DE69620042T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur synthese von dioxolan-nukleoside mit beta-struktur - Google Patents
Verfahren und zusammensetzungen zur synthese von dioxolan-nukleoside mit beta-strukturInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Nucleosidanaloga, die Dioxolanzuckerringe enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung die stereoselektive Synthese von 1,3-Dioxolannucleosiden mit β- oder cis-Konfiguration.
- Nucleoside und deren Analoga stellen eine wichtige Klasse von chemotherapeutischen Mitteln mit antiviraler Aktivität, Aktivität gegen Krebs, immunmodulatorischer Aktivität und antibiotischer Aktivität dar. Nucleosidanaloga, wie 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT), 2',3'-Didesoxyinosin (ddl), 2',3'-Didesoxycytidin (ddc), 3'-Desoxy- 2',3'-didehydrothymidin (d&sub4;T) und (-)-2'-Desoxy-3'-thiacytidin (3TCTM) sind klinisch zugelassen für die Behandlung von Infektionen, die durch humane Immunschwächeviren hervorgerufen werden. 2'-Desoxy-2-methylidencytidin (DMDC, Yamagami et al., Cancer Research 1991, 51, 2319) und 2'-Desoxy-2',2'-difluorcytidin (Gemcytidin, Hertel et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2406) sind Nucleosidanaloga mit Antitumoraktivität. Eine Anzahl von C-8-substituierten Guanosinen, wie 7-Thia-8-oxoguanosin (Smee et al., J. Biol. Response Mod. 1990, 9, 24), 8-Bromguanosin und 8-Mercaptoguanosin (Wicker et al., Cell Immunol. 1987, 106, 318) stimulieren das Immunsystem und induzieren die Bildung von Interferon. Alle vorstehend genannten biologisch aktiven Nucleoside sind Einzelisomere.
- Kürzlich ist von mehreren Mitgliedern der 3'-heterosubstituierten Klasse von 2',3'-Didesoxynucleosidanaloga, wie 3TCTM (Coates et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 202), (-)-FTC (Chang et al., J. Bio. Chem. 1992, 267, 13938-13942), (-)- Dioxolan C (Kim et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6899) berichtet worden, dass sie potente Aktivität gegen HIV- und HBV-Replikation besitzen und dass sie die absolute β-L-Konfiguration aufweisen. Von (-)-Dioxolan C ist berichtet worden, dass es Antitumoraktivität besitzt (Grove et al., Cancer Res. 1995, 55, 3008-3011). Die Didesoxynucleosidanaloga (-)-dOTC und (-)-dOTFC (Mansour et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1-4) sind selektiv in ihrer Aktivität gegen HIV-1.
- Für eine stereoselektive Synthese von Nucleosidanaloga ist es wesentlich, dass die Nucleobase vorwiegend mit der gewünschten relativen Stereochemie eingeführt wird, ohne eine Anomerisierung im Kohlenhydratanteil zu bewirken. Ein Ansatz, um dies zu erzielen, besteht darin, den Kohlenhydratanteil eines vorgefertigten Nucleosids nach einer Reihe von Desoxygenierungsreaktionen zu modifizieren (Chu et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225; Marcuccio et al., Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 1695-1701; Starrett et al., Nucleosides Nucleotides 1990, 9, 885-897; Bhat et al., Nucleosides Nucleotides 1990, 9, 1061-1065). Diese Ansatz ist jedoch auf die Synthese solcher Analoga beschränkt, deren absolute Konfiguration der des Ausgangsnucleosids ähnelt, und wäre nicht praktisch, wenn langwierige Verfahren erforderlich sind, um das Ausgangsnucleosid vor der Desoxygenierung herzustellen, wie es für β-L-Didesoxynucleoside der Fall wäre. Über einen alternativen Ansatz, um Stereoselektivität zu erzielen, ist berichtet worden, wobei dieser Ansatz den Zusammenbau des Nucleosidanalogons durch eine Reaktion einer Base oder einer synthetischen Vorstufe mit dem Kohlenhydratanteil unter Lewis-Säure-Kupplungsverfahren oder SN-2-artigen Bedingungen erfordert.
- Es ist gut bekannt, dass die Glycosylierung von Basen zu Didesoxyzuckern mit geringer Stereoselektivität in Abwesenheit eines 2'-Substituenten an den Kohlenhydratringen, der zu einer Nachbargruppenwirkung imstande ist, abläuft. Okabe et al. (J. Org. Chem. 1988, 53, 47804786) geben das höchste Verhältnis von β : α-Isomeren bei ddC mit 60 : 40 mit Ethylaluminiumdichlorid als Lewis-Säure an. Mit einem Phenylselenylsubstituenten in der C-2-Position des Kohlenhydrats (Chu et al., J. Org. Chem. 1980, 55, 1418-1420; Beach et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3887-3894) oder einem Phenylsulfenylanteil (WiIson et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1815- 1818) nimmt das β : α-Verhältnis jedoch auf 99 : 1 zu. Um die Probleme der Einführung derartiger Substituenten mit der gewünschten α-Stereochemie zu überwinden, geben Kawakami et al., (Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 1673-1682) an, dass die Disubstitution an C-2 des Zuckerrings, wie in 2,2-Diphenylthio-2,3-didesoxyribose, Nucleoside im Verhältnis β : α = 80 : 20 ergibt, und zwar bei Umsetzung mit silylierten Basen in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) als Katalysator. Diese Strategie ermöglichte zwar die Synthese des β-Anomers; die Entfernung der Phenylthiogruppe erwies sich jedoch als problematisch.
- Aufgrund der begrenzten allgemeinen Anwendbarkeit der stereoselektiven Einführung des C-2 Substituenten ist über synthetische Methoden berichtet worden, die auf der elektrophilen Addition von Phenylsulfenylhalogeniden oder N-Iodsuccinimiden und Nucleobasen zu Furanoidglycal-Zwischenprodukten basieren (Kim et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5733-5376; Kawakami et al., Heterocycles 1993, 36, 665-669; Wang et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4881-4884; EI-laghdach et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2821-2822). Bei diesem Ansatz wird der 2-Substituent in situ eingeführt; mehrstufige Verfahren sind jedoch zur Entfernung derartiger Substituenten erforderlich.
- SN-2-artige Kupplungsverfahren von 1-Chlor- und 1-Brom-2,3-didesoxyzuckern sind untersucht worden (Farina et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1239-1242; Kawakami et al., Heterocycles 1990, 31, 2041-2053). Das höchste angegebene Verhältnis von β- zu α-Nucleosiden beträgt jedoch 70 : 30.
- Die in situ-Komplexierung von Metallsalzen, wie SnCl&sub4; oder Ti(O-Pr)&sub2;Cl&sub2; an die α- Seite von Zuckervorstufen, wenn der Zuckeranteil ein Oxathiolanyl- oder Dioxolanyl- Derivat ist, ergibt β-Pyrimidinnucleoside (Choi et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9377-9379). Ungeachtet des hohen Verhältnisses von β- zu α-Anomeren, das bei diesem Ansatz erhalten wird, wird über eine ernsthafte Beschränkung bei enantiomer reinen Zuckervorstufen berichtet, die zu razemischen Nucleosiden führen (Beach et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2217-2219; Humber et al., Tetrahedron Lett. 1992, 32, 4625-4628; Hoong et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565). Um eine enantiomere Form von razemischen Nucleosiden herzustellen, sind enzymatische und chemische Spaltungsverfahren erforderlich. Falls erfolgreich, würden derartige Verfahren an dem praktischen Nachteil der Verschwendung der Hälfte des hergestellten Materials leiden.
- Wie in den vorstehenden Beispielen gezeigt, fehlt ein wirksames Verfahren zur Erzeugung von β-Nucleosiden. Insbesondere bei Zuckervorstufen, die eine geschützte Hydroxymethylgruppe an C-4' tragen, tritt eine geringe Selektivität während der Synthese von β-Isomeren auf, oder es treten Razemisierungsprobleme auf. Insbesondere fehlt ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Dioxolanen aus Zuckerzwischenprodukten, die einen C-2-geschützten Hydroxymethylanteil tragen, ohne Razemisierung. Daher ist eine allgemeine stereoselektive Synthese von biologisch aktiven β-Nucleosidanaloga ein wichtiges Ziel.
- Die internationale Patentanmeldung WO92/20669 offenbart ein Verfahren zur stereoselekfiven Herstellung von Dioxolanen durch Kupplung von Zuckerzwischenprodukten, die C-2-Esteranteile tragen, mit silylierten Nucleobasen und anschließende Reduktion der C-2-Estergruppe zu der gewünschten Hydroxymethylgruppe. Es ist jedoch über Reduktionsprobleme bei Pyrimidinbasen berichtet worden (Tse et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7807-7810).
- Nucleosidanaloga, die 1,3-Dioxolanylzucker als Mimetika für 2',3'-Didesoxyfuranosylringe enthalten, werden durch Glycosylierung silylierter Purin- und Pyrimidinbasen mit 1,3-Dioxolanen, die einen C-2-Hydroxymethyl- und C-4-Acetoxysubstituenten enthalten, hergestellt. Die kritische Kupplungsreaktion wird durch Trimethylsilyltriflat (TMSOTf) oder Iodtrimethylsilan (TMSI) vermittelt und ergibt ein Gemisch von β- und α-Anomeren im Verhältnis 1 : 1 (Kim et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1987-1995 und J. Med. Chem. 1993, 36, 30-37; Belleau et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6948- 6952; und Evans et al., Tetrahedron Asymmetry 1992, 4, 2319-2322). Unter Verwendung von Metallsalzen als Katalysatoren ist das β-Nucleosid begünstigt (Choi et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9377-9379); Razemisierung oder Verlust an Selektivität sind jedoch eine ernsthafte Beschränkung (Jin et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 2111-2114).
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer β-Nucleosid-Analogonverbindung der Formel (III):
- und von Salzen davon bereitgestellt, worin gilt: R&sub1; ist eine Hydroxylschutzgruppe und R&sub2; ist eine Purin- oder Pyrimidinbase oder ein Analogon oder Derivat davon; wobei das Verfahren die Glycosylierung der Purin- oder Pyrimidinbase bei einer Temperatur unter etwa -10ºC mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) umfaßt:
- worin gilt: L ist Halogen.
- Anschließend an die Glycosylierung kann die Verbindung der Formel (III) dann einer Entfernung der Hydroxylschutzgruppe R&sub1; unterzogen werden, wobei man ein 1,3-Dioxolannucleosidanalogon der Formel (I) erhält:
- worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von Dioxolannucleosidanaloga durch Kupplung von Zuckervorstufen, die eine C-2-geschützte Hydroxymethylgruppe tragen, mit Purin- oder Pyrimidinnucleobasen in hoher Ausbeute und Selektivität zugunsten des gewünschten β-Isomers bereit.
- Ein "Nucleosid" ist als eine beliebige Verbindung definiert, die aus einer Purin- oder Pyrimidinbase oder einem Analogon oder Derivat davon, verknüpft mit einem Pentose-Zucker, besteht.
- Ein "Nucleosidanalogon oder Derivat", wie hier verwendet, ist eine Verbindung, die ein 1,3-Dioxolan in Verknüpfung mit einer Purin- oder Pyrimidinbase oder einem Analogon davon enthält, das auf eine beliebige nachstehende Weise oder Kombinationen der nachstehenden Weisen modifiziert sein kann: Basenmodifikationen, wie Addition eines Substituenten (z. B. 5-Fluorcytosin) oder Ersatz einer Gruppe durch eine isostere Gruppe (z. B. 7-Desazaadenin); Zuckermodifikationen, wie Substitution von Hydroxylgruppen durch beliebige Substituenten oder Änderung der Stelle der Anheftung des Zuckers an die Base (Pyrimidinbasen, die üblicherweise an den Zucker an der N-1-Stelle angeheftet sind, können z. B. an der N-3- oder C-6-Stelle angeheftet sein, und Purine, die üblicherweise an der N-9-Stelle angeheftet sind, können z. B. an der N-7-Stelle angeheftet sein).
- Eine Purin- oder Pyrimidinbase bedeutet eine Purin- oder Pyrimidinbase, die in natürlich auftretenden Nucleosiden gefunden wird. Ein Analogon davon ist eine Base, die derartige natürlich vorkommende Basen nachahmt, indem ihre Struktur (die Art der Atome und deren Anordnung) ähnlich zu den natürlich vorkommenden Basen ist, die jedoch zusätzliche funktionelle Eigenschaften besitzen kann oder der bestimmte der funktionellen Eigenschaften von natürlich vorkommenden Basen fehlen. Derartige Analoga umfassen die, die durch Ersatz eines CH-Anteils durch ein Stickstoffatom (z. B. 5-Azapyrimidine, wie 5-Azacytosin) oder umgekehrt, (z. B. 7-Desazapurine, wie 7-Desazaadenin oder 7-Desazaguanin) oder beides (z. B. 7-Desaza-8-azapurine) abgeleitet sind. Mit Derivaten derartiger Basen oder Analoga sind die Basen gemeint, bei denen Ringsubstituenten eingefügt, entfernt oder durch herkömmliche Substituenten, die bekannt sind, z. B. Halogen, Hydroxyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, modifiziert sind. Derartige Purin- oder Pyrimidinbasen, Analoga und Derivate sind Fachleuten gut bekannt.
- R&sub1; ist eine Hydroxylschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen umfassen die, die ausführlich in Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind. Bevorzugte Hydroxylschutzgruppen umfassen esterbildende Gruppen, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, d. h. Formyl, Acetyl, substituiertes Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pivalamido, 2-Chloracetyl; arylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl, d. h. Benzoyl, substituiertes Benzoyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, d. h. Methoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, d. h. Phenoxycarbonyl. Weitere bevorzugte Hydroxylschutzgruppen umfassen etherbildende Gruppen, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, d. h. Methyl, tert.-Butyl; Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, d. h. Benzyl, Diphenylmethyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, d. h. mit Halogen. Besonders bevorzugte Hydroxylschutzgruppen sind tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl und Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der R&sub1;-Hydroxylschutzgruppe um Benzyl.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
- worin gilt:
- R&sub3; ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;- Acylgruppen besteht;
- R&sub4; und R&sub5; sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Brom, Chlor, Fluor und Iod besteht;
- R&sub6; ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy, Carbamoyl und Thiocarbamoyl; und
- X und Y sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Amino- und Hydroxylgruppen.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei R&sub2; um:
- worin R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei R&sub2; um Cytosin oder ein Analogon oder Derivat davon. Am stärksten bevorzugt handelt es sich bei R&sub2; um Cytosin, N-Acetylcytosin oder N-Acetyl-5-fluorcytosin.
- Gemäß bevorzugter Ausführungsformen handelt es sich bei R&sub3; um H. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei R&sub3; um C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, wie Acetyl.
- Gemäß bevorzugter Ausführungsformen sind R&sub4; und R&sub5; unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, und Halogen, wie F, Cl. I oder Br. Gemäß besonders bevorzugter Ausführungsformen handelt es sich bei R&sub4; und R&sub5; um Wasserstoff. Gemäß weiterer besonders bevorzugter Ausführungsformen handelt es sich bei R&sub4; und R&sub5; um F.
- Gemäß bevorzugter Ausführungsformen ist R&sub6; unter Wasserstoff, Halogen, Carboxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ausgewählt. Gemäß besonders bevorzugter Ausführungsformen handelt es sich bei R&sub6; um H, F oder Cl und insbesondere um H.
- Gemäß bevorzugter Ausführungsformen sind X und Y unabhängig aus der Gruppe H, F oder Cl ausgewählt. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei X und Y um Wasserstoff.
- L ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Fluor, Brom, Chlor und Iod besteht.
- Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei L um eine Iodgruppe. In diesem Fall kann die Abgangsgruppe (L) durch Ersatz einer anderen Abgangsgruppe (L'), d. h. Acetoxy mit Lewis-Säuren, die einen Iodanteil enthalten, hergestellt werden. Vorzugsweise haben derartige Lewis-Säuren die Formel (IV):
- worin R&sub3;', R&sub4;' und R&sub5;' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Ethyl, tert.-Butyl), gegebenenfalls substituiert mit Halogenen (F, Cl, Br, I), C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy (z. B. Methoxy) oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy (z. B. Phenoxy); C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyl (z. B. Benzyl), gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy (z. B. p-Methoxybenzyl); C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl (z. B. Phenyl), gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy; Trialkylsilyl; Fluor; Brom; Chlor und Iod besteht; und
- R&sub6;' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen (F, Cl, Br, I), vorzugsweise I (Iod); C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulphonatestern, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen (z. B. Trifluormethansulfonat); C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen (z. B. Trifluoracetat), einwertigen Polyhalogeniden (z. B. Triiodid); trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub3;')(R&sub4;')(R&sub5;')Si, worin R&sub3;', R&sub4;' und R&sub5;' wie vorstehend definiert sind; gesättigtem und ungesättigtem Selenenyl-C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl; und Trialkoxysiloxy besteht.
- L' ist eine Abgangsgruppe, die durch eine Iodabgangsgruppe unter Verwendung einer Lewis-Säure der Formel (IV) ersetzt werden kann. Geeignete Abgangsgruppen L' umfassen Acyloxy; Alkoxy; Alkoxycarbonyl; Amido; Azido; Isocyanato; substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Thiolate; substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Seleno-, Seleninyl- oder Selenonylverbindungen; -OR, worin R eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe ist; eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische oder aromatische Acylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Aryloxycarbonylgruppe; substituiertes oder unsubstituiertes Sulfonylimidazolid; substituierte oder unsubstituierte, aliphatische oder aromatische Aminocarbonylgruppen; substituierte oder unsubstituierte Alkylimidiatgruppen; substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Phosphonate; und gesättigte oder ungesättigte, aliphatische oder aromatische Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei L' um Acetoxy.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von β-Nucleosidanaloga der Formel (III) und eines Salzes oder Esters davon bereit, und zwar durch Glycosylierung einer Purin- oder Pyrimidinbase oder eines Analogons oder Derivats davon mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) gemäß vorstehender Definition unter Tieftemperaturbedingungen. Vorzugsweise findet die Glycosylierungsreaktion bei Temperaturen unter - 10ºC, d. h. bei etwa -10 bis -100ºC und insbesondere unter -20ºC statt. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform findet die Glycosylierungsreaktion zwischen etwa -20 und -78ºC statt.
- Das Zwischenprodukt der Formel (II) wird mit einer silylierten Purin- oder Pyrimidinbase, zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan (DCM), einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie Dimethylformamid, einem Ester, wie Ethylacetat, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch davon bei niedrigen Temperaturen, wie -40ºC bis -78ºC, umgesetzt. Sily- Lierte Purin- oder Pyrimidinbasen oder Analoga und Derivate davon können hergestellt werden, wie es in WO92/20669 beschrieben wird, deren Lehre durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht wird. Derartige Silylierungsmittel sind 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Trimethylsilyltriflat, tert.-Butyldimethylsilyltriflat oder Trimethylsilylchlorid, gegebenenfalls mit Säure- oder Basenkatalysator. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan.
- Um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, umfassen geeignete Bedingungen zur Entfernung von Schutzgruppen methanolisches oder ethanolisches Ammoniak und eine Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, und zwar für die N-4-Entacetylierung.
- Übertragungs-Deacetylierungs-Hydrogenolyse mit einem Wasserstoffdonor, wie Cyclohexen oder Ammoniumformiat, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumoxid auf Aktivkohle, ist geeignet für die Entfernung der 5'-Arylgruppe.
- Es ist darauf hinzuweisen, dass das Zwischenprodukt der Formel (II) von den Zwischenprodukten IIa und IIb gebildet wird:
- Es ist weiter darauf hinzuweisen, dass für den Fall, dass die Glycosylierungsstufe unter Verwendung äquimolarer Mengen der Zwischenprodukte IIa und IIb durchgeführt wird, ein razemisches Gemisch der β-Nucleoside der Formel I erhalten wird.
- Für Fachleute ist ersichtlich, dass die Trennung des resultierenden Diastereomerengemisches, z. B. nach der Kupplungsreaktion zwischen Verbindungen der Formel II und einer silylierten Base, durch Chromatographie über Silicagel oder Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel erzielt werden kann (vergl. z. B.: Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, S. 251-369, John Wiley and Sons, New York 1981).
- Es ist jedoch bevorzugt, wenn die Glycosylierung unter Verwendung einer optisch reinen Verbindung entweder der Formel IIa oder IIb durchgeführt wird, wobei das gewünschte Nucleosidanalogon in hoher optischer Reinheit gebildet wird.
- Die Verbindungen der Formeln IIa oder IIb liegen als ein Gemisch von zwei Diastereomeren, epimer am C-4-Zentrum, vor. Wir haben nun festgestellt, dass ein einzelnes Diastereomer sowie beliebige Gemische von Diastereomeren, die die Verbindungen der Formel IIa umfassen, mit silylierten Basen unter Bildung von β-L-Nucleosiden in hoher optischer Reinheit reagieren. Die Base an C-4 hat die cis-Stereochemie relativ zum Hydroxymethylanteil bei C-2. Die Reaktionsgeschwindigkeit der beiden Diastereomere der Formel IIa mit silylierten Basen kann jedoch verschieden sein. Ähnliche Befunde liegen für die Zwischenprodukte der Formel IIb für die Synthese von β-D-Nucleosiden vor.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Stufe zur Herstellung von anomeren Iodiden der Formel II durch Umsetzung bekannter anomerer 2S-Benzyloxymethyl-1,3-dioxolan-4S- und -4R-Acetoxyderivate der Formel (V) mit Iodtrimethylsilan oder Diiodsilan bei niedrigen Temperaturen (-78ºC) vor der Glycosylierung mit silylierten Pyrimidin- oder Purinbasen oder Analoga oder Derivaten davon bereit (Schema 1). Schema 1
- Reagenzien und Bedingungen:
- i)
- /Toluol TSHO/80%/2,7 : 1,0 cis/trans;
- ii) MeOH/LiOH;
- iii) Säulentrennung;
- iv) Pb(OAc)&sub4;/MeCN/Py/2h/RT/80%; und
- v) TMSI oder SiH&sub2;l&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2;/-78ºC.
- Geeignete Verfahren zur Herstellung des anomeren Acetoxy-Zwischenprodukts (VI) sind für Fachleute ohne weiteres ersichtlich und umfassen den oxidativen Abbau von Benzyloxymethylacetalen, die von L-Ascorbinsäure (Belleau et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6949-6952) oder D-Mannitol (Evans et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 2319-2322) abgeleitet sind.
- Wir haben auch festgestellt, dass die bekannte 2S-Benzyloxymethyl-1,3-dioxolan- 4S-carbonsäure (V) mit Bevorzugung ihres 2S,4R-Isomers durch Umsetzung von kommerziell erhältlicher 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-43-carbonsäure mit einem geschützten Derivat von Hydroxyacetaldehyd, wie Benzyloxyacetaldehyd, unter sauren Bedingungen erzeugt werden kann.
- Bei dem diastereoselektiven Verfahren der Erfindung werden auch die folgenden Zwischenprodukte bereitgestellt:
- - 2S-Benzyloxymethyl-4R-iod-1,3-dioxolan und 2S- Benzyloxymethyl-4S-iod-1,3-dioxolan;
- -β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-N4-acetylcytidin;
- -β-L-5'-Benzyloxy-2'-desoxy-3'-oxacytidin;
- -β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-5-fluor-N4- acetylcytidin; und
- -β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-5-fluorcytidin. Beispiel 1a: 2S-Benzyloxymethyl-4R-iod-1,3-dioxolan und 2S-Benzyloxymethyl-4S-iod-1,3-dioxolan (Verbindung Nr. 1)
- Ein Gemisch bestehend aus 2S-Benzyloxymethyl-4S-acetoxy-1,3-dioxolan and 2S- Benzyloxymethyl-4R-acetoxy-1,3-dioxolan in einem Verhältnis von 1 : 2 (6 g; 23,8 mmol) wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol im Vakuum getrocknet. Nach Entfernung des Toluols wurde das zurückbleibende Öl in trockenem Dichlormethan (60 ml) gelöst, und Iodtrimethylsilan (3,55 ml; 1,05 eq) wurde bei -78ºC unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde nach der Zugabe entfernt, und man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen (15 min). Das ¹H-NMR-Spektrum zeigt die Bildung von 2S-Benzyloxymethyl-4R-iod-1,3-dioxolan und 2S-Benzyloxymethyl-4S-iod-1,3-dioxolan.
- ¹H-NNR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,65-4,25 (2H, m); 4,50-4,75 (4H, m); 5,40-5,55 (1H, überlappende Tripletts); 6,60-6,85 (1H, d von d); 7,20-7,32 (5H, m). Beispiel 1b: 2S-Benzyloxymethyl-4R-iod-1,3-dioxolan und 2S-Benzyloxymethyl-4S-iod-1,3-dioxolan (Verbindung Nr. 1)
- Ein Gemisch bestehend aus 2S-Benzyloxymethyl-4S-acetoxy-1,3-dioxolan und 25- Benzyloxymethyl-4R-acetoxy-1,3-dioxolan in einem Verhältnis von 1 : 2 (6 g; 23,8 mmol) wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol im Vakuum getrocknet. Nach Entfernung des Toluols wurde das zurückbleibende Öl in trockenem Dichlormethan (60 ml) gelöst, und Diiodsilan (2,4 ml; 1,05 eq) wurde bei -78ºC unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Trockeneis/Aceton-Bad wurde nach der Zugabe entfernt, und man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen (15 min). Das ¹H-NMR- Spektrum zeigt die Bildung von 2S-Benzyloxymethyl-4R-iod-1,3-dioxolan und 2S- Benzyloxymethyl-4S-iod-1,3-dioxolan.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,65-4,25 (2H, m); 4,50-4,75 (4H, m); 5,40-5,55 (1H, überlappende Tripletts); 6,60-6,85 (1H, d von d); 7,20-7,32 (5H, m). Beispiel 2: β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-N-4-acetylcytidin (Verbindung Nr. 2)
- Das zuvor hergestellte Iodzwischenprodukt (Beispiel 1) in Dichlormethan wurde auf -78ºC gekühlt. Persyliliertes N-Acetylcytosin (1,1 eq), gebildet durch Rückfluss in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) und Ammoniumsulfat, gefolgt von der Verdampfung des HMDS, wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und zu dem Iodzwischenprodukt gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 1,5 Stunden gehalten und dann in wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert (2 · 25 ml). Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet; die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei man 8,1 g eines Rohgemisches erhielt. Auf der Basis einer ¹H-NMR-Analyse wurden β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxacytidin und dessen α-L-Isomer in einem Verhältnis von 5 : 1 gebildet. Dieses rohe Gemisch wurde durch Chromatographie über Silicagel (5% MeOH in EtOAc) getrennt, wobei reines β-L-(cis)- Isomer (4,48 g) erzeugt wurde.
- Alternativ ergibt die Umkristallisierung des Gemisches aus Ethanol 4,92 g reines β- Isomer und 3,18 g eines Gemisches aus β- und α-Isomer im Verhältnis 1 : 1.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,20 (3H, S, Ac); 3,87 (2H, m, H-5'); 4,25 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH&sub2;Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 6,23 (1H, m, H-1'); 7,12 (1H, d, H-5); 7,30- 7,50 (5H, m, Ph); 8,45 (2H, m, NH + H-6). Beispiel 3: β-L-5'-Benzyloxy-2'-desoxy-3'-oxacytidin (Verbindung Nr. 3)
- Das geschützte β-L-Isomer (4,4 g) von Beispiel 2 wurde in gesättigtem methanolischem Ammoniak (250 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 18 Stunden in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, wobei man das entacetylisierte Nucleosid in reiner Form erhielt.
- ¹H-NNR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,85 (2H, m, H-5'); 4,20 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH&sub2;Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 5,43 (1H, d, H-5); 5,50-5,90 (2H, br. S, NH&sub2;); 6,28 (1H, m, H-1'); 7,35-7,45 (5H, m, Ph); 7,95 (1H, d, H-6). Beispiel 4: β-L-2'-Desoxy-3'-oxacytidin (Verbindung Nr. 4)
- β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxacytidin aus dem vorstehenden Beispiel wurde in EtOH (200 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Cyclohexen (6 ml) und Palladiumoxid (0,8 g). Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 7 Stunden erwärmt und dann abgekühlt und zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Die Lösungsmittel wurden aus dem Filtrat durch Vakuumdestillation entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel (5% MeOH in EtOAc) gereinigt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (2,33 g; 86% Gesamtausbeute; αD²² = -46,7º (c = 0,285; MeOH); Smp. = 192-194ºC).
- ¹H-NNR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,63 (2H, dd, H-5'); 4,06 (2H, m, H-2'); 4,92 (1H, t, H-4'); 5,14 (1H, t, OH); 5,70 (1H, d, H-5); 6,16 (2H, dd, H-1'); 7,11-7,20 (2H, br. S. NH&sub2;); (1H, d, H-6); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 59,5 (C-2'); 70,72 (C-5'); 81,34 (C-4); 93,49 (C-1'); 104,49 (C-5); 140,35 (C-4); 156,12 (C-6); 165,43 (C-2). Beispiel 5: β-L-5'-Benzyl-2-desoxy-3'-oxa-5-fluor-N4-acetyl-cytidin (Verbindung Nr. 5)
- Das zuvor hergestellte Iodderivat (Beispiel 1) in Dichlormethan wurde auf -78ºC gekühlt. Persyliliertes N-Acetyl-5-fluorcytosin (1,05 eq), gebildet durch Rückfluss in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) und Ammoniumsulfat, gefolgt vom Verdampfen des HMDS, wurden in 20 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und zu dem Iodzwischenprodukt gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC für 1,5 Stunden gehalten und dann in wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei man 8,1 g eines rohen Gemisches erhielt. Auf der Basis einer ¹H-NMR-Analyse wurden β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-5-fluor-N4- acetyl-cytidin und dessen α-L-Isomer in einem Verhältnis von 5 : 1 gebildet. Dieses rohe Gemisch wurde durch Chromatographie über Silicagel (5% MeOH in EtOAc) getrennt, wobei reines β-L-(cis)-Isomer (4,48 g) erzeugt wurde. Alternativ ergibt die Umkristallisierung des Gemisches aus Ethanol 4,92 g reines β-Isomer und 3,18 g eines Gemisches aus β- und α-Isomer im Verhältnis 1 : 1.
- ¹H-NNR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,20 (3H, S, Ac); 3,87 (2H, m, H-5'), 4,25 (2H, m, H-2'); 4,65 (2H, dd, OCH&sub2;Ph); 5,18 (1H, t, H-4'); 6,23 (1H, m, H-1'); 7,12 (1H, d, H-5); 7,30- 7,50 (5H, m, Ph); 8,45 (2H, m, NH + H-6). Beispiel 6: β-L-5'-Benzyl-2'-desoxy-3'-oxa-5-fluorcytidin (Verbindung Nr. 6)
- Das rohe Gemisch aus der vorherigen Stufe (Beispiel 5) wurde in methanolischem Ammoniak (100 ml) suspendiert und für 18 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Reaktionsgefäß gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei man das entacetylisierte Gemisch erhielt, das durch Flash-Chromatographie über Silicagel (2% bis 3% MeOH in EtOAc) gereinigt wurde, wobei man 1,21 g reines β-Isomer erhielt (Ausbeute von 45. % in Bezug auf dieses Isomer). Beispiel 7: β-L-2'-Desoxy-3'-oxa-5-fluorcytidin (Verbindung Nr. 7)
- Das entacetylisierte reine β-L-Isomer (900 mg; 2,8 mmol), hergestellt, wie in Beispiel 6 beschrieben, wurde in EtOH (40 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Cyclohexen (3 ml) und Palladiumoxid-Katalysator (180 mg). Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Die Lösungsmittel wurden aus dem Filtrat durch Vakuumdestillation entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel (5% bis 7% MeOH in EtOAc) gereinigt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (530 mg; 82% Ausbeute); (α²²D) = -44,18º (c = 0,98; MeOH).
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;); δ 3,62-3,71 (2H, m, H-5'); 4,03-4,13 (2H; m, H-2'); 4,91 (1H, t, H-4'); 5,32 (1H, t, OH); 6,11 (1H; t; H-1'); 7,53-7,79 (2H, b, NH&sub2;); 8,16 (1H; d, H-6); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d&sub6;); δ 59,34 (C-2'); 70,68 (C-5'); 80,78 (C- 4'); 104,53 (C-1'); 124,90, 125,22 (C-4); 134,33, 136,73 (C-5); 153,04 (C-2); 156,96, 157,09 (C-6)
- Die Bestimmung der isomeren Reinheit (β-L- gegenüber α-L- und β-L- gegenüber β- D-Isomeren) erfolgte über ein Waters-HPLC-System, bestehend aus einer Steuerpumpe 600 für die Lösungsmittelabgabe; UV-Detektor 486; WISP-Autoprobennehmer 412 und Waters-Integratormodul 740. Eine analytische Umkehrphase Cyclobond I RSP-Säule (Astec, 4,6 · 250 mm i.d.) wurde verwendet und vom Hersteller mit β-CycIodextrin, derivatisiert mit R'S-Hydroxypropylether, gepackt. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril (A) und Wasser mit einem Gehalt an 0,05% Triethylamin (B), wobei der pH-Wert auf 7,05 mit Eisessig eingestellt war. Die Säule wurde unter isokratischen Bedingungen bei 0ºC unter Verwendung eines Gemisches von 5% A und 95% B betrieben. Solche Bedingungen sind Modifikationen der Bedingungen, die in DiMarco et al., (J. Chromatography, 1993, 645, 107-114) angegeben sind. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 0,22/min. und der Druck wurde bei 648- 660 psi gehalten. Die Detektion der Nucleoside wurde durch UV-Absorption bei 215 und 265 nm kontrolliert. Proben von β-D-Isomer und razemischen Verbindungen wurden hergestellt, wie angegeben (Belleau et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6948- 6952), und als innerer Standard und gleichzeitige Einspritzung verwendet.
- Unter diesen Bedingungen war die isomere Reinheit der Verbindung Nr. 4, die gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, > 99%, und die von Verbindung Nr. 7 gemäß Beispiel 7 war > 96%.
- Die isomere Reinheit von Dioxolannucleosiden, die nach dem allgemeinen Schema 2 unter variierenden Bedingungen, d. h. Temperatur und Lewis-Säure, hergestellt werden, sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Die, die bei Temperaturen über -10ºC hergestellt wurden, zeigten eine verringerte Stereoselektivität. Schema 2 Tabelle 1
- Anmerkung: Alle Reaktionen in DCM-Lösungsmittel und Basen silyliert mit HMDS.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer β-Nucleosid-Analogonverbindung der Formel
(III):
und von Salzen davon, worin gilt: R&sub1; ist eine Hydroxylschutzgruppe und R&sub2; ist
eine Purin- oder Pyrimidinbase oder ein Analogon oder Derivat davon; wobei
das Verfahren die Glycosylierung der Purin- oder Pyrimidinbase oder eines
Analgons oder Derivats davon bei einer Temperatur unter -10ºC mit einem
Zwischenprodukt der Formel (II) umfaßt:
worin gilt: L ist Halogen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin gilt: L ist Iod.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin gilt: R&sub1; ist Benzyl.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R&sub2; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die besteht aus:
worin gilt:
R&sub3; ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-
Acylgruppen besteht;
R&sub4; und R&sub5; sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Brom, Chlor, Fluor und Iod besteht;
R&sub6; ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy, Carbamoyl und
Thiocarbamoyl; und
X und Y sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff,
Brom, Chlor, Fluor, Iod, Amino- und Hydroxylgruppen besteht.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin gilt: R&sub2; ist
worin gilt:
R&sub3; ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-
Acylgruppen besteht; und
R&sub4; ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Brom,
Chlor, Fluor und Iod besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin gilt: R&sub3; ist H oder Acetyl und R&sub4; ist H oder F.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die
Glycosylierungsreaktion bei einer Temperatur unter -15ºC, stärker bevorzugt unter -20ºC,
stärker bevorzugt unter -50ºC und noch stärker bevorzugt bei etwa -78ºC
stattfindet.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Verbindung der
Formel (III) anschließend einer Entfernung der Schutzgruppen unterzogen wird,
wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält:
worin gilt: R&sub2; ist eine Purin- oder Pyrimidinbase oder ein Analogon oder Derivat
davon.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Zwischenprodukt
der Formel (II) hergestellt wird durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der
Formel (II'):
worin L' eine Abgangsgruppe ist; mit einer Lewis-Säure der Formel (IV), die
einen Iodanteil enthält:
worin gilt:
R&sub3;', R&sub4;' und R&sub5;' sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogene F, Cl, Br, I, C&sub6;&submin;
&sub2;&sub0;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryloxy; C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Aralkyl, gegebenenfalls substituiert
durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy; C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Aryl, gegebenenfalls
substituiert durch Halgene, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxy; Trialkylsilyl; Fluor;
Brom; Chlor und Iod besteht; und
R&sub6;' ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen (F, Cl, Br, I);
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Sulfonatestern, gegebenfalls substituiert durch Halogene; C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylestern,
gegebenenfalls substituiert durch Halogen; einwertigen Polyhalogeniden;
trisubstituierten Silylgruppen der allgemeinen Formel (R&sub3;')(R&sub4;')(R&sub5;')Si, worin R&sub3;',
R&sub4;' und R&sub5;' wie vorstehend definiert sind; gesättigtem und ungesättigtem
Selenenyl-C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-aryl; substituiertem oder unsubstituiertem C&sub6;&submin;&sub2;&sub0;-Arylsulfenyl;
substituiertem oder unsubstituiertem C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkoxyalkyl; und Trialkylsiloxy
besteht.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Lewis-Säure ausgewählt ist aus TMSI und
SiH&sub2;I&sub2; und vorzugsweise TMSI ist.
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