DE69617731T2

DE69617731T2 - Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung

Info

Publication number: DE69617731T2
Application number: DE69617731T
Authority: DE
Inventors: Shoji Kamiya; Hiroshi Matsui; Shohei Nakamura; Hiroaki Shirahase; Katsuo Wada
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2016-10-01
Also published as: IL123939A; NO981485D0; NO310818B1; PL190034B1; NO981485L; TR199800655T2; DK0866059T3; AU7097796A; BR9610846A; AU708571B2; EP0866059B1; WO1997012860A1; EP0866059A1; HUP9900617A3; NZ318874A; CN1097043C; CN1361100A; ES2164920T3; HK1048989B; HK1048989A1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Derivate und deren pharmazeutische Verwendung. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue heterocyclische Derivate mit einem Indolinring, Indolring oder Tetrahydrochinolinring, wobei die Derivate eine Hemmaktivität auf AcylCoA: Cholesterin-Acyltransferase (hierin nachstehend ACAT) und eine Lipoperoxidationshemmaktivität aufweisen, und auf deren pharmazeutische Verwendung.

Stand der Technik

Es ist eine wohlbekannte Tatsache, daß Arteriosklerose ein äußerst wichtiger Faktor ist, der verschiedene Kreislauferkrankungen verursacht, und bei dem Versuch, eine Unterdrückung der Entwicklung von arterieller Sklerose oder deren Verschlechterung zu erreichen, sind aktive Untersuchungen unternommen worden. Insbesondere ist kein ideales pharmazeutisches Mittel verwirklicht worden, das positive klinische Wirkungen zeigt, während es weniger Nebenwirkungen verursacht, obschon die Brauchbarkeit eines pharmazeutischen Mittels, das Cholesterin im Blut oder den Arterienwänden verringert, anerkannt ist. Ein pharmazeutisches Mittel, das die Cholesterinablagerung in Arterienwänden direkt hemmt, wird als pharmazeutisches Mittel, das arterielle Sklerose wirkungsvoll verhütet oder behandelt, gewünscht und Untersuchungen auf diesem Gebiet florieren. Ein ideales pharmazeutisches Mittel ist jedoch nicht entwickelt worden.
In den letzten Jahren ist aufgeklärt worden, daß Cholesterin im Blut in den Arterienwänden in Form seines Esters angereichert wird und daß es Arteriosklerose in bedeutendem Maß entwickelt. Eine Abnahme des Cholesterinspiegels im Blut führt zu einer Verringerung der Anreicherung von Cholesterinester in den Arterienwänden und ist zur Unterdrückung der Entwicklung von Arteriosklerose und deren Verschlechterung wirksam.
Cholesterin in der Nahrung wird in der Schleimhautmembran des Dünndarms verestert und als Chylomikron ins Blut überführt. Von ACAT ist bekannt, daß sie eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von Cholesterinester in der Schleimhautmembran des Dünndarms spielt. Falls somit die Veresterung von Cholesterin durch Hemmen von ACAT in der Schleimhautmembran des Dünndarms unterdrückt werden kann, kann die Cholesterinabsorption durch die Schleimhautmembran und in das Blut vermutlich mit dem letztendlichen Ergebnis eines niedrigeren Cholesterinspiegels im Blut verhütet werden.
In den Arterienwänden verestert ACAT Cholesterin und bewirkt eine Anreicherung von Cholesterinester. Von einer ACAT-Hemmung in den Arterienwänden wird erwartet, daß die Anreicherung von Cholesterinester wirkungsvoll unterdrückt wird.
Aus dem Voranstehenden wird geschlossen, daß ein ACAT-Inhibitor ein wirkungsvolles pharmazeutisches Mittel für Hyperlipidämie und Arteriosklerose als Ergebnis einer Unterdrückung der Cholesterinabsorption im Dünndarm und der Cholesterinanreicherung in den Arterienwänden darstellt.
Herkömmlicherweise sind als derartige ACAT-Inhibitoren zum Beispiel Amid- und Harnstoffderivate [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986); japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 und 32666/1993] mitgeteilt worden. Die Herstellung und pharmakologische Untersuchungen dieser Verbindungen sind jedoch weit davon entfernt, ausreichend zu sein.
Gleichzeitig ist die Hyperoxidation von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) für den intrazellulären Einbau als Cholesterinester in den Arterienwänden angereicherten Cholesterins in hohem Maße verantwortlich. Es ist außerdem bekannt, daß die Hyperoxidation von Lipiden im lebenden Körper eng mit dem Beginn von Arteriosklerose und zerebrovaskulären und kardiovaskulären ischämischen Erkrankungen beteiligt ist.
Demgemäß ist eine Verbindung mit sowohl einer ACAT-Hemmaktivität als auch einer Lipoperoxidationshemmaktivität als pharmazeutisches Produkt in hohem Maße nützlich, da sie die Anreicherung von Cholesterinester in den Arterienwänden wirkungsvoll verringert und die Lipoperoxidation in lebenden Organismen hemmt, wodurch verschiedene, dadurch verursachte Gefäßerkrankungen verhütet und behandelt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher sowohl das Bereitstellen einer Verbindung mit ACAT-Hemmaktivität und Lipoperoxidationshemmaktivität als auch deren pharmazeutische Verwendung insbesondere als ACAT-Inhibitor und Lipoperoxidationsinhibitor.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder haben zum Erreichen der vorstehend angeführten Gegenstände intensive Untersuchungen ausgeführt und fanden, daß ein bestimmtes heterocyclisches Derivat mit einem Indolinring, Indolring oder Tetrahydrochinolinring verglichen mit herkömmlichen ACAT-Inhibitoren in der Wasserlöslichkeit überlegen ist und außer einer starken ACAT-Hemmaktivität eine Lipoperoxidationshemmaktivität aufweist und daß die Verbindung eine überlegene orale Absorption, eine starke antihyperlipidämische Wirkung und Antiarteriosklerosewirkung erlaubt, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf heterocyclische Derivate der Formel (I)
worin
eines von R¹, R² und R&sup9; ist:
Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, oder lineares oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl sind, das substituiert ist mit Hydroxy, einer sauren Gruppe, die aus Carboxy, Sulfonsäuregruppe und Phosphorsäuregruppe ausgewählt ist, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert- Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und die anderen zwei unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind;
entweder
R³ oder R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8;, worin R&sup8; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder Aralkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; und das andere ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist;
R&sup6; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; und Z
das zusammen mit dem durch R&sup6; substituierten Stickstoffatom, dem Kohlenstoffatom des Benzolrings, an den das Stickstoffatom gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zu dem Kohlenstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben,
mit der Maßgabe, daß wenn eines von R¹, R² und R&sup5; Carboxy oder Alkoxycarbonyl ist, dann Z keine Gruppe der Formel
sein sollte.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, ACAT-Inhibitoren und Lipoperoxidationshemmer, die das vorstehend angeführte heterocyclische Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet jedes Symbol folgendes:
Niederalkyl bei R¹, R1a, R1b, R1c, R², R2c, R³, R3a, R3b, R3c, R&sup4;, R4c, R&sup5;, R5c, R&sup9;, R9c, R¹&sup0; und R10c kann linear oder verzweigt sein und weist 1 bis 6 Kohlenstoffe auf.
Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentylhexyl und dergleichen ein.
Niederalkoxy bei R¹, R1b, R1c, R², R2c, R³, R3b, R3c, R&sup4;, R4c, R&sup9; und R9c kann linear oder verzweigt sein und weist 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy und dergleichen ein.
Alkyl bei R&sup6;, R6a, R6b, R6c, R&sup7;, R7a R7b, R7c, R&sup8;, R8b und R8c kann linear oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Icosyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1,1- Dimethylheptyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4,4-Dimethylbutyl und dergleichen ein.
Bei dem Alkoxyalkyl von R&sup6;, R6b, R6c, R&sup7;, R7b und R7c weist die Alkoxystruktureinheit davon vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf und weist die Alkylstruktureinheit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Alkoxyalkyl schließen Ethoxybutyl, Ethoxyhexyl, Butoxybutyl, Butoxyhexyl, Hexyloxybutyl, Hexyloxyhexyl und dergleichen ein.
Bei dem Alkylthioalkyl von R&sup6;, R6b, R6c, R&sup7;, R7b und R7c weisen beide Alkylstruktureinheiten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Alkylthioalkyl schließen Ethylthioethyl, Ethylthiohexyl, Butylthiobutyl, Butylthiohexyl, Hexylthiobutyl, Hexylthiohexyl und dergleichen ein.
Cycloalkyl bei R&sup6;, R6a, R6b, R6c, R&sup7;, R7a, R7b, R7c, R&sup8;, R8b und R8c weist vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen ein.
Bei dem Cycloalkylalkyl von R&sup6;, R6a, R6b, R6c, R&sup7;, R7a, R7b, R7c, R&sup8;, R8b und R8c weist dessen Cycloalkylstruktureinheit vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf und weist die Alkylstruktureinheit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Beispiele des Cycloalkylalkyl schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopropylpropyl, Cycloheptylmethyl, Cyclooctylmethyl und dergleichen ein.
Beispiele von Aryl bei R&sup7;, R7b, R7c, R&sup8;, R8b und R8c schließen Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein.
Arylalkyl bei R&sup6;, R6b, R6c, R&sup7;, R7b, R7c, R&sup8;, R8b und R8c weist die vorstehend angeführte Arylstruktureinheit auf und seine Alkylstruktureinheit weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Arylalkyl schließen Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3- Phenylpropyl und dergleichen ein.
Alkenyl bei R&sup6;, R6b und R6c kann linear oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, 3,3-Dimethyl-2- propenyl und dergleichen ein.
Eine saure Gruppe bei R¹, R² und R&sup5; wird durch eine Carboxyl-, Sulfonsäuregruppe, Phosphorsäuregruppe und dergleichen veranschaulicht.
Beispiele von Alkoxycarbonyl bei R¹, R1c, R², R2b, R2c, R&sup5; und R9c schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen ein.
Zu substituierendes Alkyl bei R¹, R², R2a, R2b und R&sup9; kann linear oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Methyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylethyl, 2,2- Dimethylpropyl und dergleichen ein. Beispiele von substituiertem Alkyl schließen Hydroxymethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Ethoxycarbonylmethyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Sulfomethyl, Phosphonomethyl und dergleichen ein.
Zu substituierendes Alkenyl bei R¹, R² und R&sup5; kann linear oder verzweigt sein und weist vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome auf. Beispiele davon schließen Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, 3,3- Dimethyl-2-propenyl und dergleichen ein. Beispiele des substituierten Alkenyl schließen Carboxyvinyl, Carboxypropenyl, Hydroxypropenyl und dergleichen ein.
Z ist vorzugsweise
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (1), wenn eines von R¹, R² und R&sup5; Alkyl oder Alkenyl ist, das durch Hydroxy, eine saure Gruppe, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, substituiertes ist, und die anderen beiden unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, (a) ein Indolin- oder Indolderivat oder (b) ein Tetrahydrochinolinderivat sein.
(a) Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Indolin- oder Indolderivat ist, ist eine zu bevorzugende Verbindung die der vorstehend angeführten Formel (I), worin eines von R¹, R² und R&sup5; durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Niederalkyl sind, substituiertes Alkyl ist und die anderen beiden unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind; entweder R³ oder R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8; ist, worin R&sup8; Alkyl ist und das andere ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R&sup6; wie vorstehend definiert ist.
Eine bevorzugtere Verbindung ist die der vorstehend angeführten Formel (I), worin R¹ und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind; entweder R² oder R&sup5; durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Niederalkyl sind, substituiertes Alkyl ist und das andere ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist; R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8; ist, worin R&sup8; Alkyl ist, und R&sup6; wie vorstehend definiert ist.
Eine noch bevorzugtere Verbindung ist die der vorstehend angeführten Formel (I), worin R¹ und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind; entweder R² oder R&sup5; durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Niederalkyl sind, substituiertes Alkyl ist und das andere ein Wasserstoffatom ist; R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8; ist, worin R&sup8; Alkyl ist, und R&sup6; wie vorstehend definiert ist.
Eine noch bevorzugtere Verbindung ist die der vorstehend angeführten Formel (I), worin R¹ und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl sind; entweder R² oder R&sup5; ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Niederalkyl sind, substituiertes Alkyl ist und das andere ein Wasserstoffatom ist; R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und R&sup6; Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine noch bevorzugtere Verbindung ist die der vorstehend angeführten Formel (I), worin R¹ und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl sind; R² durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Niederalkyl sind, substituiertes Alkyl ist und R&sup9; ein Wasserstoffatom ist; R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und R&sup6; Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine noch bevorzugtere Verbindung ist die der folgenden Formel (IIa):
worin R1a ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, R3a Niederalkyl ist, R2a durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Alkyl ist, R4a eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R7a Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und R6a Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine noch mehr zu bevorzugende Verbindung ist die der vorstehenden Formel (IIa), worin Rla ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, R3a Niederalkyl ist, R2a durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Alkyl ist, R4a eine Gruppe der Formel -NHCOR7a ist, worin R7a Alkyl ist, und R6a Alkyl ist.
Beispiele der am meisten zu bevorzugenden Verbindung schließen N-(1-Hexyl-5- carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Heptyl- 5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Octyl- 5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Nonyl- 5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Decyl- 5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Undecyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamid, N-(1- Dodecyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N- (1-Hexyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1- Hexyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N- (1-Heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N- (1-Heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Octyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N- (1-Octyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid und dergleichen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
(b) Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Tetrahydrochinolinderivat ist, ist eine folgende Verbindung (IIb) zu bevorzugen.
worin R1b und R3b jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, R2b durch Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl ist, R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR8b ist, worin R8b Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, und R6b Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl ist.
Eine noch mehr zu bevorzugende Verbindung ist die der Formel (IIb), worin Rlb und R3b jeweils unabhängig Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, R2b durch Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl ist, R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b Alkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR8b ist, worin R8b Alkyl ist, und R6b Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine noch mehr zu bevorzugende Verbindung ist die der Formel (IIb), worin R1b und R3b jeweils unabhängig Niederalkyl sind, R2b durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Alkyl ist, R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b Alkyl ist, und R6b Alkyl ist.
Beispiele der am meisten zu bevorzugenden Verbindung schließen N-(1-Hexyl-6- carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Heptyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Octyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Nonyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Decyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8- yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Heptyl-6-hydroxymethyl- 5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1- Octyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Nonyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Decyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid und dergleichen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
(2) Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung die ist, bei der eines von R¹, R² und R&sup5; Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl sind, und die anderen zwei unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, ist die Verbindung der folgenden Formel (IIc) zu bevorzugen
worin eines von R1c, R2c und R5c Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R10c ist, worin R9c und R10c jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl sind und die anderen zwei jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Niederalkoxy sind, entweder R3c oder R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R7c Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl oder eine Gruppe der Formel -NHR8c ist, worin R8c Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, und das andere ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R6c Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Arylalkyl ist.
Eine mehr zu bevorzugende Verbindung ist eine Verbindung der vorstehenden Formel (IIc), worin R1c und R3c jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind, R2c Carboxy ist, R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R7c Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, R5c ein Wasserstoffatom ist und R6c Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine noch mehr zu bevorzugende Verbindung ist eine Verbindung der vorstehenden Formel (IIc), worin R1c ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl ist, R³C Niederalkyl ist, R2c Carboxy ist, R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R1c Alkyl ist, R9c ein Wasserstoffatom ist und R6c Alkyl ist.
Beispiele der am meisten zu bevorzugenden Verbindung schließen N-(1-Hexyl-5- carboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Octyl-5-carboxy-6- methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Decyl-5-carboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Hexyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Octyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7- yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(1-Decyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)- 2,2-dimethylpropanamid und dergleichen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
Die Verbindung (I) kann pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Wenn Verbindung (I) eine basische Gruppe aufweist, kann sie Säureadditionssalze bilden. Die Säure zum Bilden derartiger Säureadditionssalze ist keiner besonderen Einschränkung unterworfen, so lange sie mit der basischen Struktureinheit ein Salz bilden kann und sie eine pharmazeutisch annehmbare Säure ist. Beispiele einer derartigen Säure schließen anorganische Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen und organische Säuren wie etwa Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen ein.
Wenn Verbindung (I) eine saure Gruppe wie etwa Carboxy aufweist, kann sie zum Beispiel Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen und Salze einer organischen Base wie etwa ein Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Pyridinsalz oder dergleichen bilden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können durch irgendeines der folgenden Verfahren 1 bis 7 hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1 Herstellungsverfahren 2 Herstellungsverfahren 3 Herstellungsverfahren 4 Herstellungsverfahren 5 Herstellungsverfahren 6 Herstellungsverfahren 7
In jeder der vorstehenden Formeln sind R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils wie vorstehend definiert; R¹¹ und R¹² sind jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Niederalkoxy; R¹³ ist eine Aminoschutzgruppe; R¹&sup4; ist Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl; R¹&sup5; ist durch ein Halogenatom substituiertes Alkyl oder Alkenyl; R¹&sup6; ist durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, eine saure Gruppe, eine geschützte saure Gruppe, Alkoxycarbonyl oder -NR¹&sup8;R¹&sup9;, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder eine Aminoschutzgruppe sind, substituiertes Alkyl oder Alkenyl; R¹&sup7; ist durch Hydroxy, eine saure Gruppe, Alkoxycarbonyl oder -NR&sup9;R¹&sup0; substituiertes Alkyl oder Alkenyl; R²&sup0; ist geschütztes Carboxy; R²¹ ist geschütztes Hydroxy und R²² ist -NR¹&sup8;R¹&sup9;, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; wie vorstehend definiert sind.
Die Aminoschutzgruppe bei R¹³, R¹&sup8; und R¹&sup9; ist zum Beispiel Formyl, Acetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Trimethylsilyl, 2- Methylsulfonylethyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Trityl.
Die Hydroxyschutzgruppe bei R¹&sup6; und R²¹ ist zum Beispiel Formyl, Acetyl, Monochoracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzoyl, Trityl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl oder dergleichen.
Die Säuregruppenschutzgruppe bei R¹&sup6; und R²&sup0; ist als Carboxylschutzgruppe zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert- Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Methylthiomethyl, Trityl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, Diphenylmethoxybenzolsulfonylmethyl, Dimethylaminoethyl und dergleichen.
Die vorstehend angeführten Schutzgruppen können durch ein an sich bekanntes Verfahren entfernt werden und das Verfahren zu ihrem Entfernen kann entsprechend der Art der Schutzgruppe bestimmt werden. Die Zersetzung durch eine Säure (z. B. die durch eine Säure wie etwa Salzsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen für Formyl, tert-Butoxycarbonyl, Trityl, Tetrahydropyranyl und dergleichen), eine Zersetzung durch eine Base (z. B. die durch eine Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen für Acetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen) und die katalytische Reduktion (z. B. Zersetzung durch Palladium-Kohle und dergleichen für Benzyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen) können als Beispiel angeführt werden. Die Herstellungsverfahren der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung und Ausgangsmaterialien werden im Folgenden genau beschrieben.

Herstellungsverfahren 1

Die Verbindung (IV) kann durch Reduzieren von Verbindung (III) [J. Eric Nordlander et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark et al., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown et al., J. Heterocycl. Chem., 6 (4), 539-543 (1969)] unter Einführen eines Indolingerüsts, Schützen von Amino, Einführen von Nitro in den Benzolring durch ein an sich bekanntes Verfahren und Reduzieren von Nitro mittels eines Katalysators wie etwa Palladium-Kohle hergestellt werden.
Die Verbindung (VII) kann durch Umsetzen von Verbindung (1 V) mit Verbindung (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Carboxylgruppe oder Verbindung (VI) hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Wasser und Lösungsmittelgemische davon ein.
Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und dergleichen verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen -10-160ºC, vorzugsweise 0-60ºC und die Reaktionszeit ist im allgemeinen 30 min bis 10 h.
Die Verbindung (V) kann dieser Reaktion als freie Carbonsäure oder reaktionsfähiges Derivat davon unterzogen werden und beide Weisen sind von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Das heißt, sie wird bei dieser Reaktion als freie Säure oder ein Salz wie etwa Natrium, Kalium, Calcium, Triethylamin, Pyridin und dergleichen oder als reaktionsfähiges Derivat wie etwa ihr Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, Säurebromid und dergleichen), Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid [z. B. eine substituierte Phosphorsäure (Dialkylphosphat und dergleichen), Alkylcarbonat (Monoethylcarbonat und dergleichen), Alkylcarbonat (Monoethylcarbonat und dergleichen) und dergleichen], aktives Amid (Amid mit Imidazol und dergleichen), Ester (Cyanmethylester, 4-Nitrophenylester usw.) und dergleichen verwendet.
Wenn Verbindung (V) bei dieser Reaktion als freie Säure oder ein Salz verwendet wird, wird vorzugsweise ein Kondensationsmittel verwendet. Beispiele des Kondensationsmittels schließen Dehydratisierungsmittel wie etwa N,N'- disubstituierte Carbodiimide (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), Carbodiimidverbindungen (z. B. 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid und N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid), Azolidverbindungen (z. B. N,N'- Carbonyldiimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol) und dergleichen ein. Wenn diese Kondensationsmittel verwendet werden, wird angenommen, daß die Reaktion über ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat verläuft. Die Verbindung (VIII) kann durch Halogenalkylierung von Verbindung (VII) [R. C. Fuson et al., Org. React., 1, 63 (1969), G. A. Olah et al., "Friedel Crafts and Related Reactions", Bd. 2, 659 (1964)] hergestellt werden.
Die Verbindung (IX) kann durch Umwandeln des Halogenalkyls von Verbindung (VIII) in eine Hydroxy, eine saure Gruppe wie etwa Carboxyl oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; durch eine an sich bekannte Substituentenumwandlungsreaktion und nötigenfalls Einführen einer entsprechenden Schutzgruppe hergestellt werden.
Die Verbindung (XII) kann durch Entfernen der Aminoschutzgruppe R¹³ von Verbindung (IX) durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Ergeben von Verbindung (X) und durch N-Alkylierung mittels Verbindung (XI) hergestellt werden.
Die N-Alkylierung kann im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele des inerten Lösungsmittels schließen Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Wasser und Lösungsmittelgemische davon ein.
Außerdem kann eine Base wie etwa Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat und dergleichen verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen -10-100ºC, vorzugsweise 0-60ºC und die Reaktionszeit ist im allgemeinen 30 min bis 10 h.
Die Verbindung (Ia) kann durch Entfernen der Schutzgruppe R¹&sup6; von Verbindung (XII) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 2

Die Verbindung (XIII) kann durch Hydroxyalkylierung von Verbindung (III) [Adof H. Phlipp. et al.,J. Med. Chem., 19 (3), 391-395 (1976)], Reduzieren, Einführen eines Indolingerüstes, Schützen von Amino und Halogenieren von Hydroxy hergestellt werden.
Die Verbindung (XIV) kann aus Verbindung (XIII) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (IX) aus Verbindung (VIII) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XV) kann aus Verbindung (XIV) durch Einführen von Nitro und Reduzieren von Nitro durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XVI) kann aus Verbindung (XV) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (Ib) kann aus Verbindung (XVI) über Verbindung (XVII) und Verbindung (XIII) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (Ia) aus Verbindung (IX) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 3

Die Verbindung (XIX) kann durch Oxidation von Verbindung (X) durch ein an sich bekanntes Verfahren (z. B. Oxidation mittels Chloranil, Palladium-Kohle und dergleichen) hergestellt werden
Die Verbindung (Ic) kann aus Verbindung (XIX) über Verbindung (XX) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (Ia) aus Verbindung (X) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 4

Die Verbindung (XXI) kann durch Reduzieren eines 2,3-Dihydrochinolin-4- onderivats [J. R. Merchant et al., J. Chem. Soc Perkin I, 932-935 (1972)] mittels eines Reduktionsmittels wie etwa Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid und dergleichen hergestellt werden.
Die Verbindung (XXIII) kann aus Verbindung (XXII) durch Schützen von Amino von Verbindung (XXI) durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Ergeben von Verbindung (XXII) und gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VIII) aus Verbindung (VII) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XXV) kann aus Verbindung (XXIII) über Verbindung (XXIV) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (XII) aus Verbindung (VIII) über Verbindung (IX) und Verbindung (X) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XXVI) kann aus Verbindung (XXV) durch Einführen von Nitro und Reduzieren von Nitro durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XXVII) kann aus Verbindung (XXVI) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (Id) kann aus Verbindung (XXVII) gemäß dem Verfahren zum erhalten von Verbindung (Ia) aus Verbindung (XII) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 5

Die Verbindung (XXIX) kann aus Verbindung (XXVIII) [W. G. Gall et al., J. Org. Chem., 20, 1538 (1955)] gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (XII) aus Verbindung (X) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XXX) kann durch Umwandeln von Halogen von Verbindung (XXIX) in Cyan durch ein an sich bekanntes Verfahren, Hydrolyse von Cyan und Einführen einer Schutzgruppe in das erhaltene Carboxyl hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXI) kann aus Verbindung (XXX) durch Reduzieren von Nitro von Verbindung (XXX) durch ein an sich bekanntes Verfahren und gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (Ie) kann durch Entfernen der Schutzgruppe R²&sup0; von Verbindung (XXXI) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 6

Die Verbindung (XXXII) kann durch Umwandeln von Amino von Verbindung (IV) in Hydroxy durch ein an sich bekanntes Verfahren und Einführen einer Schutzgruppe in Hydroxy hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXIII) kann aus Verbindung (XXXII) durch Einführen von Nitro und Reduzieren von Nitro durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXIV) kann aus Verbindung (XXXIII) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXV) kann aus Verbindung (XXXIV) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (XII) aus Verbindung (IX) über Verbindung (X) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (If) kann durch Entfernen der Schutzgruppe R²¹ von Verbindung (XXXV) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 7

Die Verbindung (XXXVI) kann durch Alkylierung von Amino oder durch Einführen einer Schutzgruppe in das Amino von Verbindung (IV) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXVII) kann aus Verbindung (XXXVI) durch Einführen von Nitro und Reduzieren von Nitro durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXVIII) kann aus Verbindung (XXXVII) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (VII) aus Verbindung (IV) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (XXXIX) kann aus Verbindung (XXXVIII) gemäß dem Verfahren zum Erhalten von Verbindung (XII) aus Verbindung (IX) über Verbindung (X) wie bei Herstellungsverfahren 1 beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindung (Ig) kann durch Entfernen der Schutzgruppe R²² von Verbindung (XXXIX) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die durch die vorstehenden Verfahren erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch ein herkömmlicherweise bekanntes Verfahren wie etwa Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
Die Verbindung (I) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden.
Eine die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann weiter Additive enthalten. Beispiele des Additivs schließen Arzneimittelträger (z. B. Stärke, Lactose, Zucker, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat und Talkum) und Zerfallhilfsmittel (z. B. Carboxymethylcellulosecalcium und Talkum) und dergleichen ein.
Die vorstehend angeführten Bestandteile werden gemischt und aus dem Gemisch werden orale Zubereitungen wie etwa Kapseln, Tabletten, feine Granulate, Granulate und Trockensirupe oder parenterale Zubereitungen wie etwa Injektionen und Suppositorien durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt.
Obschon die Dosis der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Abhängigkeit von den Verabreichungszielen, Symptomen und anderem abhängt, beträgt sie zum Beispiel beim oralen Verabreichen an erwachsene Hypercholesterinämiepatienten im allgemeinen 0,1 mg-50 mg/kg Körpergewicht je Dosis, die etwa 1 bis 3 Mal täglich verabreicht wird.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zeigen in Säugern (z. B. Mensch, Kuh, Pferd, Hund, Katze, Kaninchen, Ratte, Maus, Hamster usw.) eine überlegene ACAT-Hemmaktivität und Lipoperoxidationshemmaktivität und sind als ACAT-Inhibitoren und Inhibitoren der Lipoperoxidation brauchbar. Mit anderen Worten sind sie zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose, Hyperlipidämie, Arteriosklerose bei Diabetes, zerebrovaskulären und kardiovaskulären ischämischen Krankheiten und dergleichen brauchbar.
Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist, genauer beschrieben.

Beispiel 1

N-(1-Octyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1) N-(1-Acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (7,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (50 ml) von CH&sub3;CN/DMF = 1/l gelöst. Kaliumacetat (12,0 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 60ºC gerührt. CH&sub3;CN wurde unter vermindertem Druck abgedampft und AcOEt (200 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 1/0-10/1) unter Ergeben von 7,5 g N-(1-Acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.27 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.04 (3H, s, OCOCH&sub3;), 2.23, 2.26, 2.30 (9H, s · 3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 3,00 (2H, br, Indolin C&sub3;-H), 4.05 (2H, br, Indolin C&sub2;-H), 5.20 (2H, s, -CH&sub2;O-), 9.10 (1H, br, > NH).
(2) N-(1-Acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (7,5 g) wurde in EtOH (70 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (8,3 g) in Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 10h Erhitzen unter Rückfluß. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und CHCl&sub3; (200 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 1/0-10/1) unter Ergeben von 3,0 g N-(5-Hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.35 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.23, 2.26 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.99 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.58 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 4.65 (2H, s, -CH&sub2;OH), 7.10 (2H, br, OH, > NH).
(3) N-(5-Hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,5 g) wurde in DMF (15 ml) gelöst und 1-Iodoctan (2,6 g) und K&sub2;CO&sub3; (1,5 g) wurden zugesetzt, gefolgt von 2 h Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei 50ºC. AcOEt (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 1/0-10/1) unter Ergeben von 1,0 g Titelverbindung gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1652, 1600, 1508.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CHt(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.37 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.14, 2.22 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.87 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz, > NCH&sub2;-), 3.42 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 4.62 (2H, s, -CH&sub2;OH), 6.86 (2H, br, OH, > NH).

Beispiel 2

N-(1-Octyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

(1) N-(1-Acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (2,0 g) wurde in CHCl&sub3; (40 ml) gelöst und (CH&sub3;)&sub2;NH·HCl (3,5 g) und K&sub2;CO&sub3; (11,8 g) wurden zugesetzt, gefolgt von 4 h Rühren bei Raumtemperatur. CHCl&sub3; (300 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit 2 N Salzsäure, 2 N wäßrigem NaOH und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 10/1-1/1) unter Ergeben von 700 mg N-(1-Acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7- yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.26 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.12, 2.15 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.24 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2.31 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 3.00 (2H, br, Indolin C&sub3;-H), 3.35 (2H, s, > NCH&sub2;-), 4.15 (2H, br, Indolin C&sub2;-H), 9.23 (1H, br, > NH).
(2) N-(1-Acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) wurde in MeOH (10 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (580 mg) in Wasser (3 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 2 h Rühren bei 60ºC. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und CHCl&sub3; (100 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 700 mg N-(5-Dimethylaminomethyl-4,6- dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid abgedampft.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.30 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.19 (12H, s, -CH&sub3; · 2, -N(CH&sub3;)&sub2;), 3.00 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.28 (2H, s, > NCH&sub2;-), 3.55 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 4.40 (1H, br, > NH), 7.20 (1H, br, > NH).
(3) N-(5-Dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (700 mg) wurde in DMF (7 ml) gelöst und NaH (P = 60%, 160 mg) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5ºC zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei derselben Temperatur wurde 1-Iodoctan (240 mg) zugesetzt, gefolgt von 3 h Rühren bei 30ºC. AcOEt (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 10/1-1/1) unter Ergeben von 500 mg Titelverbindung gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1654, 1600.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CHx)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.00, 2.09 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.23 (6H, s, -N(CH&sub3;)&sub2;), 2.85 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.18 (2H, br-t, > NCHx-), 3.38 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 6.84 (1H, br, > NH).

Beispiel 3

N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid

(1) 1-Acetyl-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (30 g) wurde in einem Gemisch (600 ml) von CHCl&sub3;/MeOH = 1/1 gelöst und es wurde 5% Pd-C (5,0 g) zugesetzt, gefolgt von der katalytischen Hydrierung bei 35ºC. Der Niederschlag wurde durch Filtration zusammen mit Pd-C gesammelt und in CHCl&sub3; (300 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abgedampft und es wurde CHCl&sub3; (300 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit der vorstehend angeführten CHCl&sub3;-Schicht vereinigt. Die vereinigte CHCl&sub3;-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (150 ml) gelöst. Nacheinander wurde bei 10ºC Pivaloylchlorid (11,7 g) und Et&sub3;N (10,8, g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurde CHCl&sub3; (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Citronensäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene rohe Rückstand wurde mit kaltem Et&sub2;O (100 ml) unter Ergeben von 21 g N-(1-Acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid gewaschen.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1676, 1639, 1581.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.24 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.17 (6H, s, -CH&sub3; · 2), 2.30 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 2.99 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 4.10 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 6.87 (1H, s, Indolin C&sub3;-H), 9.10 (1H, br, > NH).
(2) N-(1-Acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (20,0 g) wurde in konz. Salzsäure (100 ml) gelöst und es wurde 35%iges Formalin (8,5 g und Zinkchlorid (1,8 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 40-50ºC gerührt, während Chlorwasserstoff eingeblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit CHCl&sub3; (400 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 21 g (N-1-Acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1679, 1645, 1587.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.27 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.25 (3H, s, -CH,), 2.30 (6H, s, -CH&sub3;, > NCOCH&sub3;), 3.00 (2H, br, Indolin C&sub3;-H), 14.05 br, br, Indolin C&sub2;-H), 4.68 (2H, s, CH&sub2;Cl), 9.16 (1H, br, > NH).
(3) N-(1-Acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (21 g) in CH&sub3;CN (150 ml) suspendiert und NaCN (8,1 g) und 18-Krone- 6 (870 mg) wurde zugesetzt, gefolgt von 15 h Erhitzen unter Rückfluß. Das CH&sub3;CN wurde unter vermindertem Druck abgedampft und es wurde CHCl&sub3; (300 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit siedendem MeOH unter Ergeben von 15,5 g N-(1-Acetyl-5-cyanmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gewaschen.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 2232, 1678, 1639.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.27 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.26, 2.30, 2.40 (9H, s · 3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 3.00 (2H, br, Indolin C&sub3;-H), 3.66 (2H, s, CH&sub2;CN), 4.05 (2H, br, Indolin C&sub2;-H), 9.21 (1H, br, > NH).
(4) N-(1-Acetyl-5-cyanmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (5,0 g) wurde in n-PrOH (25 ml) suspendiert und eine Lösung von NaOH (9,6 g) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 8 h Rühren bei 90ºC in einem Autoklaven unter einer Stickstoffatmosphäre. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (200 ml) suspendiert und es wurde 10 N HCl-EtOH (7,2 ml) zugesetzt, gefolgt von 1 h Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit AcOEt (200 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 1/0-20/1) unter Ergeben von 3,0 g N-(5-Ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1732, 1654.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.34 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.14, 2.18 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.99 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.56 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 3.60 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;-), 4.11 (2H, q, J = 7.8 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 4.20 (1H, br, > NH), 7.00 (1H, br, > NH).
(5) N-(5-Ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) wurde in DMF (15 ml) gelöst und 1-Iodoctan (5,0 g) und K&sub2;CO&sub3; (2,9 g) wurde hinzugesetzt, gefolgt von 2 h Rühren bei 50ºC unter einer Stickstoffatmosphäre. AcOEt (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 1/0- 50/1) unter Ergeben von 3,5 g Titelverbindung gereinigt.
IR (unverdünnt) cm&supmin;¹: 1732, 1654, 1600.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (15H, m, -CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.04, 2.13 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.87 (2H, t, J~8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H), 3.12 (2H, t, J = 7.5 Hz, > NCH&sub2;-), 3.39 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 3.58 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;-), 4.12 (2H, q, J = 7.5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 6.79 (1H, br, > NH).

Beispiel 4

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,6 g) in Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde mit AcOEt (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N Salzsäure neutralisiert und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 2,4 g Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1732, 1651, 1600.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.01, 2.15 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.70~3.20 (4H, m, Indolin C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.41 (2H, t, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub2;-H), 3.56 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;H), 7.60 (1H, br, > NH), 7.90 (1H, br, -COO&sub2;H).

Beispiel 5

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidhydrochlorid

N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,6 g) in Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde mit AcOEt (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 2,0 g Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1722, 1654.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.39 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.06, 2.26 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.90~3.30 (4H, m, Indolin C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.50~3.90 (2H, br-t, Indolin C&sub2;-H), 3.72 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;H), 6.00~7.00 (1H, br, HCl), 9.05 (2H, br, > NH, -CO&sub2;H).

Beispiel 6

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidsulfat

N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) wurde in EtOH (57 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,8 g) in Wasser (23 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und das Gemisch wurde mit AcOEt (30 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Schwefelsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 2,5 g Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1718, 18, 165, 163.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.02, 2.16 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.80~3.30 (4H, m, Indolin C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.30~3.70 (2H, br-t, Indolin C&sub2;-H), 3.59 (2H, s, CH&sub2;CO&sub2;H), 6.00-7.00 (2H, br, H&sub2;SO&sub4;), 7.20 (1H, br, -CO&sub2;H), 8.30 (1H, br, > NH).

Beispiel 7

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidnitrat

N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,0 g) wurde in EtOH (42 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,4 g) in Wasser (17 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde mit AcOEt (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salpetersäure auf pH 1-2 eingestellt und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 2,0 g Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1724, 1654
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10.~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.02, 2.21 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.80~3.30 (4H, m, Indolin C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.50-3.80 (2H, br-t, Indolin C&sub2;-H), 3.64 (2H, s, -C&sub2;CO&sub2;H), 6.00~7.00 (1H, br, HNO&sub3;), 9.03 (2H, br, > NH, -CO&sub2;H).

Beispiel 8

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidnatriumsalz

N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,6 g) in Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und das Gemisch wurde an DIAION® HP-21 (70 ml) adsorbiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch mit 50%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die Zielfraktion wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von 1,0 g Titelverbindung gefriergetrocknet.
IR (Nujo)cm&supmin;¹: 1630, 1605.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.38 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.93, 2.08 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.70~3.20 (4H, m, Indolin C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.30~3.40 (2H, br-t, Indolin C&sub2;-H), 3.15 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;Na), 8.54 (1H, br, > NH).

Beispiel 9

N-[(1-Octyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

(1) 4,6-Dimethylindol (130 g) wurde in Et&sub2;O (130 ml) gelöst und Oxalylchlorid (23,0 g) wurde tropfenweise bei 0ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Et&sub2;O wurde unter vermindertem Druck abgedampft. EtOH (200 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (200 ml) gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde einer Suspension von LiAlH&sub4; in Et&sub2;O (200 ml) zugesetzt, gefolgt von 2 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit AcOEt (200 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1- 10/1) unter Ergeben von 13,0 g 3-(2-Hydroxyethyl)-4,6-dimethylindol gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1456, 1377.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
2.39, 2.63 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 6.69 (1H, s, Indol C&sub5;-H), 6.91 (2H, m, Indol C&sub2;-H, C&sub7;-H), 6.92 (1H, br, -OH), 7.90 (1H, br, > NH)
(2) 3-(2-Hydroxyethyl)-4,6-dimethylindol (13,0 g) wurde in AcOH (100 ml) gelöst und NaBH&sub3;CN (8,7 g) wurde portionsweise unter Eiskühlen zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei derselben Temperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem NaOH neutralisiert. Das Gemisch wurde mit CHCl&sub3; (200 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Benzol (100 ml) gelöst und Ac&sub2;O (15 g) und Et&sub3;N (8,3 g) wurden zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. AcOEt (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 5%iger Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 13,0 g 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1652, 1460.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 2.04 (3H, s, -OCOCH&sub3;), 2.24 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 2.24, 2,30, 2.30 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 3.34 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.94 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 4.12 (2H, t, J = 7,1 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 6.67 (1H, s, Indolin C&sub3;-H), 7.90 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(3) 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin (2,0 g) wurde in AcOH (40 ml) gelöst und Br2 (1,9 g) wurde zugesetzt, gefolgt von 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in CHCl&sub3; gelöst und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 2,7 g rohen Kristallen von 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethylindolin gereinigt. Die rohen Kristalle wurden in Portionen einem Gemisch von Salpetersäure (0,47 ml), AcOH (10 ml) und konz. Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde in CHCl&sub3; gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 1,4 g 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7- nitroindolin gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 1.99 (3H, s, -OCOCH&sub3;), 2.21 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 2.38 (6H, s, -CH&sub3; · 2), 3.40 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 4.11 (2H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 14.14 (2H, d, J = 8.5 Hz, Indolin C&sub3;-H).
(4) 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (1,4 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst und es wurde 5% Pd-C (500 mg) zugesetzt, gefolgt von der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck. Das Pd-C wurde abfiltriert und das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (50 ml) gelöst und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Pivaloylchlorid (440 mg) und Et&sub3;N (448 mg) wurden der erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 1,0 g N-[1- Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1730, 1649.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.27 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.60-2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 2.06 (3H, s, -OCOCH&sub3;), 2.17, 2.22 (6H, s, -CH&sub3; · 2), 2.30 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 3.10 (1H, m, Indoline C&sub3;-H), 4.03 (2H, d, J = 8.5 Hz, Indoline C&sub2;-H), 4.14 (1H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;O-), 6.88 (1H, s, Indoline C&sub5;-H), 9.00 (1H, br, > NH)
(5) N-[1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) wurde in EtOH (40 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (2,2 g) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 10 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und es wurde CHCl&sub3; (100 ml) zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 1,6 g N-[3-(2- Hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.34 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 2.17, 2.19 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 3.20~3.80 (7H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H, > NH, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 6.45 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.20 (1H, br, CONH-).
(6) N-[3-(2-Hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,6 g) wurde in DMF (15 ml) gelöst und 1-Iodoctan (3,9 g) und K&sub2;CO&sub3; (2,3 g) wurden zugesetzt, gefolgt von 10 h Rühren bei 70ºC. Es wurde AcOEt (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/AcOEt = 5/1-1/2) unter Ergeben von 300 mg Titelverbindung gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1645, 1600.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.00 (3H, brt, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.00~2.00 (14H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 2.07, 2.16 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.60~3.60 (8H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H, > NCH&sub2;, -CH&sub2;OH), 6.44 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 6.78 (1H, br, -CONH-).

Beispiel 10

N-[(1-Octyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2- dimethylpropanamid

(1) 1-Acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin (2,0 g) wurde in einem Gemisch von CHCl&sub3;/MeOH = 1/1 (25 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,5 g) in Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Es wurde CHCl&sub3; (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 1,2 g 1-Acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ
1.60~2.00 (3H, m, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 2.26, 2,30, 2.39 (9H, s · 35 -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 3.50 (1H, m, Indoline C&sub3;-H), 3.77 (2H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;OH), 3.97 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 6.67 (1H, s, Indolin C&sub5;-R), 7.89 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(2) 1-Acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin (7,0 g) und CBr&sub4; (9,9 g) wurden in CH&sub3;CN (70 ml) gelöst und es wurde Ph&sub3;P (9,4 g) zugesetzt, gefolgt von 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Das CH&sub3;CN wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurde AcOEt (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/AcOEt = 50/1- 10/1) unter Ergeben von 5,4 g 1-Acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
IR (Nujo)cm&supmin;¹: 1650, 1460.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.80~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;Br), 2.23, 2.26, 2.30 (9H, sx3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 3.42 (2H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;Br), 3.20-3.60 (1H, m, Indoline C&sub3;-H), 11.00 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 6.68 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.89 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(3) 1-Acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolin (5,4 g), NaCN (3,7 g) und 18-Krone-6 (480 mg) wurden in CH&sub3;CN (50 ml) suspendiert und die Suspension wurde 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das CH&sub3;CN wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Es wurde CHCl&sub3; (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 4,5 g 1-Acetyl-3-(2-cyanethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 236, 1647.
¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ:
1.70~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CN), 2.26, 2.31 (9H, s · 3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 2.20~2.40 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CN), 3.44 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.70~4.20 (2H, m, Indolin C&sub3;-H), 6.69 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.90 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(4) 1-Acetyl-3-(2-cyanethyl)-4,6-dimethylindolin (4,5 g) wurde in EtOH (150 ml) gelöst und eine Lösung von KOH (10,4 g) in Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 15 h Erhitzen unter Rückfluß. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure schwach sauer eingestellt und mit CHCl&sub3; (100 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (20 ml) gelöst und es wurde Ac&sub2;O (1,9 g) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde CHCl&sub3; (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 3,4 g 1-Acetyl-3- (2-carboxyethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;H), 2.26, 2.29 (9H, sx3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 2.20~2.40 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H), 3.37 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.80~4.10 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 6.68 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.50 (1H, br, -CO&sub2;H), 7.88 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(5) 1-Acetyl-3-(2-carboxyethyl)-4,6-dimethylindolin (3,4 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst und es wurde 10 N HCl-EtOH (3,9 ml) zugesetzt, gefolgt von 30 min Erhitzen unter Rückfluß. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und es wurde AcOEt (100 ml) zugesetzt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 3,3 g 1-Acetyl-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.24 (3H, t, J = 7.1Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.22, 2.27, 2.30 (9H, s · 3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 2.00~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 3.10~3.30 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.90 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 6.76 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.90 (1H, s, Indolin C&sub3;-H).
(6) 1-Acetyl-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin (3,3 g) wurde in AcOH (30 ml) gelöst und es wurde Br&sub2; (0,93 ml) zugesetzt, gefolgt von 30 min Rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in CHCl&sub3; (100 ml) gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 3,0 g 1-Acetyl-5-brom-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 129, 1641.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.00~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.21 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 2.36, 2.39 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 3.10~3.60 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.90 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 8.08 (1H, s, Indolin C&sub7;-H).
(7) Einem Gemisch von AcOH (10 ml), konz. Schwefelsäure (10 ml) und Salpetersäure (0,55 ml) wurde in Portionen 1-Acetyl-5-brom-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin (3,0 g) bei 0ºC zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit CHCl&sub3; (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 2,7 g 1-Acetyl-5-brom-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6- dimethyl-7-nitroindolin gereinigt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.00~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.23 (3H, s, > NCOCH&sub3;), 2.44, 2.47 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 3.10~3.60 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 4.00 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;).
(8) 1-Acetyl-5-brom-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (2,7 g) wurde in Benzol (100 ml) gelöst und es wurde 5% Pd-C (500 mg) zugesetzt, gefolgt von der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck. Das Pd-C wurde abfiltriert und das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. CHCl&sub3; (100 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; (20 ml) gelöst und Pivaloylchlorid (790 mg) und Et&sub3;N (80 ml) wurden hinzugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Es wurde CHCl&sub3; (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 2,6 g N-[1-Acetyl-3-(2- ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.25 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.00~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.17, 2.20, 2.27 (9H, s · 3, -CH&sub3; · 2, > NCOCH&sub3;), 3.00~320 (1H, m, Indolin C&sub3;-H), 3.90 (2H, m, Indolin C&sub2;-H), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 6.88 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 9.00 (1H, br, -CONH-).
(9) N-[1-Acetyl-3-(2-ethoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2- dimethylpropanamid (2,6 g) wurde in EtOH (40 ml) gelöst und eine Lösung von KOH (1,3 g) in Wasser (10 ml) wurde hinzugesetzt, gefolgt von 20 h Erhitzen unter Rückfluß. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Gemisch wurde mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und mit CHCl&sub3; (100 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 1,5 g N-[3-(2-Carboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]- 2,2-dimethylpropanamid abgedampft.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.33 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H), 2.14, 2.26 (6H, s · 3, CH&sub3; · 2), 2.20~2.40 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H), 3.10~3.80 (3H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H), 6.44 (1H, s, Indolin C&sub3;-H), 6.74 (2H, br, -CO&sub2;H, > NH).
(10) N-[3-(2-Carboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,5 g) wurde in AcOEt (10 ml) gelöst und eine Lösung von CH&sub2;N&sub2; in Ether wurde zugesetzt. Es wurde AcOEt (100 ml) zugesetzt und nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1- 10/1) unter Ergeben von 1,0 g N-[3-(2-Methoxycarbonylethyl)-4,6- dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.34 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.15, 2.23 (6H, s · 2, CH&sub2; · 2), 2.20~2.10 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;), 3.10~3.80 (3H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H), 3.64 (2H, s, -CO&sub2;CH&sub3;), 6.40 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.05 (1H, br, > NH).
(11) N-[3-(2-Methoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) wurde in DMF (10 ml) gelöst und 1-Iodoctan (1,44 g) und K&sub2;CO&sub3; (830 mg) wurden zugesetzt, gefolgt von 10 Rühren bei 40ºC. Es wurde AcOEt (100 ml) zugesetzt und nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/AcOEt = 20/1-5/1) unter Ergeben von 1,1 g Titelverbindung gereinigt.
IR(Nujol) cm&supmin;¹: 1730, 1620.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.00 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.32 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.00~1.60 (12H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 2.05, 2.18 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.20~2.40 (2H, m, -CR²CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;), 3.10-3.80 (5H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H, > NCH&sub2;-), 3.64 (3H, s, -CO&sub2;CH&sub3;), 6.38 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 6.70 (1H, br, -CONH-).

Beispiel 11

N-[(1-Octyl-3-(2-carboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

N-[1-Octyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,1 g) wurde in EtOH (10 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (494 mg) in Wasser (3 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und es wurde CHCl&sub3; (50 ml) zugesetzt. Nach dem aufeinanderfolgenden Waschen mit 5%iger Citronensäure und gesättigter Kochsalzlösung wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl&sub3; wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: CHCl&sub3;/MeOH = 50/1-10/1) unter Ergeben von 800 mg Titelverbindung gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1700, 1680.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.00 (3H, brt, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.38 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.00~1.60 (12H, m, -(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;), 1.60~2.20 (2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H), 2.07, 2.16 (6H, s · 2, -CH&sub3; · 2), 2.20~2.40, 2H, m, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H), 3.10-3.80 (3H, m, Indolin C&sub2;-H, C&sub3;-H), 3.27 (2H, br-t, > NCH&sub2;-), 6.45 (1H, s, Indolin C&sub5;-H), 7.20 (1H, br, -CONH-), 7.60 (1H, br, -CO&sub2;H).

Beispiel 12

N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1) N-(5-Ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) wurde in Xylol (75 ml) gelöst und es wurde 10% Pd-C (250 mg) zugesetzt, gefolgt von 1 h Stunde Erhitzen unter Rückfluß. Das Pd-C wurde abfiltriert und das Xylol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol-CHCl&sub3;) unter Ergeben von 0,9 g N-(5-Ethoxycarbonylmethyl-4,6- dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1732, 1629.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 1.40 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.32 (3H, s, -CH&sub3;), 2.52 (3H, s, -CH&sub3;), 3.80 (2H, m, -CH&sub2;CO&sub2;-), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 6.50 (1H, t, J = 2.0 Hz, Thdol C&sub3;-H), 7.11 (1H, t, J = 2.0 Hz, Indol C&sub7;-H), 7.35 (1H, br, -CONH-), 8.88 (1H, br, > NH).
(2) N-(5-Ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,45 g) wurde in DMF (10 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde NaH (P = 60%, 132 mg) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Anschließend wurde 1-Iodoctan (1,06 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit AcOEt (100 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol/AcOEt = 1/0- 1/1) unter Ergeben von 1,02 g N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6- dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1735, 1651.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, brt, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.70 (15H, m, -CH&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.38 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.21 (3H, s, -CH&sub3;), 2.47 (3H, s, -CH&sub3;), 3.79 (2H, m, -CH&sub2;CO&sub2;-), 3.90~4.30 (4H, m, -CH&sub2;CH&sub3;, > NCH&sub2;-), 6.42 (1H, t, J = 3.5 Hz, Indol C&sub3;-H), 6.91 (1H, t, J = 3.5 Hz, Indol C&sub2;-H), 7.12 (1H, br, -CONH-).
(3) N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) wurde in EtOH (50 ml) gelöst und es wurde eine Lösung von NaOH (1,6 g) in Wasser (20 ml) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 60ºC. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit AcOEt (10 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N HCl neutralisiert und mit AcOEt (50 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen - und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das AcOEt wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 2,0 g Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol) cm&supmin;¹: 1705, 167.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70~1.10 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2.10 (3H, s, -CH&sub3;), 2.39 (3H, s, -CH&sub3;), 3.65 (1H, br, -CO&sub2;H), 4.07 (2H, br-t, > NCH&sub2;-), 4.15 (2H, s, -CH&sub2;CO&sub2;-), 6.38 (1H, t, J = 3.5 Hz, Indol C&sub3;-H), 6.89 (1H, t, J = 3.5 Hz, Thdol C&sub2;-H), 7.25 (1H, br, -CONH-).

Beispiele 13-119

Gemäß dem in irgendeinem vorstehend angeführten Beispiel 1-12 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen in Tabelle 1-9 erhalten. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9
Die ¹H-NMR-Werte der Verbindung der vorstehenden Beispiele 13-119 werden im Folgenden dargestellt.
Beispiel 13: 0.7~1.1 (3H, br-t), 1.1~1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70~3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6~8.1 (2H, br).
Beispiel 14: 0.70-1.70 (8H, m), 1.1-1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 15: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (3H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 16: 1.65 (6H, s), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 5.20 (1H, br-t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 17: 1.59 (3H, t), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 18: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41(2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 19: 0.7-1.70 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 20: 0.7-1.70 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 21: 0,87 (6H, d), 1.1-1.8 (5H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 22: 0.7-1.0,(6H, br-t), 1.0-1.7 (5H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 23: 1.59 (3H, br-t), 1.0-1.7-(2H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 24: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 25: 0.7-1.70 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.1H (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 26: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (7H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 27: 1.59 (6H, br-t), 1.1-1.7 (7H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.14 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 28: 1.59 (3H, br-t), 1,0-1.7 (4H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 29: 0.7-1.70 (13H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 30: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 31: 1,5 g (6H, br-t), 1.0-1.7 (9H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 32: 1,5 g (3H, br-t), 1.0-1.7 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (6H, m), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 33: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 34: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 35: 1,59 (6H, br-t), 1.0-1.7 (11H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 36: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 37: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (13H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 38: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (18H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 39: 0.87 (6H, d), 1.1-1.8 (15H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.1 (2H, br).
Beispiel 40: 0.7-1.10 (3H, br-t), 1.1-1.7 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 41: 0,87 (6H, d), 1.1-1.8 (17H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 42: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.1-2.0 (20H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 43: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (22H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 44: 0,7-1,10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (24H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 45: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (24H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 46: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (26H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 47: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (28H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 48: 0.7-1.10 (bH, br-t), 1.0-2.0 (28H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 49: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (30H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 50: 0.7-1.10 (6H, br-t), 1.0-2.0 (32H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 51: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 52: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 53: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (18H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 54: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 55: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (22H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.7-3.1 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, t), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 56: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 57: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 58: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 59: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 60: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.50-3.10 (4H, m), 3.32 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 61: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Beispiel 62: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Beispiel 63: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Beispiel 64: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70'-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.86 (2H, br).
Beispiel 65: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).
Beispiel 66: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).
Beispiel 67: 0.7-1.1 (3H, 1.1-1.7-(14H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).
Beispiel 68: 0.7-1.1 (3H, br-t), 1.1-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.00 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, br).
Beispiel 69: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 70: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8,1 (2H, br).
Beispiel 71: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 72: 0,7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 73: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, t), 3.47 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.6-8.1 (2H, br).
Beispiel 74: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).
Beispiel 75: 0,7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).
Beispiel 76: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).
Beispiel 77: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0 -7.4 (2H, br).
Beispiel 78: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.89 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.40 (2H, t), 11.51 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.0-7.4 (2H, br).
Beispiel 79: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Beispiel 80: 0.7-1,0 (3H, br), 1.0-1.7 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Beispiel 81: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Beispiel 82: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.811 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Beispiel 83: 0.7-1.0 (3H, br), 1.0-1.7 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.139 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, s), 3.38 (2H, t), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, br).
Beispiel 84: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.00-1.60 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.10-3.80 (3H, m), 3.27 (2H, br-t), 6.45 (1H, s), 7.20-7.60 (2H, br).
Beispiel 85: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.00-1.60 (10H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-2.20 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 3.10-3.80 (3H, m), 3.27 (2H, br-t), 6.45 (1H, s), 7.20-7.60 (2H, br).
Beispiel 86: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60-3.60 (7H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).
Beispiel 87: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.60-3.60 (7H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (2H, br).
Beispiel 88: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (10H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2,6-3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Beispiel 89: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (12H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2,6-36 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Beispiel 90: 0.7-1.0 (3H, br-t), 1.0-2.0 (14H, m), 1.35 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.6-3.6 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2 (1H, br).
Beispiel 91: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (16H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-11.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 92: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (18H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 93: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (20H, m), 2.10 (6H, s), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 94: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (22H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-11.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 95: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (24H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-11.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 96: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (26H, m), 2.09 (4H, br-t), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.55 (2H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 97: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (16H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-11.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 98: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (18H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4,80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 99: 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (20H, m), 1.80-2.00 (2H, br-t), 2.00-4.00 (6H, m), 3.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.80 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, br).
Beispiel 100: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Beispiel 101: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Beispiel 102: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Beispiel 103: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (20H, m), 1.33 (9H, s), 2.08 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Beispiel 104: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.33 (9H, s), 2.42 (2H, q), 2.46 (2H, q), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.89 (1H, d).
Beispiel 105: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d).
Beispiel 106: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d).
Beispiel 107: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.71 (2H, br), 3.99 (2H, br-t), 4.15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6.70 (1H, d).
Beispiel 108: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (15H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 109: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (15H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2)45 (2H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 110: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (23H, m), 2.01 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 111: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (25H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 112: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.30-7.80 (3H, m), 7.60-8.10 (2H, br), 8.12 (2H, d).
Beispiel 113: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (15H, m), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.53 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 114: 1.59 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10-2.50 (4H, m), 2.70-3.10 (14H, m), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 115: 1.33 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.56 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.30 (5H, s) 7.60-8.10 (2H, br).
Beispiel 116: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.60 (15H, m), 1.34 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.90 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.50 (2H, s), 4.12 (2H, q), 6,80 (1H, br), 6.85 (1H, s).
Beispiel 117: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (8H, m), 1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m) 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).
Beispiel 118: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (12H, m), 1.23 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).
Beispiel 119: 0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (16H, m), 1.23 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.39 (2H, t), 3.35 (2H, s), 6.60-7.50 (2H, br).

Beispiel 120

N-(1-Octyl-5-carboxyethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

(1) N-(1-Octyl-5-chlorethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,0 g) wurde in CH&sub3;CN (30 ml) gelöst und NaOH (3,7 g) und 18-Krone-6 (0,1 g) wurden zugesetzt, gefolgt von 17 Stunden Erhitzen unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre. Das CH&sub3;CN wurde unter vermindertem Druck abgedampft und dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit AcOEt (100 ml) extrahiert. Die AcOEt-Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das AcOEt wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: AcOEt/Benzol = 1/10-1/5) unter Ergeben von 1,14 g N-(1-Octyl-5-cyanethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 2243, 167, 1601.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.88 (3H, br-t, J = 6.0 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~1.90 (12H, m, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.33 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2.05, 2.15 (3H · 2, s · 2, Indolin C4,6 -CH&sub3;), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz, -CH&sub2;CN), 2.70-3.30 (6H, m, Indolin C&sub3;-H&sub2;, > NCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CN), 3.41 (2H, t, J = 9 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 6.81 (1H, br, -CONH-).
(2) N-(1-Octyl-5-cyanethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,14 g) wurde in EtOH (26 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (1,1 g) in Wasser (7,5 ml) wurde hinzugesetzt, gefolgt von 14 h Erhitzen unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre. Das EtOH wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in warmem Wasser (30 ml) gelöst und mit AcOEt gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N HCl neutralisiert und mit CHCl&sub3; (50 ml) extrahiert. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 830 mg Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1724, 1655, 1618.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.86 (3H, br-t, J = 5.0 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10~2.10 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.42 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.12, 2.26 (3H · 2, s · 2, Indolin C4,6 -CH&sub3;), 2.30~2.60 (2.60 (2H, m, -CH&sub2;CO&sub2;-), 2.90~3.40 (6H, m, Indolin C&sub3;-H&sub2;, > NCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;-), 3.78 (1H, br, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 7.70 (1H, br -CO&sub2;H), 9.91 (1H, br, -CONH-).

Beispiel 121-123

Die Verbindungen von Tabelle 10 wurden gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels 120 erhalten. Tabelle 10
Die ¹H-NMR-Werte der Verbindungen der vorstehenden Beispiele 121-123 werden im Folgenden dargestellt.
Beispiel 121: 0,91 (3H, br-t), 1.00~1.80 (12H, m), 1.37 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.47 (4H, br-t), 3.00 (4H, br), 3.30~3.90 (4H, m), 8.60 9.90 (2H, br).
Beispiel 122: 0.90 (3H, br-t), 1.00~1.80 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.48 (4H, br-t), 2.90~3.40 (4H, m), 3.40~3.80 (2H, m), 3.61 (2H, s), 7.34 (1H, br), 8.48 (1H, br).
Beispiel 123: 0,86 (3H, br-t), 1.00~1.50 (12H, m), 1.42 (9H, s), 2.00~2.90 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90~3.30 (4H, m), 3.70 (2H, br), 6.10 (1H, br), 9.21 (1H, br).

Beispiel 124

N-(1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8- yl)-2,2-dimethylpropanamid

(1) 3,5-Xylidin (5,0 g) und Acrylnitril (2,3 g) wurden in Essigsäure (2 ml) gelöst und das Gemisch wurde 20 h bei 60ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (200 ml) zugesetzt und es wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Benzol = 1/10- 1/3) unter Ergeben von 4,5 g öligem β-(3,5-Dimethylanilino)propionitril gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 2248, 1602.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
2.24 (6H, s, C3.5-CH&sub3;), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;CN), 3.48 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;CN), 3.90 (1H, br, > NH), 6.24 (2H, s, C2.6-H), 6143 (1H, s, C&sub4;-H).
(2) β-(3,5-Dimethylanilino)propionitril (4,5 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (5,1 g) in Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von 4 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Um den Rückstand sauer zu stellen wurde 2 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf etwa 20 ml eingeengt und stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter Ergeben von 4,0 g β-(3,5-Dimethylanilino)propionsäure durch Filtration gesammelt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 1560.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ :
2.29 (6H, s, C3.5-CH&sub3;), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;CO-), 3.44 (2H, t, J = 7.5 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;CO-), 7.0 (3H, s, C2.4.6-H), 9.80 (2H, br, -CO&sub2;H, > NH).
(3) β-(3,5-Dimethylanilino)propionsäure (1,2 g) wurde in Portionen Schwefelsäure (60ºC, 12 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 0,5 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Benzol = 1/5-1/1) unter Ergeben von 750 mg 5,7-Dimethylchinolon als Kristalle gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 164, 1614.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
2.19 (3H, s, C&sub5;-CH&sub4;, 2.57 (3H, s, C&sub7;-CH&sub3;), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub3;-H&sub2;), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub2;-H&sub2;), 4.39 (1H, br, > NH), 6.32 (2H, s, C6.8-H).
(4) Lithiumaluminiumhydrid (687 mg) wurde in Ether (16 ml) suspendiert und es wurde Aluminiumchlorid (4,2 g) zugesetzt. Eine Lösung von 5,7-Dimethylchinolon (1,6 g) in Ether (16 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und es wurde Acetanhydrid (929 mg) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde Chloroform (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Benzol = 1/5-1/1) unter Ergeben von 1,5 g öligem 1-Acetyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 1625, 161.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.70-2.10 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), -H&sub2;), 2.21 (6H, s · 2, -COCH&sub3;, Ar-CH&sub3;), 2.29 (3H, s, Ar-CH&sub3;), 2.54 (2H, t, J = 7.1 Hz, C&sub4;-H&sub2;), 3.77 (2H, t, J-7.1 Hz, C&sub2;-H&sub2;), 6.83 (2H, s, C5.8-H).
(5) 1-Acetyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (3,0 g) wurde in konz. Salzsäure (6 ml) gelöst und 35%ige Formaldehydlösung (2,5 g) und Zinkchlorid (400 mg) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 40-50ºC gerührt, während Chlorwasserstoff eingeblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 1-Acetyl-6-chlormethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in Acetonitril (30 ml) gelöst und Natriumcyanid (3,6 g) und 18-Krone-6 (780 mg) wurden zugesetzt, gefolgt von 5 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform-Chloroform/Ethanol = 10/1) unter Ergeben von 2,4 g öligem 1- Acetyl-6-cyanmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 2248, 1650.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
1.80-2.20 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), 2.21, 2.29 (3H · 2, s · 2, C5.7-CH&sub3;), 2.37 (3H, s, -COCH&sub3;), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub4;-H&sub2;), 3.66 (2H, s, -CH&sub2;CN), 3.76 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub2;-H&sub2;), 7.00 (1H, s, C&sub8;-H).
(b) 1-Acetyl-b-cyanmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,7 g) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (4,4 g) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 10 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 6- Carbamoylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in N,N- Dimethylformamid (10 ml) gelöst und Octylbromid (1,6 g), Kaliumcarbonat (1,2 g) und Kaliumiodid (166 mg) wurden zugesetzt, gefolgt von 10 h Rühren bei 40ºC unter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Ethylacetatschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1-10/1) unter Ergeben von 600 mg 1-Octyl-6-carbamoylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin als Kristalle gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 165, 162.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.60-1.10 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.80 (12H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.80-2.10 (2H, m, C&sub2;-H&sub2;), 2.16, 2.24 (3H · 2, s · 2, C5.7-CH&sub3;), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub4;-Hz), 3.00-3.50 (4H, m, C&sub2;-H&sub2;, > NCH&sub2;-), 3.57 (2H, s, -CH&sub2;CO-), 3.44 (2H, br, -CONH&sub2;), 6.35 (1H, s, C&sub8;-H).
(7) 1-Octyl-6-carbamoylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,5 g) wurde in n-Propanol (50 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (3,0 g) in Wasser (30 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 20 h Rühren bei 130ºC unter Stickstoff. Die organische Schicht des Reaktionsgemisches wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 1-Octyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und es wurde konz. Salzsäure (4 ml) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 70ºC. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Benzol) unter Ergeben von 1,0 g öligem 1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gereinigt.
IR (Nujol) CM&supmin;¹; 1732, 1599.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70-1.00 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.80 (15H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;), 1.80-2.10 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), 2.12, 2.26 (3H · 2, s · 2, C5.7-CH&sub3;), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub4;-H&sub2;), 3.00-3.30 (4H, m, C&sub2;-H&sub2;, > NCH&sub2;-), 3.59 (2H, s, -CH&sub2;CO-), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz, -COCH&sub2;-), 6.33 (1H, s, C&sub8;-H).
(8) 1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,0 g) wurde in Acetanhydrid (5 ml) gelöst und eine Lösung von 70%iger Salpetersäure (517 mg) in Acetanhydrid (3 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 0,5 h Rühren bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan-Ethylacetat/n-Hexan = 1/5) unter Ergeben von 700 mg öligem 1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl- 8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 1732, 1527.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70-1.00 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.70 (15H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;), 1.80-2.10 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), 2.16 (6H, s, C5.7-CH&sub3;), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz, C&sub4;-H&sub2;), 2.70-3.20 (4H, m, C&sub2;-H&sub2;, > NCH&sub2;-), 3.65 (2H, s, -CH&sub2;CO-), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz, -COCH&sub2;-).
(9) 1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (700 mg) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und es wurde 10% Palladium-Kohle (200 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde der Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Das 10% Palladium-Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-8- amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Pivaloylchlorid (207 mg) und Triethylamin (192 mg) wurden unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%iger Citronensäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10/1) unter Ergeben von 230 mg öliger Titelverbindung gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 1732, 1483.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70-1.00 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.70 (15H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, -COCH&sub2;CH&sub3;), 1.35 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.80-2.10 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), 2.05, 2.11 (3H · 2, s · 2, C5.7-CH&sub3;), 2.40-2.70 (4H, m, C&sub4;-H&sub2;, > NCH&sub2;-), 2.80-2.90 (2H, m, C&sub2;-H&sub2;), 3.68 (2H, s, -CH&sub2;CO-), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz, -COCH&sub2;-), 7.35 (1H, br, -CONH-).

Beispiel 125

N-(1-Octyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2- dimethylpropanamid

N-(1-Octyl-6-ethoxycarbonylmethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8- yl)-2,2-dimethylpropanamid (230 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (100 mg) in Wasser (2 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 50ºC. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N Schwefelsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 130 mg pulverförmiger Titelverbindung abgedampft.
DSC: Kieselgel 60F254 Art. 5714 (Merck),
CHCl&sub3;-MeOH (10: 1), Rf-Wert 0,5
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 1732, 1722.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.70-1.00 (3H, br-t, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.10-1.70 (12H, m, -(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;), 1.35 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 1.80-2.10 (2H, m, C&sub3;-H&sub2;), 2.10 (6H, s, C5.7-CH&sub3;), 2.40-2.70 (4H, m, C&sub4;-H&sub2;, > NCH&sub2;-), 2.80-2.90 (2H, m, C&sub2;-H&sub2;), 3.68 (2H, s, -CH&sub2;CO-), 7.35 (1H, br, -CONH-), 9.50 (2H, br, 1/2H&sub2;SO&sub4;, -CO&sub2;H).

Beispiel 126-154

Die Verbindungen von Tabelle 11 und 12 wurden gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels 124 erhalten. Tabelle 11 Tabelle 12
Die ¹H-NMR-Werte der Verbindungen der vorstehenden Beispiele 126-154 werden im Folgenden dargestellt.

Beispiel 126:

0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 127:

0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (5H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 128:

0.70-1.00 (3H, br-t), 1.10-1.70 (10H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 129:

0.80-1.70 (11H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 130:

0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (7H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.140-2.70 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 131:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 132:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 133:

0.80-1.70 (13H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (bH, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 134:

0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (9H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.0-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 135:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 136:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 137:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 138:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 139:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (14H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.110 (2H, q), 2.13 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 140:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2,90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 141:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.43 (2H, q), 2)40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 142:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 143:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 144:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 145:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (41H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 146:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 14.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 147:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 148:

0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (18H, m), 1.35 (6H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 149:

0.70-1.00 (6H, br-t), 1.10-1.70 (22H, m), 1.35 (6H, s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 150:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-2.00 (27H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 151:

0.70-1.10 (3H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.30 (5H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 152:

0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (12H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 153:

0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (16H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 154:

0.70-1.10 (6H, br-t), 1.10-1.70 (20H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.40-2.90 (8H, m), 3.68 (2H, s), 7.35 (1H, br), 9.50 (2H, br).

Beispiel 155

N-(1-Octyl-5-carboxy-6-methylindolin-7-y)I-2,2-dimethylpropanamid

(1) 5-Brom-7-methyl-7-nitroindolin (3,6 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (36 ml) gelöst und Natriumhydrid (677 mg) wurde zugesetzt, gefolgt von 0,5 h Rühren bei Raumtemperatur. Dem Reaktionsgemisch wurde 1-Iodoctan (3,4 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei derselben Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/100-1/50) unter Ergeben von 4,0 g öligem 1-Octyl-5-brom-6-methyl-7-nitroindolin gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹; 1610, 1568.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.88 (3H, br-t, J = 7 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.00~1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;-), 2.25 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 2.93 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub3;-H&sub2;), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz, > NCH&sub2;-), 3.57 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 7.19 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).
(2) 1-Octyl-5-brom-6-methyl-7-nitroindolin (4,0 g) wurde in N-Methylpyrrolidon (40 ml) gelöst und es wurde Kupfercyanid (1,9 g) zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei 190ºC. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/5-1/3) unter Ergeben von 2,4 g öligem 1-Octyl-5-cyan-6- methyl-7-nitroindolin gereinigt.
IR (Nujol) cm&supmin;¹; 2214, 1620.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.88 (3H, br-t, J = 7 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.00-1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;-), 2.38 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 3.03 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub3;-H&sub2;), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz, > NCH&sub2;-), 3.73 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 7.15 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).
(3) 1-Octyl-5-cyan-6-methyl-7-nitroindolin (2,4 g) wurde in n-Propanol gelöst und eine Lösung von NaOH (3,0 g) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 20 h Erhitzen unter Rückfluß. Das n-Propanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und dem Rückstand wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Benzol = 1/5-1/1) unter Ergeben von 1,4 g 1-Octyl-5-carboxy-6-methyl- 7-nitroindolin als Kristalle gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹; 1679, 1620.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.88 (3H, br-t, J = 7Hz, -(C&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.00-1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;-), 2.47 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 3.02 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub3;-H&sub2;), 3.03 (2H, t, J = 7 Hz, > NCH&sub2;-), 3.69 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 5.00 (1H, br, -CO&sub2;CH), 7.73 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).
(4) 1-Octyl-5-carboxy-6-methyl-7-nitroindolin (1,4 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und es wurde konz. Schwefelsäure (4,1 g) zugesetzt, gefolgt von 4 h Erhitzen unter Rückfluß. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 1/0-10/1) unter Ergeben von 750 mg 1-Octyl-5-methoxycarbonyl-6- methyl-7-nitroindolin als Kristalle gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹ ; 1679, 1620.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.88 (3H, brt, J = 7 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.00-1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;-), 2.43 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 3.00 (2H, t, J = 8 Hz, Indoiin C&sub3;-H&sub2;), 3.02 (2H, t, J = 7 Hz, > NCH&sub2;-), 3.66 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 3.82 (3H, s, -CO&sub2;CH&sub3;), 7.62 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).
(5) 1-Octyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-7-nitroindolin (750 mg) wurde in Ethanol (50 ml) und 10% Palladium-Kohle (150 mg) gelöst, gefolgt von 15 h Hydrierung bei 40ºC. Das 10% Palladium-Kohle wurde abfiltriert und das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Chloroform (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 1-Octyl-7-amino-5- methoxycarbonyl-6-methylindolin wurde in Chloroform (10 ml) gelöst. Pivaloylchlorid (310 mg) und Triethylamin (286 mg) wurden unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Dem Gemisch wurde Chloroform (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 5%iger Citronensäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 1/0-20/1) unter Ergeben von 580 mg öligem N-(1- Octyl-5-methoxycarbonyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid gereinigt.
IR (Nujol)cm&supmin;¹; 1708, 1651.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
0.87 (3H, br-t, J = 7 Hz, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 1.00-1.70 (12H, m, -CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;-), 1.34 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 2.39 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 2.93 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub3;-H&sub2;), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz > NCH&sub2;-), 3.51 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 3.79 (3H, s, -CO&sub2;CH&sub3;), 6.76 (1H, br, -CONH-), 7.55 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).
(6) N-(1-Octyl-5-methoxycarbonyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (580 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und eine Lösung von NaOH (290 mg) in Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 4 h Rühren bei 60ºC. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N Schwefelsäure auf pH 6-7 eingestellt und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben von 380 mg Titelverbindung abgedampft.
IR (Nujol)cm&supmin;¹: 1668, 1645, 1615.
¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ:
0.79 (3H, br, -(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;), 0.80~1.80 (12H, m, CH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;), 1.34 (9H, s, -C(CH&sub3;), 2.38 (3H, s, Indolin C&sub6;-CH&sub3;), 2.94 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub3;-H&sub2;), 3.27 (2H, t, J = 7 Hz, > NCH&sub2;-), 3.54 (2H, t, J = 8 Hz, Indolin C&sub2;-H&sub2;), 6.80 (2H, br, CONH-, -CO&sub2;H), 7.67 (1H, s, Indolin C&sub4;-H).

Beispiel 156-160

Die Verbindungen von Tabelle 13 wurden gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels 155 erhalten. Tabelle 13
Die ¹H-NMR-Werte der Verbindungen der vorstehenden Beispiele 156-160 werden im Folgenden dargestellt.

Beispiel 156:

0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (8H, m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br),7.67 (1H, s).

Beispiel 157:

0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (16H, m), 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br), 7.67 (1H, s).

Beispiel 158:

0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br).

Beispiel 159:

0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, tt 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br).

Beispiel 160:

0.79 (3H, br-t), 0.80~1.80 (16H, m), 1.33 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6.80 (2H, br).
Mit dem Ziel des Aufzeigens der überlegenen Eigenschaften der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden die ACAT-Hemmaktivität, die das Serumgesamtcholesterin verringernde Wirkung, die Plasma-Lipoperoxidationshemmaktivität in vitro, die Plasma-Lipoperoxidationshemmaktivität ex vivo, die Löslichkeit in Wasser bei pH 6,8 und die Plasmakonzentration bei oraler Verabreichung bestimmt.

Versuchsbeispiel 1: ACAT-Hemmaktivität

Cholesterinreiches Futter [ein Futter mit Cholesterin (1%), Clea Japan, Inc.] wurde an männliche, weiße, japanische Kaninchen, die 2-2,5 kg wogen, zu 100 g täglich verfüttert und die Kaninchen wurden 4 Wochen aufgezogen. Die Kaninchen wurden durch Ausbluten unter Betäubung getötet und der Dünndarm wurde entnommen. Die Schleimhautmembran des Dünndarms wurde abgezogen, gesammelt und homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 4ºC und 10 000 Upm 15 min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde bei 4ºC und 41 000 Upm 30 Minuten unter Ergeben von Mikrosomenfraktionen weiterzentrifugiert. Die Mikrosomensuspension als Enzymprobe, Dimethylsulfoxid (DMSO, 5 ul) oder eine in DMSO gelöste Testverbindung (5 ul Testverbindungslösung) und das Reaktionssubstrat [1-¹&sup4;C]-Oleoyl-CoA wurden 0,15 M Phosphatpuffer auf die Gesamtmenge von 500 ul zugesetzt. Nach 7 Minuten Inkubation bei 37ºC wurde ein Chloroform-Methanol-Gemisch zum Abbrechen der Reaktion zugesetzt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und vermischt und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde in n-Hexan erneut gelöst. Das Gemisch wurde der Dünnschichtchromatographie unter Verwenden einer Kieselgelplatte unterzogen. Die Flecken von Cholesteryloleat auf der Kieselgelplatte wurden abgekratzt und in einem Flüssigszintillationszähler quantitativ bestimmt. Die ACAT-Hemmaktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Hemmung von Cholesteryloleat, und zwar der Hemmung der Cholesteryloleatproduktion verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 14 angegeben werden.

Tabelle 14

Testverbindung ACAT-Hemmung (%)

Beispiel 1 9 9. 2
Beispiel 3 9 2. 5
Beispiel 4 9 3. 6
Beispiel 6 9 4. 0
Beispiel 40 9 2. 7
Beispiel 76 9 4. 7
Beispiel 116 9 2. 0
Beispiel 120 9 2. 3
Beispiel 121 9 2. 5
Beispiel 122 9 2. 0
Beispiel 125 9 3. 0
YM-750 9 2. 0
YM-750: 1-Cycloheptyl-1-[2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
Versuchsbeispiel 2: Das Serumgesamtcholesterin verringernde Wirkung 180-200 g wiegende, männliche Wistar-Ratten wurde unter freiem Zugang zu cholesterinreicher Nahrung [Zusatz von Cholesterin (1%), Cholsäure (0,5%) und Kokosnußöl (10%), Clea Japan, Inc.]3 Tage gehalten, wobei während dieses Zeitraums eine in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendierte Testverbindung (3 mg/kg und 10 mg/kg) 3 Tage lang einmal täglich zwangsweise verabfolgt wurde.
Den Kontrolltieren wurde nur 5%ige Gummiarabicumlösung verabfolgt. Nach der letzten Verabfolgung ließ man die Tiere fasten und 5 Stunden später wurde Blut entnommen. Der Serumgesamtcholesterinspiegel wurde mittels eines im Handel erhältlichen Testkits (Cholesterol-CII-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Verringerung des Serumgesamtcholesterinspiegels ausgedrückt, und zwar der Anteil der Verringerung des Serumgesamtcholesterins verglichen mit der Kontrolle, wobei die Ergebnisse in Tabelle 15 dargestellt werden. Tabelle 15
YM-750: 1-Cycloheptyl-1-[2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6- trimethylphenyl)harnstoff

Versuchsbeispiel 3: Plasma-Lipoperoxidationshemmaktivität in vitro

Unter Betäubung wurde 160-190 g wiegenden, männlichen Wistar-Ratten, die 16 Stunden gefastet hatten, Blut entnommen und durch ein herkömmliches Verfahren wurde heparinisiertes Plasma abgetrennt. DMSO (10 ul) oder eine in DMSO gelöste (10 ul Testverbindungslösung) Testverbindung (Endkonzentration 10&supmin;&sup5; M) wurde dem Plasma (1,0 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 37% inkubiert. Es wurde destilliertes Wasser (10 ul) oder eine wäßrige Lösung (10 ul) von Kupfersulfat (Endkonzentration 1 M) zugesetzt, gefolgt von 4 Minuten Inkubation bei 37ºC. Nach der Inkubation wurde die Lipidperoxidkonzentration in der Probe mittels eines im Handel erhältlichen Testkits (Lipoperoxide Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt. Insbesondere ließ man das Lipidperoxid in der Probe durch das Thiobarbituratverfahren eine Farbe entwickeln und bestimmte es als Malondialdehyd. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Hemmung der Malondialdehydproduktion, und zwar dem Anteil der Hemmung der Malondialdehydproduktion verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 16 dargestellt werden.

Tabelle 16

Testverbindung Hemmung (%) der Plasma-Lipoperoxidation

Beispiel 1 5 1. 7
Beispiel 3 4 9. 2
Beispiel 4 5 1. 2
Beispiel 11 4 4. 5
Beispiel 18 4 4. 0
Beispiel 25 6 3. 5
Beispiel 36 4 1. 5
Beispiel 71 4 8. 1
Beispiel 76 5 1. 7
Beispiel 81 4 7. 1
Beispiel 116 4 5. 5
Beispiel 121 4 1. 6
Beispiel 125 4 8. 0
Beispiel 155 4 7. 7
Beispiel 159 4 8. 3

Versuchsbeispiel 4: Plasma-Lipoperoxidationshemmaktivität ex vivo

Eine in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendierte Testverbindung wurde 160- 190 g wiegenden, männlichen Wistar-Ratten, die 16 h gefastet hatten, zwangsweise verabfolgt. Den Kontrolltieren wurde nur 5%ige Gummiarabicumlösung zugesetzt. 1 Stunde nach der Verabfolgung wurde unter Betäubung mit Ether Blut abgenommen und durch ein herkömmliches Verfahren wurde heparinisiertes Plasma abgetrennt. Das Plasma (1,0 ml) wurde in derselben Weise wie in Versuchsbeispiel 3 verarbeitet und die Menge an produziertem Malondialdehyd wurde bestimmt. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Anteil (%) der Hemmung der Malondialdehydproduktion, und zwar dem Anteil der Hemmung der Malondialdehydproduktion verglichen mit der Kontrolle ausgedrückt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 17 dargestellt werden. Tabelle 17
Probucol: 4,4-Isopropylidendithiobis(2,6-di-t-butylphenol)

Versuchsbeispiel 5: Löslichkeit

Eine pulverisierte Testverbindung (10 mg) wurde einem Puffer (1 ml, pH 6,8) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC geschüttelt. Man ließ das Gemisch durch ein Membranfilter laufen und die Konzentration der Testverbindung im Filtrat wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 18 dargestellt werden.

Tabelle 18

Testverbindung Löslichkeit (mg/ml.)

Beispiel 4 6. 9
Beispiel 18 7. 3
Beispiel 25 0. 8
Beispiel 36 4. 2
Beispiel 71 0. 1
YX-750 < 0. 01
YM-750: 1-Cycloheptyl-1-[2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6- trimethylphenyl)harnstoff

Versuchsbeispiel 6: Orale Verabfolgung

Eine in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendierte Testverbindung (30 mg/kg) wurde 200-250 g wiegenden, männlichen Wistar-Ratten, die 16 h gefastet hatten, zwangsweise verabfolgt. 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabfolgung wurde Blut entnommen und heparinisiertes Plasma wurde durch ein herkömmliches Verfahren abgetrennt. Die Konzentration der Testverbindung in dem Plasma wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, deren Ergebnisse in Tabelle 19 dargestellt werden.

Tabelle 19

Testverbindung Höchste Konzentration im Plasma (ug/ml)

Beispiel 4 1. 4
Beispiel 36 2. 2

Versuchsbeispiel 7: Orale Verabfolgung

Eine in 5%iger Gummiarabicumlösung suspendierte Testverbindung (30 mg/kg) wurde 200-250 g wiegenden, männlichen SD-Ratten, die 16 h gefastet hatten, zwangsweise oral verabfolgt. 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabfolgung wurde Blut entnommen und heparinisiertes Plasma wurde durch ein herkömmliches Verfahren abgetrennt. Die Konzentration der Testverbindung in dem Plasma wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, deren Ergebnisse in Tabelle 20 dargestellt werden.

Tabelle 20

Testverbindung Höchste Konzentration im Plasma (ug/ml)

Beispiel 4 1 3. 6
Beispiel 36 1 2. 2

Claims

1. Heterocyclisches Derivat der Formel (I)

worin eines

von R¹, R²

und R&sup5; ist: Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; and R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, oder lineares oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl sind, das substituiert ist mit Hydroxy, einer sauren Gruppe, die aus Carboxy, Sulfonsäuregruppe und Phosphorsäuregruppe ausgewählt ist, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; and R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und die anderen zwei unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind;

entweder R³ oder R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8;, worin R&sup8; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder Aralky) ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; und das andere ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist;

R&sup6; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; und z

das zusammen mit dem durch R&sup6; substituierten Stickstoffatom, dem Kohlenstoffatom des Benzolrings, an den das Stickstoffatom gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zu dem Kohlenstoffatom einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, mit der Maßgabe, dass wenn eines von R¹, R² und R&sup9; Carboxy oder Alkoxycarbonyl ist, dann Z keine Gruppe der Formel

sein sollte.

2. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 1, worin in der Formel (I) eines von R¹, R² und R&sup9; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl sind, das substituiert ist mit Hydroxy, einer sauren Gruppe, die aus Carboxy, einer Sulfonsäuregruppe und einer Phosphorsäuregruppe ausgewählt ist, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; and R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

und die anderen zwei unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

3. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 2, worin in der Formel (I)Z

ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

4. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 3, worin in der Formel (I) eines von R¹, R² und R&sup9; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das substituiert ist mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und die anderen zwei unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, und

entweder R³ oder R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHR&sup8;, worin R&sup8; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl ist, und das andere ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

5. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 4, worin in der Formel (I) R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander eine Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind,

entweder R² oder R&sup9; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das substituiert ist mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander ein lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

und das andere ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist;

und R&sup4; eine Gruppe ist der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHRB, worin R&sup8; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

6. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 5, worin in der Formel (I) entweder R² oder R&sup9; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl sind, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert- Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

und das andere ein Wasserstoffatom ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

7. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 6, worin in der Formel (I) R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl sind, entweder R² oder R&sup9; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und das andere ein Wasserstoffatom ist; R&sup4; eine Gruppe der Formel -NHCOR&sup7; ist, worin R&sup7; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, und R&sup6; lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

8. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 7, worin in der Formel (I) R² lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbony(, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, und R&sup9; ein Wasserstoffatom ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

9. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 8, das durch die Formel (IIa)

dargestellt wird, worin

R1a ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R3a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R2a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das mit Hydroxy oder Carboxy substituiert ist, R4a eine Gruppe der Formel -NHCOR7a ist, worin R7a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3; alkyl ist, und R6a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

10. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 9, worin in der Formel (IIa) R1a ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, R3a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R2a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das mit Hydroxy oder Carboxy substituiert ist, R4a eine Gruppe der Formel -NHCOR7a ist, worin R7a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist, und R6a lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

11. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel (IIa) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:

(1) N-(1-Hexyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2 dimethylpropanamid,

(2) N-(1-Heptyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(3) N-(1-Octyl-5-carboxymethyl-4,6--dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(4) N-(1-Nonyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(5) N-(1-Decyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(6) N-(1-Undecyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(7) N-(1-Dodecyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(8) N-(1-Hexyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(9) N-(1-Hexyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(10) N-(1-Heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(11) N-(1-Heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

(12) N-(1-Octyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid und

(13) N-(1-Octyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

12. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 2, worin in der Formel (I) Z

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

13. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 12, welches durch die Formel (IIb)

dargestellt wird, worin

R1b und R3b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, R2b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, substituiert mit Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert- Butoxycarbony) ausgewählt ist; R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHRsb, worin Rab lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und R6b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

14. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 13, worin in der Formel (IIb) R1b und R3b jeweils unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, R2b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das mit Hydroxy, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiert ist, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert- Butoxycarbonyl ausgewählt ist; R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHR8b ist, worin R8b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist, und R6b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

15. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 14, worin in der Formel (IIb) R1b und R3b jeweils unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, R2b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, das mit Hydroxy oder Carboxy substituiert ist, R4b eine Gruppe der Formel -NHCOR7b ist, worin R7b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkyl ist, und R6b lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

16. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 15, worin die Verbindung der Formel (IIb) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:

(1) N-(1-Hexyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(2) N-(1-Heptyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(3) N-(1-Octyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(4) N-(1-Nonyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(5) N-(1-Decyl-6-carboxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinofin-8-yf)-2,2-dimethylpropanamid,

(6) N-(1-Hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(7) N-(1-Heptyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(8) N-(1-Octyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(9) N-(1-Nonyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, und

(10) N-(1-Decyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethyfpropanamid,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

17. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 1, worin in der Formel (I) eines von R¹, R² und R&sup9; Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup9;R¹&sup0; ist, worin R&sup9; and R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und die anderen zwei unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, mit der Maßgabe, dass, wenn eines von R¹, R² und R&sup9; Carboxy oder Alkoxycarbonyl ist, dann Z keine Gruppe der Formel

sein sollte.

18. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 17, das durch die Formel (IIc)

dargestellt wird, worin eines von R1c, R2c und R5c ist: Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, das aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl ausgewählt ist, oder eine Gruppe der Formel -NR9cR10c, worin R9c and R10c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind; und die anderen zwei jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, entweder R3c oder R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R7c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl, Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe der Formel -NHR8c, worin RBC lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder Aralkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist; und R6c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, lineares oder verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl oder Arylalkyl ist, worin der Arylrest Phenyl oder Naphthyl ist, und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

19. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 18, worin in der Formel (IIc) R1c und R3c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, RZC Carboxy ist, R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R7c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, R5c ein Wasserstoffatom ist, und R6c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

20. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 19, worin in der Formel (IIc) R1c ein Wasserstoffatom oder lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, R3c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R2c Carboxyl ist, R4c eine Gruppe der Formel -NHCOR7c ist, worin R7c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist, R5c ein Wasserstoffatom ist, und R6c lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

21. Heterocyclisches Derivat gemäß Anspruch 20, worin die Verbindung der Formel (IIc) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:

(1) N-(1-Hexyl-5-carboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl- propanamid,

(2) N-(1-Octyl-5-carboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(3) N-(1-Decyl-5-carboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(4) N-(1-Hexyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

(5) N-(1-Octyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, und

(6) N-(1-Decyl-5-carboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein heterocyclisches Derivat gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, die ein Inhibitor der Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase ist.

24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, die ein Inhibitor der Lipoperoxidation ist.