DE69613793T2

DE69613793T2 - Ophthalmische Cromolyn-Gelzubereitung

Info

Publication number: DE69613793T2
Application number: DE69613793T
Authority: DE
Inventors: Dr. Bellmann; Dr. Claus-Herz
Original assignee: Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH
Current assignee: Dr Gerhard Mann Chem Pharm Fabrik GmbH
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2002-05-08
Anticipated expiration: 2016-10-25
Also published as: DE19539532A1; DE69613793D1; WO1997015284A1; EP0770383A1; EP0770383B1; ATE202922T1; DE19539532C2

Description

Diese Erfindung betrifft ophthalmische Zubereitungen, die als Wirkstoff 1,3-bis-(2-Carboxycromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, üblicherweise bekannt als Cromolyn oder Cromoglycinsäure (CAS-Nr. 16110-51-3), und/oder dessen Salze oder andere Derivate enthalten, insbesondere das (Di-)Natriumsalz (CAS-Nr. 15826-37-6), auch bekannt als "DSCG".
Der anti-allergene Effekt von Cromolyn und dessen Salzen und Derivaten ist seit langer Zeit bekannt. Folglich wird Cromolyn zusammen mit anderen Arten pharmazeutischer Wirkstoffe u. a. auch in der Ophthalmologie verwendet. Die übliche Verabreichungsform ist eine wäßrige Lösung zur Verwendung als Augentropfen, wie sie beispielsweise in der EP 0 082 546 und der EP 0 274 590 beschrieben wird.
Ein grundsätzliches Problem bei jeder Anwendung von Augentropfenformulierungen ist die kurze Verweilzeit des Präparats im Auge. Durch abgesonderte Tränenflüssigkeit kann der Wirkstoff sehr schnell aus dem Auge ausgewaschen und aus dem Augenbereich entfernt werden, so daß die wirksame lokale Konzentration des Wirkstoffes, die für den medizinischen Zweck benötigt wird, nach kurzer Zeit nicht mehr erreicht wird.
Ein besonderes Problem bei der Verwendung von Cromolynderivaten, wie vorzugsweise Dinatriumcromoglicat oder dessen Derivate, im folgenden als "DSCG" bezeichnet, ist die durch den Wirkstoff verursachte Augenreizung, die sich in einem starken Gefühl des Brennens im Auge manifestiert. Dies verursacht eine gesteigerte Absonderung von Tränenflüssigkeit und verstärktes Reiben des Auges durch den Patienten. Beide dieser Effekte führen zu einer verstärkten Entfernung des Wirkstoffes aus dem Augenbereich. Folglich ist die Akzeptanz von DSCG enthaltenden ophthalmischen Präparaten beim Patienten aufgrund der durch die Zubereitung verursachten Augenreizungen gering.
Um die benötigte wirksame Wirkstoffkonzentration an DSCG im Auge so lang als möglich aufrecht zu erhalten, wurden verschiedene Vorschläge gemacht.
Die RD 199 024 beispielsweise offenbart einen Einsatz aus polymerem Material, der zwischen dem Augenlid und dem Augapfel einzusetzen ist, und aus dem das DSCG kontinuierlich ausdiffundiert. Dies hat den Nachteil, daß Patienten im allgemeinen einzusetzende Objekte dieser Art als lästig empfinden. Auch sind die Kosten eines derartigen Einsatzes hoch.
Die LU 86 172 offenbart eine DSCG/Methylcellulosezusammensetzung, deren Viskosität so hoch ist, daß sie nicht sofort aus dem Auge ausgewaschen wird und auf diese Weise eine genügende Verweilzeit des Wirkstoffes im Augenbereich gewährleistet. Die gelbildenden Stoffe dieser Zubereitung müssen in relative hohen Konzentrationen (2 bis 3 Gew.-%) verwendet werden, und derartig hohe Konzentrationen sind sehr augenreizend. Ein weiterer Nachteil dieses Konzepts des Standes der Technik ist, daß die Verwendung von Methylzellulose oft zu extrem reizenden Klebrigkeitseffekten führt, welche insbesondere das Augenlid betreffen.
Kationische Polymere und anionische therapeutische Wirkstoffzuführungssysteme werden in der EP 0 590 655 beschrieben.
Die oben genannten Vorschläge des Standes der Technik lösen ebenfalls nicht das Problem der Augenreizung.
Das US-Patent 4,136,173 beschreibt ein wäßriges ophthalmisches Präparat, das u.a. Xanthangummi und Johannisbrotkerngummi enthält. Die physikalischen Eigenschaften dieses Präparats wechseln reversibel von flüssig zu gelartig, in Abhängigkeit vom pH-Wert. Die flüssige Zubereitung, die einen pH-Wert von weniger als 5 aufweist, kann in Tropfenform in das Auge appliziert werden, wo sie in die gelartige Phase umgewandelt wird, sobald der pH- Wert sich dem physiologischen pH-Wert des Auges angepaßt hat. Die US 4,136,173 offenbart nicht die Verwendung von Cromolyn oder DSCG als ophthalmischen Wirkstoff, obwohl sie lange Auflistungen von Wirkstoffen enthält, die zusammen mit der beschriebenen Gel- Technologie verwendet werden können. Dieser Stand der Technik befaßt sich überhaupt nicht mit den augenreizenden Effekten von DSCG.
Die deutsche Patentanmeldung DE 26 34 908 offenbart die Verwendung von verschiedensten Geliermitteln, kombiniert mit einer Vielzahl von aktiven Bestandteilen bei ophthalmischen Anwendungen.
Lösungsviskositätseffekte von Cromolynnatriumpräparaten werden in Int. J. Pharm., 1989, 53(3), 219-225 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Darreichungsform bereitzustellen, die für ophthalmische Präparate geeignet ist, die mindestens ein Cromolynderivat als Wirkstoff enthalten, welche die oben beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Cromolynderivate, insbesondere DSCG, nicht zu Augenreizungen führen, oder nur sehr geringe Augenreizung bewirken, wenn sie in einem Gel formuliert werden, das auf Xanthan oder ähnlichen natürlichen oder synthetischen Gummen, mit der Ausnahme von Cellulose-basierten Gelen, basiert. Derartige Gelpräparte vermeiden daher auch die Klebrigkeitsprobleme, welche auftreten, wenn Cellulosederivate als Verdickungsmittel verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung löst die Aufgabe durch Bereitstellung eines ophthalmischen Gelpräparats umfassend einen Wirkstoff, der auf Cromolyn oder dessen Derivaten basiert, einen synthetischen oder natürlichen Gummi, vorzugsweise Xanthan, als gelbildendes Mittel, sowie ggf. weitere übliche, in ophthalmischen Präparaten verwendeten, Additive. Das ophthalmische Gel wird vorzugsweise durch Bereitstellen einer Gummilösung hergestellt, vorzugsweise einer Xanthan-Lösung, und Zusetzen einer Lösung, welche mindestens ein Cromoglycinderivat umfaßt, gefolgt von Vermischung. Ferner können Wirkstoffe und andere übliche Hilfsstoffe, die bei der Herstellung derartiger ophthalmischer Präparate verwendet werden, wie insbesondere Centrimid, Sorbitol und EDTA zugesetzt werden.
Unerwünschte Feststoffe können anschließend je nach Notwendigkeit aus der Lösung entfernt werden, beispielsweise durch Filtration, wobei die Lösung im allgemeinen homogenisiert und sterilisiert wird.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate werden insbesondere durch die Tatsache erzielt, daß die Gelzubereitung einen synthetischen oder natürlichen Gummi umfaßt, insbesondere Xanthan.
Im folgenden wird der Begriff "Xanthan" für diejenigen exozellularen Biopolysaccharide verwendet, die durch den Mikroorganismus Xanthomonas Campestres erzeugt werden.
Der Wirkstoff ist vorzugsweise DSCG, das (zweifache) Natriumsalz von Cromolyn.
Das Präparat kann weiterhin andere Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen enthalten, z. B. Xylomethazolin, wie auch gelbildende Hilfsstoffe, Lösungsvermittler, oberflächenaktive Stoffe, Komplexiermittel, Desinfektionsmittel und/oder pH-Regler. Diese Auflistung von Hilfsstoffen ist nur beispielhaft genannt und nicht abschließend; alle Stoffe und Additive, die in ophthalmischen Präparaten verwendet werden können, werden im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung als verwendbar angesehen. Die Auswahl der Hilfsstoffe wird durch die gewünschten Eigenschaften und den beabsichtigten Verwendungszweck des Präparats bestimmt, wobei diese Auswahl für den Fachmann kein Problem darstellt.
Als Lösungsmittel enthält das Gelpräparat vorzugsweise Wasser.
Die Herstellung des Präparates vollzieht sich gemäß einer bevorzugten Ausführungsform nach der folgenden Beschreibung. Alle Zahlenangaben hierin sind in Gramm oder Gewichtsprozent:
- Durch Auflösen von Xanthan in Wasser wird eine ungefähr 1,5%ige Gummilösung hergestellt.
- Weiterhin wird eine wäßrige Wirkstoffsalzlösung hergestellt, welche ungefähr 4,4% Cromolyn, ungefähr 7,6% Sorbitol, ungefähr 0,02% Centrimid und 0,02% EDTA enthält.
- Der pH-Wert der Wirkstofflösung wird mit 0,1 N NaOH auf ungefähr 6 eingestellt.
- Die Wirkstoffsalzlösung wird filtriert, um unerwünschte Feststoffe zu entfernen.
- Anschließend werden gleiche Volumina beider Lösungen miteinander vermischt und homogenisiert.
- Die vereinigten Lösungen werden autoklaviert und, sofern notwendig, wird verdampftes Lösungsmittel ersetzt.
Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens des Präparates ist natürlich wiederum nur ein Beispiel und nicht einschränkend. In Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften und den beabsichtigten Verwendungen des Präparates wird der Fachmann auf übliche Weise die Zusammensetzung des Präparates und/oder das Herstellungsverfahren modifizieren. So ist es beispielsweise möglich, einzelne Verfahrensschritte zu verändern, auszulassen und/oder miteinander zu kombinieren oder deren Reihenfolge zu verändern.
Das gleiche gilt für die folgenden Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1.

Zusammensetzung des ophthalmischen Präparats

Xanthan 13,0 g
Sorbitol 38,0 g
Cromolyn, Dinatriumsalz 20,0 g
Na-Edetat 0,1 g
Centrimid 0,1 g
Wasser 927,13 g
1 N NaOH zur pH-Einstellung

Herstellung des ophthalmischen Präparates:

- Das Xanthan wird in ungefähr 500 g Wasser gelöst,
- in der übrigen Wassermenge werden nacheinander Cromolyn, Centrimid, Sorbitol und EDTA gelöst,
- die Salzlösung wird durch einen 0,2 um Celluloseacetatfilter (nicht sterile Bedingungen) filtriert,
- anschließend werden die Salzlösung und das Xanthangel vereint und homogenisiert und der pH-Wert wird, sofern notwendig, mit 1 N NaOH auf 6,0 korrigiert,
- das gesamte Präparat wird in einer Glasflasche für 20 Minuten bei 121ºC autoklaviert; die während des Autoklavierens verdampfte Wassermenge wird anschließend ersetzt.
Der Herstellung folgt die Verpackung des Präparats in sterilen 10 g Polyfoil-Tuben.

Beispiel 2

Zusammensetzung des ophthalmischen Präparats

Xanthan 9,0 g
Cromolyn, Dinatriumsalz 20,0 g
Centrimid 0,1 g
Sorbitol 38,0 g
Na-Edetat 0,1 g
1 N NaOH zur pH-Einstellung
Wasser 931,13 g

Herstellung des ophthalmischen Präparats

- Das Xanthan wird in ungefähr 500 g Wasser gelöst,
- in dem restlichen Wasser werden nacheinander Cromolyn, Centrimid, Sorbitol und EDTA gelöst,
- anschließend werden die Salzlösung und das Xanthangel miteinander vereint und homogenisiert, und der pH-Wert wird, sofern notwendig, mit 1 N NaOH auf 6,0 korrigiert,
- das gesamte Präparat wird in einer Glasflasche für 20 Minuten bei 121ºC autoklaviert; die während des Autoklavierens verdampfte Wassermenge wird anschließend ersetzt.
Der Herstellung folgt die Verpackung des Präparats in sterilen 10 g Polyfoil-Tuben.
Beim Test erzeugten die Präparate gemäß den Beispielen 1 und 2 keinerlei erwähnenswerte Augenreizung. Es wurden keine Klebrigkeitseffekte und dergleichen beobachtet. Die Verweilzeit und Langzeitkonzentration des Wirkstoffes im Auge stimmte mit den therapeutischen Erfordernissen überein. Das Gel-Präparat wurde von den Testpatienten sehr gut angenommen.

Claims

1. Ophthalmisches Gelpräparat umfassend mindestens ein Cromoglycinsäurederivat, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelpräparat mindestens ein Xanthan- oder Xanthanderivat als gelbildendes Mittel enthält.

2. Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des gelbildenden Stoffes, insbesondere Xanthan, zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 2,5 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,7 bis 1,5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Präparates, beträgt.

3. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein weiterer Wirkstoff, zum Beispiel Xylamethazolin, oder eine Kombination von Wirkstoffen in dem Präparat enthalten ist.

4. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat ferner gelbildende, stabilisierende, desinfizierende, oberflächenaktive oder komplexierende Stoffe oder Kombinationen derartiger Stoffe enthält.

5. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat einen pH-Wert von 4 bis 7, vorzugsweise von ungefähr 6 aufweist.

6. Ophthalmisches Gelpräparat mit der folgenden Zusammensetzung:

Xanthangummi 0,1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,7 bis 1,5 Gew.-%

Dinatriumchromoglicat 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 2 Gew.-%

Sorbitol 1 bis 7 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 4,5 Gew.-%

Centrimid 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,008 bis 0,02 Gew.-%

Natriumedetat 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,008 bis 0,2 Gew.-%

sowie Natriumhydroxidlösung zur pH-Einstellung auf 4 bis 7, vorzugsweise auf ungefähr 6, und Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, auf 100%.