DE69606601T2

DE69606601T2 - Verfahren zur herstellung von dicarbonsäure-dichlorid

Info

Publication number: DE69606601T2
Application number: DE69606601T
Authority: DE
Inventors: Nicola Desantis; Massimo Gatti; Marina Mauro; Felice Viscardi
Original assignee: Fructamine SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2000-07-06
Anticipated expiration: 2016-05-18
Also published as: NO970262L; ES2103253T3; IL118358A0; EP0773925A1; PL318284A1; JPH10503529A; IL118358A; HUP9700190A1; CZ18697A3; SI9620010B; GR970300028T1; HU216537B; EP0773925B1; AU5818896A; AU698623B2; JP4675355B2; DE69606601D1; PT773925E; CA2195634C; JP4012567B2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von S-5-[[2-(Acetyloxy)-1- oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid der Formel (I)
Die Verbindung der Formel (I) ist zuvor in dem Patent GB 1472050 beschrieben worden und als Zwischenstufe zur Herstellung von S-N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5- [(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid, im folgenden Verbindung A genannt, verwendet worden.
Die in dem oben genannten Patent beschriebene Herstellung der Verbindung der Formel (I) sieht die folgende Umsetzung, wie in Schema 1, vor. Schema 1
Gemäß GB 1472050 wird die Umsetzung von 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarbonsäuredichlorid (Verbindung der Formel (II)) mit 2,5 Äquivalenten S-(-)-[2- (Acetyloxy)]propionsäurechlorid in Dimethylacetamid bei 3 bis 5ºC durchgeführt.
Kürzlich wurde die Patentanmeldung GB 2271990 veröffentlicht, die ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) beschreibt, das durch die Verwendung einer Lewis-Säure in katalytischer Menge bei der Umsetzung nach Schema 1 gekennzeichnet ist. Nach den Autoren besteht die durch die Erfindung bewirkte Verbesserung in der quantitativen Umwandlung. Das Reaktionslösungsmittel kann verändert werden, wodurch die von der Entfernung des Dimethylacetamids herrührenden Nachteile vermieden werden.
Wie zuvor erwähnt, ist Verbindung A ein Produkt mit einem chiralen Zentrum und dessen Pharmacopoe-Standards (z. B. USP XXV; FU IX Hrsg.) ein minimales spezifisches optisches Drehvermögen im Bereich zwischen [α]&sup4;³&sup6;&sub2;&sub0; = -4,6º und -5,2º (c = 40, H&sub2;O) angeben.
Es wurde festgestellt, und dies ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Umsetzung gemäß Schema 1, wenn sie in Dimethylacetamid oder einem anderen aprotischen dipolaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure ausgeführt wird, zu einer Reaktionsmischung führt, die ein optisch und chemisch reines Endprodukt enthält.
Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein technisch günstiges Verfahren zur Reinigung dieser Reaktionsmischung, das das reine Produkt der Formel (I) in hoher Ausbeute und mit einem spezifischen optischen Drehvermögen im Bereich zwischen [α]D&sub2;&sub0; = -13,7º und -14,7º (c = 10, CH&sub3;CN) und mit einer chemischen Reinheit von höher als 99% ergibt. Wenn das genannte Produkt als Zwischenstufe in der Herstellung von Verbindung A verwendet wird, ergibt es ein Kontrastmittel, das die Pharmacopoe-Standards und insbesondere die auf das spezifische optische Drehvermögen bezogenen Standards erfüllt.
Deshalb ist der Anwendungsbereich der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), das die Umsetzung von S-(-)-[2-(Acetyloxy)]propionsäurechlorid und der Verbindung der Formel (II), 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid, in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure umfaßt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das aprotische dipolare Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N,N-Dimethylacetamid, N,N- Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid.
Besonders bevorzugt werden die Reaktionsbedingungen, bei denen die Halogenwasserstoffsäure als wasserfreies Gas in einem Molverhältnis von 0,1 : 3, bezogen auf das Produkt der Formel (II), zugesetzt wird.
Gleichermaßen bevorzugt sind die Reaktionsbedingungen, bei denen die Menge der Halogenwasserstoffsäure als ein Salz der oben genannten aprotischen dipolaren Lösungsmittel zugesetzt wird. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid von Dimethylacetamid.
Gleichermaßen bevorzugt sind die Reaktionsbedingungen, bei denen die Temperatur im Bereich zwischen 0 und 40ºC liegt.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Reinigung und Isolierung von S-5-[[2- (Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid, das aus der Umsetzung zur Herstellung desselben stammt.
Es wurde festgestellt, daß die Verdünnung der Reaktionsmischung, die das Endprodukt und das aprotische dipolare Lösungsmittel enthält, mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Estern der Essigsäure mit linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkoholen, sekundären oder tertiären, linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkoholen, Mono-, Di- oder Polychlor(C&sub1;-C&sub4;)-alkanen, gefolgt von der Zugabe von Wasser, die Isolierung des gewünschten Produkts in hervorragender Ausbeute und die Entfernung des aprotischen dipolaren Lösungsmittels in einfacher und vollständiger Weise erlaubt und ein Produkt ergibt, das alle notwendigen physikalisch-chemischen Eigenschaften besitzt, um die Herstellung von Verbindung A in Übereinstimmung mit Pharmacopoe-Standards durchzuführen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Reinigung und Isolierung von S-(-)-5-[[2- (Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid, das folgende Stufen umfaßt:
- die Verdünnung der Reaktionsmischung mit Estern der Essigsäure mit linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkoholen oder Mono-, Di- oder Polychlor(C&sub1;-C&sub4;)alkanen in einem Verhältnis zwischen Verdünnungslösungsmittel und dem aprotischen dipolaren Lösungsmittel von 0,3 : 1 bis 2,5 : 1 Gew./Gew.;
- die Extraktion des aprotischen dipolaren Lösungsmittels mit Wasser in einem Verhältnis von Wasser zu Verdünnungslösungsmittel im Bereich von 0,5 : 1 bis 4 : 1 Gew./Gew.;
- das Ausfällen des Produkts mit Wasser.
Besonders bevorzugt sind die Lösungsmittel ausgewählt aus Propylacetat, n-Butylacetat und Methylchloroform.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Reinigung der Reaktionsmischung vorteilhafterweise unter Verwendung eines alternativen Verfahrens durchgeführt werden kann, das auf der Verwendung eines kontinuierlichen Extraktors beruht, der an den beiden Enden mit dem gleichen Lösungsmittel wie für die Verdünnung der Reaktionsmischung verwendet und mit Wasser sowie auf einer Zwischenplatte mit der Reaktionsmischung beschickt wird. Das Produkt wird durch Konzentrierung der Lösungsmittelphase isoliert. Auch in diesem Fall erfüllt das Produkt die gewünschten physikalisch-chemischen Reinheitsstandards.
Was die Verwendung von sekundären oder tertiären, linearen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoholen betrifft, kann die Verdünnung entweder durch Zugabe des ausgewählten Lösungsmittels zu der Reaktionsmischung oder durch Zugabe der Reaktionsmischung zu der wäßrig alkoholischen Lösung, die den ausgewählten Alkohol enthält, durchgeführt werden, wobei das Verhältnis von Verdünnungslösungsmittel zu dem in der Reaktionsmischung vorhandenen aprotischen dipolaren Lösungsmittel stets im Bereich von 0 bis 1,5 Gew./Gew., vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 0,6 Gew./Gew. liegt.
Die folgenden Beispiele der Ausführung der Erfindung dienen der Erläuterung und beschränken den Anwendungsbereich der Erfindung in keiner Weise. BEISPIEL 1 (S)-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarbonsäuredichlorid

A) S-(-)-[2-(Acetyloxy)]propionsäurenatriumsalz

560 g Natrium-S-(-)-lactat werden in 1,5 kg Essigsäure aufgelöst. 180 g HCl (35 bis 38% Gew./Gew.) und 650 g Essigsäureanhydrid werden unter Rühren zugegeben, ohne daß die Temperatur 40ºC übersteigt. Die Lösung wird auf 20ºC abgekühlt, und 20 g wasserfreies Natriumacetat werden unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die resultierende Suspension wird durch Celite gefiltert, und der Filter wird mit 50 g Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wird durch Vakuumdestillation einer durch Essigsäure/Essigsäureanhydrid (5 bis 12% Anyhdrid) gebildeten Mischung konzentriert. Das Konzentrat, das dem gewünschten Produkt entspricht, wird in der folgenden Stufe als solches verwendet.

B) S-(-)-[2-(Acetyloxy)]propionsäurechlorid

640 g technisches SOCl&sub2; werden tropfenweise zu dem in Stufe A) erhaltenen Konzentrat zugegeben, bei einer Temperatur von 80ºC, indem man während dieser Phase eine Temperatur von 65 bis 70ºC aufrechterhält. Am Ende der Zugabe wird das überschüssige SOCl&sub2; durch Konzentrierung unter Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wird bei einer Temperatur von 45 bis 70ºC und einem Druck von 11 bis 15 mmHg destilliert. 677 g des Produkts werden erhalten.
Ausbeute: 90%
Gaschromatographie: 99,5%
[α]D&sub2;&sub0; = -35,8º (für das Produkt)
¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR- und MS-Spektren sind mit der Struktur konsistent.

C) 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure

325 g 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure (im Handel erhältliches Produkt) werden mit 2,8 1 Wasser in einen Reaktor gegeben. Es wird auf 60 bis 70ºC erhitzt, und das Ausgangsprodukt wird durch Zugabe von 410 g 30%igem NaOH aufgelöst. Dann werden 10 g Aktivkohle zugegeben; die Aufschlämmung wird filtriert, und der Filter wird mit 200 ml Wasser gewaschen.
8 g Pd/C 5% (im Handel erhältliches Produkt) werden dann zugegeben und mit ungefähr 0,01 m³ Stickstoff vorbehandelt. 0,1 m³ Wasserstoff werden unter einem Druck von 30 kPa zugegeben. Die Temperatur erreicht spontan 50ºC und wird durch Kühlen aufrechterhalten. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufhört, wird die Reaktion 1 h lang unter Druck belassen, und dann wird der restliche Wasserstoff durch Waschen mit 0,02 m³ Stickstoff entfernt. Die Suspension wird gefiltert und der Filter mit 100 ml Wasser gewaschen, was ca. 3,85 kg einer das Natriumsalz von 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure enthaltenden Lösung ergibt.

D) 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure

In ein mit 2,75 l Wasser gefülltes Reaktionsgefäß werden nacheinander 0,08 kg HCl (34% Gew./Gew.), 3,85 kg Lösung des Natriumsalzes von S-Amino-1,3-benzoldicarbonsäure, die von der vorhergehenden Umsetzung stammt, und 375 g H&sub2;SO&sub4; (1 : 1 wäßrige Lösung) zugegeben. Der Inhalt wird auf 70ºC erhitzt und über einen Zeitraum von 3 h werden 1,35 kg einer Lösung von ICl in HCl (44,5% Iod, Molverhältnis ICl : HCl = 1 : 1) (im Handel erhältliches Produkt) zugegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Lösung auf 90ºC erhitzt und die Temperatur für 6 h aufrechterhalten. Dann wird der Inhalt auf 60ºC abgekühlt und in ein anderes Reaktionsgefäß überführt, wo er auf 30ºC abgekühlt wird. Die Aufschlämmung wird durch Zugabe von 45 g Natriumbisulfit unter Rühren entfärbt, dann zentrifugiert, und das Produkt wird mit 0,3 kg Wasser gewaschen, was 935 g des gewünschten nassen Produkts ergibt. Nach dem Trocknen werden 830 g des gewünschten Produkts erhalten.
Gesamtausbeute (an wasserfreiem Produkt) der zwei Stufen: 95,0%
Wassergehalt: 2%
Potentiometrische Gehaltsbestimmung: 99,3%
¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR- und MS-Spektren sind mit der Struktur konsistent.

E) 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid

Ein Gemisch von 1,2 kg der Verbindung D), 6 g Chinolin und 970 g Dodecan wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre auf 65 bis 70ºC erhitzt. Dann werden innerhalb von 2 h 500 bis 600 g eines SOCl&sub2;/10%-n-Dodecangemisches zugegeben, und dann wird innerhalb von 4 bis 6 h 1 kg SOCl&sub2; zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 65 und 70ºC gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, wird der Inhalt innerhalb von 2 h auf 80 bis 85ºC erhitzt und die Temperatur 6 h aufrechterhalten, um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wird der Inhalt auf 40 bis 50ºC abgekühlt, und die Temperatur wird unter Rühren bei 80 bis 85ºC gehalten, wobei eine SOCl&sub2;/10%-n-Dodecanmischung, die wiederverwendet werden kann, abdestilliert wird.
Der Druck wird mit Stickstoff auf den Normalwert gebracht, der Inhalt wird auf eine Temperatur von weniger als 55ºC abgekühlt und weiterhin unter Stickstoffatmosphäre und Rühren werden 1,3 kg Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 40 und 50ºC gehalten wird.
Dann werden 280 bis 240 g NaOH zugegeben (13 bis 15%ige wäßrige Lösung), während die Temperatur auf ca. 60ºC ansteigt und der resultierende pH-Wert schließlich 2,5 bis 3 beträgt. Es werden 300 g Wasser zugegeben, und der pH-Wert wird durch Zugabe von 690 bis 590 g NaOH (13 bis 15%ige wäßrige Lösung) auf 6 eingestellt; die Mischung wird dann mit 150 bis 180 g Wasser verdünnt, bei einer Temperatur von 30ºC.
Die Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre filtriert und das nasse Produkt mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird bei 50 bis 65ºC getrocknet, was 1,237 kg des gewünschten Produkts ergibt.
Ausbeute an wasserfreiem Produkt: 95,6%
Wassergehalt: 1%
HPLC: 98,5%
Stationäre Phase: Säule E. Merck Lichrospher®-RP-18 5 um 4 mm · 12,5 cm
Mobile Phase: Gradientenelution
A = Wasser.
B = CH&sub3;CN
min % B
0 60
3 60
12 80
19 80
20 60
Durchfluß: 1,2 ml min&supmin;¹
Temperatur: 30ºC
UV-Detektion: 240 nm
¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR- und MS-Spektren sind mit der Struktur konsistent.

F) (S)-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid

700 g der Verbindung (E) werden bei Raumtemperatur und unter Rühren in 1 kg Dimethylacetamid aufgelöst, und nach Abkühlen auf 15ºC werden 15 g HCl(g) zugegeben. Dann werden innerhalb von 4 h 288 g der Verbindung (B) zugegeben, und die Temperatur wird zwischen 8 und 15ºC gehalten. Die Reaktion ist beendet, nachdem die Lösung 30 bis 40 h lang bei einer Temperatur von 6 bis 15ºC gehalten wird.
Unter Rühren werden innerhalb von 5 min 488 g n-Butylacetat und 1,28 kg Wasser zugegeben. Dann wird das Rühren für 15 min unterbrochen, um die Phasen zu trennen. Die untere organische Phase besteht aus n-Butylacetat, Endprodukt und einer geringen Menge Dimethylacetamid. Nach der Trennung wird der pH-Wert durch Zugabe von 450 g 5%iger NaHCO&sub3;- Lösung auf 4 eingestellt. Dann werden unter Rühren 405 g Wasser zugegeben, was eine Suspension ergibt, die filtriert wird. Das nasse Produkt wird mit 42,5 g n-Butylacetat und mit zwei Portionen von zusammen 600 g Wasser gewaschen. Die gleichen Arbeitsvorgänge werden mit den zwei verbleibenden Teilen der organischen Phase durchgeführt. Das nasse Endprodukt wird bei einer Temperatur von 55ºC getrocknet, was 755 g des gewünschten Produkts ergibt.
Ausbeute an wasserfreiem Produkt: 90,0%
Wassergehalt: 1%
[α]D&sub2;&sub0; = -14,2º (c = 10, CH&sub3;CN)
HPLC: 99,2%
Stationäre Phase: Säule E. Merck Lichrospher®-RP-18 5 um 4 mm · 12,5 cm
Mobile Phase: Gradientenelution
A = Wasser
B = CH&sub3;CN
min %B
0 45
3 45
9,5 45
15 100
17 45
Durchfluß: 1,0 ml min&supmin;¹
Temperatur: 30ºC
UV-Detektion: 245 nm
¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR- und MS-Spektren sind mit der Struktur konsistent.

BEISPIEL 2

Herstellung von S-(-)-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid in Gegenwart des Hydrochlorids von Dimethylacetamid (DMAC.HCl)

Bei einer Temperatur von 15 bis 17ºC werden 362 g S-(-)-[2-(Acetyloxy)]- propionsäurechlorid unter Rühren in 657 g Dimethylacetamid (DMAC) und 31 g DMAC. HCl aufgelöst. Dann wird innerhalb von 2 h eine Lösung von 894 g 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarbonsäuredichlorid in 657 g DMAC zu der vorhergehenden Lösung zugegeben, während die Temperatur bei 17ºC gehalten wird. Die Umsetzung ist nach 20 h bei einer Temperatur von 17ºC vollständig.
Es werden 1300 g n-Butylacetat zugegeben, und das meiste DMAC schlägt sich nieder.
Das Hydrochlorid wird durch Filtration entfernt.
Die Arbeitsvorgänge der Extraktion und des Waschens werden in einer mit rotierenden und pulsierenden Platten versehenen kontinuierlichen Extraktionssäule von 45 mm Durchmesser (LABORTEC TK 40/15) durchgeführt, die wie folgt beschickt wird:
Die Lösungen werden durch 3 dosierende Impulspumpen PROMINENT und eine peristaltische Pumpe WATSON MARLOW 503U mit 3,2-mm-Schläuchen (für n-Butylacetat) zugeführt.
Die Pulsierungs- und Rotationsgeschwindigkeiten werden auf 60% und 20% eingestellt. Die Querschnittsfläche des Extraktors ist ca. 16 cm² und wird teilweise durch das Rührsystem eingenommen; die durchschnittliche freie Querschnittsfläche beträgt 10 cm².
Die Extraktion dauert 1 h und 30 min bei einer Temperatur unterhalb von 30ºC, wobei n-Butylacetat als kontinuierliche Phase beibehalten wird. Die am Schluß vorliegende organische Phase wird konzentriert, indem zunächst bei 20 Torr und bei 27ºC heterogenes azeotropes H&sub2;O/n-Butylacetat-Gemisch und dann bei 35ºC nur organisches Lösungsmittel abdestilliert wird. Während der letzten Stufe der Konzentrierung schlägt sich das gewünschte Produkt nieder. Nach Abkühlung wird das Produkt filtriert. Nach dem Trocknen werden 925 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute an wasserfreiem Produkt: 87%
HPLC: 99,0%
Physikalisch-chemische Eigenschaften sind mit den zuvor beschriebenen konsistent.

BEISPIEL 3

Alternative Reinigung von S-(-)-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarbonsäuredichlorid

680 g S-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichloridlösung (hergestellt nach Beispiel 1) werden mit 550 ml CH&sub3;CCl&sub3; verdünnt. Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 17 bis 18ºC abgekühlt, und der pH-Wert wird durch Zugabe von 30%iger NaOH-Lösung auf 6 bis 6,2 eingestellt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 25ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch, das NaCl enthält, wird mit 500 ml Wasser verdünnt und 30 min lang gerührt. Die zwei Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in Wasser gegossen, wobei die Ausfällung des Produkts eintritt. Die Lösung wird 1 h bei 20 bis 23ºC gerührt und dann unter Druck filtriert, wobei zunächst mit CH&sub3;CCl&sub3; und dann mit Wasser gewaschen wird. Es werden 267 g des gewünschten Produkts erhalten.
Isolierte Ausbeute. 95%
Die Eigenschaften sind mit den zuvor beschriebenen konsistent.

BEISPIEL 4

680 g S-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichloridlösung (hergestellt nach Beispiel 1) werden mit 256 g tBuOH verdünnt. 1040 g 7%ige NaOH-Lösung werden bei 30ºC tropfenweise bis zum pH-Wert 4,5 bis 5,5 zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Aufschlämmung bei Kontrolle des pH-Werts 1 h lang gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 256 g des gewünschten Produkts erhalten.
Isolierte Ausbeute: 89,0%
Physikalisch-chemische Eigenschaften sind mit den zuvor beschriebenen konsistent.

BEISPIEL 5

680 g S-5-[[2-(Acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichloridlösung (hergestellt nach Beispiel 1) werden bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC tropfenweise zu einer wäßrig-alkoholischen Lösung von 496,4 g t-Butanol (30 Gew.-%) gegeben. Gleichzeitig werden ca. 612 g 7%iges NaOH zugegeben, um den pH-Wert zwischen 3,5 und 5,5 zu halten.
Nach Ende des Zutropfens wird die Aufschlämmung unter Rühren 1 h lang bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4,5 gehalten. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 271 g des gewünschten Produkts erhalten.
Isolierte Ausbeute: 95%
Physikalisch-chemische Eigenschaften sind mit den zuvor beschriebenen konsistent.

BEISPIEL 6

Dem Verfahren von Beispiel 4 folgend wird tBuOH durch 2-BuOH ersetzt, was 241 g des gewünschten Produkts ergibt.
Isolierte Ausbeute: 85,0%
Physikalisch-chemische Eigenschaften sind mit den zuvor beschriebenen konsistent.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von S-(-)-5-[(2-(Acetyloxy)- 1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid der Formel (I)

umfassend die Umsetzung von S-(-)-(2-(Acetyloxy)]propionsäurechlorid und 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenwasserstoffsäure als Gas zu der Lösung von 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid vor der Zugabe des S-(-)-[2-(Acetyloxy)]propionsäurechlorids zugesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zugegebene Halogenwasser-stoffsäure Salzsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das HCl-Gas im Molverhältnis von 0,1 bis 3 zugesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische organische Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, ausgewählt ist und vorzugsweise N,N-Dimethylacetamid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rd als Hydrochlorid von Dimethylacetamid zugesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrochlorid von Dimethylacetamid im Molverhältnis von 0,1 bis 3 zugesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 40ºC liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) ent sprechend den folgenden Stufen danach gereinigt und isoliert wird:

- Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einer oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus: Estern der Essigsäure mit linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkoholen oder Mono-, Di- oder Polychlor-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkanen, wobei das Verhältnis Verdünnungslösungsmittel zu aprotischem dipolarem Lösungsmittel, das in dem Reaktionsgemisch anwesend ist, im Bereich von 0,3 : 1 bis 2,5 : 1 G/G liegt;

- Extraktion mit Wasser im Verhältnis Wasser zu Verdünnungslösungsmittel im Bereich von 0,5 bis 4 G/G;

- Ausfällung des Produkts mit Wasser.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel aus Propylacetat, n-Butylacetat und Methylchloroform ausgewählt sind.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion mit Wasser in einem kontinuierlichen Extraktor durchgeführt wird, der mit dem gleichen Lösungsmittel wie für die Verdünnung verwendet und mit Wasser an den Enden und mit dem Gemisch, verdünnt auf einer Zwischenplatte, beschickt wird, und daß das Produkt durch Konzentrierung der Lösungsmittelphase isoliert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) ent sprechend den folgenden Stufen danach gereinigt und isoliert wird:

- Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkohol in einem Verhältnis Verdünnungslösungsmittel zu aprotischem dipolarem Lösungsmittel, das in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist, im Bereich von 0,1 : 5 G/G;

- Ausfällung des Produkts mit Wasser.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) entsprechend den folgenden Stufen danach gereinigt und isoliert wird:

- Zugabe des Reaktionsgemisches zu einer hydroalkoholischen Lösung, enthaltend einen linearen oder verzweigten (C&sub3;-C&sub5;)-Alkohol in einem Verhältnis Verdünnungslösungsmittel zu aprotischem dipolarem Lösungsmittel, das in dem Reaktionsgemisch enthalten ist, von 0 bis 1,5 G/G.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol aus der Gruppe, bestehend aus Isopropanol, tert.-Butanol und sec.-Butanol, ausgewählt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholmenge einem Verhältnis Verdünnungslösungsmittel zu aprotischem dipolarem Lösungsmittel, das in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist, im Bereich von 0,3 bis 0,6 G/G entspricht.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das in dem Reaktionsgemisch vorhandene aprotische dipolare Lösungsmittel N,N'-Dimethylacetamid ist.

17. Verfahren zur Herstellung von S-(-)-5-[[2-(Acetyloxy)- 1-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid nach folgenden Stufen hergestellt wird:

a) katalytische Hydrierung von 5-Nitro-1,3-benzoldicarbonsäure in neutraler oder basischer Umgebung unter Erhalt einer wäßrigen Lösung des 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalzes;

b) direkte Iodierung der 5-Amino-1,3-benzoldicarbonsäurenatriumsalzlösung, die von der Stufe a) herrührt, ohne weitere Reinigung mit einer Lösung von ICl in HCl, wobei die 5-Amino-1, 3-benzoldicarbonsäurenatriumsalzlösung zuvor mit HCl und H&sub2;SO&sub4; versetzt worden ist, um 5- Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäure zu ergeben;

c) Chlorierung des 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorids in heterogener Phase zwischen 5- Amino-2,4,6-triiod-1, 3-benzoldicarbonsäure und Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus linearen oder verzweigten (C&sub7;-C&sub1;&sub6;)-Kohlenwasserstoffen, aromatischen (C&sub7;-C&sub8;)-Kohlenwasserstoffen, 1,1,1-Trichlorethan, n-Butylacetat, Diglyme (Diethylenglycoldimethylether), und in Gegenwart einer katalytischen Menge eines tertiären Amins zum Erhalt von 5-Amino- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid.