5,0 mg

Lactose 60 mg

Maisstärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 2,4 mg

mikrokristalline Cellulose 19,2 mg

Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg

Magnesiumstearat 0,84 mg
2) Tabletten, die 50 mg von Verbindung 8b enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung 8b 0,5 mg

Lactose 46,9 mg

Maisstärke 23,5 mg

Povidon 1,8 mg

mikrokristalline Cellulose 14,4 mg

Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg

Magnesiumstearat 0,63 mg

3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung 11a	25 mg
Sorbit	500 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Glycerin	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Geschmacksstoff	0,05 mg
Saccharin-Natrium	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung 14a 10 mg

Sorbit 5,1 mg

Essigsäure 0,08 mg

Wasser zur Injektion auf 1 ml

Claims

4-Aminotetrahydrobenzisoxazolverbindung mit der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: B) einer Gruppe der allgemeinen Formel Y-(CH₂)_r-(CHR¹¹)_s-(CH₂)t-, worin Y aus den folgenden Gruppen (1)–(5) ausgewählt ist:
worin U CHR^10b, NR^10b O oder S ist; U¹ NR^10b O oder S ist; p 0 oder 1 ist; q 0 oder 1 ist; V C oder N ist und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, wenn V C ist, und keine Bindung darstellt, wenn V N ist; A O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH oder O-CH₂ ist; R^a und R^b jeweils einen oder mehrere Substituenten darstellen, die aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkyl- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und Trifluormethylthio ausgewählt sind; r und t unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind, s 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y eine Gruppe (1), worin U NR^10b O oder S ist, oder eine Gruppe (4) ist, r + s + t wenigstens 2 ist; und dann, wenn Y eine Gruppe (3) oder eine Gruppe (5) ist, worin V N ist, r + s + t wenigstens 1 ist; R^7b, R^8b und R^9b unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenoxy-C_1-4-alkyl und Heteroaryl, das aus 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ausgewählt ist, besteht, wobei jede vorhandene Phenyl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkyl- oder Di(C_1-4-)alkylamino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyloxy und Phenyl, das wiederum mit Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, ausgewählt sind; und jede vorhandene Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer bis drei Hydroxygruppen substituiert ist, die wiederum gegebenenfalls mit einer C_2-18-Carbonsäure verestert sind, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, ausgewählt sind; R^10b und R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkinyl, das bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, sind; und C) einer Gruppe der allgemeinen Formel Yc-(CH2)n-W-(CH2)m- worin n 1, 2 oder 3 ist, m 2 oder 3 ist; W O oder S ist; und Y^c eine Gruppe (1)–(5) wie in B) definiert ist, mit der Maßgabe, daß n nicht 1 sein kann, wenn Y^c eine Gruppe (1) oder (4) ist, worin U bzw. U¹ NR^10b S oder O ist; D) einer Gruppe der allgemeinen Formel
besteht, worin k 0, 1, 2 oder 3 ist; 1 0, 1, 2 oder 3 ist; R^11d wie für R¹¹ in B) oben definiert ist; und Y^d aus den Gruppen (2) und (5) wie in B) oben definiert und den folgenden Gruppen (6)–(10) ausgewählt ist:
worin p, q, R^a, R^b und A wie in B) definiert sind und R^7d–R^11d wie für R^7b–R^10b bzw. R¹¹ unter B) definiert sind; R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; R³–R⁶ unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind, wobei jede Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist; X Sauerstoff ist; P Wasserstoff oder eine Gruppe ZR ist, worin Z CO, CS, SO₂ oder CR^tR^u ist, wobei R^t und R^u Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-4-Alkyl sind, und, falls Z CO oder CS ist, R aus den Gruppen ausgewählt ist, die aus folgenden bestehen: i) Wasserstoff, C_1-18-Alkyl, C_2-18-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkenyl oder C_4-26-Cycloalk(en)yl-alk(en)yl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxygruppen, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-5-Acyloxy und Cyano besteht; oder ii) QR^v, worin Q O oder S ist und Rv aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt ist; und iii) NR^xR^y, worin R^x und R^y unabhängig aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt sind oder R^x und R^y kombiniert sind, um einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der ein bis drei Stickstoffatome und null bis drei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält; oder falls Z CR^tR^u ist, R aus den Gruppen ausgewählt ist, die aus folgenden bestehen: iv) einer Gruppe QR^v wie in ii) definiert; v) einer Gruppe NR^xR^y wie in iii) definiert; oder vi) einer Gruppe OC(O)R^z, SC(O)R^z, OC(S)R^z oder SC(S)R^z, worin R^z aus den für R unter i) oben definierten Substituenten ausgewählt ist; falls Z SO₂ ist, R aus der oben definierten Gruppe i) ausgewählt ist; oder (R,S)-4-(4-Phenylbut-1-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-hydrobromid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe wie in B) definiert ist, worin Y eine Gruppe der Formel (1), (2) oder (3) ist, worin R^7b und R^8b Phenyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl sind.
Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Gruppe der Formel (1) oder (2) ist, worin U CH₂ oder 0 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R^9b Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^7b und R^8b unabhängig Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit Methyl substituiert ist, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Gruppe der Formel (1), (2) oder (3) ist, worin U CH₂ oder O ist, s 0 ist und r + t 0–5 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴–R⁶ Wasserstoff sind und R³ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe wie in B) definiert ist, worin Y eine Gruppe der Formel (4) oder (5) ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß r + t 0–5 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Gruppe der Formel (5) ist, worin p und q 0 sind, A Schwefel oder -CH₂CH₂- ist und R^a und R^b Wasserstoff sind.
Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴–R⁶ Wasserstoff sind und R³ Wasserstoff oder C_1–4-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe wie in C) definiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Y^c eine Gruppe der Formel (1), worin U CH₂ ist, oder eine Gruppe der Formel (2) ist, worin R^7b und R^8b in den Formeln Phenyl, Heteroaryl oder substituiertes Phenyl oder Heteroaryl sind.
Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R^9b Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe wie in C) definiert ist, worin Y_c eine Gruppe der Formel (5) ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe wie in D) definiert ist, worin Y^d eine Gruppe der Formel (2), (5), (6), (7), (8), (9) oder (10) ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Y^d eine Gruppe der Formel (6), (7) oder (8) ist, R^9d Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist, R^10d und R^11d Wasserstoff sind und R^7d und R^8d Phenyl, Phenyl, das mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, 2-Thienyl, 2-Thienyl, das mit C_1-4-Alkyl substituiert ist, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, das mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß k + 1 0–4 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß P Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (Ia) ist und daß P eine Gruppe ZR wie in Anspruch 1 definiert ist, worin Z CH₂ ist und R eine Gruppe OC(O)R^z wie in vi) in Anspruch 1 definiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens ein neues 4-Aminotetrahydrobenzisoxazol gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Verwendung eines 4-Aminotetrahydrobenzisoxazols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Krankheiten, die mit GABA-Neurotransmission assoziiert sind.
Verwendung eines 4-Aminotetrahydrobenzisoxazols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Analgesie, Psychose, Krämpfen, Epilepsie, Angstzustand, muskulären und Bewegungsstörungen, spastischen Störungen oder Symptomen von Huntington- oder Parkinson-Krankheit, bevorzugt Krämpfen.