DE60032453T2

DE60032453T2 - Ein verfahren zur synthese von ritonavir

Info

Publication number: DE60032453T2
Application number: DE60032453T
Authority: DE
Inventors: Pietro Bellani; Marco Frigerio; Patrizia Castoldi
Original assignee: Archimica SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1999-09-21
Filing date: 2000-09-18
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2020-09-19
Also published as: IT1313624B1; ES2278631T3; ITMI991950A1; ATE348819T1; KR100708581B1; WO2001021603A1; KR20010086449A; EP1133485B1; HUP0104259A2; DE60032453D1; US6407252B1; JP2003509504A; ITMI991950A0; AU7554600A; EP1133485A1; HUP0104259A3

Description

Ritonavir (CAS Nummer [155213-67-5]), dessen Strukturformel im Folgenden angegeben ist
ist ein Inhibitor oder Hemmer der humanen HIV Protease, der zum ersten Mal von Abbott in der internationalen Patentanmeldung WO 94/14436 beschrieben wurde zusammen mit dem Verfahren für die Herstellung davon.
Bei dem Syntheseschema, das in der WO 94/14436 angegeben ist, wird Ritonavir hergestellt ausgehend von Valin und von den Verbindungen 1, 4 und 7, deren Strukturformeln ebenfalls im Folgenden angegeben sind.
Das besagte Syntheseverfahren wurde nachfolgend optimiert in seinen vielen Teilen von Abbott, die dann die einzelnen Verbesserungen in den folgenden Patentdokumenten beschrieben und beanspruchten: US 5 354 866 , US 5 541 206 , US 5 491 253 , WO 98/54122, WO 98/00393 und WO 99/11636.
Das Verfahren für die Synthese von Ritonavir, das auf der Basis der oben genannten Patentdokumente ausgeführt wird, benötigt jedoch eine besonders große Anzahl an Zwischenproduktstufen; es ist auch inakzeptabel unter dem Gesichtspunkt der sogenannten „chemischen Synthese mit geringer Umweltauswir kung oder Umweltbelastung" (B.M. Trost Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995) 34, 259-281) aufgrund der erhöhten Verwendung von aktivierenden Gruppen und Schutzgruppen, die nicht unbeträchtlich zusätzliche Arbeit erfordern bei der Beseitigung der Nebenprodukte oder Abfallprodukte des Verfahrens, mit einer folgenden Zunahme in den Gesamtherstellungskosten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zu finden für die Synthese von Ritonavir, das eine geringere Anzahl von Zwischenproduktstufen erfordert und die Erfordernisse einer chemischen Synthese mit geringer Umweltauswirkung oder Umweltbelastung erfüllt, um auf diese Weise eine „Materialverschwendung" zu begrenzen.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das durch Verwendung der gleichen Verbindungen wie solchen, die in der WO 94/14436 verwendet werden, zu der Bildung von Ritonavir führt in nur fünf Stufen und mit einer minimalen Verwendung von Kohlenstoffatomen, die nicht in das Endmolekül oder Produktmolekül einverleibt werden.
Das Verfahren, das den Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, wird grafisch in Schema 1 dargestellt und ist aus den folgenden Stufen zusammengesetzt:

(a) Valin wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester (Bis(trichlormethyl)-carbonat) kondensiert, um das Zwischenprodukt 2 zu ergeben, dessen Strukturformel im Folgenden angegeben ist;
(b) das Zwischenprodukt 2, das so erhalten wird, wird mit der Verbindung 1 umgesetzt, um das Zwischenprodukt 3 zu ergeben, dessen Strukturformel im Folgenden angegeben ist;
(c) das so erhaltene Zwischenprodukt 3 wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester (Bis(trichlormethyl)-carbonat) und mit der Verbindung 4 umgesetzt, um das Zwischenprodukt 5 zu ergeben, dessen Strukturformel im Folgenden angegeben ist;
(d) die primäre Amingruppe des Zwischenprodukts 5 wird von seiner Schutzgruppe befreit, durch Entfernung der zwei Benzylgruppen, um das Zwischenprodukt 6 zu ergeben, dessen Strukturformel im Folgenden angegeben ist;
(e) das so erhaltene Zwischenprodukt 6 wird mit der Verbindung 7 umgesetzt, um Ritonavir zu ergeben.

Wie jeder Durchschnittsfachmann anerkennen wird, besitzt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu einer verringerten Anzahl an Zwischenproduktstufen auch einen besonderen Wert unter dem Gesichtspunkt der Umweltverträglichkeit, da mit Ausnahme eines Kohlenstoffatoms, das als Aktivator und Protektor oder Schutz des Zwischenprodukts 5 verwendet wird und des p-Nitrophenols, das als Aktivator in der letzten Umsetzung oder der finalen Reaktion eingesetzt wird, alle Kohlenstoffatome, die verwendet werden, dann in das Endmolekül oder Produktmolekül einverleibt werden.
Die Verbesserung, die durch diesen neuen Ansatz für die Synthese geleistet wird, ist auch verbunden mit dem Umstand, dass ein kostengünstiges Reagens, wie Kohlensäure-bistrichlormethylester (Bis(trichlormethyl)-carbonat (BTC)) in zwei der insgesamt fünf Stufen eingesetzt wird.
Eine zweite Aufgabe der Erfindung wird durch die Verbindung der Formel 3 dargestellt, die per se neu ist, und durch ihre Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese von Ritonavir.
Schließlich wird eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung dargestellt durch das Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel 5.
Unter einem praktischen Gesichtspunkt werden die Stufen (a) bis (e) unter Standardreaktionsbedingungen ausgeführt, die einem beliebigen Fachmann selbstverständlich sind; die bevorzugten Bedingungen von jeder einzelnen Stufe sind jedoch im Folgenden aufgelistet, jedoch nur zu Zwecken der Veranschaulichung:

• Die Stufe (a) wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösemittel oder Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, CH₂Cl₂ und CHCl₃, bei einer Temperatur von 20°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösemittels; Dioxan ist das bevorzugte Lösemittel.
• Die Stufe (b) wird vorzugsweise in einem nicht polaren organischen Lösemittel ausgeführt, besonders bevorzugt CH₂Cl₂, CHCl₃, C₂H₂Cl₄, in Gegenwart eines tertiären Amins, im Allgemeinen Triethylamin, bei einer Temperatur von –30 bis 0°C;
• Die Stufe (c) wird ebenfalls vorzugsweise in einem nicht polaren organischen Lösemittel ausgeführt, wie CH₂Cl₂, CHCl₃, C₂H₂Cl₄, in Gegenwart eines tertiären Amins, im Allgemeinen Triethalymin, bei einer Temperatur von –20 bis +10°C;
• Die Entfernung der Schutzgruppe von der primären Amingruppe des Zwischenprodukts 5 (Stufe (d)) wird vorzugsweise ausgeführt durch katalytische Hydrierung, im Allgemeinen an Palladium; das Lösemittel ist vorzugsweise Essigsäure, die Temperatur und der Druck betragen von +70 bis +90°C bzw. von 3,5 bis 5 bar;
• Die Stufe (e) wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren organischen Lösemittel ausgeführt, besonders bevorzugt Ethylacetat, bei einer Temperatur von +40 bis +80°C.

Solche und andere Gesichtspunkte der Erfindung werden aus den folgenden Beispielen klar, die zur Veranschaulichung dienen und nicht so zu verstehen sind, dass sie die Erfindung in irgendeiner Hinsicht beschränken.
Beispiele
Stufe 1
Die Verbindung Val-NCA 2 wurde zu einer Lösung des Amins 1 (Anmerkung 1, 2) in Dichlormethan (60 ml) bei –15 °C unter Stickstoff gegeben, gefolgt von einer Lösung von Triethylamin in Dichlormethan (48 ml) (Anmerkung 3). Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren zwei Stunden lang (Anmerkung 4) bei von –15° bis –13°C gehalten. Die Lösung wurde dann direkt für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Anmerkung 1: Das Amin 1 wurde hergestellt unter Verwendung des Verfahrens, das beschrieben ist in A.R. Haight et al., Org. Proc. Res. Develop. (1999) 3, 94-100.
Anmerkung 2: Das Amin 1 war ein Gemisch von Stereoisomeren mit einem Verhältnis von 80:3,3:2,1:1,9.
Anmerkung 3: Diese Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben.
Anmerkung 4: HPLC-Analyse nach 2 Stunden: Amid 3: 70,2 % – Ausgangsmaterial: 4,3 %.

Stufe 2
Das Triethylamin wurde langsam zu der Lösung des Amins 3 gegeben, das sich aus der Stufe 1 ergab, und dieses Gemisch wurde umgekehrt langsam zu einer Lösung von BTC in Dichlormethan (65 ml) bei von –15° bis –13°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei der Temperatur 1,5 Stunden lang (Anmerkung 1) gehalten. Eine Lösung des Amins 4 und Triethylamin in Dichlormethan (52 ml) wurde dann langsam zu dem Reaktionsgemisch (Anmerkung 2) gegeben und unter Rühren bei der Temperatur eine Stunden lang (Anmerkung 3) beibehalten. Die Reaktion wurde gestoppt mit Wasser (97 ml), und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einer 10 % wässrigen Citronensäurelösung gewaschen, durch Celite filtriert und verdampft mit einer Ausbeute von 25 g an rohem Harnstoff 5, der gereinigt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat 6:4), um 9,4 g der rohen Verbindung 5 zu ergeben (Gesamtausbeute der zwei Stufen 38 %) (Anmerkung 4).

Anmerkung 1: HPLC-Analyse nach 1,5 Stunden der Reaktion gestoppt in tert.-Butylamin: Amid 3 = 0,41 % – Isocyanatzwischenprodukt = 61,3 %
Anmerkung 2: Die Lösung des Amins 4 wurde über einen Zeitraum von etwa 20 min zugegeben.
Anmerkung 3: HPLC-Analyse nach 1 Stunde: Amid 3 = 7 % – Harnstoff 5 = 54 %
Anmerkung 4: ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7,31 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 8H), 7,11 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,75 (bd, 1H), 5,96 (bs, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,93 (bd, 2H), 3,56 (bt, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2, 74 (q, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 1,38 (d, 6H), 1,28 (dt, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).

Stufe 3
Der Pearlman Katalysator (Anmerkung 1) wurde zu einer Lösung von Harnstoff 5 in Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei von 4 bis 4,5 bar und von 78 bis 82 °C (Anmerkung 2) hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde in Wasser (35 ml) gelöst, der pH wurde eingestellt auf einen Wert von 8 mit NaOH und extrahiert mit CH₂Cl₂ (2 × 15 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck mit einer Ausbeute von 1,8 g des Amins 6 verdampft als freie Base, die verwendet wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung (Anmerkung 3, 4).

Anmerkung 1: Von den verschiedenen getesteten Reaktionsbedingungen, wie HCOONH₄/Pd-C in MeON, H₂/Pd-C in Methanol, H₂Pd-C/CH₃SO₃H in Methanol, H₂/Pd(OH)₂/C in Methanol, etc., waren die besten Bedingungen, die wir fanden, solche, die in diesem Beispiel beschrieben sind.
Anmerkung 2: HPLC-Analyse nach 5 Stunden: Amin 6 = 52 % – Monobenzylderivat = 9,3 %.
Anmerkung 3: HPLC-Analyse an der freie Base: Amin 6 = 54 % – Monobenzylderivat = 6 %.
Anmerkung 4: ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7,29 (m, 4H), 7,22-7,14 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 6,83 (bd, 1H), 6,15 (bs, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,76 (dt, 1H), 1,61 (dt, 1H), 1,38 (d, 6H), 0,95 (d, 3H), 0,89 (d, 3H).

Stufe 4
Eine Lösung des Chlorids der Verbindung 7 in Ethylacetat wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zu einer Lösung des Amins 6 in Ethylacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang bei 60 °C erwärmt oder erhitzt, dann konzentriert; Ammoniak wurde zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rühren gehalten. Die organische Phase wurde mit einer 10 % wässrigen Kaliumcarbonatlösung (3 × 5 ml) gewaschen und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (5 ml); das Lösemittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Flashchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat), um 900 mg reines Ritonavir zu ergeben (Gesamtausbeute der zwei Stufen 27 %) (Anmerkung 1).

Anmerkung 1: ¹H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 9,05 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,22-7,10 (m, 11H), 6,88 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,59 (bt, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,69-2,63 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 0,74 (d, 6H).

Claims

Verfahren zur Synthese von Ritonavir
dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (a) Valin wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester zur Verbindung
kondensiert, (b) diese Verbindung wird mit Verbindung
zur Verbindung
umgesetzt, (c) diese Verbindung wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester und mit Verbindung
zur Verbindung
umgesetzt, (d) die Schutzgruppe der primären Amingruppe von Verbindung 5 wird entfernt, sodass man die Verbindung
erhält, (e) diese Verbindung wird mit Verbindung
zu Ritonavir umgesetzt.
Verfahren zur Synthese der Verbindung
dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (a) Valin wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester zur Verbindung
kondensiert, (b) diese Verbindung wird mit Verbindung
zur Verbindung
umgesetzt, (c) diese Verbindung wird mit Kohlensäure-bistrichlormethylester und mit Verbindung
zur Verbindung 5 umgesetzt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, CH₂Cl₂ oder CHCl₃, bei einer Temperatur von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem organischen Lösungsmittel um Dioxan handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (b) in einem unpolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –30 bis 0°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus CH₂Cl₂, CHCl₃ und C₂H₂Cl₄ ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (b) in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (c) in einem unpolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20 bis +10°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus CH₂Cl₂, CHCl₃ und C₂H₂Cl₄ ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (c) in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (d) durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem verwendeten Katalysator um Palladium handelt.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung in Essigsäure bei einer Temperatur von +70 bis +90°C und bei einem Druck von 3,5 bis 5 bar durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (e) in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von +40 bis +80°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel um Essigsäureethylester handelt.
Verbindung der Formel
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16 als Zwischenprodukt für die Synthese von Ritonavir.