[go: up one dir, main page]

DE69612003T2 - Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten - Google Patents

Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten

Info

Publication number
DE69612003T2
DE69612003T2 DE69612003T DE69612003T DE69612003T2 DE 69612003 T2 DE69612003 T2 DE 69612003T2 DE 69612003 T DE69612003 T DE 69612003T DE 69612003 T DE69612003 T DE 69612003T DE 69612003 T2 DE69612003 T2 DE 69612003T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
methyl
methoxy
oxo
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69612003T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69612003D1 (de
Inventor
Masaya Ikunaka
Hiroaki Wakabayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Inc filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of DE69612003D1 publication Critical patent/DE69612003D1/de
Publication of DE69612003T2 publication Critical patent/DE69612003T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft substituierte Benzolactam- und cyclische Thioamidverbindungen, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Insbesondere betrifft sie eine Reihe von substituierten Benzolactam- und cyclischen Thioamidverbindungen, einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Substanz P entgegenzuwirken, von besonderem Wert sind. Diese Verbindungen werden beim Behandeln von Gastrointestinalerkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), entzündlichen Erkrankungen, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne, Angiogenese oder dergleichen, insbesondere Erkrankungen des ZNS, in einem Säuger, insbesondere Menschen, verwendet.
    • Technischer Hintergrund
  • Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei die letzteren aufgrund ihrer sofortigen stimulatorischen Wirkung auf das Glattmuskelgewebe so genannt werden. Insbesondere ist Substanz P ein pharmazeutisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird (wurde ursprünglich aus dem Darm isoliert) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D. F. Veber et al. in US-Patent 4 680 283 erläutert wurde. Der breite Einbezug von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie von zahlreichen Erkrankungen wurde im Stand der Technik ausführlich gezeigt. Beispielsweise wurde von Substanz P kürzlich gezeigt, dass es in die Übertragung von Schmerz oder Migräne sowie in Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Beklemmung und Schizophrenie, in respiratorische und entzündliche Erkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatische Arthritis und in gastrointestinale Erkrankungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie ulcerätive Colitis und Crohn'sche Krankheit, usw. einbezogen ist. Es wurde auch berichtet, dass die Tachykininantagonisten für die Behandlung von allergischen Zuständen, Immunoregulation, Vasodilatation, Bronchospasmus, Reflex- oder neuronaler Steuerung der Viscera und seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Emesis, Sonnenbrand und Helicobacter pylori-Infektion verwendbar sind.
  • Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 94/13663 offenbart eine breite Vielzahl von heterocyclischen Aza-Verbindungen als Tachykininantagonisten, wie Substanz P-Antagonisten. Jedoch weist keine der speziell in diesen Druckschriften offenbarten Verbindungen eine gute Aktivität gegen ZNS-Erkrankungen mit verminderten nachteiligen Wirkungen (z. B. Ca²&spplus; Kanal-Bindungsaffinität) auf.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt substituierte Benzolactam- und cyclische Thioamidverbindungen der nachstehenden chemischen Formel (I):
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bereit, worin
  • W Methylen, Ethylen, Propylen, Vinylen, -CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-S- oder -S-CH&sub2;- darstellt;
  • R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;- C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn W Methylen darstellt, sowohl R² als auch R³ nicht Wasserstoff darstellen;
  • X Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub3;- alkoxy oder Alkenyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • Y Imino oder Oxy darstellt;
  • Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt; und
  • T (2S,3S)-2-Diphenylmethylchinuclidin-3-yl, (2S,3S)- 2-Phenylpiperidin-3-yl oder (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azanorbornan-3-yl darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen gute Antagonistenaktivität gegen Substanz P, insbesondere gute Aktivität gegen ZNS-Erkrankungen, bei verminderten Nebenwirkungen (z. B. Ca²&spplus; Kanal-Affinität) und sind zur Behandlung einer gastrointestinalen Erkrankung, einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne oder Angiogenese in einem Säuger, insbesondere Menschen, verwendbar.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Gastrointestinalerkrankung, einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne oder Angiogenese in einem Säuger bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfasst.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • In dieser Beschreibung bedeutet
  • der hierin verwendete Ausdruck "Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkyl" einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatom(en) (z. B. Cl, F, I oder Br) substituiert ist, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Chlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; und
  • der hierin verwendete Ausdruck "Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy" bedeutet einen C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, der mit einem oder mehreren Halogenatom(en) (z. B. Cl, F, I oder Br) substituiert ist, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und dergleichen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Verbindungen der Formel (I) ein, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn W Methylen darstellt, sowohl R² als auch R³ nicht Wasserstoff darstellen; X C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Halogen-C&sub1;- C&sub3;-alkoxy darstellt; Y Imino darstellt; und T (2S,3S)-2- Diphenylmethylchinuclidin-3-yl oder (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl darstellt.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Verbindungen der Formel (I) ein, worin R¹ Methyl, Isopropyl, Methoxy oder 2,2,2-Trifluorethyl darstellt; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn W Methylen darstellt, sowohl R² als auch R³ nicht Wasserstoff darstellen und X Methoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethylmethoxy darstellt. Wenn W Methylen darstellt, sind T-Y-CH&sub2;- und X vorzugsweise in 5- oder 6-Stellung an dem Benzolactamring. Wenn W Ethylen oder Vinylen darstellt, sind T-Y-CH&sub2;- und X vorzugsweise in der 6- oder 7-Stellung am Benzolactamring. Wenn W -CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-S- oder -S-CH&sub2;- darstellt, sind X und T-Y-CH&sub2;- vorzugsweise in der 6- oder 7-Stellung an dem Benzoxadin- und Benzothiadinring. Wenn W Propylen darstellt, sind X und T-Y-CH&sub2;- vorzugsweise in 7- bzw. 8-Stellung an dem Benzazepinring.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen dieser Erfindung sind die nachstehenden:
  • (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-(1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salze; und
  • (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salze.
  • Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung sind die nachstehenden:
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo- [2.2.2]octan oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder dessen Salze;
  • (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydro- Chlorid oder dessen Salze; und
  • (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salze.
    • Allgemeine Synthese
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata beschrieben hergestellt werden.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, sind in den folgenden Reaktionsschemata R¹, R², R³, X, Y, Z, W, Q und T wie vorstehend definiert. Schema A-I
  • Schema A-I erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel: T-NH&sub2; (Y=NH). Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydridreagenzien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Raney-Nickel, durchgeführt werden. Geeignete Hydridreagenzien schließen Borhydride, wie Natriumborhydrid (NaBH&sub4;), Natriumcyanoborhydrid (NaBH&sub3;CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)&sub3;H), Borane, Reagenzien auf Aluminiumbasis und Trialkylsilane ein. Geeignete Lösungsmittel schließen polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Essigsäureethylester ein. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -78ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 0ºC bis 25ºC, für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden, ausgeführt.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wie in dem nachstehenden Schema A-II gezeigt hergestellt werden. Schema A-II
  • (worin Z eine Abgangsgruppe, wie Halogen oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat, darstellt)
  • Bezugnehmend auf Schema A-II können die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung durch eine Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel: T-Y-H hergestellt werden. Wenn Y NH darstellt, kann die Verbindung (III) mit T-NH&sub2; in Gegenwart einer Base (beispielsweise K&sub2;CO&sub3; oder Na&sub2;CO&sub3;) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) behandelt werden. Wenn Y O darstellt, kann die Verbindung (III) mit T-OH in Gegenwart einer Base (beispielsweise NaH oder KH) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. THF, Dioxan, DMF oder DMSO) behandelt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -78ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 0ºC bis 25ºC, für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden, durchgeführt.
  • Die Verbindungen (III) können durch Reduktion eines Aldehyds der Formel (II), gefolgt von Umwandlung einer Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindung zu einer Abgangsgruppe, Z, hergestellt werden. Reduktion des Aldehyds (II) kann unter Verwendung einer Vielzahl von reduzierenden Mitteln in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete reduzierende Mittel/Lösungsmittelsysteme schließen Natriumtetrahydroborat (NaBH&sub4;) in Methanol oder Ethanol, Lithiumtetrahydroborat (LiBH&sub4;) in THF oder Diethylether, Lithiumtetrahydroaluminium (LiAlH&sub4;), Lithiumtriethoxyhydroaluminium (LiAl(OEt)&sub3;H), Lithium-tert-butoxyhydroaluminium (LiAl(OBu-t)&sub3;H) oder Aluminiumtrihydrid (AlH&sub3;) in THF oder Diethylether und Isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH&sub2;) oder Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan, THF oder n-Hexan ein. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -20ºC bis 25ºC für 5 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt. Die Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindung wird dann in eine Abgangsgruppe, Z, (beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat) umgewandelt. Umwandlung der Hydroxygruppe in die Abgangsgruppe, Z, kann gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Wenn beispielsweise Z Sulfonat, wie Tosylat oder Mesylat, darstellt, wird die Hydroxyverbindung mit Sulfonat in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin in Dichlormethan umgesetzt. Wenn Z Halogen darstellt, wie Chlor oder Brom, kann die Hydroxyverbindung mit SOX&sub2; (X ist Chlor oder Brom) in Gegenwart von Pyridin behandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können wie in dem nachstehenden Schema B erläutert hergestellt werden. Schema B
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch direkte oder indirekte Formylierung einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Beliebige für den Fachmann bekannte Formylierungsverfahren können verwendet werden, um eine Formylgruppe in den Benzolring einzuführen. Beispielsweise kann direkte Formylierung durch Inkontaktbringen der Verbindung (IV) mit einem geeigneten Formylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Geeignete Formylierungsmittel/Katalysatorsysteme schließen Dichlormethylmethylether/Titan(IV)chlorid (Cl&sub2;CHOCH&sub3;/TiCl&sub4;), Trifluoressigsäure (CF&sub3;CO&sub2;H)/Hexamethylentetramin (modifizierte Duff's-Bedingungen) und Phosphoryltrichlorid (POCl&sub3;)/DMF (Vilsmeier- Bedingungen) ein. Indirekte Formylierung kann durch Halogenierung der Verbindung (IV), Austauschen des mit einer Cyanogruppe eingeführten Halogenatoms und anschließend Reduktion der erhaltenen Cyano-substituierten Verbindung erreicht werden. Die hierin verwendete Halogenierung kann gemäß dem in G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993) berichteten Verfahren ausgeführt werden. Der Austausch des Halogenatoms gegen eine Cyanogruppe kann gemäß den in D. M. Tschaem et al., Synth. Commun., 24, 887 (1994), K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991) berichteten Verfahren durchgeführt werden. Die wie hierin verwendete Reduktion kann in Gegenwart von Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan oder Raney-Nickel in Ameisensäure durchgeführt werden.
  • Zusätzlich kann die Verbindung (II), worin W Vinylen darstellt, durch Dehydrierung der Formel (II), worin W Ethylen darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen, die kommerziell erhältlich sind oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ Alkyl darstellt, durch N-Alkylierung der entsprechenden Verbindungen (IV), worin R¹ Wasserstoff darstellt, in Gegenwart einer Base (z. B. NaH oder KH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO, DMF oder THF) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin R² oder R³ nicht Wasserstoff darstellen, können auch aus den entsprechenden Verbindungen (IV), worin R² oder R³ Wasserstoff darstellen, unter Verwendung ähnlicher, wie vorstehend beschriebener Techniken hergestellt werden. Die Verbindungen (IV) können ebenfalls durch andere, wie in dem Europäischen Patent Nr. 385662 und C. Crestini et al., Synth. Commun. 24 2853 (1994) oder G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 32, 2033 (1994) beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindung (IV), worin Q S darstellt, kann durch Thionierung der entsprechenden Verbindung (TV), worin Q O darstellt, hergestellt werden. Geeignete Thionierungsmittel sind Lawsson-Reagenz (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) und P&sub4;S&sub1;&sub0; (Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)).
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin T 2-Phenylpiperidinyl darstellt und Y NH darstellt, wie in dem nachstehenden Schema A-III gezeigt, hergestellt werden. Schema A-III
  • Schema A-III erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) (entsprechend Verbindung (I), worin T 2- Phenylpiperidinyl darstellt und Y NH darstellt).
  • Bezugnehmend auf Schema A-III kann der Schutz eines N-Atoms einer Verbindung der Formel (V) (R&sup4; ist Phenyl oder dergleichen) durch Behandlung mit (t-BuOCO)&sub2;O (Boc&sub2;O) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) oder Triethylamin (Et&sub3;N), durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten. Verbindung (VI) wird Hydrogenolyse unterworfen, um eine Verbindung der Formel (VII) (worin R&sup5; Phenyl darstellt und R&sup6; t-Butoxycarbonyl darstellt) zu erhalten. Ein alternativer Weg für den Schutz eines N-Atoms einer Verbindung der Formel (V) kann durch Behandlung mit Carbobenzoxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO&sub3;) oder Triethylamin (Et&sub3;N), worin R&sup5; Phenyl darstellt und R&sup6; Benzyloxycarbonyl darstellt, ausgeführt werden. Die Hydrogenolyse kann durch Behandlung mit H&sub2; oder Ammoniumformiat (HCO&sub2;NH&sub4;) in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle (z. B. 20% Palladium-auf- Aktivkohle), in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Anschließend wird die Verbindung (VII) reduktiver Aminierung, wie in Schema A-I beschrieben, unterzogen. Die Verbindung (VIII) kann durch Behandlung mit einem Säurekatalysator, wie Hydrochlorid (HCl) in Methanol, konzentriertem HCl in Essigsäureethylester oder CF&sub3;CO&sub2;H in Dichlorethan, in eine Verbindung der Formel (Ia) umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die in den vorstehenden Reaktionsschemata gezeigten Zwischenprodukte können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisation oder chromatographische Trennung, isoliert und gereinigt werden.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung mindestens zwei asymmetrische Zentren besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. Folglich können die Verbindungen in getrennten, optisch aktiven (+) - und (-) -Formen sowie als Gemische vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt alle Formen innerhalb ihres Schutzumfangs ein. Einzelne Isomeren können durch bekannte Verfahren, wie optische Auftrennung, optisch selektive Reaktion oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Zwischenprodukts erhalten werden.
  • Insofern die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung basische Verbindungen sind, können sie eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch zur Verabreichung an Tiere verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich die Basenverbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und anschließend einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandlung der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, leicht hergestellt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Die Säure, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet wird, ist jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bildet; das heißt Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (das heißt 1,1'- Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat))salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch saure Gruppen enthalten, können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen Basensalze bilden. Beispiele solcher Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt.
  • Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Erfindung herzustellen, sind jene, die nichttoxische Basensalze mit den vorstehend beschriebenen sauren Derivaten bilden. Diese besonderen nichttoxischen Basensalze schließen jene, die von pharmazeutisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., abgeleitet sind, ein. Diese Salze können durch Behandeln der vorstehend erwähnten sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Kation enthält, und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, leicht hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Vermischen von Niederalkanlösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, in der gleichen Weise wie vorstehend, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktionsausbeuten des gewünschten Endprodukts zu sichern.
  • Die aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) der vorliegenden Erfindung zeigen signifikante Substanz P-Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb bei der Behandlung einer breiten Vielzahl klinischer Zustände, die durch die Gegenwart zu hoher Substanz P-Aktivität gekennzeichnet sind, von Wert. Solche Zustände schließen gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, entzündliche Erkrankungen, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne oder Angiogenese in einem Säuger, insbesondere Menschen, ein.
  • Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) können entweder über den oralen, parenteralen oder örtlichen Weg an Säuger verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen an Menschen am günstigsten in Dosierungsbereichen von etwa 0,3 mg bis zu 750 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise, in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg, auftreten werden. Jedoch wird am günstigsten ein Dosierungsspiegel angewendet, der im Bereich von etwa 0,06 mg bis etwa 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt. Nichtsdestoweniger können Variationen noch in Abhängigkeit von den Arten des zu behandelnden Tiers und dessen individueller Reaktion auf das Medikament sowie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unterhalb der unteren Grenze des vorstehend erwähnten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachen von schädlichen Nebenwirkungen angewendet werden können, vorausgesetzt, dass so hohe Dosierungsspiegel zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln über einen der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden; das heißt, sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet werden. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke sehr geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls erwünscht, auch emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Zubereitung von all diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt. Zusätzlich ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen örtlich zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden und dies erfolgt vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, unter Anwendung von radioaktiven Liganden das Binden von Substanz P an deren Rezeptorstellen in CHO-Zellen, die NK1- Rezeptor oder IM-9-Zellen hervorbringen, zu inhibieren. Die Substanz P-Antagonisten-Aktivität der hierin beschriebenen Verbindungen wird unter Verwendung des von D. G. Payan et al. in The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984) mitgeteilten Standard-Assay-Verfahren bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im wesentlichen das Bestimmen der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die Menge von radiomarkierten Substanz P-Liganden an deren Rezeptorstellen in den isolierten Rindergeweben oder IM-9-Zellen um 50% zu vermindern, wodurch für jede getestete Verbindung charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte bereitgestellt werden. Insbesondere wird die Inhibierung von [³H]SP-Binden an Human-IM-9-Zellen durch Verbindungen in Assaypuffer 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl&sub2;, 0,02% Rinderserumalbumin, Bacitracin (40 ug/ml), Leupeptin (4 ug/ml), Chymostatin (2 ug/ml) und Phosphoramidon (30 ug/ml) bestimmt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Zellen zu dem Assaypuffer, der 0,56 nM [³H]SP enthält und verschiedenen Konzentrationen von Verbindungen (Gesamtvolumen; 0,5 ml) gestartet und 120 Minuten bei 4ºC inkubieren lassen. Die Inkubation wird durch Filtration über GF/B-Filter (vorher getränkt in 0,1% Polyethylenimin für 2 Stunden) beendet. Nichtspezifisches Binden wird als die in Gegenwart von 1 uM SP zurückbleibende Radioaktivität definiert. Die Filter werden in Röhren angeordnet und unter Verwendung von Flüssigszintillationszähler gezählt.
  • Die nachteilige Wirkung auf die Ca²&spplus;-Kanal-Bindungsaffinität wird durch Verapamil-Bindungsuntersuchung in Rattenherzmembranzubereitung bestimmt. Insbesondere wird eine Verapamil-Bindungsuntersuchung, wie vorstehend beschrieben, von Reynolds et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731 (1986), durchgeführt. Kurz, die Inkubationen werden durch die Zugabe von Gewebe zu Röhrchen, die 0,25 nM [³H] Desmethoxyverapamil und verschiedene Konzentrationen an Verbindungen (Gesamtvolumen; 1 ml) enthalten, gestartet. Nichtspezifisches Binden wird durch Radioligandbinden, das in Gegenwart von 3- 10 uM Methoxyverapamil verbleibt, definiert.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen ZNS-Erkrankung wird durch [Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹] Substanz P- induzierten Trommel-Test bei Wüstenrennmäusen bestimmt. Insbesondere werden Wüstenrennmäuse mit Ether leicht anästhesiert und die Schädeldeckenoberfläche wird ausgenommen. [Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹]Substanz P oder Träger (5 ul) werden über eine Injektionsnadel Kaliber 25 direkt in die lateralen Ventrikeln, 3,5 mm unterhalb Lambda inseriert, verabreicht. Nach der Injektion werden die Wüstenrennmäuse einzeln in 2 Liter- Bechergläser angeordnet und auf wiederholtes Trommeln mit den Hinterpfoten beobachtet. Einige in den nachstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen wurden gemäß dieser Testverfahren untersucht. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gute Agonistenaktivität gegen Substanz P, insbesondere gute Aktivität gegen ZNS-Erkrankungen, bei verminderten Nebenwirkungen aufweisen.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt wird. Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi-Mikro-Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden durch ein Shimazu Infrarot-Spektrometer (IR-470) gemessen. ¹H- und ¹³C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden durch CDCl&sub3; in einem JEOL NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz für ¹H, 67,5 MHz für ¹³C) gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen und die Peakstellungen wurden in parts per million (ppm), feldabwärts von Tetramethylsilan, ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; br, breit.
    • Beispiel 1 Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3- trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octanmonobesylat (Verbindung 6) (i) 6-Methoxyoxindol (Verbindung 1)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Verfahren von Quallich und Morrissey (Synthesis 51(1993)) hergestellt.
    • (ii) 6-Methoxy-1.3.3-trimethyloxindol (Verbindung 2)
  • Zu einer gerührten und eiskalten Suspension von NaH [60% in Öl, 3,93 g, 98,1 mMol; dreimal vor der Verwendung mit n-Pentan (15,0 ml) gewaschen] in trockenem DMF (50,0 ml) wurde portionsweise zu Verbindung 1 (4,00 g, 24,5 mMol) gegeben. Zu dieser grauen Suspension wurde reines MeI (6,11 ml, d 2,280, 98,1 mMol) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eisgekühlt, H&sub2;O (90,0 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester/Toluol (AcOEt/PhMe) (2 : 1; 3 · 70,0 ml) extrahiert. Die vereinigten AcOEt/PhMe-Extrakte (2 : 1) wurden mit wässeriger Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (1x), H&sub2;O (1x) und gesättigter wässeriger NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines roten Sirups (5,18 g). Dieser wurde durch Mitteldruck-Kieselgelchromatographie [Merck Kieselgel 60, 100 g; n-Hexan-AcOEt (20 : 1 - 15 : 1 - 10 : 1)] gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 2 (4,74 g, 94,2%) als weiße Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,34 (s, 6H) ppm.
    • (iii) 5-Formyl-6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol (Verbindung 3)
  • Die Titelverbindung 3 wurde aus Verbindung 2 durch Anwenden des von A. Rieche, H. Gross und E. Höft (Org. Synth. Coll. Band V, 49) berichteten Verfahren hergestellt.
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Verbindung 2 (1,00 g, 4,87 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (30,0 ml) wurde reines TiCl&sub4; (1,60 ml, d 1,730, 14,6 mMol), gefolgt von Dichlormethylmethylether (Cl&sub2;CHOMe) (0,66 ml, d 1,271, 7,31 mMol), gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das erhaltene dunkelgrüne Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. H&sub2;O (60,0 ml) wurde unter Eiskühlung zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 20,0 ml) extrahiert. Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht und Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger NaCl (1x), gesättigter wässeriger NaHCO&sub3; (1x) und gesättigter wässeriger NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs. Dieser wurde aus i-PrOH/i-Pr&sub2;O umkristallisiert, unter Gewinnung von Verbindung 3 (1,07 g, 94, 1%).
  • Fp. 190,8-193,2ºC; IR νmax (Nujol) 1718 (s), 1709 (s) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,37 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,36 (s, 6H) ppm. Analyse % berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub3;: C 66,94, H 6,48, N 6,00. Gefunden: C 66,84, H 6,47, N 6,04.
    • (iv) (2S,3S)-3-Amino-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 4)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Med. Chem., 18, 587(1975)) hergestellt.
    • (v) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1.3.3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 5)
  • Reduktive Alkylierung von Verbindung 4 mit Verbindung 3 wurde gemäß den von A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff und K. G. Carson (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)) beschriebenen Verfahren ausgeführt.
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 4 (1,28 g, 4,36 mMol), Verbindung 3 (1,07 g, 4,58 mMol) und AcOH (0,50 ml, d 1,049, 8,72 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)&sub3;H) (1,39 g, 6,54 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässeriger NaOH (ca. 10,0 ml) basisch gemacht und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x 8,0 ml) extrahiert. Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht und Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines farblosen Glases. Dieses wurde aus i-PrOH/i-Pr&sub2;O umkristallisiert, unter Gewinnung von Verbindung 5 (1,89 g, 85,0%) als weißes Pulver.
  • Fp. 184,7-189, 1ºC; IR νmax (Nujol) 1710 (s), 1620 (m), 1600 (w), 1497 (m), 1125 (m), 1062 (m), 830 (w), 800 (w), 756 (w) 744 (w), 706 (w), 693 (m) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 12,1, 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,6 Hz), 3,27 - 3,06 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 3,9, 3,9, 3,9 Hz, 1H), 2,77 (br. dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,60 (br. dd, J = 11,5, 11,5 Hz), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,75 - 1,40 (m, 3H), 1,40 - 1,16 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm. Analyse % berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;: C 77,77, H 7,71, N 8,24. Gefunden: C 77,62, H 7,81, N 8,15.
    • (vi) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octanmonobesylat (Verbindung 6)
  • Nachdem Verbindung 5 (0,200 g, 0,392 mMol) in Aceton unter Erwärmen gelöst wurde, wurde zu dieser Lösung eine Lösung von PhSO&sub3;H · H&sub2;O (69,1 mg, 0,392 mMol) in Aceton gegeben. Als dieses Gemisch auf Raumtemperatur abkühlte, fand Ausfällung von weißen Feststoffen statt. Anschließend wurde das Gemisch im Kühlschrank bei 4ºC über Nacht belassen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit eisgekühltem Aceton (2x) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, unter Gewinnung von Verbindung 6 (0,198 g, 75,7%) als weißes Pulver.
  • Fp. 242,7-247,7ºC (Zersetzung); IR νmax (Nujol) 1713 (s), 1699 (s), 1620 (s), 1600 (m), 1500 (s), 1220 (s) 1175 (s), 1124 (s), 853 (m), 820 (m), 755 (s), 725 (s), 725 (s) 707 (s), 698 (s) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,43 - 7,20 (m, 9H), 7,27 - 7,12 (m, 3H), 7,13 - 7,01 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,54 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 3,70 - 3,40 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,35 - 2,18 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 2H), 2,05 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,45 (m, 1H), 1,31 (s, 6H) ppm. Analyse % berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C 70,14, H 6,79, N 6,29. Gefunden: C 70,09, H 6,88, N 6,21.
    • Beispiel 2 Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol- 5-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 13) (i) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 7)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in WO-93-01170 offenbarten Verfahren hergestellt.
    • (ii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-methoxybenzl)amino- 2-phenylpiperidin (Verbindung 8)
  • Zu einem gerührten und eisgekühlten Gemisch von Verbindung 7 (10,0 g, 27,1 mMol), 3,0 M wässeriger NaOH (36,1 ml, 108,4 mMol) und tert-BuOH (15,0 ml) wurde (tert-BuOCO)&sub2;O (Boc&sub2;O, 7,39 g, 33,8 mMol) in einer Portion gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit AcOEt (3x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten AcOEt-Extrakte wurden mit H&sub2;O (3x) und gesättigter NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Verbindung 8 (11,27 g, quantitativ) als schwachgelber Sirup.
  • IR νmax (Film) 3350 (w), 1693 (s), 1605 (s), 1590 (m), 1492 (s), 755 (m) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,58 (br. d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 - 7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br. s, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm.
  • Dieser wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iii) (2S,3S)-3-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-2-phenylpiperidin (Verbindung 9)
  • Ein Gemisch von Verbindung 8 (11,27 g), 20%igem Pd(OH)&sub2;/C (Pearlman's-Katalysator, 3,10 g) und MeOH (90 ml) wurde unter einer H&sub2;-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachdem eine weitere Menge 20%iges Pd(OH)&sub2;/C (0,55 g) zugegeben wurde, wurde das Rühren unter H&sub2;-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur drei Tage fortgesetzt. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Celite abfiltriert und gründlich mit MeOH gewaschen. Das vereinigte MeOH-Filtrat und die Waschlaugen wurden im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung der rohen Verbindung 9 (8,59 g, quantitativ).
  • Diese wurde in EtOH (20,0 ml) gelöst und anschließend wurde eine gewärmte Lösung von Fumarsäure (1,57 g, 13,5 mMol) in EtOH (20,0 ml) in einer Portion zu dieser Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Als das Gemisch mit einem Spatel gekratzt wurde, fand Ausfällung von weißen Feststoffen mit Leichtigkeit statt. Anschließend wurde das Gemisch bei 4ºC über Nacht in einem Kühlschrank belassen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit eisgekühltem EtOH (1x) gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, unter Gewinnung einer ersten Charge (2S,3S)-3-Amino-1-(tert-butoxycarbonyl)- 2-phenylpiperidinsemifumarat, Verbindung 10 (6,14 g, 67,8%), als weiße kurze Nadeln. Das vereinigte Filtrat und die Waschlaugen wurden im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines restlichen Feststoffs (4,56 g), der aus EtOH und i-Pr&sub2;O umkristallisiert wurde, unter Gewinnung einer zweiten Charge von Verbindung 10 (1,25 g, 13,7%).
  • Fp. 165,7-168,8ºC; Analyse % berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4; · 0,4H&sub2;O: C 63,29, H 7,91, N 8,20. Gefunden: C 63,64, H 8,22, N 7,79.
  • Anschließend wurde eine Suspension von Verbindung 10 (1,24 g, 3,71 mMol) in H&sub2;O eisgekühlt, 20%ige wässerige NaOH wurde zugegeben, bis das Gemisch basisch wurde. Das Gemisch wurde dann mit AcOEt (3x) extrahiert. Die vereinigten AcOEt- Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung der reinen Verbindung 9 (0,95 g, 93,1%).
  • IR νmax (Film) 3370 (w), 3310 (w), 1695 (s), 1682 (s), 1807 (m), 1590 (w, Schulter), 1494 (s), 1250 (s), 1180 (s), 1150 (s), 756 (m), 703 (s) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 5H), 5,19 (br. d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (br. s, 2H) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 11)
  • Reduktive Alkylierung von Verbindung 9 mit Verbindung 3 wurde gemäß den von A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff und K. G. Carson (Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)) berichteten Verfahren ausgeführt.
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Verbindung 9 (0,504 g, 1,82 mMol) und Verbindung 3 (0,468 g, 2,01 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (17,0 ml) wurde NaB(OAc)&sub3;H (0,579 g, 2,73 mMol) in einer Portion gegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur acht Stunden gerührt, NaB(OAc)&sub3;H (0,30 g, 1,42 mMol) und AcOH (0,104 ml, d 1,049, 1,82 mMol) wurden zugesetzt und das Rühren wurde weitere drei Nächte bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässeriger NaOH (9,0 ml) auf pH 9-10 basisch gemacht und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert. Die vereinigte CH&sub2;Cl&sub2;- Schicht und Extrakte wurden mit wässeriger NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines farblosen Sirups (1,06 g). Dieser wurde über Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 30 g) flashchromatographiert. Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH (200 : 1 - 150 : 1 - 100 : 1) ergab Verbindung 11 (0,644 g, 71,9%) als farblosen Sirup.
  • IR νmax (Film) 3345 (w), 1715 (s), 1695 (s), 1681 (s) 1625 (s), 1604 (s), 1508 (s), 886 (m), 820 (m), 732 (s), 703 (s) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7, 60 (br. d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,23 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,57 - 5,45 (m, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,11 - 2,90 (m, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,45 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 12)
  • Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von Verbindung 11 (0,64 g, 1,31 mMol) in AcOEt (5,0 ml) wurde tropfenweise konz. HCl (2,0 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eisgekühlt und dann mit 20%iger wässeriger NaOH (ca. 8,0 ml) basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit AcOEt (3x) extrahiert. Die vereinigte AcOEt-Schicht und Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger NaCl (1x) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von Verbindung 12 (0,48 g, 93,6%) als farblosen Sirup.
  • IR νmax (Film) 3330 (m), 1710 (s), 1620 (s), 1600 (s), 1500 (s), 1250 (s), 1125 (s), 1060 (m) cm&supmin;¹; ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,38 - 7,17 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,85 (ddd, J = 2,4, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,6, 12,6, 3,1 Hz, 1H), 2,14 (dm, J = 12,6 Hz, 1H), 1,93 (ddddd, J = 12,6, 12,6, 12,6, 4,0, 4,0 Hz, 1H), 1,69 (br. s, 2H), 1,61 (dddd, J = 12,6, 12,6, 3,7, 3,7 Hz, 1H), 1,42 (dm, J = 12,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm.
  • Dieser wurde im nächsten Salzbildungsschritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (vi) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethoxindol-5-yl)methyl- amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 13)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 12 (0,48 g, 1,22 mMol) in MeOH (0,5 ml) wurde eine überschüssige Menge Chlorwasserstoff, Methanolreagenz 10 (Tokyo Kasei, 6,0 ml) gegeben. Nachdem das Lösungsmittel MeOH im Vakuum abgedampft war, wurde der restliche Feststoff aus MeOH-Et&sub2;O umkristallisiert. Das Umkristallisationsgemisch wurde bei 4ºC drei Nächte im Kühlschrank belassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Et&sub2;O (2x) gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, unter Gewinnung von Verbindung 13 (0,401 g, 70,4%) als weißes Pulver.
  • Fp. 223,7-239,7ºC; IR νmax (Nujol) 2900-2200 (br., s), 1718 (s), 1710 (s), 1630 (s), 1605 (m), 1565 (s), 1505 (s) 1250 (s), 1180 (s), 1129 (s), 1060 (m), 900 (m), 850 (m), 824 (m), 765 (m), 750 (s), 692 (s) cm&supmin;¹. Analyse % berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;Cl&sub2;: C 61,80, H 7,13, N 9,01. Gefunden: C 61,67, H 7,13, N 9,00.
    • Beispiel 3 Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 17) (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin (Verbindung 14)
  • Herstellung von Verbindung 14 aus 6-Methoxychinolin wurde gemäß den in EP 385662 offenbarten Verfahren ausgeführt.
  • Ein Gemisch von 6-Methoxychinolin (16 g, 100 mMol) in Dimethylsulfat (13 g, 100 mMol) und in Benzol (50 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde die orange Lösung abdekantiert. Das erhaltene Salz wurde mit Benzol (3 · 30 ml) gewaschen. Dieses Salz wurde in H&sub2;O (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Benzol (30 ml) gewaschen. Diese Lösung und eine Lösung von NaOH (12 g, 300 mMol) in H&sub2;O (50 ml) wurden zu einem Gemisch von Kaliumhexacyanoferrat(III) (66 g, 200 mMol) in H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rohstoff wurde durch Umkristallisation aus AcOEt-Hexan gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 14 (12 g, 63 mMol, 63%) als schwach gelbe Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,70-6,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm.
    • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 15)
  • Ein Gemisch von Verbindung 14 (3,0 g, 16 mMol), 10%igem Pd-C (0,7 g) und EtOH (20 ml) wurde in einem Autoklaven bei 100ºC unter 50 atm H&sub2; 15 Stunden erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung eines rohen Feststoffs. Dieser wurde durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 15 (1,8 g, 9,4 mMol, 53%) als farblose Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,96 - 6,68 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,95 - 2,56 (m, 4H) ppm.
    • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7- carboxaldehyd (Verbindung 16)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 15 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7 Hz)
    • (iv) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 17)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 16 und Verbindung 4 in der gleichen Weise von Verbindung 5 hergestellt.
  • Fp. 136-139ºC. ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,38 - 6,43 (m, 12H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,75 - 2,55 (m, 13H), 3,54 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,16 - 1,20 (m, 4H) ppm. Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 0,25 H&sub2;O: C 76,84%, H 7,56%, N 8,40%. Gefunden: C 76,81%, H 7,45%, N 8,41%.
    • Beispiel 4 Herstellung von (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 19) (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 18)
  • Ein Gemisch von Verbindung 16 (2,0 g, 9,0 mMol), DDQ (9,0 g, 40 mMol) und Dioxan (100 ml) wurde gerührt und zwei Tage auf 140ºC erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung eines schwach gelben Feststoffs, der umkristallisiert wurde, um Verbindung 18 (0,7 g, 31 mMol, 35%) als schwach gelbe Kristalle zu ergeben.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,57 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) ppm.
    • (ii) (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 19)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 18 und Verbindung 4 in der gleichen Weise von Verbindung 5 hergestellt.
  • Fp. 125-128ºC. ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,61 - 6,63 (m, 14H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,72 - 2,55 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,14 - 1,20 (m, 4H) ppm. Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2; · 0,5 H&sub2;O · 0,4(2-Propanol): C 75,71%, H 7,50%, N 7,98%. Gefunden: C 75,41%, H 7,50%, N 7,91%.
    • Beispiel 5 Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 21) (i) (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-amindihydrochlorid (Verbindung 20)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in EP-558156 offenbarten Verfahren hergestellt.
    • (ii) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 21)
  • Ein Gemisch von Verbindung 20 (250 mg, 1 mMol), Verbindung 16 (220 mg, 1 mMol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (400 mg, 1,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wässeriger NaHCO&sub3; gestoppt und dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rohstoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung einer freien Base von Verbindung 21. Diese wurde in das Dihydrochloridsalz mit HCl-MeOH derivatisiert, das mit IPA gewaschen wurde, um Verbindung 21 (100 mg, 0,22 mMol, 22%) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Fp. 265-268ºC; IR νmax (KBr) 3415, 2935, 1673, 1647, 1556, 1513, 1469, 1452, 1430, 1366, 1249, 1185, 1163, 1065, 1027 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,43 - 6,52 (m, 7H), 4,00 - 3,28 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,96 - 1,45 (m, 10H) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; · 2HCl · 0,5 H&sub2;O: C 59,87%, H 6,99%, N 9,11%. Gefunden: C 59,82%, H 7,37%, N 9,23%.
  • Die erhaltene Verbindung wurde dem IM-9-Bindungsassay, dem [Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹] Substanz P-induziertem Trommel- Test und der Verapamil-Bindungsuntersuchung, wie vorstehend beschrieben, unterzogen, mit den Ergebnissen von weniger als 0,1 nM, 52% (% Inhibierung bei 0,3 mg/kg Einschätzung) bzw. mehr als 3000 nM.
    • Beispiel 6 Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 26) (i) 6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 22)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 15 (500 mg, 2, 61 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (7 ml) wurde BBr&sub3; (1,0 M in CH&sub2;Cl&sub2;, 5,74 ml, 5,74 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit AcOEt (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässeriger NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung von Verbindung 22 (350 mg, 76%) als farblose Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 2H), 3,34 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,1 Hz) ppm.
    • (ii) 6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 23)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 22 (350 mg, 1,98 mMol) und 2-Jodpropan (0,590 ml, 5,93 mMol) in Aceton (16 ml) wurde Cs&sub2;CO&sub3; (2, 90 g, 8,91 mMol) gegeben und 3 Stunden auf 55ºC erhitzt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung der Rohverbindung 23. Diese wurde mit AcOEt verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und aufkonzentriert. Dies wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 23 (382 mg, 88%) als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 4,49 (1H, Hep, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,66 - 2,59 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
    • (iii) 6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7-carboxaldehyd (Verbindung 24)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 23 (382 mg, 1,74 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde TiCl&sub4; (0,42 ml, 3,83 mMol) bei -20ºC gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt wurde, wurde Cl&sub2;CHOMe (0,35 ml, 3,83 mMol) bei -20ºC zugesetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde H&sub2;O zugesetzt, das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 24 (391 mg, 91%) als hellgelbe Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,44 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4,65 (1H, Hep, J = 5,9 Hz), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (6H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-isopropoxy-1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 25)
  • Ein Gemisch von Verbindung 9 (436 mg, 1,58 mMol), Verbindung 24 (390 mg, 1,58 mMol), Natriumtriacetoxyborhydrid (670 mg, 3,16 mMol) und CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde wässerige NaHCO&sub3;-Lösung zugesetzt, das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Dies wurde durch SiO&sub2;-Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 25 (698 mg, 87%) als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,37 - 7,22 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,64 (1H, s), 5,54 - 5,42 (1H, m), 4,45 (1H, Hep, J = 5,9 Hz), 4,02 - 3,78 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,12 - 2,92 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,95 - 1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,24 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 26)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 25 (312 mg, 0,615 mMol) in AcOEt (6 ml) wurde eine Überschussmenge an Chlorwasserstoff, Methanolreagenz 10 (Tokyo Kasei, 3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann unter Vakuum eingedampft, der zurückbleibende Feststoff wurde aus MeOH-Et&sub2;O umkristallisiert, unter Gewinnung von Verbindung 26 (140 mg, 47%) als weiße Kristalle.
  • Fp. 249-251ºC; ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,40 - 7,18 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,31 (1H, Hep, J = 6,2 Hz), 3,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,41 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,42 - 3,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,95 - 2,75 (4H, m), 2,64 - 2,55 (2H, m), 2,22 - 2,10 (1H, m), 1,98 - 1,82 (1H, m), 1,72 - 1,56 (1H, m), 1,52 - 1,39 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm.
  • IR νmax (KBr) 3420, 2915, 2650, 2460, 1666, 1513, 1468, 1436, 1404, 1372, 1130, 964 cm&supmin;¹. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;Cl&sub2;:
  • C 62,50%, H 7,34%, N 8,75%; gefunden: C 62,12%, H 7,58%, N 9,04%.
    • Beispiel 7 Herstellung von (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 28) (i) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 27)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 18 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,70 - 6,66 (9H, m), 5,52 (1H, br), 4,10 - 3,62 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,30 - 2,92 (2H, m), 2,10 - 1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (ii) (2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin- 7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 28)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 27 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 260-263ºC. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,60 - 6,62 (9H, m), 3,95 - 2,75 (6H, m), 3,61 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,23 - 1,42 (4H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 2HCl · H&sub2;O: C 58,98%, H 6,67%, N 8,97%, Gefunden: C 58,71%, H 6,97%, N 8,72%.
    • Beispiel 8 Herstellung von (2S,3S)-3-(1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperi- dindihydrochlorid (Verbindung 33) (i) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 29) Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Med. Chem. 30, 295(1987)) hergestellt. (ii) 1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 30)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 29 (560 mg, 3,0 mMol) und 2-Jodpropan (1,0 g, 6,0 mMol) in DMF (5 ml) wurde NaH (240 mg, 6,0 mMol) gegeben und 3 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 30 (290 mg, 1,3 mMol, 44%) als schwach gelbe Kristalle.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,10 - 6,70 (m, 3H), 4,68 (Hep, 1H, J = 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,84 - 2,50 (m, 4H), 1,50 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
    • (iii) 1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7-carboxaldehyd (Verbindung 31)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 30 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,67 (Hep, 1H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,51 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-(1-isopropyl-6-methoxy- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin (Verbindung 32)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 31 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,65 - 6,60 (7H, m), 5,48 (1H, br), 4,62 (1H, Hep, J = 7 Hz), 4,03 - 3,75 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,14 - 2,48 (6H, m), 1,95 - 1,40 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s) ppm.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (v) (2S,3S)-3-(1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 33)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 32 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 257-260ºC. IR νmax (KBr) 3440, 2960, 2925, 1665, 1554, 1506, 1464, 1455, 1435, 1412, 1372, 1355, 1326, 1316, 1234, 1196, 1141, 1033 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,40 - 6,50 (7H, m), 4,55 (1H, Hep, J = 7 Hz), 3,94 - 3,22 (4H, m), 3,49 (3H, s), 2,90 - 2,47 (6H, m), 2,20 - 1,38 (4H, m), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz) ppm.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2; · 2HCl · 2H&sub2;O: C 60,24%, H 7,48%, N 8,43%. Gefunden: C 60,46%, H 7,77%, N 8,13%.
    • Beispiel 9 Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 37) (i) 6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7- carboxaldehyd (Verbindung 34)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 16 in der gleichen Weise von Verbindung 22 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,89 (1H, s), 9,88 (1H, s), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, s), 3,39 (3H, s), 2,98 - 2,88 (2H, m), 2,68 - 2,58 (2H, m) ppm.
    • (ii) 6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 35)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 34 (160 mg, 0,78 mMol) und NaOH (200 mg, 5,0 mMol) in Dioxan - H&sub2;O (10 ml) wurde 18 Stunden bei 100ºC ClCHF&sub2; eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Dieser wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 35 (20 mg, 0,078 mMol, 10%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,34 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,64 (1H, t, J = 72,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,05 - 2,95 (2H, m), 2,73 - 2,63 (2H, m) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-difluormethoxy-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 36)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 35 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,38 - 7,23 (3H, m), 6,95 - 6,91 (2H, m), 6,42 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,52 - 5,43 (1H, m), 4,02 - 3,88 (3H, m), 3,29 (3H, s), 3, 12 - 2,94 (2H, m), 2,90 - 2,82 (2H, m), 2,67 - 2,58 (2H, m), 2,00 - 1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[(6-Difluormethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 37)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 36 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 238-240ºC. IR νmax (KBr) 3440, 2930, 2763, 2475, 1681, 1521, 1431, 1116, 1044 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,42 - 7,22 (5H, m), 6,83 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,25 (1H, t, J = 74,3 Hz), 4,03 - 3,98 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,42 - 3,33 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 - 2,76 (4H, m), 2,65 - 2,55 (2H, m), 2,20 - 1,50 (4H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub2; · 2HCl: C 56,56%, H 5,98%, N 8,60%. Gefunden: C 56,28%, H 6,05%, N 8,39%.
    • Beispiel 10 Herstellung von (2S,3S)-3-[[6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 41) (i) 6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 38)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 29 und CH&sub3;SO&sub3;CH&sub2;CF&sub3; in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 - 6,72 (2H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,95-2,87 (2H, m), 2,75 - 2,67 (2H, m) ppm.
    • (ii) 6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 39)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 38 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,43 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,86 (1H, s), 4,68 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,05 - 2,96 (2H, m), 2,78 - 2,69 (2H, m) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[[6-methoxy-1-(2,2,2- trifluorethyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]- amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 40)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 39 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,60 - 7,50 (2H, m), 7,35 - 7,18 (3H, m), 6,98 (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,53 - 5,38 (1H, m), 4,70 - 4,50 (2H, m), 3,98 - 3,70 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,08 - 2,80 (4H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m), 1,90 - 1,40 (4H, m), 1,39 (9H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[[6-Methoxy-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 41)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 40 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 243-245ºC. IR νmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154, 1037 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,42 - 7,22 (5H, m), 6,87 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,82 - 4,48 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,65 (1H, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s), 3,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40 - 3,30 (1H, m), 2,95 - 2,80 (4H, m), 2,72 - 2,62 (2H, m), 2,20 - 1,95 (2H, m), 1,73 - 1,45 (2H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2; · 2HCl: C 55,39%, H 5,81%, N 8,07 %. Gefunden: C 55,05%, H 5,87%, N 8,08%.
    • Beispiel 11 Herstellung von (2S,3S)-3-[[1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 45) (i) 1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 42)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 21 und CH&sub3;SO&sub3;CH&sub2;CF&sub3; in der gleichen Weise von Verbindung 23 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,95 - 6,78 (3H, m), 4,33 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,34 (3H, s), 2,93-2,84 (2H, m), 2,68 - 2,59 (2H, m) ppm.
    • (ii) 1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 43)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 42 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[[1-methyl-6-(2,2,2- trifluorethoxy)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 44)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 43 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,64 - 7,52 (2H, m), 7,36 - 7,22 (3H, m), 6,91 (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,52 - 5,42 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,02 - 3,90 (1H, m), 3,93 - 3,78 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,12 - 2,88 (2H, m), 2,90 - 2,80 (2H, m), 2,67 - 2,57 (2H, m), 1,98 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[[1-Methyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl]methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 45)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 44 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 239-240ºC. νmax (KBr) 3440, 2955, 2775, 1650, 1520, 1471, 1454, 1292, 1245, 1158 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,38 - 7,20 (5H, m), 6,67 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,13 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,60 (1H, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,38 - 3,27 (1H, m), 3,19 (3H, s), 2,96 - 2,77 (4H, m), 2,65 - 2,57 (2H, m), 2,20 - 2,07 (1H, m), 2,00 - 1,37 (3H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2; · 2HCl · 2H&sub2;O: C 51,80%, H 6,16%, N 7,55%. Gefunden: C 51,45%, H 5,91%, N 7,38%.
    • Beispiel 12 Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperi- dindihydrochlorid (Verbindung 49) (i) 6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 46)
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 15 (350 mg, 1,83 mMol) in Toluol (5 ml) wurde Lawesson-Reagenz (407 mg, 1,01 mMol) gegeben und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 46 (363 mg, 1,75 mMol, 96%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,21 - 3,14 (2H, m), 2,81 - 2,74 (2H, m) ppm.
    • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 47)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 46 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,44 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,83 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,24 - 3,16 (2H, m), 2,91 - 2,83 (2H, m) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1- methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidin (Verbindung 48)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 47 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,60 - 7,53 (2H, m), 7,36 - 7,23 (3H, m), 7,04 (1H, s), 6,60 (1H, s), 5,53 - 5,45 (1H, m), 3,99 - 3,89 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,19 - 3,12 (2H, m), 3,11 - 2,92 (2H, m), 2,78 - 2,70 (2H, m), 1,90 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 49)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 48 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 245-246ºC. IR νmax (KBr) 3445, 2930, 2680, 1561, 1477, 1434, 1259, 1105 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,33 - 7,21 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50 (1H, s), 3,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 - 3,24 (1H, m), 3,17 - 3,10 (2H, m), 2,88 - 2,67 (4H, m), 2,20 - 2,11 (1H, m), 2,03 - 1,80 (1H, m), 1,75 - 1,55 (1H, m), 1,54 - 1,42 (1H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;OS · 2HCl · 0,1H&sub2;O: C 58,46%, H 6,88%, N 8,82%. Gefunden: C 58,74%, H 6,69%, N 8,93%.
    • Beispiel 13 Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 54) (i) 7-Methoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin (Verbindung 50)
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Methoxy-1-tetralon (1,0 g, 5,7 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde konz. H&sub2;SO&sub4; (5 ml) bei 0ºC gegeben und anschließend wurde NaN&sub3; (1,0 g) schrittweise innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit wässeriger NaOH basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, unter Gewinnung von Verbindung 50 (0,10 g, 0,52 mMol, 9,2%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,65 (1H, br. s), 6,94 - 6,88 (1H, m), 6,78 - 6,68 (2H, m), 3,81 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 - 2,15 (4H, m) ppm.
    • (ii) 7-Methoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-carboxaldehyd (Verbindung 51)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 50 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzazepin-8-carboxaldehyd (Verbindung 52)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 51 in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 6,85 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,82 - 2,74 (2H, m), 2,38 - 2,13 (4H, m) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1- methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 53)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 52 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,62 - 7,55 (2H, m), 7,38 - 7,22 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,60 (1H, s), 5,53 - 5,45 (1H, m), 4,00 - 3,72 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,12 - 2,92 (2H, m), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,30 - 2,05 (4H, m), 1,92 - 1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 54)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 53 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 236-238ºC. IR νmax (KBr) 3445, 2935, 2740, 1656, 1508, 1435, 1248, 1166 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,43 - 7,25 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50 (1H, s), 4,12 - 4,48 (1H, m), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 - 3,43 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,00 - 2,86 (2H, m), 2,68 - 2,58 (2H, m), 2,30 - 2,00 (6H, m), 1,75 - 1,54 (2H, m) ppm.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2; · 2HCl · 0,5H&sub2;O: C 60,63%, H 7,21 %, N 8,84%. Gefunden: C 60,95%, H 7,11%, N 8,87%.
    • Beispiel 14 Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 59) (i) 7-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 55)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (Chem. Pharm. Bull., 9, 970 (1961)) hergestellt.
    • (ii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 56)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 55 in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 - 6,48 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,86 - 2,78 (2H, m), 2,68 - 2,58 (2H, m) ppm.
    • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 57)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 56 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,35 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,52 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,93 - 2,85 (2H, m), 2,70 - 2,62 (2H, m) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1- methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 58)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 57 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,62 - 7,55 (2H, m), 7,36 - 7,22 (3H, m), 6,97 (1H, s), 6,44 (1H, s), 5,53 - 5,46 (1H, m), 3,99 - 3,89 (1H, m), 3,85 - 3,69 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,10 - 2,91 (2H, m), 2,84 - 2,76 (2H, m), 2,64 - 2,58 (2H, m), 1,88 - 1,52 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 59)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 58 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 243-244ºC. IR νmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,38 - 7,23 (5H, m), 6,72 (1H, s), 6,32 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,50 (3H, s), 3,39 (ZH, d, J = 13,6 Hz), 3,35 - 3,27 (1H, m), 3,32 (3H, s), 2,88 - 2,57 (6H, m), 2,20 - 2,12 (1H, m), 2,02 - 1,85 (1H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m), 1,49 - 1,38 (1H, m) ppm.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; · 2HCl: C 61,06%, H 6,91%, N 9,29%. Gefunden: C 60,67%, H 6,97%, N 9,57%.
    • Beispiel 15 Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 65) (i) 7-Methoxy-4-trifluormethyl-2-chinolon (Verbindung 60)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Org. Chem., 45, 2285 (1980)) hergestellt.
    • (ii) 7-Methoxy-1-methyl-4-trifluormethyl-2-chinolon (Verbindung 61)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 60 in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,82 - 7,75 (1H, m), 6,95 - 6,83 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,72 (3H, s) ppm.
    • (iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 62)
  • Die Lösung von 61 (200 mg, 0,78 mMol) in Methanol (6 ml) wurde über 10%igem Pd-C (0,1 g) bei Atmosphärendruck 22 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung von 62 (190 mg, 0,75 mMol, 96%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65 - 6,58 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,60 - 3,42 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,07 - 2,83 (2H, m) ppm.
    • (iv) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 63)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 62 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,35 (1H, s), 7,77 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,00 (3H, s), 3,65 - 3,51 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,07 (1H, dd, J = 16,9, 2,2 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz) ppm.
    • (v) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 64)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 63 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,61 - 7,52 (2H, m), 7,36 - 7,22 (3H, m), 7,12 und 7,52 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,46 (1H, s), 5,52 - 5,42 (1H, m), 4,00 - 3,89 (1H, m), 3,88 - 3,71 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,52 - 3,37 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,09 - 2,76 (4H, m), 1,90 - 1,45 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (vi) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 65)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 64 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 255-256ºC. IR νmax (KBr) 3430, 2935, 2660, 1680, 1626, 1416, 1371, 1340, 1124, 1113 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,37 - 7,22 (5H, m), 6,81 und 6,78 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,36 und 6,31 (insgesamt 1H, jeweils s), 3,93 - 3,88 (1H, m), 3,70 - 3,53 (4H, m), 3,46 - 3,24 (6H, m), 3,02 - 2,75 (4H, m), 2,17 - 2,05 (1H, m), 2,03 - 1,38 (3H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2; · HCl: C 55,39%, H 5,81%, N 8,07%. Gefunden: C 55,03%, H 5,99%, N 7,91%.
    • Beispiel 16 Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1- benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 70) (i) 6-Methoxy-4H-3,1-benzoxazin-2-on (Verbindung 66)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)) hergestellt.
    • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3,1-benzoxazin-2-on (Verbindung 67)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 66 in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,90 - 6,83 (2H, m), 6,71 - 6,67 (1H, m), 5,16 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,35 (3H, s) ppm.
    • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7- carboxaldehyd (Verbindung 68)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 67 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,46 (1H, s), 7,39 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,22 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,40 (3H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1- methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 69)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 68 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,61 - 7,52 (2H, m), 7,35 - 7,22 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,57 (1H, s), 5,55 - 5,43 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,00 - 3,92 (1H, m), 3,91 - 3,87 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,09 - 2,92 (2H, m), 1,92 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 70)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 69 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 235-237ºC. IR νmax (KBr) 3420, 2935, 2665, 1728, 1564, 1508, 1481, 1429, 1302, 1037 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,35 - 7,20 (5H, m), 6,61 (1H, s), 6,47 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,90 - 3,87 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,53 (3H, s), 3,44 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,30 - 3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,86 - 2,74 (2H, m), 2,18 - 2,07 (1H, m), 1,98 - 1,38 (3H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3; · 2HCl: C 58,15%, H 6,43%, N 9,25%. Gefunden: C 57,83%, H 6,36%, N 9,18%.
    • Beispiel 17 Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1- benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 75) (i) 6-Methoxy-4H-3,1-benzothiazin-2-on (Verbindung 71)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)) hergestellt.
    • (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3,1-benzothiazin-2-on (Verbindung 72)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 71 in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,93 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,42 (3H, s) ppm.
    • (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7- carboxaldehyd (Verbindung 73)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 72 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,45 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,86 (1H, s), 3,99 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,43 (3H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy-1- methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 74)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 73 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,37 - 7,22 (3H, m), 6,96 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,54 - 5,42 (1H, m), 4,02 - 3,90 (1H, m), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,10 - 2,93 (2H, m), 1,93 - 1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
    • (v) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 75)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 74 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 252-254ºC. IR νmax (KBr) 3450, 2935, 2655, 1647, 1562, 1514, 1470, 1450, 1434, 1416, 1269, 1166, 1038 cm&supmin;¹. ¹H- NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,36 - 7,19 (5H, m), 6,72 (1H, s), 6,52 (1H, s), 3,93 - 3,87 (3H, m), 3,64 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,31 - 3,22 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,87 - 2,74 (2H, m), 2,18 - 2,07 (1H, m), 2,00 - 1,40 (3H, m) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;S · 2HCl: C 56,17%, H 6,21%, N 8,93%. Gefunden: C 55,81%, H 6,37%, N 8,67%.
    • Beispiel 18 Herstellung von (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 79) (i) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin (Verbindung 76)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (Indian J. Chem. Sect B, 29B, 297(1990)) hergestellt.
    • (ii) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-carboxaldehyd (Verbindung 77)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 76 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,40 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,45 (3H, s) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((7-methoxy-4- methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)amino- 2-phenylpiperidin (Verbindung 78)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 77 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,63 - 6,75 (7H, m), 5,48 (1H, br), 4,06 - 2,94 (14H, m), 1,95 - 1,20 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iv) (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 79)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 78 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 263-269ºC. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,39 - 6,99 (7H, m), 3,92 - 2,75 (6H, m), 3,52 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,28 (3H, s), 2,20 - 1,40 (4H, m) ppm.
    • Beispiel 19 Herstellung von (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 83) (i) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin (Verbindung 80)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (US 4 552 956) hergestellt.
    • (ii) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-carboxaldehyd (Verbindungr 81)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 80 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,62 (1H, s), 4,70 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,38 (3H, s) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((7-methoxy-4- methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 82)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 81 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,63 - 6,49 (7H, m), 5,50 (1H, br), 4,56 (2H, s), 4,00 - 2,90 (6H, m), 3,67 (3H, s), 3,30 (3H, s), 1,90 - 1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
  • Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iv) (2S,3S)-3-((7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 83)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 82 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 263-267ºC. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,36 - 6,39 (7H, m), 4,55 (2H, s), 3,92 - 2,72 (6H, m), 3,49 (3H, s), 3,21 (3H, s), 2,20 - 1,37 (4H, m) ppm.
    • Beispiel 20 Herstellung von (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 87) (i) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol (Verbindung 84)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 2 in der gleichen Weise von Verbindung 46 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 - 6,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,41 (6H, s) ppm.
    • (ii) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-carboxaldehyd (Verbindung 85)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 84 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,42 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 1,42 (6H, s) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(6-methoxy- 1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidin (Verbindung 86)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 85 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,64 - 7,56 (2H, m), 7,37 - 7,22 (3H, m), 7,11 (1H, s), 6,51 (1H, s), 5,57 - 5,44 (1H, m), 3,98 - 3,70 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,13 - 2,92 (2H, m), 1,90 - 1,40 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo- 2,3-dihydroindol-5-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 87)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 86 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 234-236ºC. IR νmax (KBr) 3435, 2970, 2934, 2685, 1627, 1559, 1447, 1430, 1370, 1278, 1056 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,37 - 7,23 (5H, m), 6,89 (1H, s), 6,40 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,42 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,33 - 3,22 (1H, m), 2,88 - 2,73 (2H, m), 2,19 - 1,35 (4H, m), 1,35 (3H, s), 1,34 (3H, s) ppm. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;OS · 2HCl: C 59,74%, H 6,89%, N 8,71%. Gefunden: C 60,02%, H 6,91%, N 8,64%.
    • Beispiel 21 Herstellung von (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 91) (i) 7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 88)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 55 in der gleichen Weise von Verbindung 46 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,23 - 3,14 (2H, m), 2,78 - 2,68 (2H, m) ppm.
    • (ii) 7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carboxaldehyd (Verbindung 89)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 88 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,37 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,24 - 3,16 (2H, m), 2,82 - 2,74 (2H, m) ppm.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(7-methoxy-1- methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidin (Verbindung 90)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 89 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,60 - 7,53 (2H, m), 7,37 - 7,23 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,56 (1H, s), 5,53 - 5,43 (1H, m), 3,99 - 3,88 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,85 - 3,65 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,18 - 3,11 (2H, m), 3,10 - 2,90 (2H, m), 2,72 - 2,63 (2H, m), 1,90 - 1,50 (4H, m), 1,41 (9H, s) ppm.
    • (iv) (2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 91)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 90 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • Fp. 219-221ºC. IR νmax (KBr) 3435, 2940, 2660, 1626, 1558, 1464, 1430, 1416, 1369, 1338, 1103 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (270 MHz) δ (freie Base; CDCl&sub3;) 7,42 - 7,23 (5H, m), 6,80 (1H, s), 6,45 (1H, s), 4,05 - 4,01 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,52 (3H, s), 3,50 - 3,40 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,18 - 3,10 (2H, m), 2,97 - 2,83 (2H, m), 2,68 - 2,58 (2H, m), 2,20 - 2,00 (2H, m), 1,80 - 1,50 (2H, m) ppm.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;OS · 2HCl · 0,5H&sub2;O: C 57,85%, H 6,75 %, N 8,80%. Gefunden: C 57,81%, H 6,52%, N 8,68%.
    • Beispiel 22 Herstellung von (2S,3S)-3-(1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 95) (i) 1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Verbindung 92)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren (Tetrahedron, 43, 2577(1987)) hergestellt.
    • (ii) 1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7-carboxaldehyd (Verbindung 93)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 92 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-((1,6-dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2- phenylpiperidin (Verbindung 94)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 93 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt. Diese wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung angewendet.
    • (iv) (2S,3S)-3-(1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl)amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 95)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 94 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
    • Beispiel 23 Herstellung von (2S,3S)-3-[(1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 99) (i) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7- carboxaldehyd (Verbindung 96)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 29 in der gleichen Weise von Verbindung 3 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,40 (s, 1H), 7,80 (br, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7 Hz).
    • (ii) 1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carboxaldehyd (Verbindung 97)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 96 und CF&sub2;HCl in der gleichen Weise von Verbindung 30 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 10,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 59,7 Hz), 6,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 2H).
    • (iii) (2S,3S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-[(1-difluormethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidin (Verbindung 98)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 97 und Verbindung 9 in der gleichen Weise von Verbindung 11 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,71 (t, 1H, J = 60,1 Hz), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,45 - 5,32 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,12 - 2,95 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,93 - 1,50 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
    • (iv) (2S,3S)-3-[(1-Difluormethyl-6-methoxy-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid (Verbindung 99)
  • Diese Verbindung wurde aus Verbindung 98 in der gleichen Weise von Verbindung 26 hergestellt.
  • ¹H-NMR (270 MHz) δ (CDCl&sub3;) 7,69 (t, 1H, J = 60,1 Hz), 7,42 - 7,15 (m, 6H), 6,50 (s, 1H), 3,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,67 - 3,26 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,97 - 2,50 (m, 6H), 2,20 - 1,35 (m, 4H).
  • Die chemischen Strukturen der in Beispielen 1 bis 23 hergestellten Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. TABELLE
  • *q: (2S,3S)-2-Diphenylethylchinuclidin-3-yl, p: (2S,3S)-2- Phenylpiperidin-3-yl

Claims (8)

1. Verbindung der allgemeinen Formel
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
W Methylen, Ethylen, Propylen, Vinylen, -CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-S- oder -S-CH&sub2;- darstellt;
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkyl darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn W Methylen darstellt, sowohl R² als auch R³ nicht Wasserstoff darstellen;
X Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub3;- alkoxy oder Alkenyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
Y Imino oder Oxy darstellt;
Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt; und
T (2S,3S)-2-Diphenylmethylchinuclidin-3-yl, (2S,3S)-2- Phenylpiperidin-3-yl oder (2S,3S)-2-Diphenylmethyl-1-azanorbornan-3-yl darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Halogen-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy darstellt; Y Imino darstellt und T (2S,3S)-2-Diphenylmethylchinuclidin-3-yl oder (2S,3S)-2-Phenylpiperidin-3-yl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Methyl, Isopropyl, Methoxy oder 2,2,2-Trifluorethyl darstellt; R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl darstellen und X Methoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethylmethoxy darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus
(2S,3S)-3-(6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-(6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-(1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-2-phenylpiperidin oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-[(7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salzen; und
(2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salzen.
5. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder dessen Salzen;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo- [2.2.2]octan oder dessen Salzen;
(2S,3S)-2-Diphenylmethyl-3-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin-7-yl)methylamino-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder dessen Salzen;
(2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salzen; und
(2S,3S)-3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidindihydrochlorid oder dessen Salzen.
6. Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer gastrointestinalen Erkrankung, einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, einer entzündlichen Erkrankung, Emesis, Harninkontinenz, Schmerz, Migräne oder Angiogenese.
DE69612003T 1995-07-07 1996-05-09 Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten Expired - Fee Related DE69612003T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9501359 1995-07-07
PCT/IB1996/000434 WO1997003066A1 (en) 1995-07-07 1996-05-09 Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69612003D1 DE69612003D1 (de) 2001-04-12
DE69612003T2 true DE69612003T2 (de) 2001-06-21

Family

ID=14126073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69612003T Expired - Fee Related DE69612003T2 (de) 1995-07-07 1996-05-09 Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6180647B1 (de)
EP (1) EP0840732B1 (de)
JP (1) JP3042894B2 (de)
AT (1) ATE199552T1 (de)
CA (1) CA2226292C (de)
DE (1) DE69612003T2 (de)
DK (1) DK0840732T3 (de)
ES (1) ES2155601T3 (de)
GR (1) GR3035774T3 (de)
MX (1) MX9800187A (de)
WO (1) WO1997003066A1 (de)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
TW436483B (en) * 1997-08-19 2001-05-28 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition or cosmetic composition for inhibiting skin erythema and/or skin pigmentation
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
GEP20043224B (en) * 1999-05-06 2004-04-26 Pfizer Prod Inc Substituted Benzolactam Compounds
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
BR0011284A (pt) * 1999-05-21 2002-03-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 1-trifluorometil-4-hidroxi-7-piperidinilaminometilcr omano
ATE257477T1 (de) * 1999-10-18 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7119207B2 (en) 2000-04-10 2006-10-10 Pfizer Inc Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
AP2002002647A0 (en) * 2000-04-10 2002-12-31 Pfizer Prod Inc Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (de) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Ein NK-3 rezeptorantagonisten und ein ZNS-penetrierende NK-1 rezeptorantagonisten enthaltende Zusammensetzung zur Behandlung von Depression und Angst
WO2002058695A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
GB0108982D0 (en) 2001-04-10 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003104203A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Cortical Pty Ltd Therapeutic molecules and methods-1
WO2004036461A2 (en) * 2002-10-14 2004-04-29 Battelle Memorial Institute Information reservoir
AU2005237520B2 (en) 2004-04-27 2012-01-19 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
US7541357B2 (en) 2004-07-15 2009-06-02 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1888050B1 (de) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur Behandlug von Krebs
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (de) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur Behandlung von Fettsäure-Synthese-Hemmern
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (de) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amidsubstituierte indazole als poly-(adp-ribose)-polymerase (parp)-hemmer
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090197878A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Wyeth SUBSTITUTED BENZO[d][1,3]OXAZIN-2(4H)-ONES AND RELATED DERIVATIVES AND THEIR USES FOR MODULATING THE PROGESTERONE RECEPTOR
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
EP2429293B1 (de) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company KRISTALLINE FORMEN VON (S)-7-([1,2,4]TRIAZOL[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLORPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLIN UND IHRE VERWENDUNG
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2601293B1 (de) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der catenin (cadherin-assoziiertes protein)-beta-1 (ctnnb1)- genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäuren (sina)
JP2013537423A (ja) 2010-08-17 2013-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2608669B1 (de) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2900241B1 (de) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuartige verbindungen als erk-hemmer
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (de) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8-substituierte purine als hdm2-inhibitoren
EP3041938A1 (de) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Kreisförmige polynukleotide
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
EP3706742B1 (de) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112021002267A8 (pt) 2018-08-07 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Inibidores de prmt5
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680283A (en) 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
PT675886E (pt) 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p

Also Published As

Publication number Publication date
EP0840732A1 (de) 1998-05-13
ES2155601T3 (es) 2001-05-16
GR3035774T3 (en) 2001-07-31
WO1997003066A1 (en) 1997-01-30
DK0840732T3 (da) 2001-04-17
CA2226292C (en) 2001-12-11
EP0840732B1 (de) 2001-03-07
ATE199552T1 (de) 2001-03-15
JPH11502861A (ja) 1999-03-09
MX9800187A (es) 1998-05-31
DE69612003D1 (de) 2001-04-12
CA2226292A1 (en) 1997-01-30
JP3042894B2 (ja) 2000-05-22
US6180647B1 (en) 2001-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69612003T2 (de) Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
DE69232588T2 (de) Kondensierte trizyklische, stickstoffenthaltende Verbindungen als Substanz P Rezeptor Antagonisten
DE69106365T2 (de) Chinuclidinderivate.
DE69223989T2 (de) Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten
DE69616817T2 (de) Substituierte benzylaminopiperloin verbindungen
DE69431751T2 (de) Benzylaminochinuclidinen mit ein durch ein heteronom substituiertes alkyl als substanz p antagoniste
DE69516524T2 (de) Therapeutisch verwendbare spiro-azabicyclische verbindungen
DE69224196T2 (de) 3-aminopiperidine derivate und verwandete stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
DE69329386T2 (de) Substituierte benzylaminoquinuclidine als substanz p antagonisten
DE69328975T2 (de) Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
DE69333143T2 (de) Substituierte chinuclidine als substanz p antagonisten
DE60014370T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
DE69232334T2 (de) Substituierte 3-aminochinuclidine
DE69208877T2 (de) Chinuclidinderivate
DE69111029T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
DE2243961C2 (de)
DE69614270T2 (de) 5-azabicyclo(3.1.0.)hexylalkyl-2-piperidone und - glutarimide als neurokinin receptor antagonisten.
DE69200921T2 (de) 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
DE3784401T2 (de) Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
DE69914594T2 (de) Aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
DE60313898T2 (de) Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
DD235872A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
DE9101348U1 (de) Trizyklisch-zyklische Amine als neue Cholinesterease-Inhibitoren
DE69425266T2 (de) Optisch aktive imidazolidinon-derivate und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee