CN1080263C - 合成β－构型二氧戊环核苷的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备包含1，3-二氧戊环糖环的生物学上重要的核苷类似物的方法及中间体。具体讲，本发明涉及按下所述立体有择合成其β(顺式)异构体的方法，它是在低于约-10℃的温度下使碱基与下面式(II)中间体进行糖基化反应；其中R1和L的定义如说明书所述。
Description
发明领域
本发明涉及制备包含二氧戊环糖环的核苷类似物的方法及中间体。具体讲，本发明涉及立体有择合成β-或顺式构型的1，3-二氧戊环核苷类化合物的方法。
发明背景
核苷及其类似物是一类重要的的化学治疗剂，它们具有抗病毒、抗癌，免疫调节和抗菌活性。诸如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)，2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，3′-脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷(d4T)和(-)-2′-脱氧-3′-硫代胞苷(3TC1M)之类的核苷类似物已被批准用于临床治疗人免疫缺陷病毒引起的感染。2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷(DMDC，Yamagami等人，癌症研究(Cancer Research)，1991，51，2319)和2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(gemcytidine，Hertel等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1988，53，2406)为具有抗肿瘤活性的核苷类似物。大量C-8取代的鸟苷如7-硫杂-8-氧代鸟苷(Smee等人，J.Biol.Response Mod.)，1990，9.24)，8-溴代鸟苷和8-巯基鸟苷(Wicker等人，细胞免疫学(Cell Immunol.)，1987，106，318)刺激免疫系统并诱导产生干扰素。所有上述生物活性核苷化合物都为单一对映体形式。
近年来，已报道了数种具有强有效的抗HIV和HBV复制活性，和具有β-L绝对构型的3′-杂原子取代的2′，3′-双脱氧核苷类似物，如3TCTM(Coates等人，抗微生物制剂和化学疗法(Antimicrob.AgentsChemother.)，1992，36，202)，(-)-FTC(Chang等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)1992，267，13938-13942)(-)-二氧戊环C(Kim等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)1992，33，6899)。据报道，(-)-二氧戊环C具有抗肿瘤活性(Grove等人，癌症研究(Cancer Res.)1995，55，3008-3011)。双脱氧核苷类似物(-)-doTC和(-)doTFC(Mansour等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)1995，38，1-4)则具有选择性的抗HIV-1活性。
就核苷类似物的立体有择合成而言，最根本的是在糖部分上引入所需相对立体化学占主导而不引起端基异构化的核碱基。实现这一目的的一种方法是通过各种脱氧合反应来修饰预先连接有核苷的糖部分(Chu等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1989，54，2217-2225；Marcuccio等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1992，11，1695-1701；Starrett等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1990，9，885-897，Bhat等人，核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1990，9，1061-1065)。但是，这一方法仅局限于合成其绝对构型与起始核苷类似的那些类似物，而且当脱氧合反应之前需要较多步骤来制备起始核苷时，如对于β-L二脱氧核苷，这一方法将是不实用的。据报道，实现立体选择性的另一方法是在路易斯酸偶合反应或类SN-2反应的条件下，通过将碱基或其合成前体与糖部分反应，产生核苷类似物。
众所周知，当糖环上不存在能进行邻位基参与的2′-取代基时，碱基与二脱氧糖的糖基化反应以低立体选择性进行。OKabe等人(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1988，53，4780-4786)报道了在使用二氯化乙基铝作为路易斯酸的情况下，可以获得最高比例为60∶40的ddC的β∶α异构体。然而，当糖的C-2位上具有苯硒酰基(phenylselenenyl)取代基(CHu等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1980，55，1418-1420；Beach等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1992，57，3887-3894)或苯基亚磺酰基部分(Wilson等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)1990，31，1815-1818)时，β∶α之比增加至99∶1。为解决引入这种具有所需α-立体化学取代基所遇到的困难，Kawakami等人(核苷和核苷酸(Nucleosides Nucleotides)1992，11，1673-1682)报道了在作为催化剂的三氟甲磺酸三甲硅酯(TMSOTf)存在下，使糖环C-2位上具有二取代基的糖如2，2-二苯硫基-2，3-二脱氧核糖与甲硅烷基化的碱基反应，可以获得β∶α＝80∶20的核苷。尽管这一方法能够合成β-端基异构体，但苯亚磺酰基的除去将非常困难。
由于立体有择引入C-2取代基一般受限制，因而有人报道了基于苯亚磺酰基卤或N-碘代琥珀酰亚胺和核碱基亲电加成到呋喃烯糖中间体上的合成方法(Kim等人，四面体快报，1992，33，5733-5376；Kawakami等人，杂环(Heterocycles)1993，36，665-669；Wang等人.四面体快报1993，34，4881-4884；El-laghdach等人，四面体快报1993，34，2821-2822)。在这一方法中，2′-取代基原位引入，但是，这种取代基的去除则需要众多步骤。人们也研究了1-氯和1-溴-2，3-二脱氧糖类的类SN-2偶合方法(Farina等人.四面体快报1998.29，1239-1242；Kawakami等人.杂环(Heterocycles)1990，31，2041-2053)。但是，所报道的β与α核苷的最高比例分别为70∶30。
当糖部分为氧硫戊环或二氧戊环衍生物时，诸如SnCl4或Ti(O-Pr)2Cl2的金属盐与糖前体的α-面的原位配位反应能产生β-嘧啶核苷(Choi等人.美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1991，113，9377-9379)。尽管按这一方法能得到高比值β-与o-之比的端基异构体，但对映体纯糖前体的严格限制产生了外消旋核苷(Beach等人.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1992，57，2217-2219；Humber等人.四面体快报1992，32，4625-4628；Hoong等人.有机化学杂志(J.Org.Chem.)1992，57，5563-5565)。为得到外消旋核苷的一种对映体形式，需要进行酶促和化学拆分方法。如果成功进行的话，这种方法的缺点在于将浪费一半制备物料。
正如上文实例所述的那样，现有技术中缺少生产β-核苷的有效方法。具体讲，对于C-4′位上载有被护羟甲基的糖前体，在合成β-异构体时面临低选择性问题，或者存在外消旋化难题。更准确地说，现有技术中缺少由载有C-2被护羟甲基的糖中间体立体有择生产二氧戊环的方法，并且不发生外消旋化。因此，具有生物活性的β-核苷类似物的普通立体有择合成是人们迫切需要解决的重要难题。
国际专利申请公开WO92/20669中公开了一种立体有择生产二氧戊环的方法，该方法包括用甲硅烷基化的核碱基偶合载有C-2酯基的糖中间体，随后将C-2酯基还原成所需的羟甲基。但是，在嘧啶碱基情况下则存在过度还原问题(Tse等人.四面体快报1995，36，7807-7810)。
通过甲硅烷基化的嘌呤和嘧啶碱与包含C-2羟甲基和C-4乙酰氧基取代基的1，3-二氧戊环化合物糖基化反应，人们已制备了包含2′，3′-二脱氧呋喃糖基环模拟物即含1，3-二氧戊环基糖的核苷类似物。关键的偶合反应由三氟甲磺酸三甲硅烷酯(TMSOTf)或三甲基碘硅烷(TMSI)媒催，并产生1∶1的β和α-端基异构体混合物(Kim等人.医药化学杂志(J.Med.Chem.)1992，35，1987-1995和医药化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，30-37；Belleau等人.四面体快报1992，33，6948-6952；以及Evans等人.不对称四面体(Tetrahedron Asymmetry)，1992，4，2319-2322)。当采用金属盐作为催化剂时，虽更有利于获得β-核苷(Choi等人.美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1991，113，9377-9379)，但外消旋化或选择性降低则也变得更为严重(Jin等人.不对称四面体(TetrahedronAsymmetry)，1993，4，2111-2114)。
发明概述
本发明提供了生产式(III)β-核苷类似物及其盐的方法：其中R1为羟基保护基；R2为嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物，该方法包括在低于约-10℃的温度下，用式(II)中间体糖基化所述嘌呤或嘧啶碱基：
其中L为卤素。
糖基化之后，可将所得式(III)化合物进行羟基保护基R1的脱保护，得到式(I)1，3-二氧戊环核苷类似物：其中R2的定义同上。发明祥述
本发明提供了通过偶联载有C-2被护羟甲基的糖前体和嘌呤或嘧啶核碱基生产二氧戊环核苷类似物的新方法，该方法能高收率和高选择性地得到所需的β-异构体。
“核苷”定义为由嘌呤或嘧啶碱基或它们的类似物或衍生物与戊糖连接而成的任何化合物。
下文中所用的“核苷类似物或衍生物”是指含有连接在嘌呤或嘧啶碱基或其类似物上的1，3-二氧戊环的化合物，此化合物可按下列任一方式或下列方式的组合进行修饰：碱基修饰，如加入取代基(如5-氟胞嘧啶)或用电子等排基团置换其中的一个基团(如7-脱氮腺嘌呤)；糖修饰，如用任一取代基取代羟基或改变糖与碱基的连接部位(如通常在N-1位上与糖连接的嘧啶碱基可以在例如N-3或C-6位上进行连接，且通常在N-9位上连接的嘌呤也可以在例如N-7位上进行连接)。
嘌呤或嘧啶碱基是指天然存在核苷中已发现的嘌呤或嘧啶碱基。它们的类似物是指模拟这类天然存在的碱基，使其结构(原子的种类及其排列顺序)与天然存在的碱基相似，但可以具有附加的或缺少天然存在碱基的某些功能特性。这种类似物包括通过用氮原子置换CH部分而衍生的类似物(如5-氮杂嘧啶，像5-氮杂胞嘧啶)，或相反，即通过用CH部分置换氮原子所得的类似物(如7-脱氮嘌呤，像7-脱氮腺嘌呤或7-脱氮鸟嘌呤)，或包含这两种情况的衍生物(如7-脱氮，8-氮杂嘌呤)。这类碱基或类似物的衍生物是指这样的碱基，其中环取代基被引入、去除或用本领域中公知的常规取代基如(如卤素，羟基，氨基，C1-6烷基)加以修饰。这类嘌呤或嘧啶碱基、类似物和衍生物是本领域技术人员所公知的。
R1为羟基保护基。适宜的保护基包括《有机合成中的保护基)》，Green，John，J.Wiley and Sons，New York(1981)中详细描述的那些。优选的羟基保护基包括成酯基团如C1-6酰基，即甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰氨基，2-氯乙酰基；芳基取代的C1-6酰基，即苯甲酰基，取代苯甲酰基；C1-6烷氧羰基，即甲氧羰基；芳氧基羰基即苯氧基羰基。其它优选的羟基保护基包括成醚基团如C1-6烷基即甲基，叔丁基；芳基C1-6烷基即苄基，二苯甲基，它们中的任一个都可任选地取代，即被卤素任选取代。特别优选的羟基保护基为各自被卤素任选取代的叔丁氧基羰基、苯甲酰基和苄基。在更特别优选的实施方案中，R1羟基保护基为苄基。
在优选的实施方案中，R2选自：
其中R3选自氢，C1-6烷基和C1-6酰基；R4和R5独立地选自氢，C1-6烷基，溴，氯，氟和碘；R6选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6酰基，C1-6酰氧基，氨基甲酰基和硫代氨基甲酰基；和X和Y独立地选自氢，溴，氯，氟，碘，氨基和羟基。
在特别优选的实施方案中，R2为
其中R3和R4的定义同上。
在特别优选的实施方案中，R2为胞嘧啶或其类似物或衍生物。最优选R2为胞嘧啶，N-乙酰基胞嘧啶或N-乙酰基-5-氟胞嘧啶。
在优选的实施方案中，R3为H。在另一优选的实施方案中，R3为C1-4酰基如乙酰基。
在优选的实施方案中，R4和R5独立地选自氢，C1-4烷基如甲基或乙基，以及卤素如F，Cl，I或Br。在特别优选的实施方案中，R4和R5为氢。在另一特别优选的实施方案中，R4和R5为F。
在优选的实施方案中，R6选自氢，卤素，羧基和C1-4烷基。在特别优选的实施方案中，R6为H，F或Cl，且最优选H。
在优选的实施方案中，X和Y独立地选自H，F或Cl。在特别优选的实施方案中，X和Y为氢。
L选自氟，溴，氯和碘。
在特别优选的实施方案中，L为碘。在这种情形下，离去基团(L)可以通过置换另一离去基团(L′)而制备，即用含碘的路易斯酸置换乙酰氧基。优选的这种路易斯酸具有式(IV)结构：其中R3′，R4′和R5′独立地选自氢；C1-20烷基(例如甲基，乙基，乙基，叔丁基)，该烷基被卤素(F，Cl，Br，I)，C6-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)任选取代；任选被卤素、C1-20烷基或C1 -20烷氧基取代的C7-20芳烷基(如苄基)，这种基团如对-甲氧基苄基；C6-20芳基(如苯基)，该芳基被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基任选取代；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；和
R6′选自卤素(F，Cl，Br，I)优选I(碘)；任选被卤素取代的C1-20磺酸酯(如三氟甲磺酸酯)；任选被卤素取代的C1-20烷基酯(如三氟乙酸酯)；多价卤化物(如三碘化物)；通式(R3′)(R4′)(R5′)Si的三取代甲硅烷基，其中R3′，R4′，R5′的定义同上；饱和或不饱和亚硒酰基(selenenyl)C6-20芳基；取代或未取代的C6-20芳基亚磺酰基；取代或未取代的C1-20烷氧基烷基；和三烷基甲硅烷氧基。
L′为能够通过使用式(IV)路易斯酸由碘离去基团置换的离去基团。适宜的离去基团L′包括乙酰氧基；烷氧基；烷氧羰基；酰氨基；叠氮基；异氰酸根合；取代或未取代的、饱和或未饱和的烃硫基(thiolates)；取代或未取代的、饱和或不饱和的硒基、亚硒酰或硒酰化合物；-OR，其中R为取代或未取代的、饱和或不饱和的烷基；取代或未取代的脂族或芳族酰基；取代或未取代的、饱和或不饱和的烷氧基或芳氧基羰基，取代或未取代的磺酰咪唑(sulphonyl imidazolide)；取代或未取代的脂族或芳族氨基羰基；取代或未取代的烷基亚胺酸酯基(imidiate group)；取代或未取代的、饱和或不饱和的磷酰基(phosphonate)；以及取代或未取代的脂族或芳族亚磺酰基或磺酰基。在优选的实施方案中，L′为乙酰氧基。
在优选的实施方案中，本发明提供了生产式(III)β-核苷类似物及其盐或酯的立体有择方法，该方法包括在低温下使嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或衍生物与如上定义的式(II)中间体进行糖基化反应。优选糖基化反应在低于-10℃，即约-10至-100℃，更优选低于-20℃的温度下进行。在最优选的实施方案中，糖基化反应在约-20至-78℃下进行。
式II中间体在低温如-40℃至-78℃下与甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱基的反应通常在合适的有机溶剂中进行，所述溶剂如烃类，例如甲苯，卤代烃如二氯甲烷(DCM)，腈，如乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺，酯如乙酸乙酯，醚如四氢呋喃，或它们的混合物。甲硅烷基化嘌呤或嘧啶碱基或其类似物和衍生物可以按WO92/20669所述制备，该文献内容在此并入本文用作参考。这种甲硅烷基化剂为1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，三氟甲磺酸三甲硅烷酯，三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯或氯化三甲基硅烷，如果合适的话，还包含有酸或碱催化剂。优选的甲硅烷基化剂为1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。
为形成式(I)化合物，适宜的脱保护条件包括甲醇合或乙醇合氨或碱如碳酸钾和适宜溶剂如甲醇或四氢呋喃(对于N-4脱乙酰作用)。
采用氢供体如环己烯或甲酸铵和催化剂如氧化钯/炭进行的转移脱乙酰氢解反应适于去除5′-芳基。
可以理解，式(II)中间体由中间体IIa和IIb组成：
进而可以理解，如果糖基化步骤采用等摩尔量中间体IIa和IIb来进行，则将得到式I的β-核苷外消旋混合物。
式II化合物与甲硅烷基化碱的偶联反应之后所得的非对映体混合物可采用硅胶色谱法或在合适溶剂中重结晶的方式分离，这对本领域所属技术人员来讲是显而易见的(例如，参见J.Jacques等人.对映体、外消旋体及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)，pp 251-369，JohnWiley and Sons，New York 1981)。
不过，优选糖基化反应采用光学纯式IIa或IIb化合物进行，从而产生高光学纯的所需核苷类似物。
式IIa或IIb化合物以两种C-4中心为差向异构的非对映体混合物形式存在。现已发现，包括式IIa化合物的单一非对映体和非对映体混合物与甲硅烷基化碱反应能够产生高光学纯度的β-L核苷。C-4位上的碱基相对于C-2位上的羟甲基部分呈顺式立体化学。式IIa的两种非对映体与甲硅烷基化碱基的反应速率可以不同。对于用于合成β-D核苷的式IIb中间体，也存在类似情形。
在优选的实施方案中，本发明提供了在与甲硅烷基化嘧啶或嘌呤碱或其类似物或衍生物糖基化作用之前按下述通式II异头碘化物的步骤，使已知的式(V)端基异构体2S-苄氧基甲基-1，3-二氧戊环-4S和-4R乙酰氧基衍生物与三甲基碘硅烷或二碘硅烷在低温下(-78℃)反应(流程1)。 流程1
试剂和条件：i)
/甲苯TSHO/80％/2.7：1.0cis/trans；ii)MeOH/LiOH；iii)柱分离；iv)Pb(OAc)4/MeCN/Py/2h/RT/80％；和v)TMSI或SiH2I2/CH2Cl2/-78℃。
生产端基异构体乙酰氧基中间体(VI)的适宜方法对本领域技术人员来讲是显而易见的，这包括氧化降解衍生自L-抗坏血酸(Belleau等人.四面体快报1992，33，6949-6952)或甘露糖醇(Evans等人.不对称四面体(Tetrahedron Asymmetry)1993，4，2319-2322)的苄氧基甲基缩醛。
我们还发现，通过在酸性条件下，市购的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S-羧酸和羟基乙醛的被护衍生物反应，优先产生已知的2S-苄氧基甲基-1，3-二氧戊环-4S-羧酸(V)，而非其2S，4R异构体。
在本发明的非对映选择方法中，还提供了下列中间体：
-2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲
基-4S-碘-1，3-二氧戊环；
-β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-N-4-乙酰基胞苷；
-β-L-5′-苄氧基-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷；
-β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟-N4-乙酰基-胞苷；和
-β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟胞苷。
实施例1a：2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环(化合物#1)
将组成比为1∶2的2S-苄氧基甲基-4S-乙酰氧基-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4R-乙酰氧基-1，3-二氧戊环混合物(6g；23.8mmol)在真空下与甲苯一起共沸蒸馏干燥。除去甲苯之后，将残留油溶于无水二氯甲烷(60ml)，并在剧烈搅拌下于-78℃加入三甲基碘硅烷(3.55ml；1.05eq)。加完之后移去干冰/丙酮浴，温热混合物至室温(15min.)。1H NMR表明形成了2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65-4.25(2H，m)；4.50-4.75(4H，m)；5.40-5.55(1H，重叠三重峰)；6.60-6.85(1H，dd)；7.20-7.32(5H，m).实施例1b：2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环(化合物#1)
将组成比为1∶2的2S-苄氧基甲基-4S-乙酰氧基-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4R-乙酰氧基-1，3-二氧戊环混合物(6g；23.8mmol)在真空下与甲苯一起共沸蒸馏干燥。除去甲苯之后，将残留油溶于无水二氯甲烷(60ml)，并在剧烈搅拌下于-78℃加入二碘硅烷(2.4ml；1.05eq)。加完之后移去干冰/丙酮浴，温热混合物至室温(15min.)。1H NMR表明形成了2S-苄氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊环和2S-苄氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊环。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65-4.25(2H，m)；4.50-4.75(4H，m)；5.40-5.55(1H，重叠三重峰)；6.60-6.85(1H，dd)；7.20-7.32(5H，m).实施例2：β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-N-4-乙酰基胞苷(化合物#2)
将上面制备的碘代中间体(实施例1)的二氯甲烷溶液冷却至-78℃。将通过在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷(HMDS)和硫酸铵中回流继之蒸除HMDS而形成的过甲硅烷基化的N-乙酰基胞嘧啶[persylilated N-acetyl cytosine](1.1eq)溶于30ml二氯甲烷，并加到前述碘代中间体中。将反应混合物在-78℃保持1.5小时，然后倾入到碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取(2×25ml)。有机相用硫酸钠干燥，滤除固体并真空蒸发溶剂，得到8.1g粗制混合物。根据1H NMR分析，所形成的β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷与其α-L异构体的比例为5∶1。硅胶层析分离此粗制混合物，采用5％MeOH/EtOAc为洗脱剂，得到纯净β-L(顺式)异构体(4.48g)。分离此粗制混合物的另一方法是用乙醇重结晶，结果得到4.92g纯净β异构体和3.18gβ和α-异构体混合物(1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(3H，S，Ac)；3.87(2H，m，H-5′)，4.25(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；6.23(1H，m，H-1′)；7.12(1H，d，H-5)；7.30-7.50(5H，m，Ph)；8.45(2H，m，NH+H-6).实施例3：β-L-5′-苄氧基-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷(化合物#3)
将实施例2的被护β-L异构体(4.4g)悬浮在饱和甲醇合氨(250ml)中，并于室温下在密封容器中搅拌18小时。然后真空除去溶剂，得到纯净形式的脱乙酰核苷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.85(2H，m，H-5′)； 4.20(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；5.43(1H，d，H-5)；5.50-5.90(2H，br.S，NH2)；6.28(1H，m，H-1′)；7.35-7.45(5H，m，Ph)；7.95(1H，d，H-6).实施例4：β-L-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷(化合物#4)
将前一实施例的β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷溶于乙醇(200ml)，接着加入环己烯(6ml)和氧化钯(0.8g)。回流反应混合物7小时，然后冷却并滤除固体。真空蒸馏除去滤液中的溶剂。所得粗产物通过硅胶快速色谱纯化(5％MeOH/EtOAc)，得到白色固体(2.33g；86％总收率)，αD 22＝-46.7°(c＝0.285；MeOH)m.p.＝192-194℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(2H，dd，H-5′)；4.06(2H，m，H-2′)；4.92(1H，t，H-4′)；5.14(1H，t，OH)；5.70(1H，d，H-5)；6.16(2H，dd，H-1′)；7.11-7.20(2H，brS，NH2)；7.80(1H，d，H-6)13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ59.5(C-2′)；70.72(C-5′)；81.34(C-4′)；93.49(C-1′)；104.49(C-5)；140.35(C-4)；156.12(C-6)；65.43(C-2).实施例5：β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟-N4-
乙酰基-胞苷(化合物#5)
将前面制备的碘代衍生物(实施例1)的二氯甲烷溶液冷却至-78℃，将通过在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷(HMDS)和硫酸铵中回流继之蒸除HMDS而形成的过甲硅烷基化的N-乙酰基-5-氟胞嘧啶[persylilated N-acetyl-5-fluorocytosine](1.05eq)溶于20ml二氯甲烷(DCM)，并加到前述碘代中间体中。将反应混合物在-78℃保持1.5小时，然后倾入到碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取(2×25ml)。有机相用硫酸钠干燥，滤除固体并真空蒸发溶剂，得到8.1g粗制混合物。基于1H NMR分析，所形成的β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟-N4-乙酰基胞苷与其α-L异构体的比例为5∶1。硅胶层析分离这一粗制混合物，采用5％MeOH/EtOAc为洗脱剂，得到纯净β-L(顺式)异构体(4.48g)。分离这一混合物的另一方法是用乙醇重结晶，结果得到4.92g纯净β异构体和3.18gβ和α-异构体混合物(1∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(3H，S，Ac)；3.87(2H，m，H-5′)，4.25(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；6.23(1H，m，H-1′)；7.12(1H，d，H-5)；7.30-7.50(5H，m，Ph)；8.45(2H，m，NH+H-6).实施例6：β-L-5′-苄基-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟胞苷(化合物#6)
将上步(实施例5)得到的粗制混合物悬浮在甲醇合氨(100ml)中，并于室温下在密封容器中搅拌18小时。然后真空除去溶剂，得到脱乙酰混合物，经硅胶快速色谱分离(2％-3％MeOH/EtOAc)，得到1.21g纯净β异构体(基于这一异构体的收率为45％)。实施例7：β-L-2′-脱氧-3′-氧杂-5-氟胞苷(化合物#7)
将按实施例6所述制得的纯净脱乙酰β-L-异构体(900mg；2.8mmol)溶于乙醇(40ml)，接着加入环己烯(3ml)和氧化钯催化剂(180mg)。回流反应24小时，然后滤除催化剂。真空蒸馏除去滤液中的溶剂。所得粗产物通过硅胶快速色谱纯化(5％-7％MeOH/EtOAc)，得到白色固体(530mg；82％收率)，(αD 22)＝-44.18°(c＝0.98；MeOH).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ3.62-3.71(2H，m，H-5′)；4.03-4.13(2H；m，H-2′)；4.91(1H，t，H-4′)；5.32(1H，t，OH)；6.11(1H；t；H-1′)；7.S3-7.79(2H，b，NH2)；8.16(1H；d，H-6)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)；δ59.34(C-2′)；70.68(C-5′)；80.78(C-4′)；104.53-(C-1′)；124.90，125.22(C-4)；134.33，136.73(C-5)；153.04(C-2)；156.96，157.09(C-6).实施例8：β-L-2′-脱氧-3′-氧杂胞苷核苷类似物的同分异构体纯度测定：
同分异构体纯度(β-L与α-L和β-L与β-D异构体)的测定采用Waters HPLC系统进行，其中所述HPLC系统包括用于输送溶剂的600控制泵，486UV检测器，412 WISP自动进样器和740 Waters积分仪。使用分析用手性反相环键合(cyclobond)IRSP柱(Astec，4.6×250mm内径)并由生产商填充有经R′S-羟基丙基醚衍生的β-环糊精。流动相为乙腈(A)和含有0.05％三乙胺且用冰乙酸调节pH至7.05的水(B)。色谱柱在0℃下采用5％A和95％B混合物溶剂成分不变的条件下操作。这种条件是DiMarco等人(色谱杂志(J.Chromatography)，1993，645，107-114)所述条件的改进。流速为0.22ml/min，压力保持在648-660psi之间。通过在215和265nm处监测紫外吸收来检测核苷。β-D异构体和外消旋混合物样品按文献报道方法制备(Belleau等人.四面体快报.1992，33，6948-6952)，并用作内参比物一同注射。在这些条件下，实施例4产生的化合物#4的异构体纯度＞99％，而实施例7产生的化合物#7则＞96％。
下表1中列出了按照流程2在变化条件即在不同的温度和路易斯酸条件下所制备的二氧戊环核苷的异构体纯度。在高于-10℃的温度下制备的这些二氧戊环核苷显示出降低的立体选择性。
流程2
表1
碱基 路易斯酸 温度(℃) 顺式∶反式5F-N(Ac)-胞嘧啶 TMSI a：-78 b：-78 8∶15F-N(Ac)-胞嘧啶 SiH2I2 a：-78 b：-78 7∶2N(Ac)-胞嘧啶 TMSI a：-78 b：-78 5∶1注：所有反应在DCM溶剂中进行，且碱基用HMDS甲硅烷基化。
Claims (23)
1.生产式(III)的β-核苷或其盐的方法：
其中R1为羟基保护基；R2为嘌呤或嘧啶碱基，或其类似物或其衍生物，
该方法包括在-10℃或低于-10℃的温度，用如下所示的式(II)化合物来糖基化嘌呤或嘧啶碱基或其类似物或其衍生物，
式中L为卤素，以生或所说的β-核苷类似物。
2.根据权利要求1的方法，其中L为碘。
3.根据权利要求2的方法，其中R1为苄基。
4.据权利要求1的方法，其中所说的糖基化反应在-15℃或低于-15℃的温度下进行。
5.根据权利要求4的方法，其中L为碘。
6.根据权利要求5的方法，其中R1为苄基。
7.根据权利要求1的方法，其中所说的糖基化反应在-20℃或低于-20℃的温度进行。
8.根据权利要求7的方法，其中L为碘。
9.根据权利要求8的方法，其中R1为苄基。
10.根据权利要求1的方法，其中所说的糖基化反应在-50℃或低于-50℃的温度进行。
11.根据权利要求10的方法，其中L是碘。
12.根据权利要求11的方法，其中R1为苄基。
13.根据权利要求1的方法，其中所说的糖基化反应在-78℃进行。
14.根据权利要求13的方法，其中L为碘。
15.根据权利要求14的方法，其中R1为苄基。
16.根据权利要求1的方法，其中该方法还进一步包括脱去式(III)化合物的羟基保护基。
17.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物是通过将式(II′)化合物
式中L′为离去基团；和式(IV)路易斯酸反应来制备：
式中：R3，R4和R5各自独立地选自氢，C1-20烷基，该烷基为未被取代的或任意选择地被卤素、C1-20烷氧基或C6-20芳氧基取代；C7-20芳烷基，该芳烷基为未被取代的或任意选择地被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代；C6-20芳基，该芳基是未被取代的或任意选择地被卤素、C1-20烷基或C1-20烷氧基取代；三烷基甲硅烷基；氟；溴；氯和碘；以及R6是卤素。
18.根据权利要求17的方法，其中的路易斯酸选自TMSI和SiH2I2。
19.根据权利要求17的方法，其中的路易斯酸为TMSI。
20.根据权利要求1的方法，其中R2选自以下基团：
其中R3选自氢，C1-6烷基和式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)基团；R4和R5各自的独立地选自氢，C1-6烷基，溴，氯，氟和碘；R6选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)基团；式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)O基团；氨基甲酰基和硫代氨基甲酰基；和X和Y各自独立地选自氢，溴，氯，氟，碘，氨基和羟基。
21.根据权利要求1的方法，其中R2选自以下基团：
式中：R3选自氢，C1-6烷基和式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)基团；R4和R5各自独立地选自氢，C1-6烷基，溴，氯，氟和碘；R6选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)基团；式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)O基团；氨基甲酰基和硫代氨基甲酰基；和X和Y各自独立地选自氢，溴，氯，氟，碘，氨基和羟基。
22.根据权利要求1的方法，其中R2为：
式中R3选自氢，C1-6烷基和式中的R是氢或C1-5烷基的式RC(O)基团；和R4选自氢，C1-6烷基，溴，氯，氟和碘。
23.根据权利要求22的方法，其中R3为H或乙酰基，且R4为H或F。
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