DE69629914T2

DE69629914T2 - Thienopyrimidinderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69629914T2
Application number: DE69629914T
Authority: DE
Inventors: Shuichi Furuya; Nobuo Choh; Koichi Kato; Shuji Hinuma
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2016-02-08
Also published as: DE69629914D1; EP0808317A1; WO1996024597A1; AU4632796A; JPH09169768A; KR19980702086A; EP0808317B1; CA2211969A1; JP3789538B2; CN1064045C; CN1173868A; UY23948A1; ATE249464T1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Thienopyrimidinderivate und Salze davon. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf Verfahren zum Herstellen der Thienopyrimidinderivate und deren Salze und auf die Thienopyrimidinderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Stand der Technik
Die Ausscheidung des Hypophysenvorderlappenhormons wird durch periphere Hormone, die aus Zielorganen für die entsprechenden Hormone ausgeschieden werden und ein die Ausscheidung beschleunigendes oder hemmendes Hormon aus dem Hypothalamus gesteuert, der das obere Zentralorgan des Hypophysenvorderlappens ist (in dieser Beschreibung werden diese Hormone zusammen als „Hypothalamushormon" bezeichnet). Nach dem derzeitigen Stand sind als Hypothalamushormone neun Arten Hormone einschließlich zum Beispiel des Thyrotropin-freisetzenden Hormons (TRH) oder Gonadotropin-freisetzenden Hormons {GnRH: manchmal LH-RH (Luteinisierungshormon-freisetzendes Hormon) genannt} bestätigt (s. Seirigaku 2, zusammengestellt von M. Iriku und K. Toyama, verlegt von Bunkohdo, S. 610–618, 1986). Von diesen Hypothalamushormonen wird vermutet, daß sie ihre Wirkungen über den Rezeptor zeigen, von dem angenommen wird, daß er sich im Hypophysenvorderlappen befindet (s. ibid.) und Untersuchungen auf diese Hormone spezifischer Rezeptoren einschließlich der von Menschen sind angestellt worden (Receptor Kiso To Rinshô, zusammengestellt von N. Imura et al., verlegt von Asakura Shoten, S. 297–304, 1993). Dementsprechend steuern spezifisch und selektiv auf diese Rezeptoren wirkende Antagonisten oder Agonisten die Wirkung des Hypothalamushormons und Ausscheidung des Hypophysenvorderlappenhormons. Als Ergebnis wird von ihnen erwartet, daß sie als prophylaktische und therapeutische Mittel bei vom Hypophysenvorderlappenhormon abhängigen Krankheiten brauchbar sind.
Leuprorelinacetat (Fujino et al., Biological and Biophysical Research Communications, Bd. 60, 00.406–413, 1974; Oliver, R. T. D. et al., British Journal of Cancers, Bd. 59, S. 823, 1989, und Toguchi et al., Journal of International Medical Research, Bd. 18, S. 35–41), das ein sehr wirksames Derivat des Gonadotropinhormon-freisetzenden Hormons, einem der Hypothalamushormone (hierin nachstehend manchmal GnRH abgekürzt) (Schally A. V. et al., Journal of Biological Chemistry, Bd. 246, 5. 7230–7236, 1971, und Burgus, R. et al., Proceeding of Natural Academic Science, USA, Bd. 69, S. 278–282, 1972) ist, erniedrigt nach der Verabreichung mehrfacher Dosen die Freisetzung des Gonadotropinhormons in der Hypophyse, was eine Erniedrigung der Reaktivität des Gonadotropinhormons im Samen- und Eierstockgewebe unter Unterdrücken der Ausscheidung von Testosteron und Estrogen verursacht. Von Leuprorelinacetat ist deshalb bekannt, daß es eine Antitumoraktivität bei solchen hormonabhängigen Krebsarten wie Prostatakrebs aufweist und es ist auf klinischem Gebiet breit verwendet worden. Leuprorelinacetat ist klinisch auch als therapeutisches Mittel bei z. B. Endometriose und Frühreife breit verwendet worden. Von der hohen Antitumoraktivität von Leuprorelinacetat wird vermutet, daß sie verglichen mit natürlichem GnRH auf seine hohe Resistenz gegenüber Protease und seine hohe Affinität zum GnRH-Rezeptor zurückzuführen ist, was aufgrund der Abnahme der Anzahl von Rezeptoren eine Desensibilisierung von GnRH verursacht. Da Leuprorelinacetat jedoch ein Ultraagonist von GnRH-Rezeptoren ist, ist bekannt, daß unmittelbar nach der ersten Verabreichung eine vorrübergehende Verschlimmerung mit einem Anstieg der Serumtestosteronkonzentration aufgrund der Hypophysengonadotropinwirkung (akute Wirkung) beobachtet wird. Unter diesen Umständen sind GnRH-antagonistische Wirkstoffe erwünscht, von denen im wesentlichen dieselben therapeutischen Wirkungen wie vorstehend beschrieben erwartet werden, die aber nicht die vorstehend angeführte, vorübergehende Hypophysengonadotropinwirkung (akute Reaktion) verursachen. Als Verbindungen mit einer derartigen GnRH-antagonistischen Aktivität ist eine Anzahl von Verbindungen einschließlich zum Beispiel von GnRH-Derivaten wie etwa geradkettige Peptide (US-Patent Nr. 5 140 009 und Nr. 5 171 835), cyclische Hexapeptidderivate [offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 61(1986)–191698] oder bicyclische Peptidderivate [Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, S. 3265–3273, 1993] offenbart worden. Diese Verbindungen sind jedoch alles Peptide, die viele Probleme einschließlich zum Beispiel Dosierungsformen, Stabilität der Wirkstoffe, Wirkungsdauer und Metabolismusstabilität übrig lassen. Zum Lösen dieser Probleme sind oral verabreichbare GnRH-antagonistische Wirkstoffe, insbesondere nicht-peptidische, sehr erwünscht. Beim derzeitigen Stand ist jedoch keine Mitteilung über nicht-peptidische, GnRH-antagonistische Wirkstoffe gemacht worden.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung liegt im Bereitstellen sowohl neuer Verbindungen mit einer ausgezeichneten antagonistischen Aktivität auf das Gonadotropinhormon-freisetzende Hormon als auch ausgezeichneter, auf das Gonatropinhormon-freisetzende Hormon antagonistischer Mittel.
Die EP-A1-0 443 568 offenbart Thienopyrimidinderivate, die sich von den beanspruchten Verbindungen bei den Substituenten in 1-Stellung strukturell unterscheiden und als Angiotensin-II-Antagonisten verwendet werden.
Die DE-OS-20 06 505 offenbart Isoflavonoidether, die eine Gonadotropinhemmaktivität besitzen.
Die EP-A1-0 640 606 offenbart Thienopyrimidinderivate, die sich von den beanspruchten Verbindungen bei den Substituenten in 3-Stellung strukturell unterscheiden. Diese Literaturstelle ist nur gemäß Artikel 54(3) EPÜ Stand der Technik.
Offenbarung der Erfindung
Somit stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:

(1) Eine Verbindung der Formel
worin R¹ eine C_6-14-Arylmethylgruppe ist, die mit 1 bis 3 der folgenden substituiert ist:
(i) Halogen,
(ii) C_1-6-Alkylthio und
(iii) C_1-6Alkoxy; R² folgendes ist:
(1) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit C_1-3Alkoxy substituiert ist;
(2) C_6-4-Aryl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 der folgenden substituiert ist: (i) Hydroxy, (ii) C_1-6-Alkoxy, (iii) einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ C_1-3-Alkyl ist, und (iv) Halogen;
(3) C_7-10-Aralkyl oder
(4) C_3-10-Cycloalkyl; R³ eine Gruppe der Formel
ist, worin R^22' Phenyl oder Pyridyl ist, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ C_1-3-Alkyl ist, substituiert sind, w eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R^23' Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁴ Phenyl ist, das substituiert ist mit:
(1) Amino,
(2) C_1-8-Acyl,
(3) N-substituiertem C_1-7-Alkylcarbamoyl,
(4) Nitro,
(5) C_1-3-Alkoxy, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxy substituiert ist,
(6) einer Gruppe der Formel:
worin R³³ folgendes ist: (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_1-3-Acyl, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxy substituiert ist, (iii) C_1-3-Alkoxy, das unsubstituiert oder mit C_1-4-Acyl substituiert ist, (iv) Benzoyl oder (v) Formel; und R³⁴ (i) Wasserstoff oder (ii) C_1-6-Alkyl ist; oder
(7) C_2-4-Alkenyl, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxycarbonyl oder C_1-3-Alkylcarbonyl substituiert ist; und r 1 ist oder 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-isobutyrylaminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin; oder ein Salz davon;
(2) eine Verbindung gemäß Punkt (1), bei der es sich um 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin oder ein Salz davon handelt;
(3) eine Verbindung gemäß Punkt (1), bei der es sich um 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-propionylaminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin oder ein Salz davon handelt;
(4) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴ und r wie in Punkt (1) definiert sind, oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei R¹, R², R⁴ und r dasselbe wie oben bedeuten und X eine Abgangsgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel: R³-Hworin R³ dasselbe wie oben bedeutet, oder einem Salz davon;
(5) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Punkt (1) definierte Verbindung und einen Träger, Arzneimittelhilfsstoff oder ein Verdünnungsmittel dafür umfaßt;
(6) eine Zusammensetzung gemäß Punkt (5), bei der es sich um eine gegenüber Gonadotropin-freisetzendem Hormon antagonistische Zusammensetzung handelt;
(7) eine Zusammensetzung gemäß Punkt (5), die zur Prävention oder Behandlung einer sexualhormonabhängigen Krankheit dient;
(8) eine Verbindung gemäß Punkt (1), die zur medizinischen Verwendung dient;
(9) die Verwendung einer wie in Punkt (1) definierten Verbindung zur Herstellung einer gegenüber Gonadotropin-freisetzendem Hormon antagonistischen Zusammensetzung zum Antagonisieren von Gonadotropin-freisetzendem Hormon bei einem Säuger, der unter einer auf das Gonadotropin-freisetzende Hormon zurückgehenden Störung leidet; (10) die Verwendung gemäß Punkt (9), wobei die auf das Gonadotropinfreisetzende Hormon zurückgehende Störung eine sexualhormonabhängige Krankheit ist.

Der Kern der vorliegenden Verbindung, 2,4(1H,3H)-Dioxothieno[2,3-d]pyrimidin, wird nachstehend dargestellt
Als durch R² dargestelltes C_1-6-Alkyl, das durch C_1-3-Alkoxy substituiert sein kann, werden zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl angeführt. Unter diesen ist eine Alkylgruppe mit einem bis drei Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Als C_6-14-Arylgruppe, die durch eine durch R' dargestellte „C_6-14-Arylmethylgruppe" dargestellt wird, oder bei der durch R² dargestellten, gegebenenfalls substituierten C_6-14-Arylgruppe werden zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Acenaphthylenyl angeführt. Unter diesen sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugter.
Die Anzahl der Substituenten an der C_6-14-Arylgruppe ist eins oder mehr, bevorzugt 1 bis 3. Beispiele der Substituenten an der durch R² dargestellten C_6-14-Arylgruppe schließen (1) Hydroxy, (2) C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), (3) eine Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl) und (4) Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) ein.
Als durch R² dargestelltes C₃-C₁₀-Cycloalkyl werden zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl angeführt. Darunter sind Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt.
Als durch R² dargestelltes C_7-10-Aralkyl werden zum Beispiel Benzyl und Phenethyl angeführt.
R¹ besteht aus C_6-14-Arylmethyl, das durch Halogen, C_1-6-Alkylthio oder C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann.
Als weitere bevorzugtere Beispiele der Gruppe R² werden (1) eine C_1-6-Alkylgruppe, die durch C_1-3-Alkoxy substituiert sein kann, (2) eine C_6-14-Arylgruppe, die durch 1 bis 3 aus (i) Hydroxy, (ii) einer C_1-6-Alkoxygruppe, (iii) Halogen und (iv) einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist, substituiert sein kann, (3) C_7-10-Aralkylgruppe oder (4) eine C_3-10-Cycloalkylgruppe angeführt.
Als bevorzugtere Beispiele der Gruppe R² werden (1) C_1-6-Alkyl, das durch C_1-3-Alkoxy substituiert sein kann, (2) C_6-14-Aryl, das durch 1 bis 3 aus C_1-3-Alkoxy und einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist, substituiert sein kann, oder (3) C_3-10-Cycloalkyl angeführt.
Als bevorzugtestes Beispiel der Gruppe R² wird die C_6-14-Arylgruppe angeführt, die durch 1 bis 3 aus (1) einer C_1-3-Alkoxygruppe, (2) Halogen und (3) einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist, substituiert sein kann.
R³ besteht aus einer Gruppe der Formel
(worin R^22' Phenyl oder Pyridyl ist, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶ substituiert sind, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ eine C_1-3-Alkylgruppe ist, w eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R^23' Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkylgruppe ist).
Als Beispiele der Substituenten an dem durch R⁴ dargestellten Phenyl werden Amino, C_1-8-Acyl, N-substituiertes C_1-7-Alkylcarbamoyl, Nitro, C_1-3-Alkoxy, das durch C_1-3-Alkoxy substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
(worin R³³ C_1-6-Alkyl, C_1-3-Acyl, das durch C_1-3-Alkoxy substituiert sein kann, C_1-3-Alkoxy, das durch C_1-4-Acyl substituiert sein kann, Benzoyl oder Formel bezeich net und R³⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bezeichnet) und C_2-4-Alkenyl, das durch C_1-3-Alkoxycarbonyl oder C_1-3-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, angeführt.
Als C_1-6-Alkyl in der vorstehenden Definition werden zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl angeführt.
Als C_1-8-Acyl werden zum Beispiel C_1-8-Alkanoyl (Formyl), C₆-Arylcarbonyl (Benzoyl), C₇-Aralkylcarbonyl (Benzylcarbonyl) und C₇-Aralkyloxycarbonyl (Benzyloxycarbonyl) angeführt.
Als bevorzugtes C_1-8-Acyl und C_1-8-Alkanoyl der vorstehenden Definition wird C_1-6-Alkylcarbonyl angeführt und C_1-6-Alkyl ist von derselben Definition wie vorstehend definiert.
C_1-6-Alkoxy der vorstehenden Definition besteht zum Beispiel aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy. Unter diesen ist Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
C_2-4-Alkenyl der vorstehenden Definition besteht zum Beispiel aus Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl.
Beispiele des C_6-14-Aryl schließen Phenyl und Naphthyl ein.
Beispiele des C_7-10-Aralkyl schließen Benzyl und Phenethyl ein.
Als Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Iod angeführt.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können leicht durch an sich bekannte Verfahren, wie durch die folgenden Herstellungsverfahren beispielhaft gezeigt wird, oder ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.
1. Verfahren A:
Im Einklang mit dem von K. Gewald, E. Schinke und H. Böttcher, Chem. Ber., 99, 94–100 (1966), offenbarten Verfahren läßt man ein ent sprechendes Keton oder einen Aldehyd mit einem aktiven Methylen (i) mit einem Cyanessigsäureesterderivat und Schwefel unter Umwandeln in ein 2-Aminothiophenderivat (ii) reagieren. Genauer wird im Fall des Verwendens eines Ketons (R^3'≠ H) dieses dem Erhitzen unter Rückfluß zusammen mit einem Cyanessigsäureesterderivat in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Toluol unter Ergeben eines Alkylidencyanessigsäureesterderivats unterzogen, das anschließend in einem entsprechenden Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart von Schwefel und einer Base unter Liefern eines 2-Aminothiophenderivats (ii) erhitzt wird. Weiter wird im Fall des Verwendens eines Aldehyds (R^3' = H) dieser in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, in Gegenwart eines Cyanessigsäureesterderivats, Schwefel und einer Base unter Ergeben eines 2-Aminothiophenderivats (ii) erhitzt.
Man läßt das durch das in Herstellungsverfahren 1 hergestellte 2-Aminothiophenderivat (ii) oder ein Salz davon mit einem Isocyanatderivat reagieren. Das Isocyanatderivat wird durch Derivate, die durch die Formel R²-NCO (worin R² von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist) dargestellt werden, beispielhaft belegt. Die Reaktion der Verbindung (ii) oder eines Salzes davon mit dem Isocyanatderivat wird in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. Tetrahydrofuran, Pyridin, Dioxan, Benzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylol), bei von etwa 15 bis etwa 130°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Das Isocyanatderivat wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente, vorzugsweise etwa 1,1 bis 2,5 Äquivalente, bezogen auf 1 Äquivalent der Verbindung (ii) eingesetzt. Die Reaktionszeit reicht von mehreren Stunden bis mehrere Tage, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Tage.
2. Verfahren B:
Ein Amin [z. B. eine durch die Formel R²-NH₂ (worin R² von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist) dargestellte Verbindung] wird einer Additionsreaktion mit einem Isocyanatderivat unterzogen, das dadurch hergestellt wird, daß man ein 2-Aminothiophenderivat (ii) oder ein Salz davon mit Phosgen oder einer äquivalenten Verbindung davon [z. B. Diphosgen wie etwa Bis(trichlormethyl)carbonat, Triphosgen wie etwa Trichlormethylchloroformiat] reagieren läßt. Die Reaktion der Verbindung (ii) oder eines Salzes davon mit Phosgen oder einer äquivalenten Verbindung davon wird in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei von etwa 40 bis 120°C reichenden Temperaturen ausgeführt. Phosgen oder eine äquivalente Verbindung davon wird in einer von etwa 0,5 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise von etwa 0,9 bis 1,1 Äquivalente reichenden Menge eingesetzt. Die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis mehrere Tage, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa zwei Tage. Die Additionsreaktion des Amins wird in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylol) bei von etwa 15 bis 130°C reichenden Temperaturen eingesetzt. Das Amin wird in einer von etwa 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise von etwa 1,1 bis 3 Äquivalente reichenden Menge ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis mehrere Tage, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa zwei Tage.
Die so hergestellte Verbindung (XV) oder ein Salz davon wird mit einer Base umgesetzt, um eine Ringschlußreaktion zu bewirken und dadurch eine Thieno[2,3-d]pyrimidinderivat (XVI) herzustellen Die Ringschlußreaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel wird durch Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol und Ether wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran beispielhaft belegt. Als Base wird zum Beispiel von einem Alkalimetallalkoxid wie etwa Natriummethylat, Natriumethylat oder Natriumisopropoxid und einem Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid Gebrauch gemacht. Die einzusetzende Basenmenge reicht von 1 bis 5 Äquivalente, vorzugsweise von etwa 1,5 bis 3 Äquivalente bezogen auf 1 Äquivalent Verbindung (XV). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa 10°C bis zum Siedepunkt des dabei eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise von etwa 25°C bis zum Siedepunkt des dabei eingesetzten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis mehrere Tage, vorzugsweise von etwa 10 Minuten bis zwei Tage.
Die Verbindung (XVI) und ein halogeniertes Aralkylderivat werden in Gegenwart einer Base (z. B. eine organische Base wie etwa Pyridin oder Triethylamin) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. Amide wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid), bei etwa 10 bis 100°C unter Herstellen des 2,4-Dioxothieno[2,3-d]pyrimidinderivats (IIa) gerührt. Nachfolgend wird die Verbindung (IIa) zusammen mit N-Bromsuccinimid (NBS) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform) in Gegenwart von α,α'-Azobisisobutyronitril unter Herstellen der Verbindung (II) gerührt. Weiter wird die Verbindung (II) zusammen mit verschiedenen Aminen in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt (z. B. Amide wie etwa Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile wie etwa Acetonitril, Alkohole wie Ethanol), 0,5 bis 8 Stunden bei von etwa 10 bis 100°C reichenden Temperaturen gerührt, um dadurch die Verbindung (I) herzustellen. Falls notwendig wird aus der Verbindung (I) mit einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure oder Oxalsäure) ein entsprechendes Salz hergestellt.
Das vorangehende Herstellungsverfahren wird durch das folgende Schema 1 dargestellt:
Schema 1
Die jeweiligen, im vorstehenden Schema beschriebenen Gruppen weisen dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert auf. X bezeichnet eine Abgangsgruppe.
Als durch das vorstehende X dargestellte Abgangsgruppe werden zum Beispiel Gruppen angeführt, die leicht einer Substitutionsreaktion durch ein nukleophiles Reagenz (z. B. ein Kohlenwasserstoffrest mit einem Heteroatom mit einer negativen Ladung (z. B. ein Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom)) zugänglich sind. Genauer werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Iodid, Bromid, Chlorid), Alkanoyloxy (z. B. Acetoxy, Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy) und Alkylarylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy) angeführt.
3. Verfahren C:
Anstelle des Herstellungsverfahrens von der Verbindung (ii) zu der Verbindung (IIa) in dem vorstehenden Schema 1 kann jedes herkömmliche Verfahren, zum Beispiel die folgenden Verfahren zum Herstellen der Verbindung (IIa) aus der Verbindung (ii), eingesetzt werden. Die Verbindung (ii) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, gelöst, es wird 2 N Natriumhydroxid zugefügt und das Gemisch wird eine bis 12 Stunden bei Raumtemperatur bis Erhitzen (bis etwa 100°C) umgesetzt. Die erhaltene Verbindung, bei der -COOEt in -COOH umgewandelt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und der Lösung wird eine äquivalente Menge Triphosgen zugefügt und das Gemisch wird eine bis 10 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 80 bis 150°C umgesetzt. Die erhaltene 1-Hydroxyoxazinverbindung wird auf eine ähnliche Weise wie die der vorstehend angeführten Reaktion der Verbindung (XVI) zu der Verbindung (IIa) behandelt. Die auf diese Weise erhaltene Oxazinverbindung, in die die Gruppe R¹ in 1-Stellung eingeführt wurde, wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, gelöst, der Lösung wird eine äquivalente Menge bis eine kleine Überschußmenge eines Amins, z. B. Ammonium, ein Alkylamin, Arylamin, zugefügt und das Gemisch wird 1 bis 12 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur bis Erhitzen (bis 100°C) umgesetzt. Anschließend wird dem Reaktionsgemisch erneut Triphosgen und Triethylamin als Base zugefügt und das Gemisch wird unter Ergeben einer Verbindung der Formel (IIa) 1 bis 6 Stunden bei etwa 100°C unter Rückfluß erhitzt.
4. Andere Verfahren:
Die Substituenten an der Verbindung (I) können durch an sich bekannte und herkömmliche Verfahren in andere Substituenten umgewandelt werden. Beispiele der Verfahren werden nachstehend gezeigt.

(i) Die Nitrogruppe als Substituent kann in eine Aminogruppe umgewandelt werden, wenn die Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol, gelöst wird und (a) der Lösung Palladiumkohle zugefügt wird und das Gemisch eine bis 12 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur umgesetzt wird oder (b) der Lösung Eisenpulver und Salzsäure zugefügt wird und das Gemisch eine bis 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird.
(ii) Die Aminogruppe kann in eine acylierte Aminogruppe umgewandelt werden, indem die Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, gelöst wird, der Lösung Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin als Base und ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid zugefügt wird. Das Gemisch wird eine bis 10 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt.
(iii) Aus einer Aminoverbindung wird eine Verbindung mit einer Aminogruppe in eine Alkenylaminoverbindung umgewandelt. Die Ausgangsverbindung wird zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, gelöst, der Lösung wird ein Diazotierungsmittel, z. B. Natriumnitrit, Isoamylnitrit, zugefügt, dem Gemisch wird ein Palladiumkatalysator, z. B. Bis(dibenzylidenaceton)palladium, und ein bis ein Überschuß Äquivalente eines Alkenylderivats zugefügt und das Gemisch wird eine bis 12 Stunden bei Raumtemperatur bis Erhitzen (80°C) gerührt.
(iv) Ein Kohlenstoffatom kann in die Aminoverbindung eingeführt werden. Zum Beispiel wird der Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, ein Acrylsäurederivat oder Oxiranderivat, z. B. Epoxidverbindung, zugefügt. Das Gemisch wird 6 bis 24 Stunden bei 0 bis 80°C gerührt.
(v) Ein Schwefelatom kann in die Aminogruppe in der Verbindung eingeführt werden. Zum Beispiel wird der Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin, Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, ein Halogenid einer Schwefelverbindung zugefügt. Das Gemisch wird 6 bis 24 Stunden bei 0 bis 80°C gerührt.
(vi) Der Substituent Formylgruppe kann in eine Methylgruppe umgewandelt werden, indem eine Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gelöst wird und dem Gemisch ein organisches Borderivat, z. B. Dimethylsulfoxid-Boran, zugefügt wird und das Gemisch mehrere Stunden, z. B. eine bis 3 Stunden, bei Raumtemperatur bis Erhitzen unter Rückfluß umgesetzt wird.
(vii) Aus einem Methoxyderivat kann ein Acetonyloxyderivat hergestellt werden, indem das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, gelöst wird, der Lösung ein bis ein Überschuß Äquivalente einer Lewissäure, z. B. Aluminiumchlorid, und eine Thiolverbindung oder Sulfidverbindung (z. B. Dimethylsulfid) zugefügt wird und das Gemisch eine bis 10 Stunden unter Eiskühlen bis Raumtemperatur umgesetzt wird und das erhaltene Hydroxyderivat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, gelöst wird und der Lösung eine Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, und ein Alkylhalogenid zugefügt wird. Das Gemisch wird eine bis 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt.
(viii) Eine Methoxygruppe kann in Isopropoxy verändert werden, indem das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, gelöst wird, der Lösung ein bis ein Überschuß einer Lewissäure, z. B. Aluminiumchlorid, und eine Thiolverbindung oder Sulfidverbindung, z. B. Dimethylsulfid zugefügt wird und das Gemisch eine bis 10 Stunden bei Raumtemperatur bis Eiskühlen umgesetzt wird.
(ix) Eine Aminocarbonylgruppe kann eingeführt werden, indem eine Ausgangsverbindung mit einem Halogenatom in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyethan, gelöst wird, der Lösung ein Arylborsäurederivat, eine Base, z. B. Natriumcarbonat, eine Palladiumverbindung, z. B. Tetrakis(triphenylphosphin) palladium(0), als Katalysator zugefügt wird und das Gemisch 1 bis 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.
(x) Eine Alkylthioverbindung kann durch Umsetzen einer Ausgangsverbindung mit einem Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, unter Eiskühlen bis Erhitzen in eine Alkylsulfinylverbindung oder eine Alkylsulfonylverbindung umgewandelt werden. Beim stärkeren Erhitzen oder Behandeln mit einer Überschußmenge Oxidationsmittel wird eine Alkylsulfonylverbindung erhalten.

Als Salze der so vorstehend erhaltenen Verbindungen (I) dieser Erfindung sind physiologisch annehmbare Säureadditionssalze bevorzugt. Beispiele derartiger Salze schließen die mit einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) oder die mit einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) ein. Wenn weiter die Verbindung (I) dieser Erfindung eine Säuregruppe wie etwa -COOH aufweist, kann die Verbindung (I) ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium; Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin) bilden.
Die vorstehend hergestellten Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können durch ein herkömmliches Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. In dem Fall, wenn die Verbindung (I) in freier Form hergestellt wird, kann sie durch an sich herkömmliche Mittel oder ein dazu analoges Verfahren in ein Salz davon umgewandelt werden. Wenn sie im Gegensatz dazu in Salzform erhalten wird, kann sie in ihre freie Form oder in irgendein anderes Salz umgewandelt werden.
In dem Fall, wenn die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon eine optisch aktive Verbindung ist, kann sie mittels einer herkömmlichen optischen Trennung in die d-Form und I-Form getrennt werden.
Da die Verbindungen (I) dieser Erfindung eine GnRH-antagonistische Aktivität aufweisen und von niedriger Toxizität sind, können sie sicher sowohl zur Therapie von männlichen Hormonen und weiblichen Hormonen abhängiger Krankheiten als auch zur Therapie von Krankheiten, die durch eine überschüssige Ausschüttung dieser Hormone verursacht werden, bei Säugetieren (z. B. Mensch, Affe, Kuh, Pferd, Hund, Katze, Kaninchen, Ratte, Maus usw.) verwendet werden, indem sie die Ausschüttung von Gonadotropinhormon durch die Wirkung der GnRH-Rezeptor-antagonistischen Wirkung unterdrücken. Genauer sind die Verbindungen dieser Erfindung als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mehrerer hormonabhängiger Krankheiten, zum Beispiel geschlechtshormonabhängigem Krebs (z. B. Prostata-Krebs, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Hypophysenadenom), benigne Prostatahypertrophie, Uterusmyom, Endometriose, Frühreife, Amenorrhö, prämenstruelles Syndrom, polyzystisches Ovarsyndrom und Acne vulgaris wirksam. Weiter sind die Verbindungen dieser Erfindung auch als fruchtbarkeitssteuernde Mittel bei beiden Ge schlechtern (z. B. empfängnissteuernde Mittel und den Menstruationszyklus steuernde Mittel) wirksam. Die Verbindungen dieser Erfindung können weiter als Empfängnisverhütungsmittel bei Mann und Frau und Ovulation-auslösendes Mittel bei der Frau verwendet werden. Die Verbindung dieser Erfindung kann als Behandlungsmittel bei Unfruchtbarkeit durch Anwenden eines Rückstoßeffekts aufgrund einer Unterbrechung ihrer Anwendung verwendet werden. Weiter sind die Verbindungen dieser Erfindung als den Brunstzyklus bei Tieren steuernd auf dem Gebiet der Tierzucht und als Mittel zum Verbessern der Qualität eßbaren Fleisches oder der Wachstumsförderung von Tieren nützlich. Daneben sind die Verbindungen dieser Erfindung als Mittel zur Förderung des Laichens bei Fischen brauchbar. Obschon die Verbindungen dieser Erfindung allein verwendet werden können, können sie auch wirkungsvoll durch Verabreichen in Kombination mit einem steroidalen oder nicht-steroidalen antiandrogenen Mittel verwendet werden. Die Verbindung dieser Erfindung kann zum Unterdrücken eines kurzfristigen Anstiegs der Testosteronkonzentration im Plasma verwendet werden, wobei der Anstieg bei der Verabreichung eines GnRH-Superantagonisten wie etwa Leuprorelinacetat auftritt. Die Verbindung dieser Erfindung kann wirkungsvoll durch Verabreichen in Kombination mit einem Chemotherapeutikum für Krebs verwendet werden. Bei der Behandlung von Prostatakrebs schließen Beispiele des Che motherapeutikums Ifosfamid, UFT, Adriamycin, Peplomycin, Cisplatin und dergleichen ein. Bei der Behandlung von Brustkrebs schließen Beispiele des Chemotherapeutikums Cyclophophamid, 5-FU-UFT, Methotrexat, Adriamycin, Mitomycin C, Mitoxantron und dergleichen ein.
Die vorliegenden Verbindungen (I) zeigen bei der subkutanen oder oralen Verabreichung eine ausreichende GnRH-Aktivität, werden durch orale Verabreichung stabil absorbiert und zeigen über einen langen Zeitraum eine GnRH-Aktivität.
Wenn die Verbindung (I) dieser Erfindung auf dem Gebiet der Tierzucht oder Fischerei als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für die vorstehend angeführten Krankheiten eingesetzt wird, kann sie oral oder nicht-oral gemäß an sich bekannter Mitteln verabreicht werden. Sie wird mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt und üblicherweise oral als feste Zubereitung wie etwa eine Tablette, Kapsel, Granulat oder Pulver oder nicht-oral als intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder als Suppositorium oder sublingual verabreichbare Tablette verabreicht. Weiter wird sie sublingual, subkutan oder intramuskulär als Zubereitung mit verlängerter Freisetzung wie etwa sublingual verabreichbare Tabletten oder Mikrokapseln verabreicht. Die tägliche Dosis der vorliegenden Verbindung (I) schwankt mit dem Ausmaß der Beschwerden, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und dem Unterschied in der Empfindlichkeit bei dem Patienten, an den sie verabreicht werden soll, der Zeit und den Abständen der Verabreichung, den Eigenschaften, Dosierungsformen und Arten der medizinischen Zubereitung und den Arten der wirksamen Bestandteile und sie reicht üblicherweise, obschon nicht besonders beschränkt, von etwa 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise von etwa 0,02 bis 2 mg, bevorzugter von etwa 0,01 bis 1 mg bezogen auf 1 kg Körpergewicht des Säugetiers und wird üblicherweise einmal täglich oder in 2 bis 4 verteilten Dosen verabreicht. Beim Verwenden auf dem Gebiet der Tierzucht oder Fischerei schwankt die tägliche Dosis mit den Bedingungen analog zu den vorstehend angeführten und sie reicht bezogen auf 1 kg Körpergewicht des betreffenden Tiers oder Fisches von etwa 0,002 bis 2 mg, einmal oder 2 bis 3 verteilte Dosen.
Als vorstehend angeführte, pharmazeutisch annehmbare Träger werden verschiedene herkömmliche organische oder anorganische Träger verwendet und sie sind als Arzneimittelhilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallshilfsmittel in feste Zusammensetzungen und als Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffermittel und schmerzlindernde Mittel in flüssige Zusammensetzungen eingearbeitet. In Abhängigkeit vom Bedarf können auch weitere Additive wie etwa Konservierungsmittel, Farbmittel und Süßstoffe verwendet werden.
Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Arzneimittelhilfsstoffe schließen Lactose, Zucker, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und flüchtiges Siliziumdioxid ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloides Siliziumoxid ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Bindemittel schließen kristalline Cellulose, Zucker, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Zerfallshilfsmittel schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Crosscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Lösungsmittel schließen Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Lösungsvermittler schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Suspendiermittel schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Monostearylglycerinester und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Isotoniemittel schließen Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Puffermittel schließen Pufferlösungen wie etwa Phosphat, Acetat, Carbonat und Citrat ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten schmerzlindernden Mittel schließen Benzylalkohol ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Konservierungsmittel schließen p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein. Bevorzugte Beispiele der vorstehend angeführten Antioxidantien schließen Sulfit und Ascorbinsäure ein.
Der Verbindung (I) dieser Erfindung werden zum Beispiel ein Suspendiermittel, ein Lösungsvermittler, ein Stabilisator, ein Isotoniemittel und ein Konservierungsmittel zugefügt und das Gemisch wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren zu einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion formuliert. Diese Injektionen können nötigenfalls durch ein an sich bekanntes Verfahren zu lyophilisierten Zubereitungen verarbeitet werden.
Beispiele der vorstehend angeführten pharmazeutischen Zusammensetzung sind orale Mittel (z. B. verdünnte Pulver, Granulat, Kapseln und Tabletten), Injektionen, Tropfinjektionen, äußerliche Mittel (z. B. transnasale Zubereitungen, perkutane Zubereitungen usw.), Salben (z. B. Rektalsalbe, Vaginalsalbe usw.) und dergleichen.
Derartige pharmazeutische Zubereitungen können durch ein an sich bekanntes, beim Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen gemeinhin verwendetes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein Salz davon kann zu Injektionen entweder in Form einer wäßrigen Injektion zusammen mit Dispergierungsmitteln [z. B. Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO 80 (Nikko Chemicals, Japan), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat usw.], Konservierungsmitteln (z. B. Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol usw.), Isotoniemitteln (z. B. Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose usw.) und dergleichen oder in Form einer öligen Injektion durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren in Pflanzenöl (z. B. Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl usw.), Propylenglykol und dergleichen verarbeitet werden.
Beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verwendung wird die Verbindung (I) der vorliegenden Endung oder ein Salz davon durch Verpressen, zum Beispiel mit Füllstoffen (z. B. Lactose, Sucrose, Stärke usw.), Zerfallshilfsmittel (z. B. Stärke, Calciumcarbonat usw.), Bindemitteln (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Hydro xypropylcellulose usw.) oder Gleitmitteln (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 usw.) und dergleichen ausgeformt. Nötigenfalls wird die Zusammensetzung durch ein an sich bekanntes Verfahren mit dem Ziel des Überdeckens des Geschmacks, einer magensaftresistenten Beschichtung oder langen Wirkung beschichtet. Beispiele des Beschichtungsmittels sind daher Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F 68, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Eudragit (ein Copolymer aus Methacrylsäure mit Acrylsäure; hergestellt von Rohm, Deutschland), rotes Eisenoxid und dergleichen. Eine Grundierschicht kann zwischen der magensaftresistenten Beschichtung und dem Kern gemäß einem an sich bekannten Verfahren bereitgestellt werden.
Beim Herstellen einer äußeren Zusammensetzung wird die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung so wie sie ist oder ein Salz davon einem an sich bekannten Verfahren unterzogen, um einen Feststoff, ein halbfestes Material oder ein flüssiges Mittel zur äußerlichen Verwendung zu ergeben. Die feste Zubereitung wird zum Beispiel wie folgt hergestellt. So wird aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung so wie sie ist oder nach dem Zufügen/Mischen zu/mit von Füllstoffen (z. B. Glykol, Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose usw.), Verdickungsmitteln (z. B. natürliche Gummis, Cellulosederivate, Acrylsäurepolymere usw.) und dergleichen eine pulverförmige Zusammensetzung hergestellt. Bezüglich der flüssigen Zusammensetzung wird eine ölige oder wäßrige Suspension auf eine nahezu dieselbe Weise wie im Fall der Injektion hergestellt. Im Fall einer halbfesten Zusammensetzung ist die bevorzugte ein wäßriges oder öliges Gel oder eine Salbe. Jede davon kann mit einem pH-Einstellmittel (z. B. Kohlensäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid usw.), einem Antiseptikum (z. B. p-Hydroxybenzoate, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.) und dergleichen vermischt sein.
Bei dem Herstellen einer Salbe zum Beispiel kann aus der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder einem Salz davon eine ölige oder eine wäßrige feste, halbfeste oder flüssige Salbe hergestellt werden. Beispiele des bei der vorstehend angeführten Zusammensetzung anwendbaren öligen Grundmaterials sind Glyceride höherer Fettsäuren [z. B. Kakaobutter, Witepsole (hergestellt von Dynamit- Nobel) usw.], mittlere Fettsäuren [z. B. Miglyole (hergestellt von Dynamit Nobel) usw.] und Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl usw.) und dergleichen. Beispiele des wäßrigen Grundmaterials sind Polyethylenglykole und Propylenglykol und die des Grundmaterials für ein wäßriges Gel sind natürliche Gummis, Cellulosederivate, Vinylpolymere, Acrylsäurepolymere usw.
Beste Ausführungsweise der Erfindung
Durch die folgenden Bezugsbeispiele und Ausführungsbeispiele wird die Erfindung genauer beschrieben, sind aber nicht zum Einschränken des Umfangs dieser Erfindung darauf bestimmt.
¹H-NMR-Spektren mit einem Spektrometer des Typs Varian GEMINI 200 (200 MHz), einem Spektrometer des Typs JEOL LAMBDA300 (300 MHz) oder einem Spektrometer des Typs Brucker AM 500 (500 MHz) aufgenommen, wobei Tetramethylsilan als innerer Standard eingesetzt wurde. Alle delta-Werte wurde in ppm ausgedrückt.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole weisen die folgenden Bedeutungen auf:
s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, dt: doppeltes Triplett, m: Multiplett, br: breit
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 2-Amino-5-phenylthio-3-carbonsäureethylester:
Einem Gemisch von Ethylcyanacetat (6,1 g, 50 mMol), Schwefel (1,61 g, 50 mMol), Triethylamin (3,5 ml, 25 mMol) und Dimethylformamid (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 45°C Phenylacetaldehyd (50%ige Diethylphthalatlösung; 12,05 g, 50 mMol) über 20 Minuten zugefügt. Das Gemisch wurde 9 Stunden bei 45°C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und wurde anschließend getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, gefolgt von der Kristallisation aus Ether-Hexan unter Ergeben schwach gelber Platten (5,55 g, 45%); Schmp. 124,5–125,5°C (Wert in der Literaturstelle: 123–124°C).
Elementaranalyse für C₁₃H₁₃NO₂S:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.97 (2H, br), 7.17–7.46 (6H, m).
IR(KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm^–1.
Bezugsbeispiel 2
Herstellung von 2-Amino-4-methyl-5-(4-methoxyphenyl)thiophen-3-carbonsäureethylester:
Ein Gemisch aus 4-Methoxyphenylaceton (16,5 g, 0,10 Mol), Ethylcyanacetat (12,2 g, 0,10 Mol), Ammoniumacetat (1,55 g, 20 mMol), Essigsäure (4,6 ml, 80 mMol) und Benzol (20 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, währen bei der Reaktion erzeugtes Wasser mittels einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Einer Ethanollösung (30 ml) des Rückstands wurde Schwefel (3,21 g, 0,10 Mol) und Diethylamin (10,4 ml, 0,10 Mol) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 50–60°C gerührt und anschließend eingeengt und das Konzentrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und unter Ergeben blaßgelber Platten (11,5 g, 40%) aus Ether-Hexan kristallisiert; Schmp. 79–80°C.
Elementaranalyse für C₁₅H₁₇NO₃S:
¹H-NMR (200 MHr, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR(KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485 cm^–1.
FAB-MS m/z: 291 (M⁺)
Bezugsbeispiel 3
Durch Einsetzen verschiedener Acetonderivate anstelle von 4-Methoxyphenylaceton werden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen gemäß im wesentlichen derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 hergestellt.
Tabelle 1
Bezugsbeispiel 4
Herstellung von 2-Amino-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)thiophen-3-carbonsäureethylester:
Durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben wurde die Titelverbindung unter Verwenden von 4-Nitrophenylaceton (35,0 g, 195 mMol) anstelle von 4-Methoxyphenylaceton, Ethylcyanacetat (23 g, 19,5 mMol), Ammoniumacetat (3,1 g, 40 mMol), Essigsäure (9,1 ml, 159 mMol), Schwefel (5,0 g, 160 mMol) und Diethylamin (16,0 ml, 160 mMol) als farblose Kristalle (22,2 g, 52%) hergestellt; Schmp. 168–170°C (aus Ether-Hexan umkristallisiert).
Elementaranalyse für C₁₄H₁₄N₂O₄S:
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.27 (2H, brs), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr): 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 cm^–1.
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäureethylester:
Einer Lösung der in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Verbindung (5,00 g, 17,20 mMol) wurde Ethylisocyanatoacetat (2,90 ml, 25,80 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 45°C gerührt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde in Ethanol (6 ml) gelöst und es wurde Natriumethoxid {hergestellt aus Ethanol (30 ml) und Natrium (0,79 g, 34,30 mMol)} zugefügt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde 2 N HCl (18 ml, 36 mMol) zugefügt. Das Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde der Filtration unterzogen und es wurde mit Wasser-Ethanol gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethanol unter Ergeben weißer Nadeln (5,70 g, 89%), Schmp. 164–165°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₂O₃S:
¹H-NMR 200 MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).
IR (KBr): 2914, 1742, 1713, 1655, 1605, 1568, 1528, 1499 cm^–1.
Bezugsbeispiel 6
Durch Einsetzen der Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 2, 3 oder 4 hergestellt werden, als Ausgangsmaterialien werden die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 2
Bezugsbeispiel 7
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-(4-nitrophenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäureethylester:
Der in Bezugsbeispiel 6 hergestellten Verbindung 1 (2,20 g, 6,39 mMol) wurde konz. Schwefelsäure (12 ml) zugefügt. Dem Gemisch wurde tropfenweise unter Eiskühlen eine Lösung von Natriumnitrat (550 mg, 6,47 mMol) in konz. Schwefelsäure zugefügt, gefolgt von einer Stunde Rühren unter Eiskühlen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Ergeben eines gelblichen Feststoffs (1,30 g, 52%) chromatographiert, der anschließend aus Ethylacetat – Hexan zu gelben Kristallen umkristallisiert wurde; Schmp. 277–280°C.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₅N₃O₆S·0.4H₂O:
¹H-NMR (200 MHz, COCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.79 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.30 (1H, s).
IR (KBr): 1748, 1719, 1663, 1522, 1460 cm^–1.
Bezugsbeispiel 8
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-nitrophenyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäureethylester:
Einer Lösung der in Bezugsbeispiel 7 hergestellten Verbindung (700 mg, 1,80 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (372 mg, 2,70 mMol), Kaliumiodid (299 mg, 1,80 mMol) und 2-Fluorbenzylchlorid (0,43 ml, 3,60 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat wurde zwischen Ethylacetat und wäßriger Natriumchloridlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem druck. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Ergeben eines weißen Pulvers (500 mg, 56%) chromatographiert; Schmp. 155–158°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₂₀N₃O₆SF·0.5H₂O:
¹H-NMA (200 MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.84 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.06–7.33 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz).
IR (KBr): 1748, 1711, 1673, 1520, 1491 cm^–1.
Bezugsbeispiel 9
Ausgehend von den Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 5 und 6 hergestellt werden, werden die in Tabelle 3 angeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 3
Bezugsbeispiel 10
Herstellung von 5-Brommethyl-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäureethylester:
Ein Gemisch der in Bezugsbeispiel 8 hergestellten Verbindung (0,300 g, 0,603 mMol), N-Bromsuccinimid (0,107 g, 0,603 mMol), α,α'-Azobisisobutyronitril (10 mg, 0,60 mMol) und Tetrachlorkohlenstoff (15 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen sich ergebendes Unlösliches wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Ergeben farbloser Nadeln (0,284 g, 82% aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 165–167°C.
Elementaranalyse für C₂₄H₁₉N₃O₆SBrF:
¹H-NMA 200 MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.07–7.37 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1713, 1673, 1524, 1477 cm^–1
Bezugsbeispiel 11
Ausgehend von den Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 9 hergestellt werden, werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen 30 bis 33 werden aus den Verbindungen 30 oder 31 des Bezugsbeispiels 9 durch das Verfahren des Beispiels 18 hergestellt.
Tabelle 4
Bezugsbeispiel 12
Herstellung von 5-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäureethylesterhydrochlorid:
Einer Lösung der in Bezugsbeispiel 10 hergestellten Verbindung (0,270 g, 0,47 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Eiskühlen Ethyldiisopropylamin (0,12 ml, 0,710 mMol) und Benzylmethylamin (0,07 ml, 0,56 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das Konzentrat wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (MgSO₄), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Ergeben eines farblosen Öls (0,297 g, 100%) chromatographiert. Einer Lösung dieses Öls in Ethylacetat wurde unter Eiskühlen 1 N Chlorwasserstofflösung in Ether zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und das Konzentrat wurde unter Ergeben des entsprechenden Hydrochlorids (0,084 g) als weiße Kristalle aus Ethylacetat – Ether umkristallisiert; Schmp. 120–128°C.
Elementaranalyse für C₃₂H₂₉N₄O₆SF·HCl·H₂O:
IR (KBr): 1711, 1665, 1522, 1493 cm^–1.
Bezugsbeispiel 13
Herstellung von 3-Isobutyl-2,4(1H,3H)-dioxo-5-methyl-6-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Ein Gemisch aus Isovaleriansäure (1,15 ml, 10,03 mMol), Diphenylphosphorylazid (2,83 g, 10,30 mMol), Triethylamin (1,45 ml, 10,03 mMol) und Benzol (15 ml) wurde eineinhalb Stunden unter Entstehen von Isobutylisocyanat zum Rückfluß erhitzt. Dem sich daraus ergebenden Gemisch wurde die in Bezugsbeispiel 2 hergestellte Verbindung (2,00 g, 6,85 mMol) und Benzol (5 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde einem Verteilungsverfahren mit Ethylacetat und wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Erhalten eines weißen Pulvers (2,64 g, 99%) chromatographiert. Das erhaltene Harnstoffderivat wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, der Lösung wurde 28%iges Natriummethoxid (3,93 g, 20,37 mMol) zugefügt, das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde 1 N Salzsäure (22 ml, 22 mMol) zugefügt. Das Lösungsmittel Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde filtriert, mit Wasser-Ethanol gewaschen, unter verringertem Druck getrocknet und anschließend unter Ergeben weißer Nadeln (1,61 g, 70%) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 215–216°C.
Elementaranalyse für C₁₈H₂₀N₂O₃S:
¹H-NMA 300 MHz, CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 3.85–3.87 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz); 9.50 (1H, s).
IR (KBr): 1711, 1657, 1537, 1499, 1458 cm^–1.
Bezugsbeispiel 14
Durch Einsetzen der Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 2 oder 4 hergestellt werden, als Ausgangsmaterial werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 5
Bezugsbeispiel 15
Herstellung von 2-Amino-4-methyl-5-(4-methoxyphenyl)thiophen-3-carbonsäure:
Einer Ethanollösung (60 ml) der in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Verbindung (3,0 g, 10,3 mMol) wurde 2 N Natriumhydroxid (20,0 ml, 40,0 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem sich daraus ergebenden Gemisch 2 N Salzsäure (20,0 ml, 40,0 mMol) zum Neutralisieren der Lösung zugefügt und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ether-Hexan unter Ergeben eines gelblichen Pulvers (2,2 g, 91%) gewaschen; Schmp. 142– 145°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.22 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, s).
IR (KBr): 3470, 1647, 1576, 1508, 1475 cm^–1.
Bezugsbeispiel 16
Herstellung von 2,4(1H)-Dioxo-6-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]oxazin:
Einer Dioxanlösung (10 ml) der in Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung (6,00 g, 22,8 mMol) wurde Triphosgen (6,76 g, 22,8 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 100°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung eingeengt, anschließend wurde der Rückstand filtriert und unter Ergeben eines blaßgelblichen Pulvers (596 g, 90%) mit Ether gewaschen; Schmp. 209– 210°C.
¹H-NMR 200 MHz, DMSO-d₆ ) δ : 2.36 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.50 (1H, s).
IR (KBr): 1779, 1709, 1533, 1497 cm^–1.
Bezugsbeispiel 17
Herstellung von 2,4(1H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]oxazin:
Einer Dimethylformamidlösung (30 ml) der in Bezugsbeispiel 16 hergestellten Verbindung (4,80 g, 16,59 mMol) wurde Kaliumcarbonat (3,43 g, 24,88 mMol), Kaliumiodid (2,75 g, 16,59 mMol) und 2-Fluorbenzylchlorid (2,96 ml, 24,88 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde der Verteilung mit Ethylacetat und wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt und mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde der Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben weißer Kristalle (4,87 g, 74%) unterzogen; Schmp. 162–163°C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05–7.44 (6H, m).
IR (KBr): 1769, 1719, 1562, 1531, 1493 cm^–1.
FAB-MS m/z: 398.1 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 18
Herstellung von 2,4(1H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-methoxyphenyl)-5-methylthieno[2,3-d]oxazin
Durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 17 beschrieben wurde die Titelverbindung unter Verwenden von 2,6-Difluorbenzylchlorid (1,18 g, 7,26 mMol) anstelle von 2-Fluorbenzylchlorid aus der in Bezugsbeispiel 16 erhal tenen Verbindung (2,00 g, 6,91 mMol) und Kaliumiodid (1,15 g, 6,91 mMol) als farblose Kristalle (2,34 g, 82%) hergestellt; Schmp. 189–190°C (aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert).
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃) δ: 2.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.90–6.96 (4H, m), 7.24–7.36 (3H, m).
IR (KBr): 1775, 1731, 1528, 1468 cm^–1.
Bezugsbeispiel 19
Herstellung von 2,4-(1H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxypropyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin:
Einer Dichlormethanlösung (12 ml) der in Bezugsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung wurde 3-Methoxypropylamin (0,17 ml, 1,67 mMol) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der durch Einengen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wurde der Verteilung mit Dichlormethan und wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, die Extrakte wurden mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines weißen Pulvers (524 mg, 78%) gereinigt. Das erhaltene Aminderivat wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und dieser Lösung wurde Triphosgen (351 mg, 1,18 mMol) und Triethylamin (0,15 ml, 2,37 mmol) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Erhitzen gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und wurde nach seinem Trocknen der Umkristallisation mit Ethylacetat Hexan unter Ergeben weißer, kristalliner Platten (398 mg, 72%) unterzogen; Schmp. 113–115°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₅N₂O₄SF:
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃) δ: 2.00 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.50 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.26 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07–7.12 (2H, m), 7.24–7.29 (4H, m).
IR (KBr): 1700, 1659, 1473 cm^–1.
Bezugsbeispiel 20
Durch Einsetzen der Verbindungen, die in Beispiel 18 hergestellt werden, als Ausgangsmaterial werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 6
Bezugsbeispiel 21
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-3-phenyl-5-methyl-6-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Einer Pyridinlösung (30 ml) der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung (5,00 g, 16,32 mMol) wurde Phenylisocyanat (2,66 ml, 24,48 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 45°C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines Rückstands unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (6 ml) gelöst. Der Lösung wurden 28%iges Natriummethoxid (7,86 g, 40,80 mMol) zugefügt, das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dem sich daraus Ergebenden wurde 2 N Salzsäure (25 ml, 50 mMol) zugefügt und das Lösungsmittel Ethanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde der Filtration unterzogen, mit Wasser Ethanol gewaschen, unter verringertem Druck getrocknet und unter Ergeben eines gelben Pulvers (6,09 g, 98%) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. > 300°C.
Elementaranalyse für C₁₉H₁₃N₃O₄S·0.3H₂O:
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.50 (3H, s), 7.31– 7.46 (5H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.50 (1H, s).
IR (KBr): 1715, 1657, 1593, 1510 cm^–1.
Bezugsbeispiel 22
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-5-methyl-3-(3-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Durch im wesentlichen dasselbe Verfahren wie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben wurde die Titelverbindung durch Verwenden von 3-Methoxyphenylisocyanat (1,57 ml, 12,0 mMol) anstelle von Phenylisocyanat aus der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung (3,06 g, 10,00 mMol) und 28%igem Natriummethoxid (4,82 g, 25,00 mMol) als farblose Kristalle (3,15 g, 77%) erhalten; Schmp. > 300°C.
Elementaranalyse für C₂₀H₁₃N₃O₅S:
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, s) 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 12.48 (1H, s).
IR (KBr): 1717, 1661, 1593, 1510, 1429 cm^–1.
Bezugsbeispiel 23
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-3-(3-methylsulfinylphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Einer Dichlormethanlösung (20 ml) der in Bezugsbeispiel 20 (Tabelle 6) erhaltenen Verbindung 2 (200 mg, 0,37 mMol) wurde m-Chlorperbenzoesäure (129 mg, 0,37 mMol) unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch wurde der Verteilung mit Dichlormethan und wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumchloridlösung getrocknet und mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines weißen Pulvers (183 mg, 89%) gereinigt; Schmp. 267–268°C.
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃) δ: 2.46 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.90–6.97 (4H, m), 7.33– 7.72 (7H, m).
IR (KBr): 1717, 1667, 1628, 1562, 1533 cm^–1.
FAB-MS m/z: 553.1 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 24
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-3-(3-methylsulfonylphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Durch im wesentlichen dieselben Verfahren wie in Bezugsbeispiel 23 beschrieben wurde die Titelverbindung aus der in Bezugsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung (100 mg, 0,18 mMol) unter erneutem Verwenden von m-Chlorperbenzoesäure (62 mg, 0,18 mMol) als farblose Kristalle (98 mg, 95%) hergestellt; Schmp. 256– 257°C.
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃) δ: 2.46 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.90–6.97 (4H, m), 7.29– 8.01 (7H, m).
IR (KBr): 1719, 1665, 1531, 1473 cm^–1.
FAB-MS m/z: 569.1 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 25
Durch Einsetzen der Verbindungen, die gemäß den Verfahren der Bezugsbeispiele 13, 14, 21 oder 22 hergestellt werden, als Ausgangsmaterial werden die in Tabelle 7 angeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 7
Bezugsbeispiel 26
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-5-brommethyl-6-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxypropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung (270 mg, 0,576 mMol), N-Bromsuccinimid (103 mg, 0,576 mMol), α,α'-Azobisisobutyronitril (10 mg, 0,058 mMol) und Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Unlösliches durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Ethylacetat unter Ergeben eines farblosen Pulvers (294 mg, 93%) umkristallisiert; Schmp. 105–107°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.01 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.7 Hz),, 4.81 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09–7.34 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1713, 1661, 1628, 1541 cm^–1.
FAB-MS m/z: 548.1 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 27
Durch Einsetzen der Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 20, 23, 24 oder 25 hergestellt werden, als Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Bezugsbeispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 8
Beispiel 1
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1-(2-fluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid:
Einer Lösung der in Bezugsbeispiel 11 hergestellten Verbindung 5 (0,150 g, 0,310 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Eiskühlen Ethyldiisopropylamin (0,08 ml, 0,460 mMol) und Methylbenzylamin (0,05 ml, 0,370 mMol) zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde an Kieselgel unter Ergeben eines farblosen Öls (0,159 g, 97%) chromatographiert. Der Lösung dieses Öls in Ethylacetat (4 ml) wurde unter Eiskühlen eine 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether 0,3 ml) zugefügt. Nach 10 Minuten Rühren unter Eiskühlen wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben des Hydrochlorids der Titelverbindung aus Ethylacetat – Ether kristallisiert; Schmp. 140–143°C.
Elementaranalyse für C₃₅H₃₀N₃O₃SF·HCl·H₂O:
IR (KBr) 1711, 1665, 1543, 1477 cm^–1.
Beispiel 2
Ausgehend von den Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 11 hergestellt werden, werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 9
Beispiel 3
Herstellung von 6-(4-Aminophenyl)-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-3-phenyl-5-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung 4 (0,15 g, 0,247 mMol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und es wurde 10% Palladiumkohle (15 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde an Kieselgel unter Ergeben eines gelben, kristallinen, amorphen Materials (0,046 g, 32%) chromatographiert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.81 (2H, br s), 3.89 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05–7.56 (16H, m).
FAB-Masse m/z 577 (MH)⁺
Beispiel 4
Herstellung von 6-(Aminophenyl)-2,4-(1H,3H)-dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-(Nmethyl-N-benzylaminomethyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin:
Ausgehend von der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung Nr. 17 wurde die kristalline, amorphe Titelverbindung (65%) gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H-NMR 300 MHz), CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.81 (2H, br s), 3.88 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.21– 7.53 (13H, m):
Beispiel 5
Herstellung von 6-(4-Acetylaminophenyl)-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-5-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin:
Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung (0,63 g, 0,11 mMol) wurde in wasserfreiem Pyridin (5 ml) gelöst und es wurde Acetanhydrid (0,01 ml, 0,11 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde zwischen Methylenchlorid (30 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (10 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde an Kieselgel unter Ergeben eines farblosen Feststoffs (0,01 g, 15%) chromatographiert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.90 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.04–7.57 (16H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Beispiel 6
Durch Einsetzen der In Beispiel 3 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial wurden gemäß im wesentlichen demselben Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben die folgenden Verbindungen hergestellt.
Nr. 1: 2,4(2H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-5-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-3-phenyl-6-(4-propionylaminophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid (Ausbeute: 86%, Schmp. 172–175°C)
Nr. 3: 2,4(2H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-6-(4-methoxyacetylaminophenyl)-5-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid (Ausbeute: 88%, Schmp. 157–162°C)
Beispiel 7
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2-fluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-6-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxypropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin:
Einer Dimethylformamidlösung (10 ml) der in Bezugsbeispiel 26 erhaltenen Verbindung (284 mg, 0,519 mMol) wurde Ethyldiisopropylamin (0,140 ml, 0,780 mMol) und Methylbenzylamin (0,080 ml, 0,620 mMol) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde der Verteilung mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben einer farblosen öligen Substanz (280 mg, 92%) gereinigt. Die ölige Substanz wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und der Lösung wurde eine 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (0,3 ml) unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlen gerührt und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kristallisation mit Ethylacetat – Ether unter Ergeben des Hydrochlorids der Titelverbindung (220 mg) als weiße Kristalle unterzogen; Schmp. 95–100°C.
Elementaranalyse für C₃₅H₃₄N₃O₄SF·1.0HCl·0.5H₂O:
IR (KBr): 1702, 1657, 1562, 1543, 1489 cm^–1.
Beispiel 8
Ausgehend von den Verbindungen, die in Bezugsbeispiel 27 hergestellt werden, werden in Tabelle 10 Verbindungen angeführt, die gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung 19 und 20 werden durch Hydrolysieren der Verbindung 21 unter Herstellen der Verbindung 22 und durch Umsetzen der Verbindung 22 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt.
Tabelle 10
Beispiel 9
Herstellung von 6-(4-Aminophenyl)-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid:
Einer Ameisensäurelösung (200 ml) der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung 13 wurden unter Eiskühlen 50% Palladiumkohlepulver (0,90 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde der Verteilung mit Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines farblosen Pulvers (5,13 g, 60%) gereinigt. Die erhaltene Verbindung (100 mg) wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und der Lösung wurde eine 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (0,3 ml) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben des Hydrochlorids der Titelverbindung (95 mg) als weiße Kristalle aus Ethylacetat – Ether umkristallisiert; Schmp. 162–165°C.
Elementaranalyse für C₃₅H₃₀N₄O₃SF₂·2,0HCl·1,0H₂O:
IR (KBr): 1715, 1659, 1537, 1473. cm^–1.
Beispiel 10
Ausgehend von den Verbindungen, die in Beispiel 8 hergestellt werden, werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 11
Beispiel 11
Herstellung von 2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-6-(4-formamidophenyl)-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin:
Ameisensäure (0,5 ml, 13,3 mMol) wurde Acetanhydrid (1,0 ml, 10,6 mMol) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde unter Ergeben von Ameisensäure-Essigsäureanhydrid eine Stunde bei 50°C gerührt. Einer Tetrahydrofuranlösung (10 ml) der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung 2 (200 mg, 0,34 mMol) wurde das Ameisensäure-Essigsäureanhydrid (0,3 ml) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben der Titelverbindung als farblose, feste Substanz (125 mg) gereinigt; Schmp. 194–196°C.
Elementaranalyse für C₃₅H₃₀N₄O₃SF₂·0.5H₂O:
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 3.57 (2H, s), 3.90 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.90–7.30 (12H, m), 7.34–7.79 (6H, m), 8.42 (1H,s).
IR (KBr): 1715, 1665, 2531, 1467 cm^–1.
Beispiel 12
Ausgehend von den Verbindungen, die in Beispiel 9 oder 10 hergestellt werden, werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 12
Beispiel 13
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-6-(4-methylaminophenyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid:
Einer Tetrahydrofuranlösung (30 ml) der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung 2 (730 mg, 1,12 mMol) wurde Dimethylsulfid-Boras (0,28 ml, 2,8 mMol) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zufügen von Salzsäure (pH < 2) und anschließend 1 Stunde Erhitzen unter Rückfluß wurde das sich daraus Ergebende eingeengt und der Rückstand wurde der Verteilung mit Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt, das Gemisch wurde MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines farblosen Pulvers (610 mg, 85%) gereinigt. Der Ethylacetatlösung (4 ml) der so erhaltenen Verbindung wurde 1 N Chlorwasserstofflösung in Ether (0,3 ml) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Der durch Einengen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck erhaltene Rückstand wurde der Kristallisation unter Ergeben weißer Kristalle (95 mg) des Hydrochlorids der Titelverbindung unterzogen; Schmp. 155–160°C.
Elementaranalyse für C₃₅H₃₀N₄O₃SF₂·2.0HCl·0.5AcOEt·3.0H₂O:
IR (KBr): 1715, 1663, 1607, 1543, 1475 cm^–1.
Beispiel 14
Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-propionylaminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid:
Einer Dichlormethanlösung (10 ml) der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (250 mg, 0,38 mMol) wurde Triethylamin (0,053 mg, 0,38 mMol) und Propionylchlorid (0,033 ml, 0,38 mMol) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Verteilung mit Dichlormethan und gesättigtem Natriumbicarbonat unterzogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben einer farblosen, öligen Substanz (220 mg, 82%) gereinigt. Einer Ethylacetatlösung (4 ml) des so erhaltenen Acylderivats wurde 1 N Chlorwasserstofflösung in Ether (0,3 ml) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck unter Ergeben weißer Kristalle des Hydrochlorids (213 mg) der Titelverbindung eingeengt; Schmp. 218–224°C.
IR (KBr): 1713, 1665, 1601, 1543, 1475 cm^–1.
Beispiel 15
Ausgehend von den Verbindungen, die in Beispiel 9 oder 10 hergestellt werden, werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Tabelle 13
Beispiel 16
Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 14 beschrieben wird durch Verwenden der Verbindung, die in Beispiel 9 oder 10 erhalten wird, und wasserfreier Trifluoressigsäure anstelle von Propionylchlorid das Trifluoracetylaminoderivat erhalten. Dem Derivat wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat) in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflußt (z. B. Dimethylformamid), ein Halogenderivat (z. B. Propylbromid, Isopropylbromid) zugefügt und das Gemisch wird 1 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu 1 bis 2 Stunden Hydrolyse unter Ergeben der in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen zugefügt.
Tabelle 14
Beispiel 17
Durch Einsetzen der Verbindungen, die in Beispiel 9 oder 10 erhalten werden, als Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen durch Umsetzen der Ausgangsverbindungen mit Isoamylnitrit, einer Vinylverbindung und Palladiumverbindung (z. B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium, Dibenzylidenacetonpalladium) in Essigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur oder unter 1 bis 6 Stunden Erhitzen hergestellt.
Tabelle 15
Beispiel 18
Einem Gemisch aus der Verbindung 30 oder 31, die in Bezugsbeispiel 9 erhalten werden, einer geringen Menge eines Arylborsäurederivats, 2 M wäßriger Natriumcarbonatlösung und 1,2-Dimethoxyethan wird eine katalytische Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugefügt und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. In die sich daraus ergebende Verbindung wird gemäß dem in Bezugsbeispiel 26 und Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine N-Methylbenzylaminogruppe unter Ergeben der in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen eingeführt.
Tabelle 16
Beispiel 19
Den Verbindungen, die in Beispiel 2 erhalten werden, werden 3 Äquivalente Dimethylsulfid und 3 Äquivalente Aluminiumchlorid in Dichlormethan unter Eiskühlen zugefügt. Das Gemisch wird 1 bis 4 Stunden unter Ergeben des R⁴-Phenolderivats gerührt. Die so erhaltene Verbindung, eine geringe Menge eines Alkylhalogenids (z. B. Chloraceton) und eine Base (z. B. Kaliumcarbonat) werden in Dimethylformamid gemischt, um die in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen herzustellen.
Tabelle 17
Beispiel 20
Unter Verwenden der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung (100 mg), Lactose (165 mg), Maisstärke (5 mg), Polyvinylalkohol (4 mg) und Magnesiumstearat (1 mg) wird durch ein herkömmliches Verfahren eine Tablette hergestellt.
Beispiel 21
Die in Beispiel 4 hergestellte Verbindung (5 9) wird in destilliertem Wasser zur Injektion unter Einstellen des Gesamtvolumens auf 100 ml gelöst. Die Lösung wird der Sterilfiltration mit einem Membranfilter mit 0,22 μm (hergestellt von Sumitomo Electric Industries, Ltd. oder von Zartolius, Inc.) unterzogen, wovon jeweils 2 ml auf sterilisierte Gläschen verteilt werden, gefolgt von der Lyophilisierung durch ein herkömmliches Mittel unter Ergeben einer injizierbaren Lösung von 100 mg/Gläschen.
Beispiel 22
Unter Verwenden der in Beispiel 15 hergestellten Verbindung 1 (100 mg), Lactose (165 mg), Maisstärke (25 mg), Polyvinylalkohol (4 mg) und Magnesiumstearat (1 mg) wird durch ein herkömmliches Verfahren eine Tablette hergestellt.
Beispiel 23
Die in Beispiel 15 hergestellte Verbindung 1 (5 g) wird in destilliertem Wasser zur Injektion unter Einstellen des Gesamtvolumens auf 100 ml gelöst. Die Lösung wird der Sterilfiltration mit einem Membranfilter mit 0,22 μm (hergestellt von Sumitomo Electric Industries, Ltd. oder von Zartolius, Inc.) unterzogen, wovon jeweils 2 ml auf sterilisierte Gläschen verteilt werden, gefolgt von der Lyophilisierung durch ein herkömmliches Mittel unter Ergeben einer injizierbaren Lösung von 100 mg/Gläschen.
Beispiel 24
In aufgereinigtem Wasser werden (1), (3), (4), (5), (7) und (8) suspendiert oder gelöst. Das Kerngranulat (2) wird mit der Suspension oder Lösung unter Herstellen eines rohen, feinen Granulats beschichtet, das unter Herstellen eines feinen Granulats mit (9)–(11) beschichtet wird, das mit (12) gemischt wird, um 500 g feines Granulat zu ergeben, das 1% der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung oder die Verbindung 1 des Beispiels 15 enthält. Jeweils 500 mg des auf diese Weise hergestellten feinen Granulats werden abgepackt.
Industrielle Anwendbarkeit
Ein Thienopyrimidinderivat (I) der vorliegenden Erfindung ist als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mehrerer hormonabhängiger Erkrankungen, zum Beispiel von sexualhormonabhängigem Krebs (z. B. Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Hypophysenadenom), benigne Prostatahypertrophie, Uterusmyom, Endometriose, Frühreife, Amenorrhö, prämenstruelles Syndrom, polycystisches Ovarsyndrom und Acne vulgaris wirk sam, ist als fruchtbarkeitssteuerndes Mittel bei beiden Geschlechtern (z. B. ein empfängnissteuerndes Mittel und ein den Menstruationszyklus steuerndes Mittel) wirksam, kann als Empfängnisverhütungsmittel bei Mann und Frau und als ovulationsauslösendes Mittel bei der Frau verwendet werden, kann als Behandlungsmittel bei Unfruchtbarkeit durch Anwenden eines Rückstoßeffekts aufgrund des Absetzens seiner Verabreichung verwendet werden, ist als den Brunstzyklus bei Tieren auf dem Gebiet der Tierzucht, als Mittel zum Verbessern der Qualität eßbaren Fleisches oder der Wachstumsförderung bei Tieren brauchbar und ist als Mittel zum Fördern des Laichens bei Fischen brauchbar.

Claims

Verbindung der Formel
wobei R¹ eine C_6-14-Arylmethylgruppe ist, die mit 1 bis 3 der folgenden substituiert ist: (i) Halogen (ii) C_1-6-Alkylthio; und (iii) C_1-6-Alkoxy; R² folgendes ist: (1) eine C_1-6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxy substituiert ist; (2) C_6-14-Aryl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 der folgenden substituiert ist: (i) Hydroxy, (ii) C_1-6-Alkoxy, (iii) einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ C_1-3-Alkyl ist, und (iv) Halogen; (3) C_1-3-Aralkyl; oder (4) C_3-10-Cycloalkyl; R³ eine Gruppe der Formel
ist, wobei R^22' Phenyl oder Pyridyl ist, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit einer Gruppe der Formel -S(O)_n-R⁶, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁶ C_1-3-Alkyl ist, substituiert sind; w eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und R^23' Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R⁴ Phenyl ist, das substituiert ist mit: (1) Amino; (2) C_1-8-Acyl; (3) N-substituiertem C_1-7-Alkylcarbamoyl; (4) Nitro; (5) C_1-3-Alkoxy, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxy substituiert ist; (6) einer Gruppe der Formel:
wobei R³³ folgendes ist: (i) C_1-6-Alkyl, (ii) C_1-3-Acyl, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxy substituiert ist, (iii) C_1-3-Alkoxy, das unsubstituiert oder mit C_1-4-Acyl substituiert ist, (iv) Benzoyl oder (v) Formyl; und R³⁴ (i) Wasserstoff oder (ii) C_1-6-Alkyl ist; oder (7) C_2-4-Alkenyl, das unsubstituiert oder mit C_1-3-Alkoxycarbonyl oder C_1-3-Alkylcarbonyl substituiert ist; und r = 1 ist; oder 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-isobutyrylaminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin; oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin oder ein Salz davon handelt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2,4(1H,3H)-Dioxo-1-(2,6-difluorbenzyl)-6-(4-propionylaminophenyl)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin oder ein Salz davon handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
wobei R¹, R², R³, R⁴ und r wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
wobei R¹, R², R⁴ und r dasselbe wie oben bedeuten und X eine Abgangsgruppe ist, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel: R³-H,wobei R³ dasselbe wie oben bedeutet, oder einem Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen Träger, Arzneimittelhilfsstoff oder ein Verdünnungsmittel dafür umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, bei der es sich um eine gegenüber gonadotropinfreisetzendem Hormon antagonistische Zusammensetzung handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die zur Prävention oder Behandlung einer sexualhormonabhängigen Krankheit dient.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die zur medizinischen Verwendung dient.
Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung einer gegenüber gonadotropinfreisetzendem Hormon antagonistischen Zusammensetzung zum Antagonisieren von gonadotropinfrei setzendem Hormon bei einem Säuger, der unter einer auf das gonadotropinfreisetzende Hormon zurückgehenden Störung leidet.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die auf das gonadotropinfreisetzende Hormon zurückgehende Störung eine sexualhormonabhängige Krankheit ist.