DE69617706T2

DE69617706T2 - Ein verfahren zur herstellung von dimethyl-titanocen

Info

Publication number: DE69617706T2
Application number: DE69617706T
Authority: DE
Inventors: Dongwei Cai; F. Cottrell; L. Hughes; F. Payack
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-09-03
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2016-09-04
Also published as: ATE210140T1; DE69617706D1; US5892082A; EP0850242B1; ES2166465T3; CA2230926A1; JPH11512391A; EP0850242A4; WO1997009336A1; EP0850242A1; AU724078B2; AU6963796A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Dimethyltitanocen ist ein wirksames Methylenierungsmittel für eine Vielzahl von Carbonylverbindungen, einschließlich Ester und Lactone (N.A. Petasis und E.I. Bzowej, J. Am. Chem. Soc. 112, 6392-6394 (1990)). Das Reagenz ist verwendet worden, um heteroatomsubstituierte Carbonyle zu methylenieren, und es ist auch ein Ringöffnungs-Methatesepolymerisationskatalysator (N.A. Petasis und S.-P. Lu, Tetrahedron Lett., 36, 2393 (1995); N.A. Petasis und D.- K. Fu, J. Am. Chem. Soc., 115, 7208 (1993)). Demgemäß ist im Stand der Technik gut bekannt, daß Dimethyltitanocen ein wertvolles Synthesehilfsmittel geworden ist. Siehe zum Beispiel die umfangreiche Verwendung von Dimethyltitanocen z.B. von N.A. Petasis und M. A. Patane, Tetrahedron Lett., 31, 6799 (1990); P. DeShong und P.J. Rybczynski, J. Org. Chem., 56, 3207 (1991); J. S. Swenton, D. Bradin, B.D. Gates, J. Org. Chem. 56, 6156 (1991); N.A. Petasis und E.I. Bzowej, Tetrahedron Lett., 34, 1721 (1993); H.K. Chenault und L.F. Chafin, J. Org. Chem., 59, 6167 (1994); D. Kuzmich, S.C. Wu, D. -C. Ha, C.-S. Lee, S. Ramesh, S. Atarashi, J.-K. Choi und D.J. Hart, J. Am. Chem. Soc., 116, 6943 (1994); US-Patent Nr. 5 087 790 (1992) und C. Dorn et al., PCT-Patentschrift WO 95/16679 (1995).
Obwohl die Synthesemethodik die Verfügbarkeit dieses Reagenzes im Mehrere-Kilogramm-Maßstab erfordern kann, ist das veröffentlichte Herstellungsverfahren zur Herstellung von Dimethyltitanocen für großtechnische Verfahren nicht anwendbar (K. Claus und H. Bestian, Justus Liebigs Ann. Chem., 654, 8 (1962)). Die Literaturvorschrift schreibt die Methylierung von Titanocendichlorid mit dem pyrophoren Reagenz Methyllithium in Ether, gefolgt von wäßrigem Quenchen und einer anschließenden Aufarbeitung, bei der das Material als ein Feststoff isoliert wird, vor. Es ist jedoch erkannt worden, daß Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2; in der festen Phase instabil ist und es sich beim Eindampfen von Lösungen, die das Reagenz enthalten, unvorhersehbar zersetzt (für eine Diskussion der Stabilität von Dimethyltitanocen im Festzustand siehe: G.J. Erskine, J. Hartgerink, E.L. Weinberg und J.D. McCowan, J. Organomet. Chem., 170, 51 (1979) und die darin zitierten Literaturstellen). Die Herstellung von Dimethyltitanocen aus Methylmagnesiumiodid und Dichlortitanocen in Diethylether ist in der Deutschen Patentschrift Nr. 1 037 446 (1959) von den Farbwerken Hoechst beschrieben, jedoch werden wenige Verfahrensdetails angegeben, und es wird nur von einer Ausbeute von 58% berichtet. Siehe auch J. Inorg. Nucl. Chem. 1956, Band 3, Seiten 104-124.
Demgemäß besteht im Stand der Technik ein Bedarf nach einem sichereren und wirtschaftlicheren Verfahren zur Herstellung von Dimethyltitanocen. Die vorliegende Erfindung stellt ein sichereres Verfahren zur Herstellung von Dimethyltitanocen in hoher Ausbeute aus Titanocendichlorid und Methylmagnesiumchlorid zur Verfügung. Das vorliegende Verfahren vermeidet die Verwendung von Methyllithium, welches ein pyrophores Reagenz und dessen Verwendung im großtechnischen Maßstab gefährlich ist. Methylmagnesiumchlorid ist sicherer zu verwenden als Methyllithium und ist auch preiswerter.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Reagenzes, das bei der synthetischen organischen Chemie geeignet ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Reagenzes Dimethyltitanocen (Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2;) aus Titanocendichlorid (Cp&sub2;TiCl&sub2;) und einem Methylmagnesiumhalogenid, insbesondere Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl). Das vorliegende Verfahren stellt das erwünschte Reagenz auf eine Weise zur Verfügung, die im allgemeinen weniger gefährlich und wirtschaftlicher ist als die bisher im Stand der Technik bekannten Verfahren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Reagenzes Dimethyltitanocen (Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2;) aus Titanocendichlorid (Cp&sub2;TiCl&sub2;) und einem Methylmagnesiumhalogenid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl) (MeMgCl), Methylmagnesiumbromid (CH&sub3;MgBr) und Methylmagnesiumiodid (CH&sub3;MgI). In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Methylmagnesiumhalogenid Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl).
In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Dimethyltitanocen, umfassend:
die Umsetzung von Titanocendichlorid mit Methylmagnesiumchlorid in einer Reaktionsmischung, die ein inertes Lösungsmittel enthält.
Im vorliegenden Verfahren kann das inerte Lösungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus: Benzol, Toluol, Xylol (einschließlich o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Mischungen davon), Petrolether, Hexan, Heptan, Cumol, Mesitylen, Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme (2-Methoxyethylether), Methyl-t-butylether, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol, ortho-Dichlorbenzol, und dergleichen, und Mischungen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das inerte Lösungsmittel ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Toluol, Xylol und Benzol, und es kann zusätzlich Tetrahydrofuran enthalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das inerte Lösungsmittel ein Lösungsmittel, das Toluol ist, und es kann zusätzlich Tetrahydrofuran enthalten. Andere Bestandteile können in der Reaktionsmischung vorliegen, um zum Beispiel die Herstellung von Dimethyltitanocen zu erleichtern oder das Fortschreiten der Reaktion zu beobachten.
Das vorliegende Verfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs zwischen etwa -20 und etwa 25ºC durchgeführt werden, wobei der bevorzugtere Temperaturbereich zwischen etwa -10 und etwa 15ºC liegt und der bevorzugteste Temperaturbereich zwischen etwa -5 und etwa 10C liegt.
Bei dem vorliegenden Verfahren liegt das Molverhältnis von Methylmagnesiumchlorid zu Titanocendichlorid typischerweise im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 3 : 1, vorzugsweise etwa 2 : 1 bis etwa 2,5 : 1 und besonders bevorzugt etwa 2, 2 : 1 bis etwa 2,4 : 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird im Anschluß an die Umsetzung von Titanocendichlorid mit Methylmagnesiumchlorid die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht, um die Reaktion zu quenchen. Die wäßrige Lösung enthält im allgemeinen eine schwach saure Lösung, zum Beispiel eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid oder eine wäßrige Lösung von Natriumphosphatpuffer. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung anschließend zu einer wäßrigen Lösung hinzugegeben, die Ammoniumchlorid enthält. Das Ammoniumchlorid liegt vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1-50% (Gew./Vol.), besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 4-20% (Gew./Vol.) und noch bevorzugter in einer Konzentration von etwa 6- 10% (Gew./Vol.), vor.
"Dimethyltitanocen" wird durch die. Formel Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2; dargestellt, wobei "Cp" die Anwesenheit einer Cyclopentadienyl- (Cyclopentadienylid)("C&sub2;H&sub5;")-Gruppe bedeutet. Speziell hat Dimethyltitanocen die folgende chemische Struktur:
Eines der Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren, Di(cyclopentadienyl)titandichlorid (Titanocendichlorid), wird durch die Formel Cp&sub2;TiCl&sub2; dargestellt, wobei "Cp" die Anwesenheit einer Cyclopentadienyl(Cyclopentadienylid)("C&sub2;H&sub5;")-Gruppe bedeutet. Das andere Ausgangsmaterial, Methylmagnesiumchlorid, wird durch die Formel MeMgCl oder CH&sub3;MgCl dargestellt. Beide Ausgangsmaterialien, Titanocendichlorid und Methylmagnesiumchlorid, sind im Handel erhältlich.
Bei einem typischen bevorzugten Verfahren wird eine Lösung von Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl) in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von Titanocendichlorid (Cp&sub2;TiCl&sub2;) in Toluol bei einer Anfangstemperatur von etwa -5ºC über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde zugegeben, während die Temperatur unterhalb etwa 8-10ºC gehalten wird. Die resultierende Aufschlämmung wird etwa 1 Stunde lang bei 0-5.C oder bis sich das geringfügig lösliche Dimethyltitanocen (Cp&sub2;TiCl&sub2;) aufgelöst hat gealtert. Nach dem Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung in etwa 6-10%iges wäßriges Ammoniumchlorid gegossen. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser und Salzlösung wird die getrocknete organische Schicht auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und durch NMR untersucht und ohne weitere Behandlung für nachfolgende Reaktionen verwendet (typische Untersuchungen zeigen 12-17 Gew.-% Reagenz in Lösung). Es wird darauf hingewiesen, daß festgestellt worden ist, daß Lösungen von Dimethyltitanocen in Toluol mit 10% hinzugefügtem THF bei 0ºC mindestens mehrere Monate lang stabil sind. Das vorliegende Verfahren wurde mehrere Male in einem Mehrere-Kilogramm-Maßstab wiederholt, wobei Ausbeuten etwa im Bereich von 85-90% erhalten wurden.
Die Herstellung der erwünschten Verbindung durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch aufeinanderfolgende oder konvergente Synthesewege durchgeführt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß in manchen Fällen die Reihenfolge der Durchführung der vorliegenden Reaktionen variiert werden kann, um die Reaktion zu fördern oder unerwünschte Nebenprodukte zu vermeiden. Im allgemeinen wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung in aufeinanderfolgender Weise durchgeführt, wie es hier dargestellt ist.
Viele der Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur bekannt, und andere können durch Nacharbeiten der für analoge Verbindungen beschriebenen Literaturverfahren hergestellt werden. Die Fähigkeiten, die zur Durchführung der Reaktion und der Reinigung der resultierenden Reaktionsprodukte erforderlich sind, sind den Fachleuten bekannt. Die Reinigungsverfahren umfassen Kristallisation, Normalphasen- oder Umkehrphasenchromatographie.
Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke der weiteren Veranschaulichung angegeben und sollen keine Einschränkungen der offenbarten Erfindung darstellen.
Die NMR-Spektren wurden in CDCl&sub3; aufgenommen, und die ¹H- und ¹³C-Spektren wurden bei 250 und 62,9 MHz gemessen. Die Protonenspektren wurden für die Gew.-% -Untersuchung mit einer 10-s-Verzögerung zwischen den Impulsen aufgenommen. Toluol wurde auf weniger als 150 ug/ml Wasser (durch Karl-Fisher-Titration) mit 3Å-Sieben getrocknet. Titanocendichlorid und Methylmagnesiumchlorid wurden von Boulder Scientific erworben und wurden wie erhalten eingesetzt. Standard-Inertatmosphärentechniken wurden für die Reaktion und die Aufarbeitung verwendet.

BEISPIEL 1

Zu einer gut gerührten Aufschlämmung von Titanocendichlorid (Cp&sub2;TiCl&sub2;) (6,0 g, 24,1 mmol) in Toluol (72 ml), die auf -5ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl) (19,8 g, 19,2 ml, 3,0 M in THF, 57,6 mmol, 2,4 Äquiv.) zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde. Als das Magnesiumchlorid ausfiel, bildete sich eine viskose Aufschlämmung. Die resultierende Aufschlämmung wurde 50 Minuten lang bei 0-5ºC gealtert; während dieser Zeit hatte sich das unlösliche rote Cp&sub2;TiCl&sub2; aufgelöst. Eine NMR-Untersuchung einer gequerichten Probe wurde durchgeführt, um das Ende der Reaktion zu bestätigen. Eine 0,2-ml-Probe wurde in 1 ml Wasser und 1 ml CDCl&sub3; gequericht. Die Chloroformschicht wurde direkt für die NMR-Analyse verwendet. Dimethyltitanocen hat Resonanzen bei 6,0 ppm (Cp-Gruppe) und bei -0,2 ppm (CH&sub3;-Gruppe). Die Monomethylverbindung hat Resonanzen bei 0,2-0,3 ppm feldabwärts, und das Titanocendichlorid hat eine Resonanz bei 6,5 ppm.
Die Reaktion wurde anschließend durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) innerhalb von 10 Minuten gequericht, wobei die Temperatur unterhalb 10ºC gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit kaltem Wasser (3 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, dann mit Na&sub2;SO&sub4; (20 g) getrocknet. Die filtrierte organische Schicht wurde unter Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Das Gesamtgewicht der Lösung betrug 43 g, und die NMR-Analyse zeigte 11,2 Gew.- % Dimethyltitanocen (4,8 g, 96%ige Ausbeute). Der THF-Gehalt betrug 2%, die Gegenwart einer kleinen Menge THF erhöhte jedoch die Stabilität der Verbindung. Das Material wurde unter Stickstoff bei 0ºC aufbewahrt.

BEISPIEL 2

Zu einer gut gerührten Aufschlämmung von Titanocendichlorid (Cp&sub2;TiCl&sub2;) (249 g, 1,00 mol) in Toluol (2,75 l), gekühlt auf -5C (Innentemperatur), wurde Methylmagnesiumchlorid (CH&sub3;MgCl) (750 ml, 3,0 M in THF, 2,25 mol) innerhalb von 1 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 8ºC gehalten wurde. Die resultierende orange Aufschlämmung wird 1 Stunde lang oder bis das unlösliche violette Cp&sub2;TiCl&sub2; sich aufgelöst hatte gealtert. Ein NMR wurde aufgenommen, um das Reaktionsende zu bestätigen (siehe unten), anschließend wurde die Reaktion in eine 6%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung (700 ml) gequericht, die bei 0-5ºC gehalten wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit kaltem Wasser (3 · 575 ml) und Salzlösung (575 ml) gewaschen, dann mit Na&sub2;SO&sub4; (220 g) getrocknet. Die filtrierte organische Schicht wurde auf 1,5 kg eingedampft (wobei eine Innentemperatur von 25ºC oder weniger beibehalten wurde). Die Gew.-% -Untersuchung durch 1H-NMR zeigte, daß die Lösung 187 g Produkt enthielt (90%, 12,5 gew.-%ige Lösung in Toluol/THF). Typischerweise war das Material zu mehr als 95% rein mit nur Spuren vom Ausgangsmaterial und von Monomethyl-Zwischenprodukt. Die Lösung kann weiter auf 1,0 kg eingeengt werden, was zu einer 18gew.-%igen Lösung in Toluol führt und die Untersuchung erleichtert. Die Gegenwart einer kleinen Menge THF erhöht jedoch die Stabilität der Verbindung. Das Material wurde in einem verschlossenen Glasballon unter Stickstoff bei 0ºC aufbewahrt. ¹H-NMR Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2;: δ 6,05 (s, 10H), -0,05 (s, 6H). Cp&sub2;TiCl(CH&sub3;): δ 6,22 (s, 10H), 0,80 (s, 3H). Cp&sub2;TiCl&sub2;: δ 6,56 (s, 10H). ¹³C-NMR Cp&sub2;Ti(CH&sub3;)&sub2;: δ 113,20 (Cp&sub2;), 45,77 ((CH&sub3;)&sub2;). Cp&sub2;TiClCH&sub3;: δ 115,86 (Cp&sub2;), 50,37 (CH&sub3;). Cp&sub2;TiCl&sub2;: δ 120,18.
Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, daß verschiedene Adaptationen, Änderungen, Modifikationen, Substitutionen, Streichungen oder Hinzufügungen an Verfahren und Beschreibungen durchgeführt werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können Reaktionsbedingungen, die anders sind als die oben angegeben, als Folge von Variationen bei den Reagenzien oder der Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen durch die oben angegebenen Verfahren der Erfindung zur Anwendung kommen. Ähnlich kann die spezielle Reaktivität der Ausgangsmaterialien gemäß und in Abhängigkeit von den speziellen vorhandenen Substituenten oder den Herstellungsbedingungen variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sollen von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfaßt sein. Deshalb soll die Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert sein, und diese Ansprüche sollen so weiträumig interpretiert werden, wie es vernünftig ist.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Dimethyltitanocen, umfassend: die Umsetzung von Titanocendichlorid mit Methylmagnesiumchlorid in einer Reaktionsmischung, die ein inertes Lösungsmittel enthält.

2. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktionsmischung ein inertes Lösungsmittel enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether, Hexan, Heptan, Cumol, Mesitylen, Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Methyl-t-butylether, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol, ortho-Dichlorbenzol und Mischungen davon.

3. Das Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das inerte Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Toluol, Xylol und Benzol.

4. Das Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das inerte Lösungsmittel zusätzlich Tetrahydrofuran enthält.

5. Das Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das inerte Lösungsmittel Toluol ist.

6. Das Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das inerte Lösungsmittel zusätzlich Tetrahydrofuran enthält.

7. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Temperaturbereich zwischen etwa -20 und etwa 25ºC liegt.

8. Das Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der Temperaturbereich zwischen etwa -10 und etwa 15 C liegt.

9. Das Verfahren nach Anspruch 8, bei dem der Temperaturbereich zwischen etwa -5 und etwa 10C liegt.

10. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Molverhältnis von Methylmagnesiumchlorid zu Titanocendichlorid im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 3 : 1 liegt.

11. Das Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Molverhältnis von Methylmagnesiumchlorid zu Titanocendichlorid im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 2,5 : 1 liegt.

12. Das Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Molverhältnis von Methylmagnesiumchlorid zu Titanocendichlorid im Bereich von etwa 2,2 : 1 bis etwa 2,4 : 1 liegt.

13. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktionsmischung anschließend mit einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht wird.

14. Das Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die wäßrige Lösung Ammoniumchlorid oder Natriumphosphatpuffer enthält.

15. Das Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reaktionsmischung anschließend mit einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht wird, die Ammoniumchlorid enthält.

16. Das Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Ammoniumchlorid in einer Konzentration von etwa 1-50% (Gew./Vol.) vorliegt.

17. Das Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das Ammoniumchlorid in einer Konzentration von etwa 4-20% (Gew./Vol.) vorliegt.

18. Das Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das Ammoniumchlorid in einer Konzentration von etwa 6-10% (Gew./Vol.) vorliegt.

19. Das Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Dimethyltitanocen, das umfaßt: Umsetzung von Titanocendichlorid mit Methylmagnesiumchlorid in einem Molverhältnis von etwa 2, 2 : 1 bis etwa 2, 4 : 1 in einer Reaktionsmischung, die Toluol und Tetrahydrofuran enthält, in einem Temperaturbereich zwischen etwa -5 und etwa 10ºC.

20. Das Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Reaktionsmischung anschließend mit einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht wird, die Ammoniumchlorid in einer Konzentration von etwa 6-10% (Gew./Vol.) enthält.