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DE69626116T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzungen die pantoprazol mit verzögerter freisetzung und antimikrobielle mittel enthalten - Google Patents

Orale pharmazeutische zusammensetzungen die pantoprazol mit verzögerter freisetzung und antimikrobielle mittel enthalten

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Publication number
DE69626116T2
DE69626116T2 DE69626116T DE69626116T DE69626116T2 DE 69626116 T2 DE69626116 T2 DE 69626116T2 DE 69626116 T DE69626116 T DE 69626116T DE 69626116 T DE69626116 T DE 69626116T DE 69626116 T2 DE69626116 T2 DE 69626116T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
oral pharmaceutical
pantoprazole
release
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69626116T
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English (en)
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DE69626116D1 (de
Inventor
Gerald Benedikt
Rango Dietrich
Hartmut Ney
George Sachs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma AG filed Critical Altana Pharma AG
Publication of DE69626116D1 publication Critical patent/DE69626116D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69626116T2 publication Critical patent/DE69626116T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft orale pharmazeutische Zusammensetzungen in Pellet- oder Tablettenform zur kombinierten Anwendung von Pantoprazol mit einem antimikrobiellen Wirkstoff zur Behandlung von durch Helicobacter verursachten Erkrankungen.
    • Hintergrund
  • Pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole, die beispielsweise in EP-A 0005129, EP-A-0166287 und EP-A 0268956 offenbart sind, werden aufgrund ihrer H&spplus;/K&supmin;-ATPase-inhibierenden Wirkung zunehmend wichtiger für die Therapie von Erkrankungen, die ihren Ursprung in einer erhöhten Magensäuresekretion haben. Beispiele von Wirkstoffen aus dieser Gruppe, die bereits im Handel erhältlich sind, sind Omeprazol (INN), Lansoprazol (INN) und Pantoprazol (INN). Diese Wirkstoffe werden auch als irreversible Protonenpumpenhemmer bezeichnet.
  • Schon seit einiger Zeit wird eine Bekämpfung der Mikrobe Helicobacter pylori, von der man annimmt, daß sie für bestimmte Magenerkrankungen verantwortlich ist, durch die kombinierte Anwendung eines antimikrobiellen Wirkstoffs mit Wirkung gegen Helicobacter pylori und eines Mittels, das die Magensäure vermindert, als Methode der Wahl angesehen.
  • In EP-A 0519365 wird (für den Wirkstoff Pantoprazol) eine Formulierung vorgeschlagen, die auf dem Prinzip eines mit einer wasserlöslichen Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht beschichteten alkalischen Kerns beruht, wobei eine erhöhte Stabilität dadurch erzielt wird, daß man Polyvinylpyrrolidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel für den alkalischen Kern verwendet.
  • In EP-A 0342522 wird eine Formulierung von säureempfindlichen Benzimidazolen offenbart, bei der sich zwischen dem alkalischen Kern und der magensaftresistenten Beschichtung eine Zwischenschicht befindet, die aus einem filmbildenden Material, das nur wenig in Wasser löslich ist, wie z. B. Ethylcellulose oder Polyvinylacetat, und einem feinteiligen anorganischen oder organischen Material, das darin suspendiert ist und nur wenig in Wasser löslich ist, wie z. B. Magnesiumoxid, Siliciumoxid oder Saccharosefettsäureestern, besteht.
  • In JP-A 59020219 wird eine magensaftresistente Zusammensetzung für säurelabile Wirkstoffe offenbart, die (unter der magensaftresistenten Beschichtung) eine Zwischenschicht eines filmbildenden Materials wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einem Anteil an höheren Fettsäuren enthält.
  • In DE-A 3233764 wird für magensaftresistente Zusammensetzungen eine Zwischenschicht vorgeschlagen, die aus einem wasserlöslichen Celluloseether und einer wasserlöslichen mono- oder polybasischen organischen Säure wie z. B. Citronensäure, Weinsäure und dergleichen gebildet wird.
  • Die kombinierte Anwendung von irreversiblen Protonenpumpenhemmern mit antimikrobiellen Wirkstoffen zeigt in vitro in der Tat eine gute Wirkung gegen Helicobacter. Die mit dieser kombinierten Anwendung erzielte klinische Wirkung ist jedoch enttäuschend. Praktische Unannehmlichkeiten bereitet die große Verzögerung beim Einsetzen der Wirkung.
    • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die Wirkung eines antimikrobiellen Wirkstoffs gegen Helicobacter wird überraschenderweise durch die Verabreichung von Pantoprazol in Retard-Form (Depotarzneiform) verstärkt. Es muß als besonders überraschend erachtet werden, daß darüber hinaus die Verabreichung von Retard-Pantoprazol dazu führt, daß das Einsetzen der Wirkung wesentlich schneller stattfindet, als bei der Verabreichung einer Form ohne verzögerte Freisetzung. Die Behandlungsdauer bis zum Ausmerzen von Helicobacter wird verkürzt, wodurch beträchtliche Mengen an Antibiotikum und Säurehemmer eingespart werden.
  • Die Erfindung betrifft somit eine orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer durch Helicobacter verursachten Erkrankung, enthaltend Pantoprazol in Kombination mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff, wobei das Pantoprazol wenigstens teilweise in Retard-Form vorliegt. Weitere Gegenstände der Erfindung sind aus den Ansprüchen ersichtlich.
    • Ausführliche Darstellung
  • In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei Pantroprazol um die Verbindung 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]- 1H-benzimidazol, seine Salze und Solvate (z. B. Hydrate), insbesondere das Natriumsalz mit eineinhalb Molekülen Kristallwasser (Pantoprazol-Na · 1,5 H&sub2;O).
  • Beispiele für geeignete antimikrobielle Wirkstoffe (die gegen Helicobacter und insbesondere gegen Helicobacter pylori wirken) sind in der europäischen Patentanmeldung EP-A 0282131 aufgeführt. Zu diesen Wirkstoffen gehören beispielsweise Bismuthsalze (wie Bismuthsubcitrat oder Bismuthsubsalicylat), Sulfonamide, Nitrofurane (wie Nitrofurazon, Nitrofurantoin oder Furazolidon), Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol oder Antibiotika. Beispiele für Antibiotika, die in diesem Zusammenhang Erwähnung finden können, sind, geordnet nach bestimmten Wirkstoffklassen: Aminoglycoside, wie z. B. Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Amikacin oder Streptomycin; Macrolide, wie z. B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin oder Rifampicin; Penicilline wie z. B. Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Mezlocillin oder Amoxicillin; Polypeptide wie z. B. Bacitracin oder Polymyxin; Tetracycline wie z. B. Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin oder Doxycyclin; Carbapeneme wie z. B. Imipenem, Loracarbef, Meropenem oder Panipenem; Cephalosporine wie z. B. Cefalexin, Cefoxitin, Cefuroxim-Axetil, Cefotaxim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefaclor, Cefadroxil oder Cephalothin; Gyraseinhibitoren wie z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin oder Pefloxacin, oder verschiedene andere Antibiotika wie z. B. Chloramphenicol.
  • Besonders erwähnenswert in diesem Zusammenhang ist auch die kombinierte Verabreichung von Pantoprazol mit einer Mehrzahl an antimikrobiellen Wirkstoffen, beispielsweise mit einer Kombination eines Bismuthsalzes und/oder Tetracyclin mit Metronidazol, oder mit der Kombination von Amoxicillin oder Clarithromycin mit Metronidazol.
  • Antimikrobielle Wirkstoffe, die betont werden können, sind Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Rifampicin, Ampicillin, Mezlocillin, Amoxicillin, Tetracyclin, Minocyclin, Doxycyclin, Imipenem, Meropenem, Cefalexin, Cefuroxim-Axetil, Cefpodoxim-Proxetil, Cefaclor, Cefadroxil, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin und Pefloxacin.
  • Als antimikrobielle Wirkstoffe, die besonders betont werden sollten, können Clarithromycin und Amoxicillin Erwähnung finden.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet "kombinierte Verabreichung" feste und insbesondere freie Kombinationen, d. h. Retard-Pantoprazol und der mikrobielle Wirkstoff liegen entweder zusammen in einer Dosiseinheit vor, oder Retard-Pantoprazol und antimikrobieller Wirkstoff, die in getrennten Dosiseinheiten vorliegen, werden direkt nacheinander oder innerhalb eines relativ langen Zeitraums verabreicht; ein "relativ langer Zeitraum" bedeutet eine Zeitspanne von bis maximal 24 Stunden. Bei einer Verwendung als getrennte Dosiseinheiten sind diese vorzugsweise in einer Packung verfügbar. So werden die beiden Dosiseinheiten beispielsweise zusammen in Durchdrückpackungen verpackt, die in Hinsicht auf die Anordnung der beiden Dosiseinheiten zueinander, der Beschriftung und/oder der Farbgebung so entworfen sind, daß dem Patienten die Zeitpunkte für die Einnahme der einzelnen Komponenten (die Dosierung) der beiden Dosisformen ersichtlich sind.
  • Mit " Dosiseinheit" ist insbesondere eine medizinische Dosisform gemeint, bei der die Verzögerung der Freisetzung von Pantoprazol mit so wenig Problemen wie möglich erzielt wird. Hierzu gehören insbesondere Tabletten, beschichtete Tabletten oder Pellets, und Mikrotabletten in Kapseln, wobei die Dosisform vorzugsweise so ausgelegt ist, daß die beiden Wirkstoffkomponenten (einerseits Pantoprazol und andererseits der antimikrobielle Wirkstoff) so freigesetzt bzw. dem Körper wirksam verfügbar gemacht werden, daß ein optimales Wirkstoffprofil und somit ein optimales Wirkungsprofil erzielt wird.
  • Es ist (für die verzögerte Freisetzung) möglich, verschiedene Typen und Verzögerungsgrade einzusetzen, so daß eine für die Erhöhung des pH-Wertes ausreichende Pantoprazol-Plasmakonzentration sichergestellt wird, die solange wie möglich anhält.
  • Wie der antimikrobielle Wirkstoff pharmazeutisch formuliert wird, ist für den betreffenden Wirkstoff dem Fachmann an sich bekannt.
  • Auch eine schnelle Freisetzung eines Teils des Pantoprazols und eine länger anhaltende Freisetzung eines anderen Teils läßt sich erzielen, beispielsweise durch beschichtete Tabletten oder Tabletten mit mehreren Schichten, wobei in diesem Fall ein Teil des Pantoprazols in einer äußeren Beschichtung vorhanden ist, in einer Form, in der dessen Freisetzung nicht verzögert wird; hierauf folgt eine andere Beschichtung, die den antimikrobiellen Wirkstoff enthält, und dann der Kern mit dem Pantoprazol, dessen Freisetzung in geeigneter Weise ausgedehnt ist.
  • Wie genau sich eine Verzögerung bzw. Ausdehnung der Freisetzung erzielen läßt, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt. Gleichermaßen ist der Fachmann mit geeigneten Hilfsmitteln und Vehikeln für die erforderlichen Dosisformen (pharmazeutische Formulierungen) vertraut. Neben Lösungsmitteln kann man Tablettierhilfsmittel und andere Wirkstoffhilfsmittel verwenden, beispielsweise Zusammensetzungen zur Beschichtung von Tabletten, Weichmacher, Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe, usw. Sind Unverträglichkeiten zwischen den Wirkstoffen oder zwischen den Wirkstoffen und Hilfsstoffen zu erwarten, so werden gegebenenfalls geeignete Trennschichten aufgetragen (beispielsweise in beschichteten Tabletten oder Tabletten mit mehreren Schichten).
  • Die Dosierung der Wirkstoffe hängt in großem Maße von der Beschaffenheit der verwendeten antimikrobiellen Wirkstoffe ab. Als typische Dosierung für Pantoprazol kann eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise von 0,05 bis 5, insbesondere von 0,1 bis 1,5, mg/kg Körpergewicht angesehen werden, gegebenenfalls in Form einer Mehrzahl von Einzeldosen. Penicilline wie Amoxicillin, werden in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 40, vorzugsweise von 10 bis 20, mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Aufgrund der großen Zersetzungsneigung in neutraler und insbesondere saurer Umgebung, was auch zu tiefgefärbten Zersetzungsprodukten führt, ist es bei oralen Zusammensetzungen einerseits erforderlich, Pantoprazol in einer alkalischen Umgebung zu halten und es andererseits gegen den Einfluß von Säuren zu schützen. Es ist allgemein bekannt, daß man Tabletten oder Pellets, die einen säurelabilen Wirkstoff enthalten, mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet, der sich nach Durchgang durch den Magen schnell im alkalischen Medium des Darms auflöst. Im Fall von Pantoprazol, das überaus säurelabil ist, ist es erforderlich, es im Tablettenkern oder in Pellets in Form seiner Alkalisalze, beispielsweise als Natriumsalze, oder zusammen mit alkalischen Substanzen zu verarbeiten. Da die für magensaftresistente Beschichtungen geeigneten Substanzen freie Carboxylgruppen enthalten, kommt es zu Problemen, wenn die magensaftresistente Beschichtung durch das alkalische Medium im Inneren teilweise oder sogar ganz von innen aufgelöst wird und die freien Carboxylgruppen die Zersetzung der Wirkstoffe fördern. Es ist daher notwendig, zwischen magensaftresistenter Beschichtung und dem alkalischen Tablettenkern eine versiegelnde Zwischenschicht (Unterbeschichtung) bereitzustellen. In EP-A 0244380 wird vorgeschlagen, Kerne, die den Wirkstoff zusammen mit alkalischen Verbindungen oder als Alkalisalze enthalten, mit wenigstens einer Schicht, die in Wasser löslich ist oder sich in Wasser schnell zersetzt, einer nichtazidischen, inerten pharmazeutisch unbedenklichen Substanz zu beschichten, bevor die magensaftresistente Schicht aufgetragen wird.
  • Die Zwischenschicht bzw. die Zwischenschichten wirken als pH-puffernde Zonen, in denen Wasserstoffionen, die von der Außenseite hineindiffundieren, mit den Hydroxylionen reagieren können, die aus dem alkalischen Kern herausdiffundieren. Zur Erhöhung der Pufferkapazität der Zwischenschicht wird vorgeschlagen, Puffersubstanz in die Zwischenschicht(en) einzuarbeiten. In der Praxis ist es durch dieses Verfahren möglich, relativ stabile Zusammensetzungen zu erhalten. Es sind jedoch relativ dicke Zwischenschichten erforderlich, um eine unansehnliche Verfärbung zu verhindern, die selbst bei nur geringer Zersetzung auftritt. Darüber hinaus sind beträchtliche Anstrengungen zur Vermeidung von Feuchtigkeitsspuren während der Herstellung erforderlich.
  • Es ist eine weitere Aufgabe innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit einer verzögerten und kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen in Pellet- oder Tablettenform für Pantoprazol bereitzustellen, die sich durch eine große Beständigkeit gegen durch Feuchtigkeit und andere Einflüsse verursachte Zersetzung und Verfärbung des Wirkstoffes auszeichnet.
  • Diese Aufgabe wird in besonders vorteilhafter Form durch die Bereitstellung wenigstens einer die Freisetzung verlangsamenden Zwischenschicht eines wasserunlöslichen Filmbildners gelöst, die gleichzeitig eine Barriere gegen gegenseitige Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff mit einer alkalischen Reaktion und der magensaftresistenten Beschichtung mit einer sauren Reaktion darstellt.
  • In diesem Zusammenhang werden Filmbildner als wasserunlöslich betrachtet, wenn sie nicht ohne weitere Zusätze (organische Lösungsmittel, Reinigungsmittel, alkalisierende Substanzen, usw.) in Wasser gelöst werden können.
  • Die Erfindung betrifft daher weiterhin eine orale pharmazeutische Zusammensetzung in Pellet- oder Tablettenform für säurelabile irreversible Protonenpumpenhemmer, die einen alkalischen Pellet- oder Tablettenkern, wenigstens · eine die Freisetzung verlangsamende, die Freisetzung kontrollierende Zwischenschicht und eine äußere, im Dünndarm lösliche magensaftresistente Schicht umfaßt, wobei die Zwischenschicht für die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem wasserunlöslichen Filmbildner besteht, der aus einer wasserfreien Lösung oder einer wäßrigen Dispersion aufgetragen wird.
  • Die Verlangsamung der Freisetzung läßt sich beispielsweise durch eine semipermeable Membran, wie in einer Vielzahl von Patenten (z. B. EP-B 0185331) offenbart, erzielen.
  • Wie genau sich eine Verzögerung der Freisetzung erzielen läßt, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt. Gleichermaßen ist der Fachmann mit geeigneten Hilfsmitteln und Vehikeln für die erforderlichen Dosisformen (pharmazeutische Formulierungen) vertraut. Neben Lösungsmitteln kann man Tablettierhilfsmittel und andere Wirkstoffhilfsmittel verwenden, beispielsweise Zusammensetzungen zur Beschichtung von Tabletten, Weichmacher, Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe. Sind Unverträglichkeiten zwischen den Wirkstoffen oder zwischen den Wirkstoffen und Hilfsstoffen zu erwarten, so werden gegebenenfalls geeignete Trennschichten aufgetragen.
  • Die erfindungsgemäßen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen unterscheiden sich vom Stand der Technik durch die kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe und eine erhöhte Stabilität. Es ist besonders vorteilhaft, die Zwischenschicht (die die Freisetzung der Wirkstoffe kontrolliert) sehr dünn (zwischen 20 und 80, vorzugsweise zwischen 40 und 60, um) zu halten, was zu einer beträchtlichen Materialersparnis und kürzeren Verarbeitungszeiten führt. Da die Zwischenschicht nicht in Wasser löslich ist, ist die Auftragung der magensaftresistenten Schicht in Form einer wäßrigen Suspension nicht kritisch, da es nicht zu einer Auflösung der Zwischenschicht kommt. Weiterhin erhält man orale pharmazeutische Zusammensetzungen mit wesentlich glatterer Oberfläche, was nicht nur zu einem besseren optischen Aussehen führt sondern auch die Bedruckung der Tabletten technisch vereinfacht.
  • Damit der Pellet- bzw. Tablettenkern basisch reagiert, wird eine anorganische Base zugemischt (wenn sich die erforderliche Erhöhung des pH-Wertes nicht einfach durch die Verwendung eines Wirkstoffsalzes erzielen läßt). In diesem Zusammenhang können beispielsweise pharmakologisch unbedenkliche Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallsalze schwacher Säuren und die pharmakologisch unbedenklichen Hydroxide und Oxide von Erdalkali- und Erdmetallen erwähnt werden. Natriumcarbonat beispielsweise kann als eine Base erwähnt werden, die betont werden sollte.
  • Neben Füllstoffen und Bindemitteln werden auch andere Hilfsstoffe, insbesondere Gleitmittel und Antihaftmittel, und Tablettensprengmittel bei der Herstellung der Tablettenkerne verwendet. Ein besonders geeignetes Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon in verschiedenen Polymerisierungsgraden. Als Beispiele für Gleitmittel und Antihaftmittel können höhere Fettsäuren und ihre Alkali- und Erdalkalisalze wie z. B. Calciumstearat Erwähnung finden. Geeignete Tablettensprengmittel sind insbesondere chemisch inerte Mittel. Tablettensprengmittel, die als bevorzugt erwähnt werden können, sind quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulosen und Natriumstärkeglycolat.
  • Als filmbildende Polymere können in der/die wasserunlöslichen, die Freisetzung verlangsamenden Zwischenschicht(en) (die auf den Pellet- oder Tablettenkern aufgetragen wird/werden) beispielsweise Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Ammoniummethacrylat- Copolymer Typ A (z. B. Eudragit® RL) und Typ B (Eudragit® RS), usw. verwendet werden. Die Freisetzungsrate läßt sich nicht nur durch die Einarbeitung von geeigneten wasserlöslichen Porenbildnern wie PEG, Laktose, Mannit, Sorbit und HPMC in die Zwischenschicht(en) sondern auch durch die Dicke der aufgetragenen Zwischenschicht einstellen.
  • Bei den für die die Freisetzung kontrollierende Polymerdispersion verwendeten Lösungsmitteln oder Dispersionsmitteln handelt es sich um nichtwäßrige organische Lösungsmittel wie z. B. Alkohole, Ketone oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, oder Mischungen solcher Lösungsmittel.
  • Auf ähnliche Weise ist es möglich, osmotische Systeme mit semipermeablen Celluloseacetat-, Celluloseacetatbutyrat- und/oder Celluloseacetatpropionatmembranen, wie in US-A 3845770, US-A 3916899, US-A 4036227, US-A 4093708, US-A 4096238, US-A 4135514 und US-A 4142526 beschrieben, zur Einstellung der Freisetzung der Wirkstoffe zu verwenden. Diese können mit wäßrigen Dispersionen magensaftresistenter Lacke beschichtet werden, ohne daß sich die Freisetzungsrate ändert.
  • Beispiele von geeigneten Polymeren für die magensaftresistente Beschichtung sind Methacrylsäure- Methylmethacrylat-Copolymer oder Methacrylsäure- Ethylmethacrylat-Copolymer (Eudragit® L) oder Cellulosederivate wie Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcel), Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetattrimellitat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50, HPSS), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) oder Polyvinylacetatphthalat, denen man, falls gewünscht, auch Weichmacher (wie Propylenglykol) und/oder andere Zusatzstoffe und Hilfsstoffe (z.B Puffer, Basen wie vorzugsweise Aluminiumhydroxid oder Pigmente) zusetzen kann.
  • Die Schichten werden auf herkömmliche Weise unter Verwendung von für diese Zwecke gebräuchlichen Geräten aufgetragen.
    • Beispiele
  • Durch die folgenden Formulierungsbeispiele wird die Erfindung genauer erläutert, ohne daß sie dadurch eingeschränkt wird. Beispiel 1 Tabletten:
  • a) wird mit einem Teil b), c) und d) gemischt. Das restliche b, und c) wird einer klaren wäßrigen Lösung von e) zugesetzt, und der pH-Wert wird mit b) auf > 10 eingestellt. Diese Lösung wird für die Wirbelschichtgranulierung verwendet. Das getrocknete Granulat wird mit dem restlichen d) und f) versetzt, und das Granulat wird in einer geeigneten Tablettiermaschine komprimiert.
  • Zur Herstellung von Lösung (A) wird g) in 165 ml Isopropanol gelöst. Mit einem Rotor-Stator-Mixer wird eine feine Suspension von h) in 165 ml Isopropanol hergestellt, und im Anschluß werden zur Herstellung von Suspension (B) i) und j) in einem geeigneten Mixer gerührt. Die Lösung (A) und die Suspension (B) werden vereinigt.
  • Die aus I erhaltenen Tablettenkerne werden in einem geeigneten Apparat mit der oben erhaltenen Suspension beschichtet, so daß man eine adequate Schichtdicke erhält.
  • 1) wird mit 140 ml Wasser verdünnt und mit m) versetzt. Die so erhaltene Dispersion wird vor der Verarbeitung gesiebt. Die Dispersion aus III wird in geeignetem Gerät auf die aus II erhaltenen vorversiegelten Kerne gesprüht.
    • Beispiel 2 Tabletten: I. Herstellung des unbeschichteten Kerns:
  • Die Herstellung der Kerne erfolgte wie in Beispiel I, Punkt I.
  • Zur Herstellung einer Lösung (A) wird g) in 150 ml einer 1 : 1-Mischung von Aceton und Chloroform gelöst.
  • Mit einem Rotor-Stator-Mixer wird eine feine Suspension von h) in 150 ml einer 1 : 1 Mischung von Aceton und Chloroform hergestellt, und im Anschluß werden zur Herstellung von Suspension (B) i) und j) in einem geeigneten Mixer gerührt. Die Lösung (A) und die Suspension (B) werden vereinigt.
  • Die aus I erhaltenen Tablettenkerne werden in einem geeigneten Apparat mit der oben erhaltenen Suspension beschichtet, so daß man eine adequate Schichtdicke erhält.
  • Gesamtgewicht pro mit einem magensaftresistenten Film beschichteten
  • Tablette 183,50 mg
  • l) wird mit 135 ml Wasser verdünnt und mit m) versetzt. Die so erhaltene Dispersion wird vor der Verarbeitung gesiebt.
  • Die Dispersion aus III wird in geeignetem Gerät auf die aus II erhaltenen vorversiegelten Kerne gesprüht. Beispiel 3 Pellets:
  • a) wird in einer Wirbelschicht (Wurster-Verfahren) mit einer wäßrigen Lösung von b), c) und d) besprüht.
  • f) , g), h) und e) werden nacheinander in 4 Litern gereinigtes Wasser gelöst und in einer Wirbelschicht (Wurster-Verfahren) auf 900 g der in I erhaltenen Pellets gesprüht.
    • III. Vorversiegelte Pellets
  • Analog der für Tabletten beschriebenen Vorschrift wird in einem Kessel oder einer Wirbelschicht eine die Freisetzung verlangsamende Schicht aufgetragen.
    • IV. Magensaftresistent beschichtete Pellets
  • Die Beschichtung wird analog der für die Tabletten beschriebenen Vorschrift in einem Kessel oder einer Wirbelschicht aufgetragen.
  • Die Pellets werden anschließend in Kapseln geeigneter Größe (z. B. Größe 1) abgepackt. Beispiel 4
  • c)-f) werden trocken vorgemischt und anschließend in einem herkömmlichen Knetgerät oder Hochgeschwindigkeitsmischer mit einer Lösung von Na-Carbonat und Na-Carboxymethylcellulose in Wasser angefeuchtet, so daß man eine pastenähnliche Konsistenz erhält. Die so erhaltene Zusammensetzung wird dann durch das dem Fachmann bekannte Extruder-Rounder-Verfahren extrudiert und zu Pellets geformt. Die angefeuchteten Pellets werden in geeignetem Gerät (Trockenofen/Wirbelschicht, usw.) getrocknet.
    • III. Die Freisetzung verlangsamende Schicht:
  • Die die Freisetzung verlangsamende Schicht wird analog der für Tabletten beschriebenen Vorschrift in einem Kessel oder einer Wirbelschicht aufgetragen.
    • IV. Magensaftresistent beschichtete Pellets
  • Die Beschichtung wird analog der für die Tabletten beschriebenen Vorschrift in einem Kessel oder einer Wirbelschicht aufgetragen.
  • Die Pellets werden anschließend in Kapseln geeigneter Größe (z. B. Größe 1) abgepackt.

Claims (18)

1. Orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer durch Helicobacter verursachten Erkrankung, enthaltend Pantoprazol in Kombination mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff, wobei das Pantoprazol wenigstens teilweise in Retard-Form (Depotarzneiform) vorliegt.
2. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol, das ganz oder teilweise in Retard-Form vorliegt, sich in einer festen Kombination mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff in einer Einzeldosisform befindet.
3. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Pantoprazol in Pelletform zusammen mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff in einer Kapsel als Dosisform vorliegt.
4. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Pantoprazol, das ganz oder teilweise in Retard-Form vorliegt, sich zusammen mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff in einer mehrschichtigen Tablette befindet.
5. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Pantoprazol und wenigstens ein antimikrobieller Wirkstoff in getrennten Dosisformen in einer Einzelpackung vorliegen.
6. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich bei der Einzelpackung um eine Durchdrückpackung handelt, die so entworfen ist, daß dem Patienten die Dosierung durch die Anordnung der einzelnen Komponenten der Dosiseinheiten zueinander, durch Beschriftung und/oder durch Farbgebung vermittelt wird.
7. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Retard-Form von Pantoprazol ein alkalisches Pellet bzw. einen alkalischen Tablettenkern, wenigstens eine die Wirkstofffreisetzung steuernde Zwischenschicht und eine äußere magensaftresistente Schicht, die im Dünndarm löslich ist, aufweist.
8. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei wenigstens eine Zwischenschicht aus einem wasserunlöslichen, die Freisetzung verlangsamenden Filmbildner gebildet wird.
9. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der Filmbildner aus einer Lösung oder Dispersion aufgetragen wurde.
10. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zwischenschicht als wasserunlöslichen, die Freisetzung verlangsamenden Filmbildner wasserunlöslichen Celluloseether und/oder Polyvinylacetat enthält.
11. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zwischenschicht als wasserunlöslichen, die Freisetzung verlangsamenden Filmbildner Ethylcellulose, Ammoniummethacrylatcopolymer (Eudragit® RS, Eudragit® RL) oder Polyvinylalkohol enthält.
12. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die äußere, im Dünndarm lösliche magensaftresistente Schicht Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer oder Methacrylsäure-Ethylmethacrylat-Copolymer (Eudragit® L) enthält.
13. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die äußere, magensaftresistente Schicht einen Überzug aus einem Cellulosederivat enthält.
14. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Cellulosederivat aus der aus Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Hydroxypropylmethyl- cellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
15. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Zwischenschicht weiterhin eine Komponente ausgewählt aus der aus einem Porenbildner, einem Weichmacher, einem Puffer, einer Base und einem Pigment bestehenden Gruppe enthält.
16. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, wobei der antimikrobielle Wirkstoff aus der aus Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol, Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Streptomycin, Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Clindamycin, Rifampicin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Mezlocillin, Amoxicillin, Bacitracin, Polymyxin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin, Doxycyclin, Imipenem, Loracarbef, Meropenem, Panipenem, Cefalexin, Cefoxitin, Cefuroxim-Axetil, Cefotaxim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefaclor, Cefadroxil, Cephalothin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin und Chloramphenicol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
17. Verwendung von Pantoprazol in Kombination mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von durch Helicobacter verursachten Erkrankungen, wobei wenigstens ein Teil des Pantoprazols in Retard-Form (Depot-Arzneiform) vorliegt.
18. Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung in Pellet- oder Tablettenform von Pantoprazol als Wirkstoff, zu dessen Verwendung in Kombination mit wenigstens einem antimikrobiellen Wirkstoff zur Behandlung einer durch Helicobacter verursachten Erkrankung, bei dem man a) den Wirkstoff als alkalisches Salz und/oder unter Zugabe von einer alkalischen Substanz in ein Pellet oder einen Tablettenkern einarbeitet, b) hierauf wenigstens eine die Freisetzung verlangsamende Zwischenschicht aufträgt, die im wesentlichen aus einem wasserunlöslichen, die Freisetzung verlangsamenden Filmbildner besteht, und c) anschließend eine äußere, im Dünndarm lösliche magensaftresistente Schicht aufträgt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101378734A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 佰欧杰尼瑞克斯制药有限公司 基于微片的药物制剂
DE102008056312A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Biogenerics Pharma Gmbh Verwendung von Mikrotabletten als Lebens-und Futtermittelzusatz

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1092434B1 (de) * 1995-09-21 2004-03-24 Pharma Pass II LLC Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
SE9700885D0 (sv) * 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6197331B1 (en) 1997-07-24 2001-03-06 Perio Products Ltd. Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity
SI1003554T1 (en) * 1997-07-25 2005-04-30 Altana Pharma Ag Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
IN186245B (de) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
TR200000944T2 (tr) * 1997-10-09 2000-11-21 Perio Products Ltd. Geciktirmeli tam çözünümlü mide-bağırsak bölgesi ilaç verme sistemi.
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
CA2321265C (en) * 1998-02-24 2009-10-13 Kaneka Corporation Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith
CA2325050A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Dalhousie University A novel nitroreductase and therapeutic uses therefor
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
DE69930648T2 (de) * 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
DE19850445A1 (de) * 1998-11-02 2000-05-04 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen
WO2000028975A2 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Astrazeneca Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
US6632451B2 (en) 1999-06-04 2003-10-14 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
DE10030318C1 (de) * 2000-06-27 2002-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelverpackung für die Eradikationstherapie
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
CA2359812C (en) * 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
ES2375269T3 (es) * 2000-12-07 2012-02-28 Nycomed Gmbh Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo l�?bil ante los �?cidos.
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
EP1399190B1 (de) * 2001-06-22 2010-09-08 Bend Research, Inc. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend schwer lösliche und säureempfindliche arzneistoffe und neutralisierte anionische polymere
CA2450957A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
DE10211289A1 (de) 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Kombination von Polyvinylacetat von wasserunlöslichen, säureunlöslichen oder alkaliunlöslichen Polymeren zur Hestellung von Filmüberzügen mit sehr kontrollierter Freisetzung und hoher Stabilität
ES2314227T7 (es) * 2002-04-09 2012-11-19 Flamel Technologies Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
JP4732696B2 (ja) 2002-04-09 2011-07-27 フラメル・テクノロジー 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
EP1519717B1 (de) * 2002-07-05 2010-09-29 Temrel Limited Zusammensetzung zur kontrollierten wirkstoffabgabe
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
WO2004009059A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aventis Pharma S.A. Taste masked oral composition of telithromycin
JP2005538105A (ja) * 2002-07-25 2005-12-15 ファルマシア・コーポレーション 水不溶性ポリマーおよび水溶性の小孔形成物質からなる２層により被覆された固体剤形の製造方法
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
AU2003250468A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
AU2003273000A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
CA2501324A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
AU2002361495A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
WO2004080439A1 (ja) * 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
CA2520321A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
BR0300882A (pt) * 2003-04-09 2005-05-10 Cmax Otimizacao De Resultados Composições farmacêuticas, método e uso de formulação para tratamento e prevenção de infecções associadas com helicobacter pylori em mamìferos e no ser humano
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US8986736B2 (en) * 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
US20050042277A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-24 Irukulla Srinivas Pharmaceutical compositions having a swellable coating
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258949B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP5686494B2 (ja) * 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
MXPA06002443A (es) * 2003-09-03 2006-08-31 Agi Therapeutics Ltd Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
WO2005051362A2 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
PT1746980E (pt) 2004-05-07 2012-01-25 Nycomed Gmbh Forma de dosagem farmacêutica compreendendo granulados assim como o seu processo de fabrico
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP1771158A4 (de) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp Tablette für pulsierte abgabe
DE102004035936A1 (de) 2004-07-23 2006-03-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006026829A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Metelli Pty Ltd Stable paste composition of enteric coated acid labile active agent and use thereof
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
EP1830823A2 (de) 2004-12-23 2007-09-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stabile orale benzimidazol-zusammensetzungen und herstellungsverfahren
US20080279951A1 (en) * 2005-02-02 2008-11-13 Rajesh Gandhi Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process
JP2008534530A (ja) * 2005-03-29 2008-08-28 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形
BRPI0609505A2 (pt) * 2005-03-29 2010-04-13 Rihm Gmbh forma farmacêutica em multipartìculas compreendendo péletes com uma matriz que influencia o fornecimento de uma substáncia moduladora
EP1895990A2 (de) * 2005-05-13 2008-03-12 Combino Pharm, S.L. Formulierungen mit pantoprazolfreier säure und deren salzen
US20070087056A1 (en) * 2005-08-09 2007-04-19 Claudia Guthmann Pharmaceutical form with sustained pH-independent active ingredient release for active ingredients having strong pH-dependent solubility
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1803450A1 (de) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Eradikation von Helicobacter Pylori
US8865212B2 (en) * 2006-01-16 2014-10-21 Jubilant Generics Limited Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same
WO2007092717A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Fmc Corporation Latex or pseudolatex compositions coatings and coating processes
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
WO2008015530A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Aurobindo Pharma Limited Stable solid oral formulation of pantoprazole
KR101556797B1 (ko) * 2006-08-18 2015-10-01 에보니크 룀 게엠베하 양호한 수용해도를 가지는 활성 성분을 위한 활성 성분 전달이 제어되는 제약 조성물
KR20100116165A (ko) 2007-10-12 2010-10-29 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
US20100247737A1 (en) * 2007-11-27 2010-09-30 Hiroshi Sakamoto Method for producing granulated preparation
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
WO2010040021A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment of bowel diseases with granulated mesalamine
WO2010103365A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
US8663671B2 (en) 2009-11-05 2014-03-04 Philip Morris Usa Inc. Methods and compositions for producing hydrogel capsules coated for low permeability and physical integrity
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20150283083A1 (en) * 2012-11-19 2015-10-08 Azanta A/S Dispersible Tablet
WO2014136494A1 (ja) * 2013-03-08 2014-09-12 富士フイルム株式会社 腸溶性細粒及び医薬組成物
US20140271845A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cerovene, Inc. Coated substrate compositions
EP3088002A4 (de) * 2014-01-31 2017-12-20 Shionogi & Co., Ltd. Formulierungen mit erweiterter freisetzung
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
UY39094A (es) * 2020-02-27 2021-07-30 Hk Inno N Corp Composición farmacéutica que comprende compuesto derivado de bencimidazol

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
GB9018603D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Smith Kline French Lab Compositions
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
JPH08509736A (ja) * 1993-04-27 1996-10-15 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的に純粋な（−）パントプラゾールを用いる胃の疾患治療の方法と組成
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
AU7833194A (en) * 1993-09-20 1995-04-10 Procter & Gamble Company, The Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101378734A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 佰欧杰尼瑞克斯制药有限公司 基于微片的药物制剂
US8883205B2 (en) 2006-02-10 2014-11-11 Biogenerics Pharma Gmbh Microtablet-based pharmaceutical preparation
DE102008056312A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Biogenerics Pharma Gmbh Verwendung von Mikrotabletten als Lebens-und Futtermittelzusatz
WO2010051792A1 (de) 2008-11-07 2010-05-14 Biogenerics Pharma Gmbh Verwendung von mikrotabletten als lebens- und futtermittelzusatz

Also Published As

Publication number Publication date
CY2459B1 (en) 2005-06-03
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US6274173B1 (en) 2001-08-14
DK1213015T3 (da) 2006-08-14
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SI0841903T1 (en) 2003-08-31
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DE69626116D1 (de) 2003-03-13
WO1997002020A1 (en) 1997-01-23
DE69636104T2 (de) 2006-11-30
PT1213015E (pt) 2006-09-29
EP0841903B1 (de) 2003-02-05
ES2263700T3 (es) 2006-12-16
DK0841903T3 (da) 2003-05-19
CA2232450A1 (en) 1997-01-23
DE69636104D1 (de) 2006-06-08
EP0841903A1 (de) 1998-05-20
CA2587000A1 (en) 1997-01-23
EP1213015A1 (de) 2002-06-12
US5945124A (en) 1999-08-31
JPH11508577A (ja) 1999-07-27

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