DE69601765T2 - Extrakt von Iridaceen und Zusammensetzungen, die ihn enthalten - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae (Schwertliliengewächse) enthalten, die Verwendung dieser Extrakte als CGRP-Antagonisten und/oder Antagonisten der Substanz P und ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung unter Verwendung dieser Zusammensetzungen.
• Nach Kenntnis der Anmelderin wurden Extrakte von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae im Stand der Technik nur im Hinblick auf Eigenschaften beschrieben, die nicht den Eigenschaften entsprechen, die von der Anmelderin aufgefunden wurden.
• Garnier beschreibt in "Ressources medicinales de la flore française" (1961, Vigot Freres, S. 277-285) einen Saffranextrakt als Emmenagogum und Antispasmodikum.
• Die Patentanmeldung JP-A-07173148 beschreibt Extrakte von Iridaceae, die Genistein enthalten, eine Verbindung, die eine östrogene Wirkung, eine antibakterielle Wirkung, eine Wirkung als Antioxidationsmittel und/oder eine Wirkung als Antineoplastikum aufweist.
• Die japanische Patentanmeldung JP-A-62289509 beschreibt kosmetische Zusammensetzungen, die das Frisieren der Haare erleichtern sollen und die mindestens einen Extrakt von Iridaceae enthalten.
• Die japanische Patentanmeldung JP-A-62061924 beschreibt Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, die einen Tri dacea-Extrakt enthalten und zur Bekämpfung von rauher Haut bestimmt sind.
• Da die Anmelderin nach umfangreichen Untersuchungen spezielle Eigenschaften von Iridacea-Extrakten (Substanz P- Antagonist, CGRP-Antagonist) zeigen konnte, schlägt sie die Verwendung mindestens eines Extrakts von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae als Antagonist der Substanz P und/oder CGRP-Antagonist in kosmetischen Zusammensetzungen oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen vor.
• Der Ausdruck "Zellen von Iridaceae" soll im folgenden als "Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae" verstanden werden. Ferner soll der Ausdruck "Extrakt von Iridaceae" als "Extrakt von Zellen von Iridaceae" und daher als "Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae" verstanden werden.
• Der Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae kann ein Extrakt sein, der aus einem beliebigen pflanzlichen Material hergestellt ist, das aus der Familie der Iridaceae stammt, wobei das Material invitro kultiviert wurde.
• Der Selektionsdruck, der durch die physikalisch-chemischen Bedingungen während des Wachstums der Pflanzenzellen invitro auferlegt wird, ermöglicht es, ein standardisiertes und während des ganzen Jahres verfügbares pflanzlichen Materials zu erhalten, im Gegensatz zu Pflanzen, die in-vivo kultiviert werden.
• Unter Kultur in-vitro werden sämtliche dem Fachmann bekannte Verfahren verstanden, die es ermöglichen, auf künstlichem Wege eine Pflanze oder ein Pflanzenteil zu erzeugen.
• Es kann sich demnach bei dem Extrakt erfindungsgemäß beispielsweise um einen Extrakt von Organen oder von Organzellen mindestens einer in-vitro kultivierten Iridacea (Wurzeln, Stiele, Blätter) oder auch um einen Extrakt undifferenzierter Zellen mindestens einer Iridacea handeln.
• Es wird vorzugsweise ein Extrakt verwendet, der aus invitro kultivierten, undifferenzierten Zellen hergestellt ist.
• Unter undifferenzierten Pflanzenzellen werden beliebige Pflanzenzellen verstanden, die keinerlei Merkmale einer besonderen Spezialisierung aufweisen und die für sich und unabhängig von anderen Zellen lebensfähig sind. Diese undifferenzierten Pflanzenzellen sind gegebenenfalls beim Einwirken einer Induktion zu beliebigen, ihrem Genom entsprechenden Differenzierungen imstande.
• In Abhängigkeit von der gewählten Kulturmethode und insbesondere in Abhängigkeit von dem gewählten Kulturmedium ist es möglich, aus ein und demselben Explantat undifferenzierte Pflanzenzellen zu erhalten, die unterschiedliche Eigenschaften aufweisen.
• Die Familie der Iridaceae (Schwertliliengewächse oder Irideen) umfaßt etwa 750 Arten.
• Die Pflanzen aus der Familie der Iridaceae werden vor allem wegen ihrer Aromen und als Zierpflanzen verwendet.
• Von den Gattungen der Iridaceae, die erfindungsgemäß verwendbar sind, können beispielhaft die Gattungen Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium oder auch Hermodactylus genannt werden.
• Von den verwendbaren Pflanzenmaterialien können die Materialien genannt werden, die von Iris germanica, Iris florentina, Iris pallida, Crocus versicolor, Romulea bulbucodium oder auch Gladiolus communis stammen.
• Erfindungsgemäß wird vor allem ein Pflanzenmaterial verwendet, das von der Gattung Iris stammt, und insbesondere wird ein von Iris pallida stammendes pflanzliches Material verwendet.
• Gemäß der Erfindung kann jedes, dem Fachmann bekannte Extraktionsverfahren verwendet werden.
• Es können insbesondere die alkoholischen, insbesondere die ethanolischen Extrakte, und die wäßrig-alkoholischen Extrakte genannt werden.
• Es kann ferner ein Extrakt verwendet werden, der nach der in der französischen Patentanmeldung Nr. 95-02379 beschriebenen Methode hergestellt ist.
• Danach wird in einem ersten Schritt das Pflanzenmaterial auf kaltem Wege in einer wäßrigen Lösung zerkleinert, in einem zweiten Schritt werden die suspendierten Partikel aus der wäßrigen Lösung des ersten Schritts entfernt und in einem dritten Schritt wird die wäßrige Lösung des zweiten Schritts sterilisiert. Diese wäßrige Lösung stellt den Extrakt dar.
• Der erste Schritt kann vorteilhaft auch durch einfaches Einfrieren des Pflanzenmaterials (beispielsweise bei -20ºC) ersetzt werden, wonach eine wäßrige Extraktion entsprechend des oben beschriebenen zweiten und dritten Schrittes durchgeführt wird.
• Ein Beispiel zur Herstellung eines erfindungsgemäß verwendbaren Extraktes ist im übrigen in den Beispielen angegeben.
• Die Erfindung betrifft ferner eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens einen oben definierten Extrakt eines Pflanzenmaterials mindestens einer Iridacea als Wirkstoff enthält.
• Unter Wirkstoff werden beliebige Moleküle oder Extrakte verstanden, die die Funktionsweise mindestens eines gegebenen biologischen Systems modifizieren oder modulieren können.
• Bei Säugetieren sind Polypeptide aus der Gruppe der Tachykinine vorhanden, die schnelle Kontraktionen der glatten Muskulatur hervorrufen. Von den Verbindungen aus dieser Gruppe können Neurokinin β, Neurokinin α und die Substanz P genannt werden.
• Die Substanz P ist ein Polypeptid (Undecapeptid), das durch eine Nervenendigung gebildet und freigesetzt wird. Die Substanz P ist speziell in Neuronen sowohl des zentralen Nervensystems als auch der peripheren Organe lokalisiert. Beiden überaus zahlreichen Organen oder Geweben, die Substanz P-Neuronenafferenzen empfangen, handelt es sich insbesondere um die Speicheldrüsen, den Magen, die Bauchspeicheldrüse, den Darm (hier wird die Substanz P vom Meissner-Nervenplexus und Auerbach-Nervenplexus überlagert), das kardiovaskuläre System, die Schilddrüse, die Haut, die Iris, die Ziliarkörper, die Harnblase und natürlich das Zentralnervensystem und das periphere Nervensystem.
• Da die Substanz P überall vorhanden ist, sind sehr viele Störungen mit einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung der Substanz P verbunden.
• Die Substanz P ist insbesondere bei der Schmerzleitung, Erkrankungen des Zentralnervensystems (beispielsweise Angstzustände, Psychosen, Neuropathien, neurodegenerative Störungen vom Typ der Alzheimer-Altersdemenz, Demenz bei Aidskranken, Parkinson-Krankheit, Down-Syndrom, Korsakow- Syndrom, multiple Sklerose, Schizophrenie), Atemwegserkrankungen (beispielsweise Bronchopneumonie), Entzündungen (beispielsweise rheumatoide Polyarthritis), allergischen Syndromen (beispielsweise Asthma, Rhinitis allergica, allergische Pharyngitis, Urtikaria, Dermatitis mit Ekzemen), Erkrankungen des Magen-Darmtrakts (beispielsweise Geschwüre, Colitis, Crohn-Krankheit), Hauterkrankungen (wie beispielsweise Psoriasis, Erkrankungen mit Pruritus, Herpes, Photodermatosen, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Lichen, Prurigo, Pruritus, Erythemen, insbesondere durch Licht ausgelöste Erytheme, Insektenstiche), Fibrosen und weitere Störungen bei der Kollagenbildung (beispielsweise Sklerodermie), kardiovaskulären Störungen, vasospastischen Störungen (wie beispielsweise Migräne, Raynaud-Syndrom), immunologischen Störungen, Störungen des Harntrakts (wie beispielsweise Inkontinenz, Cystitis), rheumatischen Krankheiten, verschiedenen dermatologischen Krankheiten (wie Ekzemen) und ophthalmologischen Erkrankungen (wie Konjunktivitis, Uveitis, Pruritus am Auge, Augenschmerzen, Reizungen) beteiligt.
• Die Verwendung eines Antagonisten der Substanz P stellt eine therapeutisch wirksame Alternative bei allen obengenannten Erkrankungen dar.
• Unter Antagonist der Substanz P werden beliebige Verbindungen verstanden, die befähigt sind, die biologische Wirkung der Substanz P teilweise oder sogar vollständig zu inhibieren.
• Eine Substanz muß als Antagonist der Substanz P insbesondere eine entsprechende pharmakologische Antwort (mit und ohne Fixierung an den Substanz P-Rezeptor) insbesondere bei einem der folgenden Tests hervorrufen:
• - Der Antagonist muß die Extravasation von Plasma durch die Gefäßwand vermindern, die durch Capsaicin oder eine antidrome Nervenstimulierung hervorgerufen wird, oder
• - der Antagonist muß eine Inhibierung der durch die Verabreichung der Substanz P hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur hervorrufen.
• Derzeit werden Antagonisten der Substanz P zur Behandlung der obengenannten Störungen verwendet. Hierzu sei als Referenz auf folgende Dokumente verwiesen: US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569, GB-A-2216529, EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/0l169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-92/09116, EP-A-522808 und WO-A-93/01165.
• Die obengenannten Dokumente ziehen jedoch weder in Betracht noch schlagen sie vor, daß ein Extrakt mindestens einer Iridacea eine Wirksamkeit als Antagonist der Substanz P, wie oben definiert, aufweisen könnte und daher insbesondere zur Behandlung der obengenannten Störungen verwendet werden kann.
• Die Anmelderin hat festgestellt, daß ein Extrakt mindestens einer Iridacea den oben definierten Kriterien für einen Antagonisten der Substanz P entspricht und daher als Antagonist der Substanz P verwendet werden kann.
• Das CGRP ist ein Polypeptid, das von Nervenendigungen gebildet und freigesetzt wird. Das CGRP ist speziell in sensitiven Nervenfasern (Fasern C) lokalisiert. Bei den überaus zahlreichen Organen oder Geweben, die CGRP-Neuronenafferenzen empfangen, handelt es sich insbesondere um die Speicheldrüsen, den Magen, die Bauchspeicheldrüse, den Darm, das kardiovaskuläre System, die Schilddrüse und die Haut.
• Da das CGRP überall vorhanden ist, sind sehr viele pathologischen Störungen mit einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung von CGRP verbunden.
• Es handelt sich insbesondere um Erkrankungen der Atemwege und Entzündungen, allergische Erkrankungen und Störungen der Haut, insbesondere dermatologische Erkrankungen, wie Ekzeme, Prurigo und Rosacea.
• Die Verwendung eines CGRP-Antagonisten stellt eine therapeutisch wirksame Alternative bei allen obengenannten Erkrankungen dar.
• Unter CGRP-Antagonisten werden beliebige Verbindungen verstanden, befähigt sind, die biologische Wirkung des CGRP teilweise oder sogar vollständig zu inhibieren.
• Als CGRP-Antagonist muß eine Substanz insbesondere eine entsprechende pharmakologische Antwort (mit und ohne Fixierung an den CGRP-Rezeptor) insbesondere bei einem der folgenden Tests hervorrufen:
• - Der Antagonist muß die durch Capsaicin und/oder eine antidrome elektrische Stimulierung (an einen afferenten Nerv angelegt) hervorgerufene Vasodilatation verringern und/oder
• - der Antagonist muß die Freisetzung von CGRP aus den sensitiven Nervenfasern inhibieren und/oder
• - der Antagonist muß eine Inhibierung der durch CGRP hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur des Samenleiters hervorrufen.
• Von den bekannten CGRP-Antagonisten können beispielsweise CGRP 8-37 (Aminosäuresequenz 8 bis 37 des N-terminalen Teils von CGRP) oder auch die anti-CGRP-Antikörper genannt werden.
• Bis heute wurde weder in Betracht gezogen noch vorgeschlagen, daß ein Extrakt mindestens einer Iridacea eine Aktivität als CGRP-Antagonist aufweisen könnte.
• Die Anmelderin hat festgestellt, daß ein Extrakt mindestens einer Iridacea den oben definierten Kriterien für einen CGRP-Antagonisten entspricht und daher als CGRP-Antagonist verwendet werden kann.
• Im vorstehenden Text wurden Beispiele für Störungen angegeben, die mit einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung der Substanz P oder einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung von CGRP verbunden sind.
• Die Erfindung betrifft daher kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens einen Extrakt eines Pflanzenmaterials mindestens einer Iridacea enthalten und die zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, Atemwegserkrankungen, allergischen Syndromen, Entzündungen, Schmerzen, Erkrankungen des Magen- Darm-Trakts, Hauterkrankungen, Fibrosen, Störungen der Kollagenbildung, kardiovaskulären Störungen, vasospastischen Störungen, immunologischen Erkrankungen und/oder Störungen des Harntrakts dienen sollen.
• Es ist auf dem Gebiet der Störungen der Haut bekannt, daß bestimmte Hauttypen empfindlicher sind als andere. Die Symptome bei empfindlicher Haut waren jedoch bis heute schlecht charakterisiert, und das Problem dieses Hauttyps ist daher schlecht definiert; der für die Sensibilität der Haut verantwortliche Prozeß ist nicht genau bekannt. Es wird von einigen vermutet, daß es sich bei empfindlicher Haut um einen Hauttyp handelt, der auf kosmetische Produkte reagiert, von anderen, daß es sich um einen Hauttyp handelt, der auf mehrere/äußere Faktoren reagiert, die in keinem engen Zusammenhang mit kosmetischen Produkten stehen. Im übrigen werden die empfindlichen Hauttypen den allergischen Hauttypen gleichgesetzt.
• Es wurden verschiedene Tests entwickelt, um empfindliche Haut zu erfassen, beispielsweise die Tests gegenüber Milchsäure oder DMSO, die als reizende Substanzen bekannt sind: siehe beispielsweise den Artikel von K. Lammintausta und Kollegen, Dermatoses 36, 1988, S. 45-49, und den Artikel von T. Agner und J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology 14, 1989, S. 214-217.
• Aufgrund der mangelnden Kenntnis der Merkmale empfindlicher Haut war es bis heute sehr schwierig und sogar unmöglich, diesen Hauttyp zu behandeln. Empfindliche Haut wurde indirekt behandelt, beispielsweise indem die Verwendung von Produkten mit reizenden Eigenschaften, wie grenzflächenaktiven Stoffen, Konservierungsmitteln oder Parfums, sowie die Verwendung von verschiedenen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffen in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingeschränkt wurde.
• Nach umfangreichen klinischen Tests konnte die Anmelderin die mit empfindlicher Haut verbundenen Symptome bestimmen. Diese Symptome sind insbesondere subjektive Anzeichen, die im wesentlichen aus dysästhesischen Empfindungen bestehen. Unter dysästhesischen Empfindungen werden mehr oder weniger schmerzhafte Empfindungen in einem Hautbereich verstanden, wie beispielsweise Prickeln, Kribbeln, Jucken oder Juckreiz, Brennen, Hitze, mangelndes Hautgefühl, Ziehen und dergleichen. Die auf der Haut auftretenden Symptome können auch mikrovaskuläre Äußerungen des Hautgewebes wie Erytheme sein.
• Die Anmelderin konnte ferner zeigen, daß ein empfindlicher Hauttyp kein allergischer Hauttyp ist. Allergische Haut ist nämlich Haut, die auf ein äußeres Mittel, ein Allergen reagiert, welches eine allergische Reaktion auslöst. Es handelt sich um einen immunologischen Prozeß, der nur bei Vorhandensein eines Allergens auftritt und der nur sensibilisierte Personen betrifft. Das wesentliche Merkmal empfindlicher Haut ist im Gegensatz dazu gemäß der Anmelderin ein Antwortmechanismus auf externe Faktoren, der beliebige Personen betreffen kann, wobei die Personen mit empfindlicher Haut schneller reagieren als andere. Dieser Mechanismus ist nicht immunologisch, er ist unspezifisch.
• Die Anmelderin hat nun festgestellt, daß empfindliche Haut in zwei große klinische Gruppen eingeteilt werden kann, reizbare und/oder reaktive Haut und intolerante Haut.
• Reizbare und/oder reaktive Haut ist eine Haut, die durch Juckreiz, d. h. durch Jucken oder Kribbeln, auf verschiedene Faktoren reagiert, wie beispielsweise die Umwelt, Emotionen, Lebensmittel, Wind, Reibung, Rasur, Seife, grenzflächenaktive Stoffe, hartes Wasser mit hoher Kalkkonzentration, Temperaturschwankungen oder Wolle. Im allgemeinen sind diese Anzeichen mit trockener Haut gegebenenfalls mit Flechten oder mit Haut, die ein Erythem aufweist, verbunden.
• Intolerante Haut ist eine Haut, die durch Empfindungen von Hitze, Ziehen, Kribbeln und/oder Rötungen auf verschiedene Faktoren, wie die Umwelt, Emotionen, Lebensmittel und verschiedene kosmetische Produkte, reagiert. Diese Zeichen sind im allgemeinen mit Hyperseborrhoehaut oder Aknehaut, gegebenenfalls mit Flechten, und mit einem Erythem verbunden.
• "Empfindliche" Kopfhaut weist eine eindeutigere klinische Semiologie auf: Die Empfindungen von Juckreiz und/oder Kribbeln und/oder Hitze werden im wesentlichen durch lokale Faktoren, wie Reibung, Seife, grenzflächenaktive Stoffe, hartes Wasser mit hoher Kalkkonzentration, Haarwaschmittel oder Lotionen, ausgelöst. Diese Empfindungen werden ferner manchmal durch Faktoren wie Umwelt, Emotionen und/oder Lebensmittel ausgelöst. Mit den zuvor genannten Anzeichen sind häufig Erytheme und eine Hyperseborrhoe der Kopfhaut sowie Schuppen verbunden.
• In verschiedenen Körperregionen wie den großen Körperfalten (Leistengegend, Genitalbereich, Achselbereich, Kniekehlen bereich, Analbereich, Unterbrustbereich, Ellenbogenbeugen) und den Füßen drückt sich empfindliche Haut durch Empfindungen von Juckreiz und/oder dysästhesischen Empfindungen (Hitze, Jucken) aus, die insbesondere mit Schweiß, Reiben, Wolle, grenzflächenaktiven Stoffen, verschiedenen kosmetischen Präparaten, hartem Wasser mit hoher Kalkkonzentration und/oder Temperaturschwankungen zusammenhängen.
• Die Anmelderin hat ferner einen Test entwickelt, um zu bestimmen, ob eine Haut empfindlich ist oder nicht. Nach einer Vielzahl von Tests zur Definition empfindlicher Haut hat sie nämlich überraschend festgestellt, daß zwischen Personen mit empfindlicher Haut und Personen, die auf eine topische Anwendung von Capsaicin reagieren, ein Zusammenhang besteht.
• Der Test mit Capsaicin besteht darin, auf etwa 4 cm² Haut 0,05 ml einer Creme aufzutragen, die 0,075% Capsaicin enthält, und das Auftreten der durch diese Anwendung hervorgerufenen subjektiven Anzeichen festzustellen, wie Kribbeln, Brennen und Jucken. Bei Personen mit empfindlicher Haut treten diese Anzeichen 3 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf, worauf ein Erythem auftritt, das im Randbereich der Applikationszone beginnt.
• Bis heute wurde Capsaicin als Arzneimittel verwendet, insbesondere zur Behandlung von Schmerzen bei Gürtelrose. Capsaicin ruft eine Ausschüttung von Neuropeptiden und insbesondere von CGRP und Tachykininen hervor, die aus den Nervenenden der Epidermis und Dermis stammen. Die Anmelderin hat festgestellt, daß das physiopathologische Schema, das allen Zuständen der empfindlichen Haut gemeinsam ist, mit der Fähigkeit zusammenhängt, Neuropeptide und Tachykinine und insbesondere CGRP und die Substanz P in der Haut freizusetzen. Die sich äußernden dysästhesischen Empfindun gen, die durch die Freisetzung hervorgerufen werden, werden als sogenannte "neurogene" Äußerungen bezeichnet.
• Bis heute wurde kein Zusammenhang zwischen CGRP und empfindlicher Haut und/oder der Substanz P und empfindlicher Haut hergestellt. Die klinischen Anzeigen von empfindlicher Haut sind im wesentlichen subjektiv: Prickeln, Kribbeln, Juckreiz, Ziehen und Hitze, und sie sind meistens mit Erythemen verbunden. Diese Anzeichen rühren von unspezifischen externen Faktoren her. Die Symptome treten im wesentlichen im Gesicht, am Hals und auf der Kopfhaut auf, sie können jedoch auch am ganzen Körper auftreten.
• Die Anmelderin hat festgestellt, daß eines der wesentlichen Merkmale von empfindlicher Haut mit der Freisetzung von CGRP und/oder der Substanz P verbunden ist; daher kann durch die Verwendung eines Antagonisten von CGRP und/oder eines Antagonisten der Substanz P, insbesondere eines Extrakts aus Pflanzenmaterial mindestens einer Iridacea, eine vorbeugende und/oder heilende Wirkung auf empfindliche Haut erzielt werden.
• Die Erfindung betrifft daher eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von empfindlicher Haut, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens einen oben definierten Extrakt eines Pflanzenmaterials enthält.
• Die Anmelderin hat daher zur Behandlung von empfindlicher Haut die Verwendung von Antagonisten von CGRP und/oder Antagonisten der Substanz, P in Betracht gezogen. Sie hat nämlich in überraschender Weise festgestellt, daß durch den Zusatz eines Antagonisten von CGRP und/oder eines Antagonisten der Substanz P in eine zur topischen Anwendung be stimmte Zusammensetzung Hautreizungen und/oder dysästhesische Empfindungen und/oder Juckreiz der Haut und/oder der Schleimhäute und/oder Erytheme und/oder Flechten und/oder Hitzegefühle vermieden werden können.
• Die Erfindung betrifft demnach eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hautreizungen und/oder dysästhesischen Empfindungen und/oder Juckreiz der Haut und/oder der Schleimhäute und/oder Erythemen und/oder Flechten und/oder Hitzegefühlen.
• Gemäß der Erfindung kann mindestens ein Extrakt mindestens einer Iridacea vorteilhaft mit Produkten mit reizender Wirkung kombiniert werden, die häufig in der Kosmetik oder Pharmazie verwendet werden und die mitunter kosmetische oder pharmazeutische Wirkstoffe sind. Durch die Gegenwart eines Antagonisten der Substanz P in Form mindestens eines Extrakts mindestens einer Iridacea in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Produkt mit reizender Wirkung enthält, kann die reizende Wirkung stark vermindert und sogar unterdrückt werden. Hierdurch kann auch der Mengenanteil des Wirkstoffs mit reizender Wirkung im Vergleich mit der üblicherweise verwendeten Wirkstoffmenge erhöht werden, um die Wirksamkeit zu verbessern.
• Die Erfindung betrifft insbesondere eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Wirkung mit Ausnahme von Ascorbinsäure und mindestens einen Extrakt mindestens einer Iridacea enthält.
• Von den Produkten mit reizender Wirkung können beispielsweise genannt werden: grenzflächenaktive Stoffe (ionische oder nichtionische grenzflächenaktive Stoffe), Konservierungsmittel, organische Lösungsmittel oder Wirkstoffe, wie die α-Hydroxysäuren (Citronensäure, Äpfelsäure, Glykolsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure), β-Hydroxysäuren (Salicylsäure und ihre Derivate), α-Ketosäuren, β- Ketosäuren, Retinoide (Retinol, Retinal, Retinoesäure), Anthraline (Dioxyanthranol), Anthranoide, Peroxide (insbesondere Benzoylperoxid), Minoxidil, Lithiumsalze, Antimetaboliten, Vitamin D und seine Derivate, Haarfärbemittel oder Farbstoffe für das Haar (p-Phenylendiamin und seine Derivate, Aminophenole), parfümierende alkoholische Lösungen (Parfums, Eau de Toilette, After Shave, Deodorants), Antitranspirantien (verschiedene Aluminiumsalze), Wirkstoffe zur Haarentfernung oder für Dauerwellen (Thiole) und depigmentierende Wirkstoffe (Hydrochinon).
• Durch die Verwendung eines Antagonisten der Substanz P kann der Mengenanteil des Wirkstoffs mit reizender Wirkung im Vergleich mit dem Stand der Technik auf das 2 bis 10fache erhöht werden, ohne daß die obengenannten unangenehmen Empfindungen auftreten. Es können daher Hydroxysäuren in einem Mengenanteil von bis zu 50% des Gewichts der Zusammensetzung oder Retinoide in einem Mengenanteil von bis zu 5% verwendet werden, da ihre reizende Wirkung deutlich vermindert wird.
• Der Extrakt aus mindestens einer Iridacea ist vorzugsweise ein im vorstehenden Text beschriebener Extrakt.
• Es ist im übrigen bekannt, daß es bezüglich der Haut zahlreiche Phänomene der Intoleranz gibt, deren Symptome insbesondere subjektive Anzeichen sind, die im wesentlichen dysästhesische Empfindungen sind. Unter dysästhesischen Empfindungen werden mehr oder weniger schmerzhafte Empfindungen verstanden, die in einem Hautbereich verspürt werden, beispielsweise Prickeln, Kribbeln, Jucken oder Juckreiz, Brennen, Hitze, unangenehmes Hautgefühl, Ziehen und dergleichen.
• Diese Phänomene können die Konsequenz zahlreicher Ereignisse sein, wobei die häufigsten Reizungen oder Entzündungen sind, wobei einige jedoch auch physiologische Gründe haben können, wie beispielsweise empfindliche Haut, und sogar pathologische Gründe, wie beispielsweise Allergien.
• Empfindliche Haut kann jedoch auch durch Empfindungen von Hitze, Ziehen, Kribbeln und/oder Rötungen auf verschiedene Faktoren wie Umwelt, Emotionen oder Lebensmittel reagieren. Im allgemeinen sind diese Anzeichen mit einer Hyperseborrhoehaut oder Aknehaut, mit oder ohne Flechten, verbunden. Auch hier sind diese Anzeigen häufig mit einem Erythem verbunden.
• Diese Phänomene können ganz allgemein am gesamten Körper auftreten, sie treten jedoch meistens an wohldefinierten Stellen auf, wie beispielsweise auf der Kopfhaut, dem Gesicht, den Hautfalten und dergleichen.
• Alle diese Phänomene der Intoleranz hängen immer mit einem herkömmlichen, entzündlichen Prozeß und insbesondere mit einer entzündlichen Reaktion vom Typ einer neurogenen Reaktion zusammen, da die Nervenfasern der Haut beteiligt sind.
• Eine allergische Haut ist ein Hauttyp, der auf ein externes Mittel, ein Allergen, reagiert, das eine allergische Reaktion auslöst. Es handelt sich um einen speziellen immunologischen Prozeß, der nur auftritt, wenn ein Allergen vorliegt und der nur sensibilisierte Personen betrifft. Eine allergische Reaktion drückt sich letztlich wiederum auch durch eine starke entzündliche Reaktion aus, die im allgemeinen mit einem Ödem verbunden ist.
• Unabhängig vom betrachteten Phänomen gibt es für alle diese Mechanismen eine Gemeinsamkeit, die sich durch eine entzündliche Reaktion ausdrückt, die letztlich durch die Freisetzung mindestens eines Entzündungsmediators durch die Mastozyten der Haut bestimmt wird, wie beispielsweise die Freisetzung von Histamin, Serotonin, Heparin, Leukotrienen, Prostaglandinen, Cytokinen, Stickstoffmonoxid oder reaktiven Sauerstoffspezies.
• In einigen Fällen, wie beispielsweise bei empfindlicher Haut, spielen für den gesamten Mechanismus auch die sensitiven Nervenenden eine Rolle, die Neuropeptide und insbesondere die Substanz P und CGRP freisetzen.
• Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die bestmögliche Wirkung bei der Behandlung aller dieser Hauterkrankungen zu erzielen und daher eine Zusammensetzung anzugeben, die auf mehrere Komponenten dieser Erkrankungen wirkt.
• Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium einen Extrakt mindestens einer Iridacea und eine Verbindung enthält, die die Synthese, die Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, wobei Kojisäure ausgenommen ist.
• Der Extrakt mindestens einer Iridacea ist vorzugsweise ein Extrakt, wie er im vorstehenden Text beschrieben wurde.
• Von den steroiden entzündungshemmenden Mitteln können beispielsweise Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat genannt werden.
• Unter nicht steroiden entzündungshemmenden Mitteln werden hier entzündungshemmende Mittel verstanden, wie sie beispielsweise von Schorderet und Dayer in Pharmacologie, "Des concepts fondamentaux aux applications therapeutiques" 1992, Kapitel 37, S. 541-561, 2. Ausgabe, Hrsg. Frison- Roche/Slatkine beschrieben wurden. Es handelt sich um Arylcarbonsäuren, wie beispielsweise Derivate von Salicylsäure oder Derivate von Anthranilsäure, Arylalkansäuren, wie Arylessigsäuren und Heteroarylessigsäuren oder Arylpropionsäuren, Enolsäuren, wie Pyrazolonderivate oder Oxicame, und nicht saure Derivate, wie beispielsweise Bufexamac (Merck Index, 11. Ausgabe (M. I.) 1462), Benzydamin (M. I. 1136), Epirizol (M. I. 3572), Fluproquazon (M. I. 4120) oder Tiaramid (M. I. 9356).
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise eine Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators der Haut vermindert, in Kombination mit dem Extrakt mindestens einer Iridacea.
• Die Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, ist vorzugsweise unter den Antagonisten der Substanz P und/oder den Antagonisten von CGRP, den Inhibitoren der NO- Synthase, den Antagonisten von Bradykinin, den Antagonisten von Cytokinen, den Antagonisten von Histamin und den Antagonisten des Tumornekrose-Faktors vom α-Typ (TNF-α) ausgewählt.
• Vorzugsweise werden rezeptorielle Antagonisten verwendet.
• Gemäß der Erfindung können beispielsweise ein Antagonist oder mehrere Antagonisten der Substanz P verwendet werden, die unter den Peptiden, den nicht peptidischen Verbindungen, wie beispielsweise den Verbindungen, die mindestens einen Heterocyclus enthalten, den Stickstoffverbindungen, die mindestens einen Benzolring enthalten; den Salzen von einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Kationen, den Thermalwässern und deren Gemischen ausgewählt sind. Als peptidischer Antagonist der Substanz P kann erfindungsgemäß beispielsweise das Sendide und das Spantide II verwendet werden.
• Das Sendide entspricht der Formel:
• Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH&sub2;
• worin bedeuten:
• Tyr: Tyrosin,
• D-Phe: D-Phenylalanin,
• Phe: Phenylalanin,
• D-His: D-Histidin;
• Leu: Leucin,
• Met: Methionin.
• Das Spantide II entspricht der Formel:
• D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl&sub2;Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH&sub2; worin bedeuten:
• D-NicLys: D-Lysinnicotinat,
• Pro: Prolin,
• 3-Pal: 3-Pyridylalanin,
• D-Cl&sub2;Phe: D-Dichlorphenylalanin
• Asn: Asparagin,
• D-Trp: D-Tryptophan,
• Phe: Phenylalanin,
• Leu: Leucin,
• Nle: Norleucin.
• Als Peptidantagonisten der Substanz P können erfindungsgemäß auch die Peptide verwendet werden, die in den folgenden Druckschriften beschrieben sind: US-A-4472305, US-A- 4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A- 394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 und GB-A-2216529.
• Erfindungsgemäß verwendbare nicht-peptidische Antagonisten der Substanz P sind insbesondere Verbindungen, die ein Heteroatom enthalten, das direkt oder indirekt an einen Benzolring gebunden ist oder in einem Heterocyclus enthalten ist. Dieses Heteroatom ist insbesondere ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom.
• Von den heterocyclischen Verbindungen können erfindungsgemäß insbesondere die Verbindungen verwendet werden, die in den folgenden Dokumenten beschrieben sind: EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EPA-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099 und WO-A-93/09116.
• Die Verbindung, die mindestens einen Stickstoffheterocyclus enthält, ist insbesondere ein 2-Tricyclyl-2-aminoethan- Derivat, ein Spirolactam-Derivat, ein Chinuclidin-Derivat, ein azacyclisches Derivat, ein Aminopyrrolidin-Derivat, ein Piperidin-Derivat, ein Aminoazaheterocyclus oder ein Isoindol-Derivat.
• Als weitere heterocyclische Verbindungen können die heterocyclischen Sauerstoff- oder Schwefelverbindungen genannt werden, wie beispielsweise Furanderivate, Benzofuranderivate, Thiophenderivate und Benzothiophenderivate, die gegebenenfalls stickstoffhaltige Substituenten tragen, wie beispielsweise die heterocyclischen Verbindungen, die in den Druckschriften US-A-4931459, US-A-4910317 und EP-A- 299457 beschrieben sind, und insbesondere die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzofurancarboxamide oder die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolyl-enzothiophencarboxamide.
• Von den Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten, das direkt oder indirekt an einen Benzolring gebunden ist, können die Verbindungen genannt werden, die in den folgenden Druckschriften beschrieben sind: EP-A-522808, WO-A-93/01165 und WO-A-93/10073.
• Die Salze von Kationen, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind insbesondere die Salze von Strontium, Magnesium, Lanthaniden mit der Ordnungszahl 57 bis 71, Cobalt, Nickel, Mangan, Barium, Yttrium, Kupfer, Zinn, Rubidium, Lithium und Zink.
• Die Salze können beispielsweise Carbonate, Salicylate, Hydrogencarbonate, Sulfate, Glycerophosphate, Borate, Chloride, Nitrate, Acetate, Hydroxide und Persulfate sowie Salze von α-Hydroxysäuren (Citrate, Tartrate, Lactate, Malate) oder Fruchtsäuren oder auch Salze von Aminosäuren (Aspartate, Arginate, Glykocholate, Fumarate) oder Salze von Fettsäuren (Palrnitate, Oleate, Caseinate, Behenate) sein. Das Salz ist vorzugsweise unter Strontiumnitrat, Manganni trat, Yttriumnitrat oder Magneslumnitrat, Strontiumborat, Manganborat, Yttriumborat oder Magnesiumborat, Strontiumchlorid, Manganchlorid oder Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Mangansulfat oder Strontiumsulfat ausgewählt. Noch bevorzugter sind die Salze Strontiumchlorid oder Strontiumnitrat.
• Von den erfindungsgemäß verwendbaren Thermalwässern können insbesondere die Thermalwässer aus dem Becken von Vichy genannt werden, beispielsweise Wässer, die aus den Quellen Célestins, Chomel, Grande-Ville, Hôpital, Lucas und Parc stammen.
• Es wird erfindungsgemäß bevorzugt Wasser aus der Lucas- Quelle verwendet.
• Die Antagonisten der Substanz P können alleine oder im Gemisch verwendet werden.
• Unter CGRP-Antagonist werden beliebige Verbindungen verstanden, die die biologische Wirkung von CGRP teilweise oder sogar vollständig inhibieren können.
• Als CGRP-Antagonist muß eine Substanz insbesondere eine entsprechende pharmakologische Antwort (mit und ohne Fixierung am CGRP-Rezeptor) insbesondere bei einem der folgenden Tests hervorrufen:
• - Der Antagonist muß die Vasodilatation vermindern können, die durch Capsaicin und/oder eine antidrome elektrische Stimulierung (an einen afferenten Nerv angelegt) ausgelöst wird, und/oder
• - der Antagonist muß eine Inhibierung der Freisetzung von CGRP durch die sensitiven Nervenfasern hervorrufen, und/oder
• - der Antagonist muß eine durch CGRP hervorgerufene Kontraktion des glatten Muskels des Samenleiters inhibieren.
• Von den bekannten CGRP-Antagonisten können beispielsweise das CGRP 8-37 (Aminosäuresequenz 8 bis 37 des N-terminalen Teils von CGRP) oder auch die Anti-CGRP-Antikörper genannt werden.
• Die CGRP-Antagonisten können alleine oder im Gemisch verwendet werden.
• Der Ausdruck NO-Synthase umfaßt eine Gruppe von Enzymen, die spezifisch die enzymatische Katalyse von L-Arginin in Citrullin gewährleisten, wobei während der Katalyse ein gasförmiger Mediator mit einer Vielzahl von Funktionen gebildet wird, das Stickstoffmonoxid oder NO. Das Stickstoffmonoxid besitzt aufgrund seiner Struktur ein zusätzliches Elektron, wodurch es chemisch extrem reaktiv ist. Es ist allgemein bekannt, daß diese Verbindungen schädlich sind; ihre Bildung sollte daher bestmöglich begrenzt werden. Im Falle von Stickstoffmonoxid werden die Inhibitoren der NO- Synthase in großem Rahmen untersucht.
• Die Inhibitoren der NO-Synthase sind daher erfindungsgemäß Produkte, durch die die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) in situ beim Menschen teilweise oder sogar vollständig inhibiert werden kann.
• Sie sind Verbindungen, die ausgewählt sind unter den Verbindungen, die die Synthese der NO-Synthase inhibieren und/oder den Katabolismus der NO-Synthase beschleunigen, den Verbindungen, die die NO-Synthase neutralisieren, oder den Verbindungen, die wirken, indem das von der NO-Synthase übermittelte Signal vermindert wird.
• Der Inhibitor der NO-Synthase kann unter den synthetischen oder natürlichen Peptiden, die gegebenenfalls modifiziert sind, chemischen, synthetischen oder natürlichen Molekülen, Antisens-Nucleinsäuren, Ribozymen und anti-NO-Synthase- Antikörpern ausgewählt werden.
• Von den Inhibitoren der NO-Synthase können insbesondere genannt werden: NG-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA), N -Nitro-Larginin, der Methylester von NG-Nitro-L-arginin, Diphenyleniodoniumchlorid, 7-Nitroindazol, N(5)-(1-Iminoethyl)-L-ornithin, NG,NG-Dimethyl-L-arginin, NG,NG-Dimethylarginin, 2-(4-Carboxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazolin- 1-oxy-3-oxid, Aminoguanidin, Canavanin, Ebselen und das α- Melanocyten-stimulierende-Hormon.
• Von den Inhibitoren der NO-Synthase werden bevorzugt das N -Monomethyl-L-arginin und das α-Melanocyten-stimulierende-Hormon verwendet.
• Die Inhibitoren der NO-Synthase können alleine oder im Gemisch verwendet werden.
• Das Bradykinin ist ein Plasma-Peptid, das aus einem Kininogen-Precursor durch eine Plasma-Protease mit der Bezeichnung Kallikrein (EC 3.4.21.24) freigesetzt wird. Dieses Nonapeptid ist einer der Schlüsselentzündungsmediatoren und es weist mitogene Eigenschaften auf. Die Rezeptoren für dieses Kinin werden in zwei Hauptgruppen mit den Typen B1 und B2 aufgeteilt. Das Bradykinin wirkt insbesondere am B2- Rezeptor und stimuliert die Bildung zahlreicher Systeme von sekundären Botenstoffen, darunter die Hydrolyse von Inositolphosphaten, den Metabolismus der Arachidonsäure, die Phosphorylierung von Tyrosingruppen sowie die Depolarisation oder Hyperdepolarisation der Zellmembran.
• Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren ruft die Aktivierung der Phospholipase C und damit die Bildung von Inositol- 1,4,5-Triphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) hervor. Es ist bekannt, daß das IP3 die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern in den Zellen (darunter Keratinocyten) bewirkt. Das Calcium, das als Aktivator und Regulator zahlreicher Enzyme (Proteasen, Phospholipasen) beschrieben ist, spielt bei der Regulierung der Differenzierung und Proliferation der Keratinocyten eine wesentliche Rolle. Unter Antagonist von Bradykinin werden beliebige Verbindungen verstanden, die die biologische Wirkung des Bradykinins teilweise oder sogar vollständig inhibieren können.
• Als Antagonist von Bradykinin muß eine Substanz insbesondere eine entsprechende pharmakologische Antwort (mit und ohne Fixierung am Bradykinin-Rezeptor) hervorrufen können. Gemäß dieser Definition handelt es sich um beliebige Verbindungen, die mit den Wirkungen des Bradykinins durch ihre Fixierung an den Bradykinin-Rezeptor (B1 oder B2) interferieren können und/oder beliebige Verbindungen, die unabhängig von der Fixierung an den Rezeptor oder die Rezeptoren durch einen beliebigen Mechanismus eine Wirkung hervorrufen, die der Bradykinin-Wirkung entgegenläuft (beispielsweise durch Eingreifen in die Bradykinin- Synthese).
• Von den Bradykinin-Antagonisten werden vorzugsweise Verbindungen, die die Synthese von Bradykinin inhibieren und/oder den Katabolismus von Bradykinin beschleunigen, Verbindungen, die das Bradykinin neutralisieren, Verbindungen, die die Bradykinin-Rezeptoren blockieren, wie beispielsweise die Verbindungen, die mit den Wirkungen des Bradykinins durch ihre Fixierung an den Bradykinin-Rezeptor (B1 oder B2) interferieren, Verbindungen, die die Synthese der Bradykinin-Rezeptoren inhibieren, oder Verbindungen verwendet, die eingreifen, indem sie das von Bradykinin übermittelte Signal vermindern. Diese Verbindungen können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein.
• Von den Bradykinin-Antagonisten können insbesondere genannt werden: synthetische oder natürliche Peptide, die gegebenenfalls modifiziert sind, wie beispielsweise das D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), [Thi5,8, D-Phe7]- bradykinin, D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, N-α- Adamantanacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, des-Arg9, [Leuß]-bradykinin (alle Verbindungen von der Firma Sigma im Handel) oder auch die Verbindungen, die in den folgenden Druckschriften genannt sind: WO 95/08566, WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO 94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO 93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92/17201, EP 0496369, EP 0472220, EP 0455133, WO 91/09055, WO 91/02746, EP 0413277, EP 0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO 89/01790, EP 0334244, EP 0596406, WO 86/07263 oder das P-Guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (S 16118) (M. Feletou et al., Pharmacol. Exp. Ther., Juni 1995, 273, 1078-84), das D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (HOE 140) (M. Feletou et al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), das D-Arg, [Hyp3, D-Hype(trans-propyl)7, Oic8]-bradykinin (NPC 17731) (M. C. S. Herzig und L. M. F. Leeb-Lundberg, J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) oder die Verbindungen, die in Bradykinin Antagonists: development and applications (J. M. Stewart, Biopolymers, 1995, 37, 143-155) genannt sind, oder auch die chemischen, synthetischen oder natürlichen Moleküle, wie beispielsweise die von Salvino und Kollegen in J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584 beschriebenen Verbindungen.
• Es können erfindungsgemäß auch die Antisens-Nucleinsäuren oder Ribozyme verwendet werden, deren Aufgabe darin besteht, die Synthese von Bradykinin selektiv zu inhibieren. Die Antisens-Nucleinsäuren sind dem Fachmann bekannt. Sie können auf unterschiedliche Weise auf die DNA oder Messenger-RNA einwirken, die das Bradykinin kodieren, insbesondere, indem die Anheftung oder das Entlangbewegen der Ribosomen über die Länge der Messenger-RNA blockiert wird, die Messenger-RNA durch RNase H gespalten wird, die Übertargung der Messenger-RNA vom Kern in das Cytoplasma verhindert oder auch die Reifung der Messenger-RNA unterbunden wird.
• Erfindungsgemäß können auch Anti-Bradykinin-Antikörper oder lösliche Bradykinin-Rezeptoren, Anti-Bradykinin-Rezeptor- Antikörper oder Antagonisten der Bradykinin-Rezeptoren verwendet werden.
• Vorzugsweise werden erfindungsgemäß Verbindungen verwendet, die mit den Wirkungen des Bradykinins durch ihre Fixierung an den Bradykinin-Rezeptor (B1 oder B2) und vorzugsweise an den Rezeptor. B2 interferieren.
• Noch bevorzugter wird erfindungsgemäß ein Bradykinin-Antagonist verwendet, der ausgewählt ist unter:
• D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), [Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin,
• D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, N-α-Adamantanacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]- bradykinin,
• des-Arg9, [Leuß]-bradykinin,
• P-Guandobenzoyl, [Hyp3, ThiS, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (S 16118),
• D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (HOE 140), D-Arg, [Hyp3, D-Hype(trans-propyl)7, Oic8]-bradykinin (NPC 17731)
• Das erfindungsgemäß bevorzugt verwendete modifizierte Peptid ist das D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (HOE 140).
• Die Bradykinin-Antagonisten können einzeln oder im Gemisch verwendet werden.
• Es ist im übrigen bekannt, daß durch die von den sensitiven Nervenenden der Epidermis freigesetzte Substanz P eine Kaskade von biochemischen Reaktionen auslöst, wobei die ersten Schritte in den Mastocyten stattfinden. Die Fixierung der Substanz P an die Mastocytenrezeptoren ruft die Freisetzung von zahlreichen Entzündungsmediatoren hervor, darunter Histamin, Cytokinen, wie Interleukin 1 (IL1), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 8 (IL8) und des Tumornekrose-Faktors vom α-Typ (Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)).
• Unter Antagonisten von Histamin, Cytokinen und/oder TNF-α werden beliebige Substanzen verstanden, die befähigt sind die Freisetzung und/oder die Synthese und/oder die Rezeptorfixierung von Histamin, Cytokinen und/oder TNF-α zu inhibieren.
• Antagonisten, die die rezeptorielle Fixierung des Histamins inhibieren, sind Mittel, die spezifisch für den Rezeptor vom Typ 1 des Histamins (H1) sind.
• Als rezeptorieller Antagonist von Histamin, Cytokinen oder TNF-α muß eine Substanz eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:
• - Sie muß eine Affinität für die spezifischen Rezeptoren dieser Verbindungen aufweisen;
• - sie muß eine pharmakologische Aktivität als rezeptorieller Antagonist von Histamin, Cytokinen oder TNF-α aufweisen, d. h. sie muß einen entsprechende pharmakologische Antwort in einem der folgenden Tests zeigen:
• für rezeptorielle Antagonisten von Histamin: Inhibierung der durch die Verabreichung von Histamin hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur;
• für rezeptorielle Antagonisten von Cytokinen: Inhibierung des durch Cytokine ausgelösten Anhaftens von Makrophagen an den Endothelium-Zellen oder Inhibierung der Freisetzung von Superoxidanionen, die durch Cytokine an Neutrophilen hervorgerufen wird;
• für rezeptorielle Antagonisten von TNF-α: Inhibierung des durch TNF-α ausgelösten Anhaftens von Makrophagen an den Endothelium-Zellen oder Inhibierung der durch TNF-α an Neutrophilen hervorgerufenen Freisetzung von Superoxidanionen oder Inhibierung der mitogenen Wirkung von TNF-α an Fibroblasten der Dermis.
• Als Antagonist für die Freisetzung und/oder die Synthese von Histamin, Cytokinen oder TNF-α muß eine Substanz eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:
• - Inhibierung der Freisetzung von Histamin durch Mastocyten, die mit der Verbindung 48/80 oder ein Calciumionophor (A23 187) stimuliert wurden;
• - Inhibierung der Freisetzung von Cytokinen oder TNF-α durch Monocyten (Zellen U937), die durch einen Phorbolester (PMA) differenziert sind.
• Rezeptorielle Antagonisten von Histamin H1, die erfindungsgemäß verwendbar sind, sind Antagonisten, die herkömmlich bei der Behandlung von allergischen und anaphylaktischen Zuständen verwendet werden, sowie Antagonisten zur Bekämpfung von Reisekrankheit. Bei diesen Verbindungen kann es sich beispielsweise um Derivate von Diethylendiamin, wie Cinnarizin, Cyclizin; Derivate von Aminopropan, wie Dexchlorpheniramin, Triprolidin; Derivate von Phenothiazin, wie Promethazin, Alimemazin; sowie um Verbindungen handeln, die auf den Seiten 116 bis 118 des Buches von Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, Ausgabe 1994, Prous Science Publishers genannt sind, wie das Cetirizin HCl, Ebastin, Loratadin und Setastin HCl.
• Die Inhibitoren der Freisetzung von Histamin sind insbesondere heterocyclische Sauerstoff- oder Schwefelverbindungen, wie beispielsweise Furanderivate, Benzofuranderivate, Thiophenderivate und Benzothiophenderivate, die gegebenenfalls Stickstoffsubstituenten tragen, wie die Verbindungen, die in den Druckschriften US-A-4931459, US-A-4910317 und EP-A-299457 beschrieben sind, und genauer die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzofurancarboxamide oder die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzothiophencarboxamide. Beispielsweise können die folgenden Verbindungen genannt werden: 5-Methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-ylbenzothiophen-2-carboxamid, 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N- 1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen-2-carboxamid, 6-Methoxy-3- (1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen-2- carboxamid, 5-Methoxy-3-(1-methylethyl)-N-1H-tetrazol-5-ylbenzothiophen-2-carboxamid, 3-Benzyloxy-5-methoxy-N-1Htetrazol-5-yl-benzothiophen-2-carboxamid und 5-Methoxy-3- phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen-2-carboxamid.
• Von den Antagonisten der Cytokine kann beispielsweise ein erfindungsgemäß verwendbarer Antagonist der Freisetzung von Interleukin 1, beispielsweise Auranofin oder das SKF- 104809, oder auch ein Antagonist der Synthese von Interleukin 1, beispielsweise Lactoferrin, genannt werden.
• Die rezeptoriellen Antagonisten von TNF-α und die Inhibitoren der Freisetzung und/oder Synthese von TNF-α, die erfindungsgemäß verwendbar sind, sind insbesondere Lisophylin, A802715 und Sulfasalazin.
• Die Antagonisten von Histamin, Cytokinen und TNF-α können synthetisch hergestellt werden oder aus natürlichen Produkten (pflanzlichen oder tierischen) extrahiert werden.
• Die Antagonisten von Histamin, Cytokinen und TNF-α können erfindungsgemäß unabhängig voneinander oder in Kombination alleine oder in Form eines Gemisches verwendet werden.
• Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegende Mengenanteil der Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, ist selbstverständlich von dem gewünschten Effekt abhängig und kann daher in weiten Bereichen variieren.
• Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung kann, um eine Größenordnung anzugeben, eine Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,01 bis 2% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann, um eine Größenordnung anzugeben; eine Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,01 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten.
• Unabhängig von der Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist der Mengenanteil des Extraktes mindestens einer Iridacea, der in der Zusammensetzung enthalten ist, natürlich abhängig vom gewünschten Effekt und er kann daher in weiten Bereich variieren.
• Wenn die Zusammensetzung als kosmetische Zusammensetzung vorliegt, kann sie, um eine Größenordnung anzugeben, einen Extrakt mindestens einer Iridacea in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,1 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten.
• Wenn die Zusammensetzung als pharmazeutische Zusammensetzung vorliegt, kann sie, um eine Größenordnung anzugeben, einen Extrakt mindestens einer Iridacea in einem Mengenanteil im Bereich von 0,1 bis 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,5 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthalten.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eingenommen, injiziert oder auf die Haut (beliebige Hautbereiche des Körpers), die Haare, die Nägel oder die Schleimhäute (Mundschleimhaut, Backenschleimhaut, Zahnfleisch, Schleimhaut im Genitalbereich, Bindehaut) aufgetragen werden. In Abhängigkeit von der Verabreichungsform kann die Zusammensetzung in beliebigen, üblicherweise verwendeten Formen vorliegen.
• Für eine topische Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung insbesondere in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen, Dispersionen vom Typ Lotion oder Serum, Emulsionen von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ Milch, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wäßrigen Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) hergestellt wurden, Suspensionen oder Emulsionen weicher Konsistenz vom Typ wäßrige oder wasserfreie Creme oder wäßriges oder wasserfreies Gel oder auch in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder in Form von Vesikeldispersionen vom ionischen und/oder nichtionischen Typ vorliegen. Diese Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
• Sie können ferner für das Haar in Form von wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, in Form von Creme, Gel, Emulsion, Schaum oder auch in Form von Aerosolzusammensetzungen, die ferner ein Treibmittel unter Druck enthalten, verwendet werden.
• Zur Injektion kann die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen oder öligen Lotion oder in Form von Serum vorliegen. Für die Augen kann sie in Form von Tropfen und zur Einnahme in Form von Kapseln, Granulat, Sirup oder Tabletten vorliegen.
• Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden.
• Die Zusammensetzungen stellen insbesondere Cremes zur Reinigung, zum Schutz, zur Behandlung und zur Pflege des Gesichts, der Füße, der großen anatomischen Falten oder des Körpers (beispielsweise Tagescreme, Nachtcreme, Creme zum Abschminken, Make-up in Cremeform, Sonnenschutzcreme), fluides Make-up, Milche zum Abschminken, Körpermilche zum Schutz oder zur Pflege, Sonnenschutzmilche, Lotionen, Gele oder Schäume zur Pflege der Haut, wie Reinigungslotionen, Sonnenschutzlotionen, Lotionen zur künstlichen Bräunung, Zusammensetzungen für das Bad, desodorisierende Zusammensetzungen, die ein bakterizides Mittel enthalten, Gele oder Lotionen, die nach der Rasur aufgetragen werden, Haarentfernungscremes, Zusammensetzungen gegen Insektenstiche, schmerzstillende Zusammensetzungen und Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Krankheiten der Haut, wie Ekzeme, Rosacea, Psoriasis, Lichen und schwerem Juckreiz, dar.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner als feste Präparate vorliegen, die Seifen oder Reinigungsseifen darstellen.
• Die Zusammensetzungen können ferner in Form von Aerosolzusammensetzungen konfektioniert sein, die auch ein Treibrilittel unter Druck enthalten.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch eine Zusammensetzung zur Pflege der Haare und insbesondere ein Haarwaschmittel, eine Lotion für Wasserwellen, eine Behandlungslotion, eine Frisiercreme oder ein Frisiergel, eine Färbemittelzusammensetzung (insbesondere zum oxidativen Färben), gegebenenfalls in Form von färbenden Haarwaschmitteln, eine restrukturierende Haarlotion, eine Zusammensetzung zur permanenten Verformung (insbesondere eine Zusammensetzung für den ersten Schritt einer Dauerwelle), eine Lotion oder ein Gel gegen Haarausfall, ein antiparasitäres Haarwaschmittel und dergleichen darstellen.
• Die Zusammensetzung kann ferner im Mund-Zahnbereich verwendet werden, beispielsweise als Zahnpasta. In diesem Fall kann die Zusammensetzung Zusätze und Hilfsstoffe enthalten, die für Zusammensetzungen zur Verwendung im Mund üblich sind, insbesondere grenzflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel, Poliermittel, wie Kieselsäure, verschiedene Wirkstoffe, wie Fluoride und insbesondere Natriumfluorid, und gegebenenfalls Süßstoffe, wie Natriumsaccharinat.
• Wenn die Zusammensetzung als Emulsion vorliegt, kann der Anteil der Fettphase im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Wachse, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der in Form einer Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den herkömmlich in der Kosmetik verwendeten Verbindungen ausgewählt.
• Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil im Bereich von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Die Emulsion kann ferner Lipidvesikel enthalten.
• Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine ölige Lösung oder ein öliges Gel ist, kann die Fettphase mehr als 90 des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
• Die kosmetische Zusammensetzung kann selbstverständlich auch in der Kosmetik übliche Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Zusätze, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Geruchsabsorber und Färbemittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Zusätze sind so, wie sie herkömmlich in der Kosmetik verwendet werden, beispielsweise 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Hilfsstoffe können entsprechend ihrer Art in die Fettphase, die wäßrige Phase und/oder in die Lipidkügelchen eingebracht werden.
• Von den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen oder Wachsen können die Mineralöle (Vaselineöl), pflanzliche Öle (flüssige Fraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle oder Siliconwachse (Cyclomethicon), fluorierte Öle (Perfluorpolyether), Bienenwachs, Carnaubawachs oder Paraffin genannt werden. Zu den Ölen können Fettalkohole und Fettsäuren (Stearinsäure) gegeben werden.
• Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren können beispielweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch von PEG-6/PEG-32/Glykolstearat genannt werden, das unter der Bezeichnung TefoseR63 von der Firma Gattefosse im Handel ist.
• Von den erfindungsgemäß verwendbaren Lösungsmitteln können die niederen Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, und Propylenglykol genannt werden.
• Von den erfindungsgemäß verwendbaren hydrophilen Gelbildnern können die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummen und Tone genannt werden; als lipophile Gelbildner können die modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearate, hydrophobe Kieselsäure, Ethylcellulose und Polyethylen genannt werden.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weitere hydrophile Wirkstoffe enthalten, wie Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Pflanzenextrakte und Hydroxysäuren.
• Von den lipophilen Wirkstoffen können Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, die essentiellen Fettsäuren, Ceramide, etherische Öle, Salicylsäure und ihre Derivate verwendet werden.
• Es ist erfindungsgemäß ferner möglich, mindestens einen Extrakt mindestens einer Iridacea mit weiteren Wirkstoffen zu kombinieren, die insbesondere zur Vorbeugung und/oder zur Behandlung von Hauterkrankungen dienen sollen. Von diesen Wirkstoffen können beispielsweise genannt werden:
• - Mittel, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, wie Retinoesäure und ihre Isomere, Retinol und seine Ester, Vitamin D und seine Derivate, die Östrogene wie Estradiol, Kojisäure oder Hydrochinon;
• - antibakterielle Mittel, wie Clindamycinphosphat, Erythromycin oder Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline;
• - antiparasitäre Mittel, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder die Pyrethrinoide;
• - Antimykotica, insbesondere die Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie Econazol, Ketoconazol oder Miconazol oder deren Salze, Polyenverbindungen, wie Amphotericin B, Verbindungen aus der Gruppe der Allylamine, wie Terbinafin, oder auch Octopirox;
• - antivirale Mittel, wie Aciclovir;
• - steroide Antiphlogistika, wie Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat, oder nichtsteroide Antiphlogistika, wie Ibuprofen und seine Salze, Diclofenac und seine Salze, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Glycyrrhetinsäure;
• - Anästhetika, wie das Hydrochlorid von Lidocain und seine Derivate;
• - Mittel gegen Juckreiz, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
• - Keratolytika, wie die α- und β-Hydroxycarbonsäuren oder β-Ketocarbonsäuren, deren Salze, Amide oder Ester und insbesondere die Hydroxysäuren, wie Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Citronensäure und allgemein Fruchtsäuren und 5-n-Octanoylsalicylsäure;
• - Mittel gegen freie Radikale, wie α-Tocopherol oder seine Ester, die Superoxid-Dismutasen, verschiedenen Metallchelatbildner oder Ascorbinsäure und ihre Ester;
• - Antiseborrhoeika wie Progesteron;
• - Antischuppenmittel, wie Octopirox oder Zinkpyrithion;
• - Mittel gegen Akne, wie Retinoesäure oder Benzoylperoxid. Gemäß einer speziellen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die mindestens einen Extrakt mindestens einer Iridacea und mindestens ein Mittel enthält, das ausgewählt ist unter: den antibakteriellen Mitteln, antiparasitären Mitteln, Antimykotica, antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Juckreiz, Anästhetika, Keratolytika, Mitteln gegen freie Radi kale, Antiseborrhoeika, Antischuppenmitteln und/oder Mitteln, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung, um die reizende Wirkung einer kosmetischen Zusammensetzung zu vermindern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß auf die Haut, die Haare und/oder die Schleimhäute eine oben definierte kosmetische Zusammensetzung aufgetragen wird.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur kosmetischen Behandlung kann insbesondere durchgeführt werden, indem hygienische oder kosmetische Zusammensetzungen, wie die oben definierten, nach der für diese Zusammensetzungen üblichen Anwendungstechniken aufgetragen werden, beispielsweise: Auftragen von Cremes, Gelen, Seren, Lotionen, Milchen zum Abschminken oder Sonnenschutzzusammensetzungen auf die Haut oder die trockenen Haare, Auftragen von Lotionen für das Haar auf die feuchten Haare, Haarwäschen oder auch Aufbringen von Zahncreme auf das Zahnfleisch.
• Die folgenden Beispiele und Zusammensetzungen erläutern die Erfindung ohne sie einzuschränken. In den Zusammensetzungen sind die Mengenanteile in Gewichtsprozent angegeben.
Beispiel 1: Herstellung eines Extrakts von Iris pallida:
• Undifferenzierte Zellen von Iris pallida, die in-vitro- Kultur unter axenischen Bedingungen kultiviert wurden, werden nach der Kultivierung in einem Erlenmeyer-Kolben oder in einem Fermenter durch Filtrieren mit einem 50-um-Sieb gewonnen. Zu 55 g des so erhaltenen frischen Materials werden 27,5 ml entmineralisiertes Wasser gegeben. Das gesamte Gemisch wird mit einem Turrax-Rührer bei 24 000 U/min 1 min bei 4ºC (Eisbad) zerkleinert (Potter, Ultra Turrax...). Das zerkleinerte Material wird bei 4ºC und bei 15 bis 10 000 g zentrifugiert. Der Überstand wird über ein Filter von 0,22-um filtriert (sterilisierende Filtration). Der so hergestellte Extrakt wird bei 4ºC aufbewahrt. Er enthält etwa 15 g Trockensubstanz pro Liter.
• Wenn das Pflanzenmaterial von ganzen Pflanzen stammt, wird die Menge des frischen Materials in Abhängigkeit vom Trockengewicht gesenkt, um bei der Extraktion die gleichen Bedingungen wie beim In-vitro-Material zu haben. Die verschiedenen Teile der Pflanze werden in Abhängigkeit vom Relativgewicht jedes Pflanzenteils entnommen. Durch die Behandlung auf kaltem Wege können die enzymatischen Aktivitäten eingefroren werden; durch die sterilisierende Filtration kann die Zersetzung der Wirkstoffe durch Mikroorganismen der Umgebung vermieden werden. Schließlich ist der Träger Wasser mit den ex-vivo-Rezeptoren kompatibel und erleichtert die kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen.
Beispiel 2: Bestimmung der rezeptoriellen Affinität des Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida (Beispiel 1) für den menschlichen NK1-Rezeptor (menschlicher Rezeptor für die Substanz P): A) : Rezeptorielle Affinität:
• Die Bestimmung der rezeptoriellen Affinität des Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida für den menschlichen NK1-Rezeptor wurde nach dem Verfahren durchgeführt, das in dem Artikel von E. Heuillet und Kollegen, J. Neurochem. 60, 1993, 868-876 beschrieben ist.
• Der Extrakt wurde in Konzentrationen von 1%, 5% und 10 getestet.
• Für jedes Experiment wurde das Referenzmolekül des untersuchten Rezeptors ([Sar&sup9;, Met (Q&sub2;)¹¹]-SP, eine von E. Heulllet beschriebene, analoge Verbindung der Substanz P (E. Heuillet et al., J. Neurochem. 60, 1993, 868-876)) parallel hierzu bei 8 Konzentrationen (n = 2) getestet, um eine Standardkurve zu erhalten, durch die das Experiment bewertet werden kann.
• Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
• 26,8% Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 1 % 43,5% Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 5 % 89,3 % Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 10%.
• Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen eine Affinität des Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida für den menschlichen Rezeptor der Substanz P bereits ab einer Konzentration von 1%.
• Die entsprechend der erhaltenen Ergebnisse aufgetragene Affinitätskurve zeigt 50% Verdrängung des natürlichen Liganden (IC50) durch den Extrakt von Iris pallida bei einer Konzentration von 2%.
B) : In-vitro-Funktionstest:
• Ein In-vitro-Funktionstest, der an dem an der glatten Muskulatur von isoliertem Darm (Ileum) vorhandenen, menschlichen NK1-Rezeptor (menschlicher Rezeptor für die Substanz P durchgeführt wurde, soll die Eigenschaften eines Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida als Antagonist der Substanz P zeigen.
• Die In-vitro-Experimente wurden gemäß dem Verfahren durchgeführt, das von Dion und Kollegen (Life Sciences, 41, 1987, 2269-2278) und von Patacchini und Kollegen (Eur. J. Pharmacol., 215, 1992, 93-98) beschrieben wurde.
• Das Gewebe (glatte Muskulatur) wird in den Behältern für die Experimente angebracht, worauf es unter eine Anfangsspannung von 1 g gesetzt wird. Es wird eine Zeitspanne von mindestens 60 min zur Equilibrierung abgewartet, während der die physiologische Lösung mehrmals erneuert und die Anfangsspannung nochmals eingestellt wird, bevor der Extrakt zugegeben wird.
• Die Experimente werden bei fortwährender Gegenwart von Atropin (3 · 10&supmin;&sup6; M), Pyrilamin (3 · 10&supmin;&sup6; M) und Indomethacin (10&supmin;&sup6; M) durchgeführt, um indirekte, bei der Stimulierung anderer Typen von in dem Gewebe vorliegenden Rezeptoren auftretende Effekte der Mediatoren auszuschließen.
• Jedes Präparat wird zunächst mit einem Agonisten der Substanz P stimuliert: [Sar&sup9;, Met (O&sub2;)¹¹]-SP, bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup8; M, um eine kontraktile "Kontroll"-Antwort zu erhalten, worauf die physiologische Lösung vollständig erneuert wird.
• Diese Vorgehensweise wird dann alle 40 min in Gegenwart von steigenden Konzentrationen des Iris pallida-Extrakts wiederholt, wobei der Extrakt jeweils 30 min vor [Sar&sup9;, Met (O&sub2;)¹¹]-SP zugegeben wird.
• Eine 50%ige Inhibierung der Aktivität von [Sar&sup9;, Met (O&sub2;)¹¹]- SP wird bei einer Konzentration des Extrakts von 7% erhalten.
C: In-vivo-Funktionstest:
• Es wird ein Funktionstest in-vivo an einem Modell für eine neurogene Entzündung durchgeführt, um die Wirkungsweise eines Extrakts von Iris pallida (Beispiel 1) als Antagonist der Substanz P zu zeigen.
• Die in-vivo-Untersuchungen werden nach dem von X. J. Xu und Kollegen (Neurosciences 1991, 42, 731-737) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
• Der Test besteht darin, an einem narkotisierten Tier durch antidrome Stimulierung des Nervus saphenus eine Entzündung hervorzurufen. Dieser Nerv innerviert die Hautbereiche der Hinterpfoten.
• Die Stimulierung ruft die Freisetzung der Substanz P aus den Nervenenden hervor, die zum Teil für die neurogene Entzündung verantwortlich ist.
• Die neurogene Entzündung wird quantitativ bestimmt, indem die Gewebepermeabilität mit Evans-Blau gemessen wird, einem Marker für die Gewebeextravasation von Plasma-Albumin, die bei der Entzündung stattfindet.
• Dieses Referenzmodell wird für die in-vivo-Untersuchung von Antagonisten der Substanz P verwendet.
• Der Extrakt von Iris pallida, der in wäßriger Form in einem Verhältnis von 1/10 verdünnt verabreicht wird, ruft eine statistisch signifikante Verminderung der neurogenen Entzündung von 38% hervor.
• Schlußfolgerungen:
• Der Extrakt von undifferenzierten Zellen von Iris pallida weist eine Affinität für den Rezeptor der Substanz P auf und übt eine spezifische Wirkung als Antagonist der Substanz P auf.
Beispiel 3: Bestimmung der rezeptoriellen Affinität eines Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida (Beispiel 1) für den CGRP-Rezeptor. A) : Rezeptorielle Affinität:
• Die Bestimmung der rezeptoriellen Affinität des Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida des Beispiels 1 für den CGRP-Rezeptor wurde gemäß dem Verfahren durchgeführt, das in dem Artikel von M. Mimeault und Kollegen, J. Med. Chem. 35, 1992, S. 2163-2168 beschrieben ist.
• Der Extrakt wurde bei Konzentrationen von 0,5%, 1% und 5% getestet.
• Bei jedem Experiment wurde das Referenzmolekül des untersuchten Rezeptors (die Verbindung hCGRPα, die zu CGRP analog ist und von M. Mimeault beschrieben wurde (M. Mimeault und Kollegen, J. Med. Chem. 35, 1992, 2163-2168)) parallel hierzu bei 8 Konzentrationen (n = 2) getestet, um eine Standardkurve zu erhalten, durch die das Experiment bewertet werden kann.
• Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
• 17% Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 0,5
• 36% Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 1
• 100% Fixierung für den Extrakt des Beispiels 1 bei 5%.
• Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen eine Affinität des Extrakts von undifferenzierten Zellen von Iris pallida für den menschlichen CGRP-Rezeptor bereits ab einer Konzentration von 0,5%.
• Die mit den erhaltenen Ergebnissen aufgetragene Affinitätskurve zeigt 50% Verdrängung des natürlichen Liganden (IC50) durch den Extrakt von Iris pallida bei einer Konzentration von 2,5%.
B) : In-vitro-Funktionstest:
• Ein In-vitro-Funktionstest, der an in der glatten Muskulatur des Samenleiters vorliegenden CGRP-Rezeptoren durchgeführt wurde, soll die Funktionsweise des Iris pallida- Extrakts als CGRP-Antagonist zeigen.
• Die ex vivo-Experimente wurden gemäß dem Verfahren durchgeführt, das von Longmore und Kollegen (Eur. J. Pharmacol. 265, 1994, 53-59) beschrieben wurde.
• Nachdem das Gewebe (glatte Muskulatur) in den Behältern für die Experimente angeordnet wurde, wird es einer anfänglichen Spannung von 1 g ausgesetzt. Es wird dann eine Zeitspanne von mindestens 60 min zur Equilibrierung eingehalten, wobei im Laufe dieser Zeitspanne die physiologische Lösung mehrmals erneuert und die anfängliche Spannung wieder eingestellt wird.
• Nach dieser Zeitspanne wird der glatte Muskel des Samenleiters elektrisch stimuliert, wobei der Extrakt nach Stabilisierung der durch diese Stimulierung erzeugten kontraktilen Antwort nach etwa 30 min zugegeben wird.
• Die Experimente wurden in Gegenwart von Thiorphan (10&supmin;&sup5; M) durchgeführt, um die Zersetzung von CGRP oder seiner Analoga durch in dem Gewebe vorliegende Endopeptidasen zu inhibieren.
• Jedes Präparat wurde hCGRPα (zu CGRP analog) in einer Konzentration von 10&supmin;&sup8; M ausgesetzt, um eine inhibierende Kontrollantwort zu erhalten.
• Nach Stabilisierung dieser Antwort wurden steigende Konzentrationen des Iris pallida-Extrakts oder von hCGRPα kumulativ getestet, wobei der Erhalt von Kontraktionen durch diese Verbindungen eine Wirkung als Antagonist auf die CGRP- Rezeptoren anzeigt.
• Der Iris pallida-Extrakt wurde bei folgenden 3 Konzentrationen getestet: 0,5%, 1% und 5% der Anfangskonzentration.
• Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen der Referenzmoleküle verglichen. Die Zahl der verwendeten Präparate war in jedem Fall 2 (n = 2).
• Nach vorheriger Inhibierung der Kontraktionen durch hCGRPα können diese mit dem Iris pallida-Extrakt wieder erhalten werden, ein Effekt, der mit dem durch das hCGRPα ausgeübten Effekt qualitativ identisch ist.
• Eine 50%ige Inhibierung der Aktivität von hCGRPα wird bei einer Konzentration des Extrakts von 0,8% erhalten.
• Schlußfolgerungen:
• Der Extrakt von undifferenzierten Zellen von Iris pallida weist eine Affinität für den CGRP-Rezeptor auf und übt eine spezifische Wirkung als CGRP-Antagonist aus.
Beispiel 4: Die Beispiele für verschiedene Formulierungen erläutern die Erfindung. Die Zusammensetzungen wurden durch einfaches Mischen der verschiedenen Bestandteile hergestellt. Zusammensetzung 1: Lotion zum Abschminken für das Gesichts
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 2: Gel zur Pflege des Gesichts
• Extrakt des Beispiels 1 0,50
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H® von der Firma Hercules) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 3: Creme zur Pflege des Gesichts (Öl-in- Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 2,00
• Glycerinstearat 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
• Stearinsäure 1,40
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Perhydrosqualen 12,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Parfum 0,50
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 4: Haarwaschmittel
• Extrakt des Beispiels 1 0,50
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der Firma Hercules) 1,00
• Parfum 0,50
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 5: schmerzstillendes Gel
• Extrakte des Beispiels 1 5,00
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der Firma Hercules) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Lidocain-Hydrochlorid 2,00
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 6: Pflegecreme gegen Falten für das Gesicht (Öl-in-Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 0,15
• Glycerinstearat 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00 Stearinsäure 1,40
• 5-n-Octanoylsalicylsäure 0,50
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Perhydrosqualen 12,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Parfum 0,5
• Konservierungsmittel 0,300
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 7: Pflegecreme bei Sonnenerythemen (Öl-in- Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 2,50
• Glycerinstearat 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
• Stearinsäure 1,40
• Glycyrrhetinsäure 2,00
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Sonnenblumenöl 10,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Parfum 0,50
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 8: Gel zur Behandlung von Akne
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• all-trans-Retinoesäure 0,05
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 9: Lotion zur Beseitigung von Narben, die von Akne herrühren
• Extrakt des Beispiels 1 0,50
• Glykolsäure 50,00
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H) 0,05
• NaOH qsp pH = 2,8
• Ethanol ad. 100%
• Konservierungsmittel 0,30
Zusammensetzung 10: Lotion zum Abschminken für das Gesicht
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Strontiumchlorid 5,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 11: Gel zur Pflege des Gesichts
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Thermalwasser aus Vichy 10,00
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H® von der Firma Hercules) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 12: Creme zur Pflege des Gesichts (Öl-in- Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Auranofin 0,10
• Glycerinstearat 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
• Stearinsäure 1,40
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Perhydrosqualen 12,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 13: Haarwaschmittel
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Strontiumchlorid 5,00
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H von der Firma Hercules) 1,00
• Parfum 0,50
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 14: Lotion zur Beseitigung von Narben, die von Akne herrühren
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• HOE 140 0,05
• Glykolsäure 50,00
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H® von der Firma Hercules) 0,05
• NaOH qsp pH = 2,8
• Ethanol ad. 100%
• Konservierungsmittel 0,30
Zusammensetzung 15: Pflegecreme bei Sonnenerythemen (Öl-in- Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Thermalwasser aus Vichy 10,00
• Glycerinstearat. 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
• Stearinsäure 1,40
• Glycyrrhetinsäure 2,00
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Sonnenblumenöl 10,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Parfum 0,5O
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 16: Gel zur Behandlung von Akne
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• CGRP 8-35 0,50
• all-trans-Retinoesäure 0,05
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H® von der Firma Hercules) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 17: Schmerzstillendes Gel
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Spantide II 0,05
• Hydroxypropylcellulose (Klucel H® von der Firma Hercules) 1,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Lidocain-Hydrochlorid 2,00
• Isopropanol 40,00
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%
Zusammensetzung 18: Pflegecreme gegen Falten für das Gesicht (Öl-in-Wasser-Emulsion)
• Extrakt des Beispiels 1 5,00
• Lactoferrin 1,00
• Glycerinstearat 2,00
• Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI) 1,00
• Stearinsäure 1,40
• 5-n-Octanoylsalicylsäure 0,50
• Triethanolamin 0,70
• Carbomer 0,40
• flüssige Fraktion von Sheabutter 12,00
• Perhydrosqualen 12,00
• Antioxidationsmittel 0,05
• Parfum 0,50
• Konservierungsmittel 0,30
• Wasser ad. 100%

Claims (62)

1. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung von Störungen, die mit einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung von CGRP und/oder der Substanz P verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine kosmetische Zusammensetzung verwendet wird, die mindestens einen Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae enthält.

2. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach Anspruch 1 zur Behandlung von empfindlicher Haut.

3. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach Anspruch 1 zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Hautreizungen und/oder Erythemen und/oder dysästhesischen Empfindungen und/oder Erwärmen der Haut und/oder der Schleimhäute.

4. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von einer Iridacea einer Gattung stammen, die unter Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium und Hermodactylus ausgewählt ist.

5. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von einer Iridacea der Gattung Iris stammen.

6. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von Iris pallida stammen.

7. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von einem Pflanzenmaterial aus Invitro-Kultur stammen.

8. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus undifferenzierten Zellen hergestellt wird.

9. Verwendung mindestens eines Extrakts von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, die mit CGRP-Antagonisten und/oder Antagonisten der Substanz P behandelt werden können, mit Ausnahme von Atemwegserkrankungen.

10. Verwendung mindestens eines Extrakts von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Störungen verwendet werden soll, die mit einer überhöhten Synthese und/oder Freisetzung von CGRP und/oder der Substanz P verbunden sind, mit Ausnahme von Atemwegserkrankungen.

11. Verwendung mindestens eines Extrakts von Zellen mindestens einer Iridacea zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, allergischen Syndromen, Entzündungen, Schmerzen, Erkrankungen des Magen-Darmtrakts, Hautstörungen, Fibrosen, Störungen der Kollagenbildung, kardiovaskulären Störungen, vasospastischen Störungen, immunologischen Störungen und/oder Störungen des Harntrakts.

12. Verwendung mindestens eines Extrakts von Zellen mindestens einer Iridacea zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Flechten und/oder Juckreiz der Haut und/oder der Schleimhäute.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von einer Iridacea einer Gattung stammen, die unter Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium und Hermodactylus ausgewählt ist.

14. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von einer Iridaceae der Gattung Iris stammen.

15. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von Iris pallida stammen.

16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Zellen hergestellt wird, die von Pflanzenmaterial aus In-vitro- Kultur stammen.

17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus undifferenzierten Zellen hergestellt wird.

18. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium einen Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze der Familie der Iridaceae und mindestens ein Produkt mit reizender Wirkung, mit Ausnahme von Ascorbinsäure, enthält.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Wirkung unter den ionischen oder nichtionischen grenzflächenaktiven Stoffen, Konservierungsmitteln, organischen Lösungsmitteln oder Wirkstoffen, wie α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Färbemitteln oder Farbstoffen für das Haar, parfümierenden alkoholischen Lösungen, Antitranspirantien, Haarentfernungsmitteln, Wirkstoffen für permanente Verformungen und depigmentierenden Wirkstoffen ausgewählt ist.

20. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium einen Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze der Familie der Iridaceae und eine Verbindung enthält, die die Synthese, die Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, wobei Kojisäure ausgenommen ist.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die die Synthese, die Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, eine Verbindung ist, die die Synthese, die Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators der Haut vermindert.

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die die Synthese, die Freisetzung und/oder die Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, unter den Antagonisten der Substanz P und/oder den Antagonisten von CGRP, den Inhibitoren der NO-Synthase, den Antagonisten von Bradykinin, den Antagonisten von Cytokinen, den Antagonisten von Histamin, den Antagonisten des Tumornecrose-Ffaktors vom α-Typ (TNF α) ausgewählt ist.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Antagonisten rezeptorielle Antagonisten sind.

24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P unter den Substanzen, die eine Verminderung der Extravasation von Plasma durch die Gefäßwand gewährleisten, die durch Capsaicin oder eine antidrome Nervenstimulierung hervorgerufen wird, und den Substanzen ausgewählt ist, die eine Inhibierung der durch die Verabreichung der Substanz P bewirkte Kontraktion der glatten Muskulatur hervorrufen.

25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P unter den Peptiden, den Verbindungen, die mindestens einen Heterocyclus enthalten, den Stickstoffverbindungen, die mindestens einen Benzolring aufweisen, den Salzen von einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Kationen, den Thermalwässern und deren Gemischen ausgewählt ist.

26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid das Sendide oder das Spantide II ist.

27. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die mindestens einen Heterocyclus aufweist, eine heterocyclische Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelverbindung ist, die unter den Derivaten von 2-Tricyclyl-2-aminoethan, den Derivaten von Spirolactam, den Derivaten von Chinuclidin, den azacyclischen Derivaten, den Derivaten von Aminopyrrolidin, den Derivaten von Piperidin, den Aminoazaheterocyclen, den Derivaten von Isolndol, den Derivaten von Furan, den Derivaten von Benzofuran, den Derivaten von Thiophen und den Derivaten von Benzothiophen und insbesondere den Tetraazolyl-benzofurancarboxamiden oder den Tetrazolyl-benzothiophencarboxamiden ausgewählt ist.

28. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz unter den Chloriden, Acetaten, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Salicylaten, Boraten, Nitraten, Hydroxiden, Sulfaten, Persulfaten, Glycerophosphaten, Salzen von α-Hydroxysäuren, Salzen von Fruchtsäuren, Salzen von Aminosäuren und Salzen von Fettsäuren von Strontium, Magnesium, Lanthaniden mit einer Ordnungszahl im Bereich von 57 bis 71, Cobalt, Nickel, Mangan, Barium, Yttrium, Kupfer, Zinn, Rubidium, Lithium und Zink ausgewählt ist.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz unter den Strontiumsalzen ausgewählt ist.

30. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Strontiumchlorid oder Strontiumnitrat ist.

31. Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Thermalwasser ein Wasser ist, das aus einer Quelle aus den Becken von Vichy stammt.

32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Thermalwasser aus den Quellen Celestins, Chomel, Grande-Ville, Höpital, Lucas und Parc stammt.

33. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Thermalwasser aus der Lucas-Quelle stammt.

34. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der CGRP-Antagonist unter den Substanzen, die eine Verminderung der durch Capsaicin oder eine antidrome elektrische Stimulierung (an einen afferenten Nerv angelegt) hervorgerufene Vasodilatation und/oder eine Inhibierung der Freisetzung von CGRP durch die sensitiven Nervenfasern gewährleisten, und den Substanzen ausgewählt ist, die eine Inhibierung der durch CGRP hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur des Samenleiters hervorrufen.

35. Zusammensetzung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist von CGRP unter CGRP 8-37 (Aminosäuresequenz 8 bis 37 des N-terminalen Teils von CGRP) oder den anti-CGRP-Antikörpern ausgewählt ist.

36. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der NO-Synthase unter den Substanzen ausgewählt ist, durch die die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) in situ am Menschen teilweise oder sogar vollständig inhibiert werden kann.

37. Zusammensetzung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der NO-Synthase unter den Verbindungen, die die Synthese der NO-Synthase inhibieren und/oder den Katabolismus der NO-Synthase beschleunigen, den Verbindungen, die die NO-Synthase neutralisieren, oder den Verbindungen ausgewählt ist, die wirken, indem das durch die NO-Synthase übermittelte Signal vermindert wird.

38. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der NO-Synthase unter den synthetischen oder natürlichen Peptiden, die gegebenenfalls modifiziert sind, chemischen, synthetischen oder natürlichen Molekülen, Antisens- Nucleinsäuren, Ribozymen und anti-NO-Synthase- Antikörpern ausgewählt ist.

39. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der NO-Synthase ausgewählt ist unter NG-Monomethyl-L-arginin (L-NMMA), NG-Nitro-L-arginin, NG-Nitro-L-arginin-methylester, Diphenyleniodoniumchlorid, 7-Nitroindazol, N(5)-(1- iminoethyl) -L-ornithin, NG,NG-Dimethyl-L-arginin, NG,NG- Dimethylarginin, 2-(4-Carboxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazolin-1-oxy-3-oxid, Ebselen, Aminoguanidin, Canavanin und dem α-Melanocyten-stimulierenden-Hormon.

40. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor der NO-Synthase das NG-Monomethyl-L-arginin oder das α-Melanocytenstimulierende-Hormon ist.

41. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Bradykinin-Antagonist ausgewählt ist unter den Verbindungen, die die Synthese von Bradykinin inhibieren und/oder den Katabolismus von Bradykinin beschleunigen, Verbindungen, die das Bradykinin neutralisieren, Verbindungen, die die Bradykinin- Rezeptoren blockieren, wie beispielsweise die Verbindungen, die mit den Wirkungen des Bradykinins durch ihre Fixierung an den Badykinin-Rezeptor (B1 oder B2) interferieren, Verbindungen, die die Synthese von Bradykinin-Rezeptoren inhibieren, oder Verbindungen, die wirken, indem das von Bradykinin übermittelte Signal vermindert wird.

42. Zusammensetzung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß der Bradykinin-Antagonist unter synthetischen oder natürlichen Peptiden, die gegebenenfalls modifiziert sind, chemischen, synthetischen oder natürlichen Molekülen, Antisens-Nucleinsäuren, Ribozymen, anti- Bradykinin-Antikörpern, löslichen Bradykinin- Rezeptoren, anti-Bradykinin-Rezeptor-Antikörpern oder Antagonisten der Bradykinin-Rezeptoren ausgewählt ist.

43. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 41 oder 42, dadurch gekennzeichnet, daß der Bradykinin-Antagonist unter den Verbindungen ausgewählt ist, die mit den Wirkungen des Bradykinins durch ihre Fixierung an den Bradykinin-Rezeptor (B1 oder B2) und vorzugsweise den Rezeptor B2 interferieren.

44. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 41 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß der Bradykinin-Antagonist ausgewählt ist unter D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), [Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, N-α-Adamantanacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, des-Arg9, [Leuß].- bradykinin, P-Guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (S 16118), D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (HOE 140)und D-Arg, [Hyp3, D- Hype(trans-propyl)7, Oic8]-bradykinin (NPC 13731).

45. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 41 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Bradykinin-Antagonist das D-Arg-[Hype, Thi5, D-Tic7, Oic8]-bradykinin (HOE 140) ist.

46. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist von Histamin, Cytokinen oder TNF-α eine Substanz ist, die unter den rezeptoriellen Antagonisten von Histamin, Cytokinen oder TNF-α oder unter den Antagonisten der Freisetzung und/oder Synthese von Histamin, Cytokinen oder TNF-α ausgewählt ist.

47. Zusammensetzung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die unter den rezeptoriellen Antagonisten von Histamin, Cytokinen oder TNF-α ausgewählte Substanz eine Substanz ist, die eine selektive Affinität für die spezifischen Rezeptoren dieser Verbindungen aufweist oder eine Inhibierung der durch die Verabreichung von Histamin hervorgerufene Kontraktion der glatten Muskulatur gewährleistet oder eine Inhibierung der durch die Cytokine hervorgerufene Haftung von Makrophagen an Endothelium-Zellen gewährleistet oder eine Inhibierung der durch Cytokine an Neurophilen hervorgerufene Freisetzung von Superoxidanionen gewährleistet oder eine Inhibierung der durch TNF-α hervorgerufenen Haftung von Makrophagen an Endothelium-Zellen gewährleistet oder eine Inhibierung der durch TNF-α an Neurophilen hervorgerufenen Freisetzung von Superoxidanionen gewährlei stet oder eine Inhibierung der mitogenen Wirkung des TNF-α auf Fibroblasten der Dermis gewährleistet.

48. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 46 oder 47, dadurch gekennzeichnet, daß der rezeptorielle Histamin- Antagonist unter den Derivaten von Diethylendiamin wie Cinnarizin, Cyclizin; den Derivaten von Aminopropan, wie Dexchlorrpheniramin, Tripolidin; den Derivaten von Phenothiazin, wie Promethazin, Alimemazin; Cetirezin HCl, Ebastin, Loratadin und Setastin HCl ausgewählt ist.

49. Zusammensetzung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Freisetzung von Histamin unter den heterocyclischen Sauerstoff- oder Schwefelverbindungen, wie beispielsweise Furanderivaten, Benzofuranderivaten, Thiophenderivaten und Benzothiophenderivaten, die gegebenenfalls Stickstoffsubstituenten enthalten, und vorzugsweise unter den Alkoxy- und/oder Aryloxytetrazolylbenzofurancarboxamiden oder den Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzothiophencarboxamiden ausgewählt ist.

50. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 46 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Freisetzung von Histamin unter 5-Methoxy-3-phenoxy-N-1Htetrazol-5-yl-benzothiophen-2-carboxamid, 5-Methoxy-3- (1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen-2- carboxamid, 6-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol- 5-yl-benzothiophen-2-carboxamid, 5-Methoxy-3-(1-methylethyl)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen-2-carboxamid, 3-Benzyloxy-5-methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophen- 2-carboxamid und 5-Methoxy-3-phenoxy-N-1H-tetrazol-5- yl-benzothiophen-2-carboxamid ausgewählt ist.

51. Zusammensetzung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist von Cytokinen unter den Antagonisten der Freisetzung von Interleukin 1, wie Auranofin oder SKF-105809, oder den Antagonisten der Synthese von Interleukin 1, wie Lactoferrin, ausgewählt ist.

52. Zusammensetzung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß der rezeptorielle Antagonist von TNF-α und die Inhibitoren der Freisetzung und/oder Synthese von TNF-α unter Lisophylin, A802715 und Sulfasalazin ausgewählt sind.

53. Kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,01 bis 2% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.

54. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die die Synthese, Freisetzung und/oder Aktivität mindestens eines Entzündungsmediators vermindert, in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,01 bis 5% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.

55. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 52 und 54 zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, Atemwegsstörungen, allergischen Syndromen, Entzündungen, Schmerzen, Störungen des Magen-Darmtrakts, Hautstörungen, Fibrosen, Störungen der Kollagenbildung, kardiovaskulären Störungen, vasospastischen Störungen, immunologischen Störungen und/oder Störungen des Harntrakts.

56. Kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 53 zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Hautreizungen und/oder Erythemen und/oder dysästhesischen Empfindungen und/oder Hitzegefühlen der Haut und/oder der Schleimhäute.

57. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 52 oder 54 oder 55 zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung von Flechten und/oder Juckreiz der Haut und/oder der Schleimhäute.

58. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner in einem kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Wirkung enthält.

59. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 58, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt von Zellen mindestens einer Pflanze aus der Familie der Iridaceae ein Extrakt nach einem der Ansprüche 1 bis 10 ist.

60. Kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 53 oder 56 oder 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt von Iridaceae in einem Mengenanteil im Bereich von 0,001 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,1 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung verwendet wird.

61. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 52 oder 54 oder 55 oder 57 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt von Iridaceae in einem Mengenanteil von 0,1 bis 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung und vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,5 bis 20% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung verwendet wird.

62. Verfahren zur nicht therapeutischen, kosmetischen Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Haut, die Haare und/oder die Schleimhäute eine kosmetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 53 oder 56 oder 58 oder 60 aufgetragen wird.