DE69615591T2

DE69615591T2 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: DE69615591T2
Application number: DE69615591T
Authority: DE
Inventors: Kunisuke Izawa; Hiroshi Shiragami; Keizo Yamashita
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-02-21
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2016-02-22
Also published as: ES2162954T3; JPH08291175A; DE69615591D1; US6245910B1; US6087497A; EP0728757B1; EP0728757A1; US5831092A; JP3906488B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, welche als Arzneimittel mit antiviraler Aktivität und Antitumoraktivität nützlich sind. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Purinderivaten durch regioselektive Additionsreaktion an die 9-Position von 7-Benzylpurinderivaten, die einfach aus Purinnukleosiden oder Derivaten davon hergestellt werden können, die industriell durch Fermentation erhalten werden können.

Stand der Technik

Nukleosidderivate, die selektiv in eine virale DNA oder RNA einverleibt werden und die die Aktivität haben, daß sie die Replikation der viralen DNA oder RNA inhibieren, sind eine Gruppe von wichtigen Verbindungen, die wegen ihrer selektiven antiviralen Aktivität als Mittel zur Behandlung von Virusinfektionskrankheiten, wie gegen den Herpesvirus, Herpes Zoster, AIDS, Hepatitis, Cytomegalovirus und dergleichen, eingesetzt werden. Insbesondere umfassen Purinderivate mit einem Substituenten in der 9-Position eine große Anzahl von wichtigen bekannten Verbindungen mit antiviraler Aktivität, zum Beispiel anerkannte Verbindungen, wie Acyclovir, Ganciclovir, Famciclovir und dergleichen, und Derivate, die sich in der Entwicklung befinden. Die Purinderivate sind nachstehend gezeigt.
Diese Purinderivate werden üblicherweise durch ein Verfahren hergestellt, bei dem ein Substituent als Seitenkette an eine Purinbase addiert wird. In diesem Fall besteht das erhebliche Problem, die Seitenkette selektiv ausschließlich in eine gewünschte Position der Purinbase einzuführen. Umfangreiche Studien sind durchgeführt worden, um dieses Problem zu lösen.
Zu den Studien über die Selektivität bezüglich der Position der Purinbase, an die der Substituent addiert wird, berichteten beispielsweise M. Miyaki et al., daß Adenin alkyliert wird, um ein Gemisch von Substanzen mit Substituenten in der 3- und 9-Position zu erhalten (Chem. Pharm. Bull., 18, 1446, 1970). Außerdem haben Kjellberg et al. klargelegt, daß die Selektivität für die 9- oder 7-Position bei der Alkylierung in Abhängigkeit von dem Unterschied in der Struktur zwischen der 1- und 6-Position der Guanidinderivate variiert (Nucleosides Nucleotides, 8, 225, 1989). Außerdem haben Martin et al. ein Gemisch von Substanzen mit Substituenten in der 9- und 7- Position unter Einsatz von Diacetylguanin erhalten (J. Med. Chem., 26, 759, 1983).
Aus den vorstehend genannten Beispielen geht hervor, daß es sehr schwierig ist, den Substituenten ausschließlich in die gewünschte Position der Purinbase einzuführen. Wenn die Zugabe des Substituenten in die gewünschte Position auftritt, jedoch ein Substituent auch in die andere Position eingeführt wird, muß nach dem Ablauf der Additionsreaktion eine Isomerisierung oder ein Reinigungsschritt durchgeführt werden, wie die Behandlung mit einem Harz oder die wiederholte Kristallisation, um das Nebenprodukt zu entfernen.
Wenn beispielsweise Guanin oder N-Acetylguanin als Ausgangsmaterial bei der Synthese einer antiviralen Verbindung, Penciclovir, eingesetzt wird, tritt die Addition der Seitenkette in zwei Positionen auf, nämlich in der 9- und der 7-Position. Entsprechend ist eine aufwendige Stufe erforderlich, um die gewünschte Verbindung mit dem Substituenten in der 9-Position zu isolieren, und die Ausbeute dieser Verbindung ist nicht zufriedenstellend (beispielsweise Chinese J. of Chem., 9, 536, 1991).
Um dieses Problem zu lösen, wird 2-Amino-6-chlorpurin eingesetzt, um die Selektivität zwischen der 9-Position und der 7- Position im Vergleich zu Guanin zu verbessern. Dieses Verfahren ist jedoch dahingehend problematisch, daß 2-Amino-6- chlorpurin selbst mutagen wirkt und daß die 6-Chlorgruppe der erhaltenen Verbindung hydrolysiert werden muß. Außerdem ist es, selbst wenn die Selektivität verbessert wird, unmöglich, die Bildung der Verbindung mit der Seitenkette in der 7- Position vollständig zu eliminieren. In jedem Fall ist ein aufwendiger Reinigungsschritt in diesem Verfahren erforderlich.
Beispielsweise haben Graham G. Geen et al. die Bildung von Famciclovir durchgeführt, wobei eine mit Iod substituierte Seitenkette an 2-Amino-6-chlorpurin unter basischen Bedingungen addiert wird, wodurch eine Verbindung mit einer Seitenkette in der 9-Position (75%) und eine Verbindung mit einer Seitenkette in der 7-Position (15%) erhalten wird. Die Ausbeute der Verbindung mit der Seitenkette in der 9-Position ist jedoch gering, und die Verbindung mit der Seitenkette in der 7- Position wird zu einem höheren Anteil eingebaut. Deshalb ist eine aufwendige Behandlungsstufe erforderlich, um letztere Verbindung zu entfernen (Tetrahedron Lett. 46(19), 6903, 1990).
Außerdem haben sie die Addition vom Michael-Typ eines Seitenkettenvorläufers an 2-Amino-6-chlorpurin als Purinbase durchgeführt, um das Verhältnis von 9-Position : 7-Position auf 40 : 1 zu erhöhen. In diesem Verfahren muß jedoch der Seitenkettenvorläufer für die Addition nach dem Michael-Typ gebildet werden. Folglich ist die Art des Substituenten beschränkt, was es unmöglich macht, die gewünschte Seitenkette als solche zu addieren. Außerdem ist, obwohl das Bildungsverhältnis auf 40 : 1 erhöht wird, eine aufwendige Behandlungsstufe erforderlich, um die kleinen Mengen des Isomers mit der Seitenkette in der 7- Position vollständig zu entfernen (Tetrahedron Lett. 33(32), 4609, 1992).
Außerdem haben Harnden et al. durch Umsetzen von 2-Amino-6- chlorpurin mit einer bromierten Seitenkette, wobei die gewünschte Verbindung mit der Seitenkette in der 9-Position in einer Ausbeute von 70% erhalten wurde, und durch Hydrolysieren dieser Verbindung Penciclovir synthetisiert. Die erzielte Selektivität wird jedoch nicht beschrieben (Tetrahedron Lett. 26(35), 4265, 1985).
Außerdem haben Hannah et al. 2-Amino-6-benzyloxypurin mit einem Seitenkettentosylat umgesetzt, wobei eine Verbindung mit einer Seitenkette in der 9-Position (17%) und eine Verbindung mit der Seitenkette in der 7-Position (8%) gebildet wurden (J. Heterocyclic Chem., 26(5), 1261, 1989).
Wie vorstehend dargelegt, sind die Purinderivate mit dem Substituenten in der 9-Position als Arzneimittel wichtig. Es besteht jedoch das große Problem, wenn ein Gemisch eines Isomers mit einer Seitenkette in der 9-Position und eines Isomers mit einer Seitenkette in der 7-Position bei der Herstellung gebildet werden. Dementsprechend besteht ein Bedarf an einem Verfahren, bei dem ein Substituent selektiv ausschließlich in die 9-Position eingeführt wird.
EP-A-0 184 437 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 9- substituierten Guanin enthaltenden Acyclonukleosiden durch selektive Alkylierung an der 9-Position des Purins unter Einsatz einer Schutzgruppe an der 6-Position.
EP-A-0 532 878 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von acyclischen Nukleosiden, wie Acyclovir und Ganciclovir, aus Ribonukleosiden, wie Guanosin.
Tetrahedron Lett. 1992, 33 (32), Seiten 4609 bis 4612, offenbaren ein Verfahren zur Alkylierung von 2-Aminopurinen an der 9-Position.
J. Chem. Soc. 1968, Seiten 2026 bis 2028, offenbart die Benzylierung von Cytidin, Adenosin und Guanosin, wobei beispielsweise 7-Benzylguanin erhalten wird.
EP-A-0 664 2ß4 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 6- substituierten Purinderivaten.

Durch die Erfindung zu lösende Probleme

Die vorliegende Erfindung soll ein Verfahren zur regioselektiven Herstellung von Purinderivaten bereitstellen, worin eine Seitenkette selektiv an die 9-Position eines Purins addiert wird.

Mittel zum Lösen der Probleme

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sich überlegt, daß Purinderivate, worin ein gewünschter Substituent ausschließlich in die 9-Position eingeführt wird, durch Einführen des gewünschten Substituenten in die 9-Position von 7-substituierten Purinderivaten und durch nachfolgendes Entfernen der Substituenten in der 7-Position synthetisiert werden können, weil Purinderivate mit einer Benzylgruppe in der 7- Position leicht aus natürlichen Purinnukleosiden oder Derivaten davon, die durch Fermentation erhalten werden, gebildet werden können.
Ein Verfahren, worin 7-Benzylguanin durch Umsetzen von Guanosin mit Benzylbromid unter Bildung von Guanosin mit der Benzylgruppe in der 7-Position, und dann durch Behandeln dieses Additivs mit einer Säure synthetisiert wird, ist bereits bekannt (P. Brookes et al., J. Chem. Soc. (C) 2026, 1968, und P. K. Bridson et al., Synthetic Commun., 20(16), 2459, 1990). Die Reaktion des Wiedereinführens des Substituenten in die 9- Position von 7-Benzylguanin ist jedoch bislang nicht berichtet worden. Außerdem wird in der vorstehend genannten Literatur auch 7-Benzylxanthin durch Umsetzen von 7-Benzylguanin, erhalten mit Natriumnitrit in Essigsäure, synthetisiert.
In demselben Verfahren kann 7-Benzylhypoxanthin auch aus Inosin erhalten werden (J. Heterocyclic Chem., 25, 1179, 1988). Außerdem kann 7-Benzyladenin aus Adenin über drei Stufen synthetisiert werden (Synthesis 154, 1988). Somit kann die Purinbase, worin die 7-Position mit der Benzylgruppe geschützt ist, durch das bekannte Verfahren synthetisiert werden.
Es gibt drei bekannte Beispiele, bei denen Purinbasenderivate, die mit einer Benzylgruppe geschützt sind, alkyliert werden. In 7-Benzylxanthin tritt die Alkylierung in der 3-Position unter basischen Bedingungen auf (Synthetic Communications, 20, 2459, 1990). In 7-Benzylhypoxanthin wird ein Anion mit Natriumhydrid gebildet, wobei die Alkylierung in der 1-Position bewirkt wird (J. Heterocyclic Chem., 25, 1179, 1988). Bei 3- Benzyladenin tritt die Alkylierung in der 7-Position unter basischen Bedingungen auf (Chem. Pharm. Bull., 34, 2037, 1986).
Wie vorstehend beschrieben können Purinderivate mit einem Substituenten in der 7-Position leicht gebildet werden. Eine selektive Additionsreaktion des Substituenten an die Purinderivate in der 9-Position ist jedoch bislang nicht berichtet worden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend genannten Probleme zu lösen. Sie haben gefunden, daß die Additionsreaktion in die 9-Position durch Einführen einer Benzylgruppe oder einer substituierten Benzylgruppe in der 7-Position von natürlichen Purinnukleosiden und dann durch Hydrolysieren durch Zugabe einer Säure unter Bildung von 7-Benzylpurinderivaten und dann durch Umsetzen der erhaltenen 7-Benzylpurinderivate mit den gewünschten Substituenten selektiv voranschreitet, und daß die Purinderivate, in die der gewünschte Substituent in die 9- Position eingeführt wird, durch Debenzylierung der so erhaltenen Verbindungen synthetisiert werden.
Diese Ergebnisse haben zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (3) dargestellt wird
worin
R¹ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe, eine Siloxygruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Allyloxycarbonylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkylgruppe darstellt,
R² Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe, eine Siloxygruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Allyloxycarbonylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkylgruppe darstellt,
R³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Niederalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Sulfonsäuregruppe, eine Carboxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe oder eine Iodgruppe darstellt und
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellt, die einen 3- bis 6-gliedrigen Ring im Molekül und eine Ether-, Thioether-, Acetal-, Thioacetal-, Lacton-, Thiolacton-, Keton- oder Amidstruktur im Molekül haben kann, und die außerdem eine Hydroxygruppe, eine Thiogruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe, eine Carboxygruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine Phosphorsäuregruppe, eine Phosphonsäuregruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder - Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe darstellt und, wenn R¹ eine Hydroxygruppe ist und R² eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe ist, wird R&sup4; durch die Formel (5)
dargestellt, worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub8;-Acylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub2;&sub2;-Aralkylgruppe darstellt,
welches das Umsetzen von durch die Formel (1) dargestellten 7- Benzylpurinderivaten
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung umfaßt, die eine durch die Formel (2) dargestellte Austrittsgruppe hat,
R&sup4; - X (2)
worin
R&sup4; wie vorstehend definiert ist und
X Chlor, Brom, Iod, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Phenylcarbonatgruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe darstellt.
Wenn R¹ eine Hydroxygruppe in der Verbindung der Formeln (1) und (3) ist, ist die Amidstruktur vom Ketotyp in der 1- Position und der 6-Position des Pyrimidinrings stabil.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten Purinderivaten, die durch die Formel (4) dargestellt sind
worin R¹, R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
welches das Reduzieren der Verbindung der Formel (3) umfaßt.
Das Verfahren ist insbesondere nützlich, um Penciclovirderivate zu synthetisieren, die durch die Formel (6) dargestellt sind
worin
R² eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe darstellt, und
R&sup5; eine C&sub1;-C&sub8;-Acylgruppe, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub2;&sub2;- Aralkylgruppe darstellt.

Ausführungsform der Erfindung

Die Verbindungen der Formel (1), die erfindungsgemäß eingesetzt werden, können aus Purinnukleosiden mit einer Saccharidkette in der 9-Position oder Derivaten davon erhalten werden. Genauer gesagt sind 7-Benzylguanin, 7-Benzyladenin, 7-Benzylhypoxanthin, 7-Benzyl-2-aminopurin, 7-Benzylxanthin und modifizierte Verbindungen davon, worin ein Substituent in die Position, außer der 7-Position, eingeführt worden ist, unter Einsatz von Guanosin, Inosin, Adenosin, 9-(β-D-Ribofuranosyl)- 2-aminopurin und dergleichen als Ausgangsmaterialien synthetisiert worden.
Inder in die 7-Position einzuführenden Benzylgruppe kann ein Substituent an jeder der o-, m- und p-Position des Benzylrings vorhanden sein. Beispiele der Substituenten umfassen Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodgruppen. Die Anzahl der Substituenten kann 1 oder mehr sein. Beispiele der Substituenten umfassen Benzyl-, p-Nitrobenzyl- und p-Methoxybenzylgruppen.
Die Verbindung der Formel (2), die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist eine Verbindung, worin eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Phenylcarbonatgruppe, oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe an eine C&sub1;-C&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe gebunden wird, die einen 3- bis 6-gliedrigen Ring im Molekül haben kann und die entweder Ether, Thioether, Acetal, Thioacetal, Lacton, Thiolacton, Keton oder eine Amidstruktur in dem. Molekül hatten. Außerdem kann die vorstehend genannte C&sub1;-C&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit einer Hydroxygruppe, einer Thiogruppe, einer C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acylgruppe, einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe, einer Carboxygruppe, einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Fluorgruppe, einer Chlorgruppe, einer Bromgruppe, einer Iodgruppe, einer Aminogruppe, einer Phosphorsäuregruppe, einer Phosphonsäuregruppe, einer Aminogruppe, die durch ein oder zwei Schutzgruppen geschützt werden, die unter einer C&sub1;-C&sub8;- Acylgruppe, einer C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylgruppe und einer Allyloxycarbonylgruppe ausgewählt sind.
Die C&sub1;-C&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist eine Seitenkette oder ihre geschützte Verbindung oder Vorläufer von Nukleinsäurederivaten, die eine Purinbase enthalten und antivirale Aktivität oder Antitumoraktivität haben. Wenn die Verbindung wie vorstehend definiert ist, läuft die Reaktion der vorliegenden Erfindung glatt ab. Deshalb ist sie nicht besonders eingeschränkt.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen haben die folgenden Strukturen:
Die vorstehend genannten Verbindungen werden durch die Verfahren hergestellt, die in M. J. Robins et al., Can. J. Chem., 60,547 (1982), EP 369583, WO 8910923, Harden et al., Tetrahedron Lett., 26(35), 4265 (1985), Harden et al., J. Mes. Chem., 30(9), 1636 (1987), Green et al., Tetrahedron Lett., 33(32), 4609 (1992), und H. C. Padgett, et al., J. Org. Chem., 44,3492 (1979) beschrieben sind.
Die Verbindung der Formel (3), die eine der Endverbindungen der vorliegenden Erfindung ist, wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit der Verbindung der Formel (2) erhalten.
Die Verbindung der Formel (1) kann in der Form einer freien Substanz oder eines Salzes, wie als Hydrochlorid oder Sulfat, eingesetzt werden. Alternativ dazu kann die Aminogruppe, die ein Substituent in der Purinbase ist, dadurch eingesetzt werden, daß sie mit der Schutzgruppe der Aminogruppe, wie einer Acylgruppe, die üblicherweise bei der Synthese einer Nukleinsäure eingesetzt wird, geschützt wird.
Die Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels umfassen organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Ester wie Ethylacetat, Methylacetat und Isobutylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, und Halogenverbindungen, wie Chloroform und Dichlormethan. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Wenn Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid eingesetzt werden, schreitet die Reaktion in vielen Fällen wegen der Löslichkeit der Purinbase gut voran. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktion wird im Hinblick auf die Arbeitseffizienz üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 160ºC durchgeführt. Die Reaktion ist üblicherweise nach 0,5 bis 48 Stunden abgeschlossen. Die Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Menge des Lösungsmittels ist Üblicherweise 1 g/dl oder mehr, vorzugsweise 10 g/dl oder mehr. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel (1) und (2) in der Reaktion ist 1 : 1. Um die Ausbeute einer dieser Verbindungen zu erhöhen, kann eine überschüssige Menge einer der Verbindungen eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (3), die in der erfindungsgemäßen Reaktion erhalten werden, sind neue Verbindungen, außer die Verbindungen der Formel (3), worin R¹ eine Hydroxygruppe, R² Wasserstoff oder eine Aminogruppe, R³ Wasserstoff und R&sup4; eine β-D-Ribofuranosylgruppe ist. Die ersteren Verbindungen sind wichtige Intermediate bei der Herstellung der gewünschten nützlichen erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindungen, die in Formel (3) ausgeschlossen sind, können synthetisiert werden, indem das erfindungsgemäße Verfahren nicht befolgt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, außer die ausgeschlossenen Verbindungen, können durch das erfindungsgemäße Verfahren zum ersten Mal auf einfache Weise synthetisiert werden.
Die Verbindung der Formel (3), die in der vorstehend genannten Reaktion erhalten wird, bildet üblicherweise ein Salz mit einem Anion (X&supmin;), das in der Verbindung der Formel (2) eingesetzt wird, oder mit einem Gegenanion (Y&supmin;), das in Additiven oder während der Behandlung eingesetzt wird, wobei das Salz in der folgenden Formel (3') gezeigt ist.
Bei der tatsächlichen Isolierung wird die Reaktionslösung abgekühlt, und ein Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Chloroform, wird zugegeben, um die Kristalle auszufällen, die dann durch Filtration erhalten werden. Alternativ dazu wird die Reaktionslösung mit einem Lösungsmittel extrahiert und dann auf übliche Weise kristallisiert, und danach werden die Kristalle durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
Es ist auch möglich, daß die Verbindungen der Formel (3) die mit einem Gegenanion (X&supmin;) oder (Y&supmin;), wie in Formel (3') dargestellt, als Salze gebildet, isoliert und mit anorganischen Salzen (A&spplus;Z&supmin;) erneut umgesetzt werden, um die gewünschten Salze mit einem Gegenanion (Z&supmin;) zu erhalten.
Beispiele von (Y&supmin;) umfassen Br&supmin; und I&supmin;, und Beispiele der anorganischen Salze (A&spplus;Z&supmin;) umfassen Silberchlorid (Ag&spplus;Cl&supmin;) und Natriumperchlorat (Na&spplus;ClO&sub4;&supmin;).
Die Benzylgruppe wird von der Verbindung der Formel (3) entfernt, um die Benzylgruppe oder die substituierte Benzylgruppe zu eliminieren, wobei die Verbindung der Formel (4) erhalten werden kann.
Die Verbindung der Formel (3), insbesondere der Formel (3'), können entweder als solche oder, nachdem das Gegenanion durch ein anderes Anion ersetzt worden ist, umgesetzt werden.
Die Benzylgruppe der Verbindung der Formel (3), welche die Benzylgruppe in der 7-Position hat oder welche die Nitrogruppe oder dergleichen in der p-Position hat, kann durch ein übliches Verfahren zur Entfernung einer N-Benzylgruppe eliminiert werden, wie durch Reduktion in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators unter Wasserstoffatmosphäre, Reduktion in Ameisensäure oder Formiat in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, oder Reduktion unter Einsatz von Natrium oder Ammoniak.
Beispiele des Palladiumkatalysators umfassen Palladium-auf- Aktivkohle, Palladiumhydroxid, Palladiumschwarz, ein Lindlar- Katalysator, Pd-CaCO&sub3; und Pd-BaCO&sub3;. Die Menge des Katalysators ist üblicherweise 1 bis 10 mol%, bezogen auf das Substrat.
Der eingesetzte Wasserstoff kann bei Atmosphärendruck umgesetzt werden, die Reaktionsgeschwindigkeit kann jedoch unter erhöhtem Druck erhöht werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einem Druck von 1 bis 5 atm durchgeführt.
Die substituierte Benzylgruppe, die unter sauren Bedingungen oder mit Licht eliminiert werden kann, wie eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine o-Nitrobenzylgruppe oder eine di(p-Methoxyphenyl)methylgruppe, wird gemäß dem entsprechenden Verfahren eliminiert.
Beispiele des Lösungsmittels umfassen Wasser, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether und Dioxan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat und Isobutylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, und Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon. Diese können entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Wenn N,N-Dimethylformanid, N,N-Dimethylacetamid, Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, eingesetzt werden, schreitet die Reaktion in vielen Fällen aufgrund der Löslichkeit glatt voran.
Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 80ºC im Hinblick auf die Arbeitseffizienz durchgeführt. Die Reaktion ist üblicherweise nach 0,5 bis 48 Stunden abgeschlossen. Die Konzentration des Lösungsmittels in der Reaktion ist üblicherweise 1 bis 10 g/dl.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wird, falls erforderlich, konzentriert, und es wird ein schwaches Lösungsmittel zugegeben, oder es wird eine Extraktion durchgeführt. Somit kann die Endverbindung in der Form einer freien Substanz oder eines Salzes mit einer Säure isoliert werden. Beispiele des Salzes umfassen HCl, HBr und HI.
Somit hat die vorliegende Erfindung die selektive Herstellung von Purinderivaten mit einem Substituenten in der 9-Position ermöglicht, die als Medikamente sehr nützlich sind. Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf die Beispiele eingehender veranschaulicht.

Synthesebeispiel 1

Guanosin (20,1 g, 62,7 mmol; Wassergehalt: 11,5%) wurde in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Es wurden dazu tropfenweise 20 ml (166 mmol) Benzylbromid während eines Zeitraums von 20 Minuten gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Nach dem Ablauf der Reaktion wurden 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Lösung wurde in 600 ml Methanol gegossen. Außerdem wurden 25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rühren zum Abkühlen stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gut gewaschen und dann bei 50ºC unter einem verminderten Druck getrocknet, wobei 17,4 g 7-Benzylguanindihydrochlorid (55,5 mmol, 88,5%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,90 (s, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 5,52 (s, 2H),
ESI MS (MH&spplus;): 242

Synthesebeispiel 2

Guanosin (10,0 g, 31,3 mmol; Wassergehalt: 11,5%) wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Es wurden dazu tropfenweise 17,8 g (81,5 mmol) 4-Nitrobenzylbromid gegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ablauf der Reaktion wurden 25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Methanol zugegeben, und es wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Außerdem wurden 200 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gut gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 55ºC getrocknet, wobei 8,8 g 7-(4-Nitrobenzyl)guanindihydrochlorid (24,6 mmol, 78,6%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,89 (s, 1H), 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,67 (s, 2H),
ESI MS (MH&spplus;): 242

Synthesebeispiel 3

Guanosin (5,7 g; 20,0 mmol) wurde in 13,2 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Es wurden Natriumiodid (0,6 g; 4 mmol) und 4- Methoxybenzylchlorid (6,8 ml; 50,2 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 45ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol (20 ml x 3) gut gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet, wobei 2,5 g 7-(4-Methoxybenzyl)guanindihydrochlorid (34, 8%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,87 (s, 1H), 7,41 - 6,91 (m, 4H), 7,28 (brs, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,73 (s, 3H),
ESI MS (MH&spplus;): 272

Synthesebeispiel 4

Inosin (11,0 g; 41,0 mmol) wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Es wurden dazu tropfenweise 12,3 ml (102 mmol; 2,5 Äquivalente) Benzylbromid gegeben, und das Gemisch wurde 22,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ablauf der Reaktion wurden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und es wurde 3,5 Stunden bei 45-50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5ºC abgekühlt und dann mit 82 ml 20%iger wäßriger NaOH neutralisiert. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit 100 ml Wasser und 50 ml Diethylether gut gewaschen und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 7,84 g 7-Benzylhypoxanthin (34,7 mmol; 84,5%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,32 (brs, 1H), 8,39 (s, 1H, H - 2), 7,97 (brd, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 5,56 (s, 2H).

Beispiel 1

Essigsäureanhydrid (4,44 ml; 45,1 mmol) und 132,8 mg (0,698 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer gemischten Lösung gegeben, die 4,37 g (13,9 mmol) 7- Benzylguanindihydrochlorid und 9 ml Essigsäure enthielt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 105ºC erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (180 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und es wurden 150 ml 5%iges Natriumbicarbonat und 100 ml 1N Natriumhydroxid zugegeben, um den pH-Wert auf 5,3 einzustellen. Dann wurden die Kristalle filtriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und dann untervermindertem Druck 5 Stunden bei 55ºC getrocknet, wobei 3,77 g (13,3 mmol; 95,7%) N²-Acetyl-7-benzylguanin als weißer Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,10 (brs, 1H); 11,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 5H), 5,51 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

Beispiel 2

4-Dimethylaminopyridin (145,6 mg; 1,19 mmol) und Benzoylchlorid (5,5 ml; 47,4 mmol) wurden zu einer gemischten Lösung gegeben, die 7,29 g (23,7 mmol) 7-Benzylguanindihydrochlorid und 47 ml Pyridin enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 96ºC erhitzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (95 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die Kristalle filtriert, mit 95 ml Wasser gerührt, erneut filtriert und mit Wasser gut gewaschen. Das Produkt wurde bei 50ºC unter vermindertem Druck 15 Stunden getrocknet, wobei 7,79 g N²-Benzoyl-7-benzylguanin als weißer Feststoff (22,6 mmol; 96%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,37 (brs, 1H), 11,87 (brs, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,70 - 7,52 (m, 3H), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 5,55 (s, 2H),
ESI MS (MH&spplus;): 346

Beispiel 3

Essigsäureanhydrid (4,80 ml; 49,3 mmol) und 145,8 mg (0,766 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer gemischten Lösung gegeben, die 5,40 g (15,03 mmol) 7-(4-Nitrobenzyl)- guanindihydrochlorid und 10 ml Essigsäure enthielt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 107ºC erhitzt, und Essigsäureanhydrid (4,80 ml) und Essigsäure (10 ml) wurden erneut zugegeben. Nach dem Umsetzen während 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Durch Zugeben von Wasser (150 ml) und 2 N NaOH (106 ml) zu dem Konzentrat wurde der pH-Wert auf 6 eingestellt, dann wurden die erhaltenen Kristalle filtriert, mit 134 ml Wasser gewaschen und bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4,97 g N²- Acetyl-7-(4-nitrobenzyl)guanin als weißer Feststoff (15,0 mmol; 100%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,10 (brs, 1H), 11,60 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,67 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

Beispiel 4

4-Brombutylacetat (0,776 ml; Gehalt: 98%; 5,25 mmol; 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 1,42 g (5,00 mmol) N²-Acetyl-7-benzylguanin und 5 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 75ºC erwärmt und dann abgekühlt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (2500) gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,86 g 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid als weißer Feststoff (3,90 mmol; 77,9%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,60 (brs, 1H), 12,16 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 5H), 5,71 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,01 (s, 311), 1,19 - 1,88 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H),
FAB MS (M&spplus;): 398
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub4;Br: C, 50,2; H, 5,1; N, 14,6, Gefunden: C, 50,3; H, 5,1; N, 14,7.

Beispiel 5

4-Brombutylacetat (0,78 ml; Gehalt: 98%; 5,28 mmol; 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 1,42 g (5,02 mmol) N²-Acetyl-7-benzylguanin und 2,5 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 85ºC erhitzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet, wobei 2,09 g 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid als weißer Feststoff (4,38 mmol; 86,4%) erhalten wurden.

Beispiel 6

4-Brombutylacetat (6,12 ml; Gehalt: 98%, 41,4 mmol; 1,05 Äquivalente) würde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 12,2 g (39,5 mmol; Gehalt: 92%) N²-Acetyl-7-benzylguanin und 20 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 19,5 Stunden bei 85ºC erhitzt, und dann wurde 1,14 ml 4-Brombutylacetat zugegeben, und es wurde 12 Stunden bei 90ºC erhitzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (80 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 16,9 g 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid als weißer Feststoff (35,4 mmol; 89,5%) erhalten wurden.

Beispiel 7

4-Iodbutylacetat (0,187 ml; Gehalt: 85%; 1,06 mmol; 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 284,7 mg (1,01 mmol) N²-Acetyl-7-benzylguanin und 2 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 80ºC erhitzt und dann abgekühlt. Zudem Gemisch wurden 10 ml Chloroform gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und 3 Stunden bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 265,7 mg 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumiodid als schwachvioletter Feststoff (50,3%) erhalten wurden. Außerdem wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol bei einem Verhältnis von 20/1 bis 15/1) gereinigt, wobei weitere 138,0 mg des vorstehend genannten Produkts (26,1%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,60 (brs, 1H), 12,15 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 5H), 5,69 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H),
FAB MS (M&spplus;): 398
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub4;Br: C, 45,7; H, 4,6; N, 13,3, Gefunden: C, 45,7; H, 4,8; N, 13,6,

Beispiel 8

4-Brombutylacetat (2,76 ml; Gehalt: 98%; 18,7 mmol; 1,2 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 5,37 g (15,6 mmol) N²-Benzoyl-7-benzylguanin und 10 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 21,5 Stunden bei 80ºC erhitzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (48 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 6,02 g 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-benzoyl-7-benzylguaniniumbromid als schwachbrauner Feststoff (71,6%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,92 (brs, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,75 - 7,35 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H),
FAB MS (M&spplus;): 460,4

Beispiel 9

2-Acetoxymethyl-4-brombut-1-ylacetat (7,48 g; 28,0 mmol; 1,1 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 8,79 g (25,4 mmol) N²-Benzoyl-7-benzylguanin und 21 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 18,5 Stunden bei 90ºC erhitzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (85 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 10,86 g 9-(4- Acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-N²-benzoyl-7-benzylguaniniumbromid als weißer Feststoff (17,7 mmol; 69,6%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,75 - 7,38 (m, 8H), 5,73 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,07 (d, 4H, J = 5,6 Hz), 2,02 (s, 6H), 2,15 - 1,94 (m, 3H),
ESI MS (M&spplus;): 532

Beispiel 10

4-Brombutylacetat (0,31 ml; Gehalt: 98%; 2,07 mmol; 1,05 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 673 mg (1,98 mmol; Gehalt: 96%) N²-Acetyl-7-(4-nitrobenzyl)guanin und 2 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 40 Stunden bei 84ºC erhitzt und dann abgekühlt. Chloroform (6 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Chloroform gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet, wobei N²-Acetyl-7- (4-nitrobenzyl)guanin erhalten würde. Aus dem über Nacht stehengelassenen Filtrat wurde erneut ein Niederschlag erhalten. Ethylacetat (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch würde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 819 mg 9-Acetoxybutyl-N²-acetyl-7-(4- nitrobenzyl)guaniniumbromid als Feststoff (1,56 mmol; 79,0%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,17 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H),
FAB MS (M&spplus;): 443

Beispiel 11

9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid (124 mg) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die DMF (5 ml) und Essigsäure (5 ml), 116 mg 5% Pd/C (Wassergehalt: 52,9%; 10 mol%) und 13,4 mg 20% Pd(OH)2/C (10 mol%) enthielt. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) durchgeführt. Um die Reaktion zu vervollständigen, wurde die Reduktion außerdem bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm während 14 Stunden durchgeführt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, wobei 75,3 mg 9-(4- Acetoxybutyl)-N²-acetylguaninhydrobromid als weißer Feststoff (74,9%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,00 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H)
FAB MS (M&spplus;): 308

Beispiel 12

Zu einer gemischten Lösung, die 125 mg (0,262 mmol) 9-(4- Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid und 2,6 ml Essigsäure enthielt, wurden 59,9 mg (Wassergehalt: 52,9%; 5 mmol%) 5% Pd/C gegeben. Die katalytische Reduktion wurde durch Erwärmen des Gemisches bei 60ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Nach 5,5 Stunden war die Reaktion vollständig abgelaufen, und das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde durch HPLC analysiert. Es wurde bestätigt, daß 83,7 mg 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetylguaninhydrobromid hergestellt wurden (0,216 mmol; 82,3%)

Beispiel 13

Zu einer gemischten Lösung, die 485 mg (1,01 mmol) 9-(4- Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid und 10 ml Dimethylformamid enthielt, wurden 227 mg (Wassergehalt: 52,9%; 5 mmol%) 5% Pd/C gegeben. Die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur (26ºC) unter einer Wasserstoffatmosphäre von 2,9 atm während 3 Stunden durchgeführt. Dann wurde die Reaktionstemperatur auf 38ºC erhöht, und die Reaktion wurde während 22 Stunden durchgeführt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde durch HPLC analysiert. Es wurde bestätigt, daß 290 mg 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetylguaninhydrobromid hergestellt wurden (0,746 mmol; 73,6%).

Beispiel 14

Zu einer gemischten Lösung, die 733 mg (1,53 mmol) 9-(4- Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid und 7,7 ml Acetonitril enthielt, wurden 352 mg 5% Pd/C (Wassergehalt: 54%; 5 mmol%) gegeben. Die katalytische Reduktion wurde bei 55ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm während 2,5 Stunden durchgeführt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch HPLC analysiert, und es wurde bestätigt, daß 9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetylguanin in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 15

9-(4-Acetoxybutyl)-N²-acetyl-7-benzylguaniniumbromid (39,7 g; Gehalt: 97,5%; 80,8 mmol) wurde zu einer gemischten Lösung von Methanol (404 ml) und 7,48 g (1,62 mmol) 5% Pd/C (Wassergehalt: 54%) gegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden bei 50ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) durchgeführt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion (bestätigt durch HPLC) wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden Wasser (130 ml) und 25% NaOH (45,2 g) zu dem Rückstand gegeben und über Nacht bei 40ºC gerührt. Das Gemisch wurde durch 2N HCl neutralisiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 17,33 g 9- Hydroxybutylguanin (97,2% Reinheit; 93,4% Ausbeute) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,68 (s, 1H), 6,45 (brs, 2H), 4,45 (t, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,37 (m, 2H).

Beispiel 16

9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-N²-benzoyl-7-benzylguaniniumbromid (8,91 g; 14,5 mmol) und 5% Pd/C (3,30 g; Wassergehalt: 53, 5%; 0,73 mmol) in Ethanol (36,5 ml) wurden 3,5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) bei 50ºC gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurden Wasser (15 ml) und 25% NaOH (21 g) zu dem Rückstand gegeben, und es wurde 2 Stunden bei 65ºC gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Eisbad abgekühlt und durch 6N HCl (14,5 ml) neutralisiert.
Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,73 g 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanin (Penciclovir) (67,3%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 10,52 (brs, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,42 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,99 (dd, 2H, J = 6,8, 7,8 Hz), 3,47 - 3,29 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H, J = 6,9, 7,9 Hz), 1,50 - 1,39 (m, 1H),
ESI MS (MH&spplus;): 254,1

Beispiel 17

4-Brombutylacetat (4,45 ml; Gehalt: 98%; 30,1 mmol; 1,2 Äquivalente) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 5,67 g (25,1 mmol) 7-Benzylhypoxanthin und 12,5 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 21 Stunden bei 76ºC erwärmt und dann abgekühlt. Ethylacetat (62,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat (9 ml) gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 4,40 g 9-Acetoxybutyl-7-benzylhypoxanthiniumbromid als weiße Kristalle (9,77 mmol; 38,9%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 9,83 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 5H); 5,74 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,04 - 1,87 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H),
ESI MS (M&spplus;): 341,3

Beispiel 18

9-Acetoxybutyl-7-benzylhypoxanthiniumbromid (679 mg; Gehalt: 93,5%; 1,51 mmol) und 5% Pd/C (345 mg; Wassergehalt: 54%; 5 mol%) in Methanol (7,5 ml) wurden 5,5 Stunden bei 45ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 1 N NaOH (3 ml) wurde zu dem Konzentrat gegeben und über Nacht gerührt, dann wurde 1 N NaOH (1,5 ml) erneut zugegeben, und es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch 2 N HCl neutralisiert und durch Säulenchromatographie (synthetisches Adsorptionsharz: Wasser - 50% MeOH) gereinigt, wobei 254 mg 9-Hydroxybutylhypoxanthin als weiße Kristalle (81,0%) erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,88 - 1,76 (m; 2H), 1,43 - 1,31 (m, 2H)
ESI MS (MH&spplus;): 209,2

Beispiel 19

Essigsäureanhydrid (3,54 ml; 37,5 mmol) und 95 mg (0,5 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer gemischten Lösung gegeben, die 1,7 g (4,9 mmol) 7-(4-Methoxybenzyl)guanindihydrochlorid und 10 ml Essigsäure enthielt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 100ºC erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (20 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und 2 N Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Dann wurden die Kristalle filtriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, und es wurden 20 ml Wasser erneut zugegeben. 2 N Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 6 einzustellen, und die Kristalle wurden filtriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 50ºC unter einem verminderten Druck während 5 Stunden getrocknet, wobei 1,29 g N²-Acetyl-7-(4-methoxybenzyl)guanin (76,8%) erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 8,32 (s, 1H), 7,36 - 6,88 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
ESI MS (MH&spplus;): 314

Beispiel 20

4-Brombutylacetat (0,33 ml; Gehalt: 98%; 2,2 mmol) wurde zu einer gemischten Lösung gegeben, die 630 mg (1,8 mmol, Gehalt: 91%) N²-Acetyl-7-(4-methoxybenzyl)guanin und 2 ml DMF enthielt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 50ºC und 24 Stunden bei 80ºC erwärmt und dann abgekühlt. 2-Propanol (8 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und dann bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Ausgangsverbindung N²- Acetyl-7-(4-methoxybenzyl)guanin (0,14 g) erhalten wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie (CHCl&sub3;/MeOH 95/5) gereinigt. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden konzentriert, und es wurden 5 ml 2-Propanol zugegeben. Die Kristalle wurden filtriert, mit 2-Propanol gewaschen und bei 50ºC unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,29 g 9-Acetoxybutyl-N²-acetyl-7-(4-methoxybenzyl)- guaniniumbromid als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 7,49 - 6,96 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 4,26 - 4,21 (t, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H),
ESI MS (M&spplus;): 428

Beispiel 21

Zu einer gemischten Lösung, die 100 mg (0,35 mmol) N²-Acetyl-7- benzylguanin und 1 ml DMF enthielt, wurden 72 mg (0,37 mmol) (2-Acetoxyethoxy)methylbromid gegeben [hergestellt nach dem Verfahren, das in M. J. Robins et al., Can. J. Chem., 60,547 (1982) beschrieben wird]. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 80ºC erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 9-(2-Acetoxyethoxy)methyl-7-benzyl-N²-acetylguaniniumbromid erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 9,70 (s, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 5H), 7,10 (s, 2H), 5,69 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,94 (5, 3H),
FAB MS (M&spplus;): 400

Beispiel 22

Zu einer gemischten Lösung, die 100 mg (0,35 mmol) N²-Acetyl-7- benzylguanin und 1 ml DMF enthielt, wurden 64 mg (0,37 mmol) (2-Acetoxyethoxy)methylacetat gegeben [hergestellt nach dem Verfahren, das in M. J. Robins et al., Can. J. Chem., 60,547 (1982) beschrieben wird]. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 80ºC erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 9-(2-Acetoxyethoxy)methyl-7-benzyl-N²-acetylguaniniumacetat erhalten wurde.

Beispiel 23

Zu einer gemischten Lösung, die 206 mg (0,79 mmol) N²-Acetyl-7- benzylguanin und 1,5 ml DMF enthielt, wurden 150 mg (0,79 mmol) (3-Oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methylbromid gegeben (erhalten durch Umsetzen von Mesylat, wie in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 61,250/1994 beschrieben). Das Gemisch wurde 25,5 Stunden bei 80 W umgesetzt und dann abgekühlt. Ethylacetat (30 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden dann durch Filtration gewonnen, mit 5 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 9-(3-Oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl-7-benzyl-N²- acetylguaniniumbromid erhalten wurde.
¹H NMR (DMSO - d&sub6;): δ 12,10 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,60 - 7,35 (m, 5H), 5,74 (s, 2H), 4,87 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 11,3 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,28 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 1,10 (m, 1H),
FAB MS (M&spplus;): 394

Wirkungen der Erfindung

Purinderivate mit einem Substituenten in der 9-Position, die als Arzneimittel nützlich sind, können selektiv synthetisiert werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer durch die Formel (3) dargestellten Verbindung

worin

R¹ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe, eine Siloxygruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Allyloxycarbonylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkylgruppe darstellt,

R² Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe, eine Siloxygruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxycarbonylaminogruppe, eine Allyloxycarbonylaminogruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederalkylgruppe darstellt,

R³ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Niederalkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Sulfonsäuregruppe, eine Carboxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe oder eine Iodgruppe darstellt und

R&sup4; eine C&sub1;-C&sub2;&sub0; lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellt, die einen 3- bis 6-gliedrigen Ring im Molekül und eine Ether-, Thioether-, Acetal-, Thioacetal-, Lacton-, Thiolacton-, Keton- oder Amidstruktur im Molekül haben kann, und die außerdem eine Hydroxygruppe, eine Thiogruppe, eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Acylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Acyloxygruppe, eine Carboxygruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Fluorgruppe, eine Chlorgruppe, eine Bromgruppe, eine Iodgruppe, eine Aminogruppe, eine Phosphorsäuregruppe, eine Phosphonsäuregruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;- Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe darstellt und, wenn R¹ eine Hydroxygruppe ist und R² eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Mono- oder -Diacylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-AlkoxycarbOnylaminogruppe oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe ist, wird R&sup4; durch die Formel (5)

dargestellt, worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub8;-Acylgruppe, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub2;&sub2;-Aralkylgruppe darstellt,

welches das Umsetzen von durch die Formel (1) dargestellten 7-Benzylpurinderivaten

worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung umfaßt, die eine durch die Formel (2) dargestellte Austrittsgruppe hat,

worin

R&sup4; wie vorstehend definiert ist und

X Chlor, Brom, Iod, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Phenylcarbonatgruppe oder eine C&sub1;-C&sub8; gesättigte oder ungesättigte Niederacyloxygruppe darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung von durch die Formel (4) dargestellten 9-substituierten Purinderivaten

welches das Entfernen der Benzylgruppe einer durch die Formel (3) dargestellten Verbindung umfaßt

worin

R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindung der Formel (3)

worin

R¹ bis R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß ein Fall ausgeschlossen ist, bei dem R¹ eine Hydroxygruppe, R² Wasserstoff oder eine Aminogruppe, R³ Wasserstoff und R&sup4; eine β-D-Ribofuranosylgruppe ist.