DE69530386T2

DE69530386T2 - VERFAHREN ZUM STERILISIEREN MITTELS -g(g)-STRAHLUNG UND EINES SAUERSTOFF-ABSORBERS, SOWIE NACH DIESEM VERFAHREN STERILISIERTER BEHÄLTER UND MEDIZINISCHE ARTIKEL

Info

Publication number: DE69530386T2
Application number: DE69530386T
Authority: DE
Inventors: Anna Ahlqvist; Kjell Berglund; Stefan Lundmark; Jimmie Ward
Original assignee: Fresenius Kabi AB
Current assignee: Fresenius Kabi AB
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2015-06-09
Also published as: US5881534A; WO1995033651A1; AU690697B2; DK0759873T3; EP0759873B1; AU2688495A; SE9401986D0; EP0759873A1; JPH10501204A; ATE237505T1; CA2192365A1; CA2192365C; DE69530386D1; ZA954735B

Description

ERFINDUNGSGEBIET

Vorliegende Erfindung richtet sich auf ein neues Verfahren zum Sterilisieren eines aus Polymermaterialien, umfassend Polypropylen und/oder Polyethylen, hergestellten Gegenstandes durch Bestrahlungssterilisierung. Der Gegenstand ist in einer gasundurchlässigen Verpackung zusammen mit einem Sauerstoffabsorber für eine Zeit eingeschlossen, die ausreicht, um im Wesentlichen sämtlichen Sauerstoff in der Verpackung und den im Polymermaterial gelösten Sauerstoff zu verbrauchen. Der Gegenstand ist vorzugsweise für eine medizinische Verwendung bestimmt und kann ein durch Bestrahlung sterilisierbares, parenteral zu verabreichendes Präparat enthalten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das Sterilisieren medizinischer Artikel aus Polymermaterialien kann durch eine Anzahl von Verfahren durchgeführt werden, wie z. B. die Wasserdampfsterilisation (Behandlung im Autoklaven), die Bestrahlungssterilisation (Elektronenstrahl (EP), β- und γ-Strahlen), die Sterilisation mit Ethylenoxid (EtO) und wässerigem Formaldehyd. Jedes Verfahren hat seine speziellen Vorteile und Nachteile und wird bezüglich der chemischen Struktur des Polymermaterials ausgewählt. Wenn das Material als Verpackungsmaterial verwendet wird, hängt die Auswahl auch von den Eigenschaften der eingeschlossenen Güter ab.
Ein technisches Problem, das eine besonders sorgfältige Erwägung erfordert, ist das sterile Verpacken und Lagern parenteral verabreichbarer Flüssigkeiten, die sowohl gegenüber atmosphärischem Sauerstoff während der Lagerung empfindlich sind, als auch mit vielen Polymermaterialien und deren Additiven unverträglich sind.
Bei bekannten Herstellungsverfahren bringen die härtesten Verfahren das Füllen eines Beutels mit der medizinischen Flüssigkeit in Gegenwart eines Inertgases, das Verschließen des Beutels und sein Unterwerfen einer Dampfsterilisation mit sich, wonach er, noch in Sauerstofffreier Atmosphäre, mit einem Sauerstoffabsorber in eine äußere, Sauerstoff-undurchlässige Umhüllung gebracht wird. Ein derartiges Verfahren, wie z. B. das im U.S.-Patent 4.998.400 beschriebene, ist jedoch sowohl arbeitsintensiv als auch Resourcen aufbrauchend.
Bislang wurden Sauerstoffabsorber erfolgreich für die Verpackung im sauerstoff-empfindlichen Flüssigkeiten wie Aminosäurelösungen und Fettemulsionen erfolgreich verwendet. Die Absorber wurden zwischen einem inneren medizinischen Behälter aus einem gasdurchlässigen Polymermaterial, gefüllt mit der medizinischen Lösung, und einer äußeren, diesen einschließenden Folie aus einem gas- undurchlässigen Material angeordnet. Derartige Verpackungen sind z. B. in den Europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 093 796 und EP-A-0 510 687 offenbart.
Die Sterilisierung durch Bestrahlen ist ein erwünschtes Alternativverfahren zur Wärmesterilisation, da sie ein einfacheres und weniger kostspieliges Verfahren ist. Sie ist jedoch ein Verfahren, das sorgfältig in Erwägung gezogen werden muss, aufgrund der chemischen und physikalischen Veränderungen, die im Polymermaterial in Gegenwart von atmosphärischen Sauerstoff bewirkt werden können.
EP-B-0 218 003 offenbart eine durch Bestrahlen sterilisierte medizinische Vorrichtung, eingeschlossen in einem gasdurchlässigen Beutel, welcher mit γ- Strahlen bestrahlt und sodann in ein gasundurchlässiges Umhüllungselement zusammen mit einem Entoxidierungsmittel gebracht wird. Sowohl restlicher Sauerstoff als auch Ozon, das von den γ-Strahlen herrührt, wird hierbei absorbiert und, weil der Eintritt von Sauerstoff aus der äußeren Umgebung fast vollständig verhindert wird, wird innerhalb der Umhüllung eine sauerstofffreie Bedingung erhalten. Der Zweck des in EP 0 218 003 offenbarten Verfahrens ist in erster Linie, den mit Ozon verbundenen "γ"-Geruch zu verhindern. Die Britische Patentschrift 1.230.950 beschreibt ein ähnliches Verfahren der Sterilisation von Material, das zusammen mit einem Sauerstoffabfänger verpackt ist, mit γ-Strahlen.
Die Sterilisierungsverfahren gemäß diesen Patentschriften können jedoch zur Bildung unerwünschter und möglicherweise nachteiliger Abbauprodukte führen, die ihren Ursprung in freien Radikalen des Polymermaterials und den geringen Mengen aufgelösten Sauerstoffs, der im Polymermaterial während der γ-Bestrahlung zurückbleibt, haben. Die Aktivität der hoch reaktive freie Radikale enthaltenden Moleküle kann zu einem gewissen Ausmaß die ursprüngliche Polymerstruktur des Materials durch Bindungsspaltung und Makroradikalbildung durchdringen, wodurch das Material verfärbt wird oder seine mechanischen Eigenschaften verändert. In der Theorie kann ein geschichtetes Polymermaterial mit angeklebten oder eingebauten Sauerstoffabfängern, wie in den Japanischen Patentanmeldungen JP 61104974 und JP 63152570 offenbart mindestens teilweise die Probleme von Sekundärwirkungen, die von aufgelöstem restlichen Sauerstoff im Material herrühren, [lösen]. In der Praxis bewirkt die γ-Strahlung ein örtliches Überhitzen im Material, das zu einer thermischen Oxidation führt, welche die Sauerstoffabfänger zerstört.
Es wurde eine große industrielle Anstrengung der Erforschung nichtverfärbender Bestrahlungssysteme gewidmet, insbesondere aus Polypropylen hergestellter medizinischer Vorrichtungen. Die chemisch aggressiven Radikale oder Produkte derselben können auch in Behältern aus bestrahlten Polymeren gelagerte medizinische Flüssigkeiten beschädigen. Dies neigt dazu, besonders nachteilig zu sein, wenn die Flüssigkeiten aus empfindlichen Aminosäurelösungen und/oder Lipidemulsionen mit einem Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren bestehen, die über einen beträchtlichen Zeitraum hinweg gelagert werden sollen.
Die verschiedenen Verfahren zum Stabilisieren von Polymeren gegenüber solchen Primär- und Sekundärvorgängen, die in Materialien auftreten, welche einer Strahlung hoher Energie ausgesetzt sind, umfassen das Abfangen von Elektronen und Ionen, Energieübertragungsverfahren ein Abfangen von Radikalen und die Beschleunigung des Radikalzerfalls. Solche Methoden sind normalerweise kostspielig und führen nicht immer Verfahren und Verbindungen ein, welche mit empfindlichen medizinischen Produkten verträglich sind. Es gibt eine sehr beschränkte Kenntnis, wie diese Verbindungen empfindliche Flüssigkeiten während des Lagerns stören können. Überdies gibt es auf dem Arzneimittelgebiet einen allgemeinen Wunsch medizinischer Autoritäten, dass Additive in irgend einer Form von Produkten auf dem Markt ausgeschlossen werden. Daneben wurden lediglich wenige Additive in der Praxis gefunden, die in einem Polymeren durch eine gegebene γ-Strahlendosis erzeugte Anzahl von Radikalen zu verringern. Die meisten dieser Additive sind für den Gebrauch unakzeptierbar, insbesondere für medizinische Artikel, und zwar aufgrund ihrer intensiven Gelbverfärbung. Einige derselben können möglicherweise den Abbau nach der γ-Bestrahlung beschleunigen. Ein anderer Versuch wurde unternommen, um ein Additiv zu verwenden, nicht, um die Radikalbildung zu verhindern, sondern stattdessen den (hoffentlich harmlosen) Zerfall dieser Radikale zu beschleunigen. Es wurde klar gezeigt, dass dieses Konzept der Radikal-Mobilisierung den Radikalzerfall beschleunigt und die Langzeit-Stabilität im Falle von Polypropylen zu verbessern. Es wurde nachgewiesen, dass der Zerfall von Makroradikalen, gebildet bei der Bestrahlung von Polypropen unter Vakuum durch PE-Wachse, ataktisches Polypropen und Kohlenwasserstoff in der Reihenfolge ansteigender Wirksamkeit beschleunigt wird. Keines dieser Additive verhindert jedoch die Ionen-Elektronen- Reaktionen oder deaktiviert angeregte Zustände, wenn sie während der Bestrahlung gebildet werden.
Eine wichtige Notwendigkeit für eine medizinische Anlage, die mit γ-Strahlen zu sterilisieren ist, ist die im Wesentlichen vollständige Abwesenheit einer Verunreinigung. Dies schließt wirksam alle farbbildenden Antioxidationsmittel wie Phenole (gelbbraune Produkte) oder aromatische Amine (rotbraune Produkte) aus den medizinischen Kunststoffgegenständen aus; vgl. D. J. Carlsson u. a. in Radiation Effects on Polymers, Herausg. R. L. Clough u. a., ACS Symposium, Reihe 475, 1991.
Sterisch gehinderte Amine, wie z. B. diejenigen auf Basis von 2,2,6,6- Tetramethylpiperidin, arbeiten als Antioxidationsmittel bei Umgebungstemperaturen in licht-Stabilisierungsverpackungen. Ferner sind diese und ihre Produkte farblos oder nur sehr schwach absorbierend. Zuvor wurde gezeigt, dass diese aliphatischen Amine als Stabilisatoren gegenüber einer Oxidation nach der γ-Bestrahlung von Polyolefinen funktionieren, ein Phänomen, das auf Seite 433 im Kapitel 26 "Stabilization of polyolefines to Gamma Irradiation" in der zuvor genannten Monographie von D. J. Carlsson u. a. erklärt wird.
Das bestrahlte Polyolefin bildet infolge der Bildung freier Radikale unter anderen Verbindungen Hydroperoxide, welche sich unter der Bildung von sogar mehreren freien Radikalen zersetzen können. Hochwirksame Stabilisatorkombinationen können möglicherweise die Oxidation bis zu dem Punkt unterdrücken, wo atypische Hydroperoxidprodukte vorherrschen. Eine Oxdation nach dem Bestrahlen ist weitgehend von der Initiierung durch die langsame thermische Zersetzung der Hydroperoxide abhängig. Die Hydroperoxidzersetzung durch ein Additiv, wie z. B. sterisch gehinderte Amine, verhindern auch diesen oxidativen Abbau. Jedoch werden bei medizinischen Anwendungen alle derartigen Additive in der Regel vermieden, da sie dazu neigen, die Gegenstände zu verfärben und aus dem Material wandern können und somit ein Toxizitätsrisiko einführen.
Folgende Beschreibung, gegeben, um die Primär- und Sekundärvorgänge, welche in Polymeren während und nach der Bestrahlungssterilisation stattfinden, zu verdeutlichen, basiert auf den Lehren von D. J. Carlsson u. a. in »Radiation Effets on Polymers", Herausg. L. Clough u. a., ACS Symposium Reihe 475, 1991. Diese Monographie wird durch Bezugnahme in vorliegende Beschreibung einbezogen.
Das bei der Bestrahlung von Polymeren auftretende primäre Bestrahlungsverfahren kann eine Anzahl verschiedener Reaktionen hervorbringen, wie z. B. eine Vernetzung, eine Aufspaltung des Rückgrats des Polymeren und Wasserstoffentwicklung. Verschiedene chemische Produkte können aus dem Auftreten der komplexen Kaskade von Vorgängen resultieren, wie z. B. die nachfolgenden Reaktionen (1) bis (6), welche für eine γ-Bestrahlung typisch sind.
Bei Raumtemperatur verläuft die Ionen-Elektronen-Rekombination schnell genug, um hoch angeregte Zustände (P*) und Kationen zu ergeben. Bei niederen Temperaturen (< -100ºC) können ausgestoßene Ionen in der Polymermatrix eingefangen werden. Die angeregten Zustände verbreiten einen Teil ihrer überschüssigen Energie durch Bindungsspaltung unter Bildung freier Radikale. Die Spaltung von C-H-Bindungen ist über die Spaltung des C-C-Rückgrats begünstigt.
Sekundärreaktionen treten bei bestrahlten Polymeren auf, wenn die in den Reaktionen (5) und (6), oben, gebildeten Radikale zur Bildung chemischer Produkte führen, üblicherweise verbunden mit Bestrahlungswirkungen.
Die Kombination von Macroalkylradikalen oder ihre Addition an ungesättigten Stellen führt zur Kettenverzweigung und/oder Vernetzung. Wasserstoffatome sondern sich hauptsächlich von der Polymerkette ab, um zu molekularem Wasserstoff und frischen Makroalkylradikalen zu führen [Reaktion (7)]:
Bei manchen Polymeren ist die Hauptkettenspaltung von einer Monomerausscheidung gefolgt. Eine Makroradikalkombination führt zu einer Vernetzungsbildung [Reaktion (8)]:
Die Ungesättigtheit ist ein Hauptprodukt von bestrahlten Polyolefinen, und es wird angenommen, das sie aus einer Migration von Radikalstellen durch einen inter- und intramolekularen Wasserstoffatomtransfer herrührt, bis zwei Stellen zusammenkommen. Ungesättigte Produkte mit konjugierten Doppelbindungen, die sich aus der Bestrahlung ergeben, können ein unerwünschtes verfärbtes Aussehen haben.
In Abwesenheit von Sauerstoff ist das Nettoergebnis der Bestrahlung das zusammengesetzte Ergebnis der Reaktionen (5) bis (9), so dass ein vernetztes Gel oder ein Molekulargewichtsabbau bewirkt wird. Das Verhalten von in Abwesenheit von Sauerstoff bestrahlten verschiedenen Polymeren kann in diejenigen verallgemeinert werden, welche während der Bestrahlung vernetzen; (Polyethylen, Poly(methylacrylat), Poly(acrylsäure), Polystyrol) und diejenigen, welche abgebaut werden [Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure), Poly(α-methylstyrol), Poly(buten-2)]. Polypropen geht sowohl eine Spaltung als auch Vernetzung ein. Eine Vernetzung erhöht die Steifheit von Kunststoffen und kann sie unausdehnbar machen. Es wurde gezeigt, dass Poly(olefinsulfone) außerordentlich empfindlich gegenüber einer Bestrahlung mit γ- oder Elektronenstrahlen sind und als Photolacke kurzer Wellenlänge benutzt werden können. Eine Kettenspaltung führt auch zur Versprödung, jedoch ist im Vergleich zur oxidativen Kettenspaltung die Wirkung einer direkten, durch Bestrahlung bewirkten Spaltung bei Gebrauchspolymeren normalerweise geringer.
Aufgrund seiner biradikalen Natur reagiert 02 bei nahezu Aufprallfrequenz mit Radikalen mit Kohlenstoff im Zentrum unter Bildung von Peroxyradikalen gemäß Umsetzung (10). Ein verhältnismäßig langsamer Wasserstoffentzug aus der Polymermatrix durch die Peroxyradikale, Reaktion (11), vervollständigt einen Zyklus von Reaktionen, welche die fortschreitende Oxidation des Polymeren bewirken.
Das erste molekulare Produkt, die Hydroperoxidgruppe, ist thermisch instabil und spaltet sich leicht an der Bindung O-O, um ein Paar von Radikalen zu geben, und führt so zu einer Verzweigung, einer thermischen Oxidation während der Lagerung nach der Bestrahlung. Diese Wirkung ist von Hauptinteresse beim Sterilisieren medizinischer Ausrüstungen, Implantate usw. durch γ-Strahlen.
Der Verlust physikalischer Eigenschaften bei vielen Polymeren mit einem Gehalt an aliphatischen Rückgrat-Substituenten resultiert aus der β-Spaltung von Alkoxiradikalen, Reaktion (12). Die Alkoxyradikale werden durch Hydroperoxidzersetzung gebildet. Sie werden auch in der komplizierten Selbstumsetzung von Peroxyradikalen, welche die Radikale beenden können, gebildet. Es wurde gezeigt, dass die Bruchdehnung merklich empfindlicher gegenüber einem Abbau als die Zugfestigkeit ist.
Die Bestrahlungsempfindlichkeit von Polymermaterialien wird in der Regel durch Verunreinigungen, Additive, die Dosisrate, Probendicke und Morphologie beeinflusst. Beispielsweise ist die hoch ausgerichtete, Ketten verlängerte Morphologie in hoch gereckten PE-Fasern viel resistenter gegenüber γ-Strahlen als die übliche, aus der Schmelze abgeschreckte semikristalline Morphologie. Dies ergibt sich sowohl aus einer beschränkten O&sub2;-Diffusion als auch Wirkungen auf die Radikalzerfallsraten. Es ist infolgedessen kompliziert, die ausgeprägte Wirkung der Dosisrate vorauszusagen.
Hauptziel vorliegender Erfindung ist die Verringerung der Sekundärprozesse, die im Polymermaterial während und nach den sterilisierenden Dosierungen von γ- Strahlung infolge der Anwesenheit von Sauerstoff auftreten. Von speziellem Vorteil ist, in der Lage zu sein, die Verfärbung und die physikalischen Veränderungen und den Abbau von Polymermaterialien zu eliminieren, welche häufig nach der Anwendung herkömmlicher Sterilisationsverfahren auftreten.
Ein Zweck vorliegender Erfindung ist auch, eine sichere und reproduzierbare Sterilisation von empfindlichen medizinischen Objekten zu erhalten, ohne von kostspieligen Verfahren wie dem Evakuieren von Luft und Einführen von Inertgasen und die Dampfdestillation abhängig zu sein.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Sterilisieren eines ein Polymermaterial umfassenden Gegenstands mittels Bestrahlung, wobei das Polymermaterial in einer gasundurchlässigen Verpackung zusammen mit einem Sauerstoffabsorber mit einer Wasserzufuhr während einer Zeit eingeschlossen ist, welche ausreicht, um im Wesentlichen allen Sauerstoff in der Verpackung und auch den in der Matrix des Polymermaterials gelösten Sauerstoffs zu verbrauchen. Die Verpackung und ihr Inhalt werden sodann einer sterilisierenden Dosis γ-Strahlung unterzogen. Beim Verfahren ist der Gegenstand vorzugsweise zum medizinischen Gebrauch, jedoch ist auch die Sterilisation anderer empfindlicher Instrumente und/oder elektronischer Artikel denkbar, wenn sie mit der γ-Bestrahlung verträglich sind.
Bei einem speziellen Verfahren ist der zu sterilisierende Gegenstand ein Behälter aus einem Polymermaterial, gefüllt mit einem durch Strahlung sterilisierbaren Produkt, wobei sowohl der Behälter als auch sein Inhalt dem Verfahren unterzogen werden. Das Produkt ist vorzugsweise ein parenteral verabreichbares medizinisches Präparat, es ist aber auch möglich, andere Produkte wie Lebensmittel auf diese Weise zu sterilisieren.
Ein wichtiger Teil vorliegender Erfindung ist die Verwendung eines Wasser enthaltenden Sauerstoffabsorptionsmittels zur Entfernung von im Wesentlichen sämtlichen in der Matrix eines Polymergegenstands, der der Sterilisation durch γ- Strahlung zu unterziehen ist. Ein geeignetes Sauerstoffabsorptionsmittel, das im Folgenden in größeren Einzelheiten beschrieben ist, ist ein solches auf Basis von Eisenoxid und enthält Kristallwasser, jedoch sind auch andere Desoxidationsmittel denkbar.
Auch bilden ein aus Polymermaterial hergestellter, durch γ-Strahlen sterilisierter medizinischer Artikel und ein aus einem Polymermaterial hergestellter, durch γ-Strahlen sterilisierter Behälter, der ein durch Bestrahlung sterilisierbares medizinisches Produkt enthält, das für parenterale Verabreichung beabsichtigt ist, wobei beide durch das erwähnte Verfahren hergestellt werden, Teile vorliegender Erfindung.
Zur erfolgreichen Durchführung der erfindungsgemäßen Sterilisation ist es wichtig, das sich das Polymermaterial oder der hieraus hergestellte gefüllte Behälter einen geeigneten, zuvor festgelegten Zeitraum in einer gasdurchlässigen Umhüllung oder Verpackung zusammen mit dem Sauerstoffabfänger bzw. -absorptionsmittel befindet, um im Wesentlichen den gesamten Sauerstoff, sogar die in der Polymermatrix des Gegenstands gelösten Sauerstoffmoleküle, zu verbrauchen. Ein geeigneter Lagerungszeitraum des Gegenstands aus Polymermaterial zusammen mit dem Sauerstoffabsorptionsmittel ist von mindestens etwa 48 Stunden bis mehrere Wochen. Eine Anzahl von Faktoren beeinflussen die Länge des Lagerungszeitraums, unter denen der wichtigste Faktor die chemische Natur des Polymeren und seine Affinität zu den Sauerstoffmolekülen, die Kapazität des Sauerstoffabsorptionssmittels, die Anzahl (oder Menge) Absorptionsmittel sowie das von der gasundurchlässigen Verpackung eingeschlossene Volumen. Jedoch muss es betrachtet werden, dass innerhalb des Konzepts vorliegende Erfindung zu liegt, diesen Zeitraum zu optimieren, und der Fachmann wird keine Schwierigkeiten haben, geeignete Lagerungsbedingungen herauszufinden. Typische Sauerstoffabsorptionsmittel, welche bei vorliegender Erfindung brauchbar sind, haben eine Absorptionskapazität von 10-15 ml Sauerstoff/Stunde. Mit dem Wissen über den Anfängssauerstoffgehalt der eingeschlossenen Atmosphäre, der kinetischen Daten des Absorptionsmittels und der speziellen Sauerstoffaffinität des Polymermaterials kann für jedes System eine Abschätzung des Lagerungszeitraums vorgenommen werden, um im Wesentlichen sauerstofffreie Bedingungen zu erhalten. Es muss auch in Erwägung gezogen werden, dass es innerhalb des erfinderischen Konzepts liegt, geeignete Beziehungen zwischen Lagerungszeit, Eigenschaften und Menge des Polymermaterials und der Menge und Verteilung des in der Gas- undurchlässigen Verpackung vorhandenen Sauerstoffabsorptionsmittels herauszufinden. Geeignete Lagerungszeiten, um im Wesentlichen sauerstofffreie Bedingungen auch innerhalb der Matrix des Polymermaterials zu erhalten, schwanken zwischen etwa 48 Stunden und mehreren Wochen.
Das Polymermaterial, welches Polypropylen und/oder Polyethylen umfasst, kann eine homogene Zusammensetzung oder verschiedene Gemische einschließlich mehrschichtiger Polymerfolienmaterialien sein. Zumindest ein Polymer sollte der Kategorie angehören, welche sekundär oxidiert und vernetzt werden kann, wie zuvor definiert.
Die gasundurchlässige Verpackung enthält vorzugsweise eine Aluminiumschicht oder besteht aus einer Aluminiumfolie. Andere Beispiele für geeignete Materialien sind PVDC, EVOH; PVOH, plasmabeschichtete Mehrschichtstrukturen mit einem Gehalt an SiOx, Al&sub2;O&sub3; usw., bestimmte aromatische Polyamide (Nylons) wie z. B. MXD-6 und die Mehrschichtstrukturen in der internationalen Patentanmeldung PCT/SE94100138.
Die gasundurchlässige Verpackung mit einem Gehalt an dem polymeren medizinischen Artikel oder dem polymeren Behälter, der mit einem Produkt zur parenteralen Verabreichung gefüllt ist, kann gegebenenfalls in einer sauerstoffarmen Atmosphäre in Gegenwart von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Inertgas verschlossen werden. Ein wichtiger Vorteil vorliegender Erfindung ist die Möglichkeit, die gasundurchlässige Verpackung in Luft zu verschließen, ohne die Verwendung von Inertgasen, und dass sie in der Lage ist, eine vorteilhafte γ-Strahlen-Sterilisation ohne Nebenreaktionen zu erhalten.
Der Behälter, der mit einem Produkt zur parenteralen Verabreichung gefüllt ist, ist vorzugsweise aus EVOH, Polypropen, Polyethylen, EVA, Excel® Nylon-11) oder anderen Polymermaterialien, welche teilweise gasdurchlässig sind, hergestellt. Das Füll- und Verschließverfahren der Behälter wird mit herkömmlichen aseptischen Verfahren durchgeführt und wird im Vorliegenden nicht weiter diskutiert.
Die Erfindung ist auf einen breiten Bereich von Polymermaterialien und parenteral verabreichbaren Produkten anwendbar. Besonders bevorzugte Produkte sind solche, die für die parenterale Verabreichung beabsichtigt sind, die nach der Produktion gelagert werden müssen und die hohe Mengen von gegenüber Sauerstoff und/oder Wärme empfindlichen Aminosäuren, Proteinen oder Lipidemulsionen, umfassend empfindliche ungesättigte Fettsäuren, enthalten. Derartige Produkte können entweder in flüssiger Form oder als Trockenpulver in verschiedenen Kammern eines Behälters zusammen mit einem ebenfalls sterilisierten Lösungsmittel gelagert werden, die gerade vor Verabreichung zu einer parenteral verabreichbaren flüssigen Zusammensetzung rekonstituiert wurden.
Ein geeigneter Sauerstoffabsorber ist in einem kleinen Beutel eingeschlossen und wird als Trockenmittel verwendet. Solche Sauerstoffabsorptionsmittel sind aus der Nahrungsmittelindustrie bekannt und sie werden in eine Lebensmittelverpackung eingebracht, um Sauerstoff zu entfernen und das Lebensmittel von einem Verderb infolge des anwesenden Sauerstoffs zu schützen. Das Lebensmittel behält seinen ursprünglichen Geschmack bei, da es kein Fäulniswachstum und kein Fortschreiten der Oxidation gibt. Es gibt grundsätzlich zwei Arten von Sauerstoffabsorptionsmitteln, diejenigen, welche die Anwesenheit von Wasser verlangen, und diejenigen, welche gebundenes Wasser (Kristallwasser) von Anfang an enthalten. Letzterer Typ wird vorzugsweise bei vorliegender Erfindung in Kombinationen mit einer gasundurchlässigen Umhüllung und einem Polymermaterial benutzt, das der γ- Strahlung ausgesetzt wird. Der erstere Typ kann benutzt werden, wenn Wasser zusammen mit dem Sauerstoffabsorptionsmittel zugeführt wird.
Sauerstoffabsorptionsmittel, die aus Eisenpulver zusammengesetzt sind, werden gemäß vorliegender Erfindung besonders bevorzugt. Sie basieren auf der Tatsache, dass das Rosten von Eisen Sauerstoff erfordert. Der Oxidationsmechanismus ist zu kompliziert, um durch eine einzige Formel ausgedrückt zu werden, kann jedoch allgemein wie folgt ausgedrückt werden:
Fe → FeO → Fe&sub3;O&sub4; → Fe&sub2;O&sub3;
Fe → Fe²&spplus; + 2e&supmin;
1/2 O&sub2; + H&sub2;O + 2e&supmin; → 2OH&supmin;
Fe²&spplus; + 2OH&supmin; → Fe(OH)&sub2;
Fe(OH)&sub2; + 1/4 O&sub2; → 1/2 H&sub2;O → Fe(OH)&sub3;
Die bei vorliegender Erfindung benutzten Dosen von γ-Strahlen sind von herkömmlicher Größenordnung mit einer Dosierungsrate von etwa 0,1 Mrad/Stunde und den Bestrahlungsdosen von 15-35 kGy.
Im folgenden beispielgebenden Teil haben wir bestrahlte Materialien durch UV-, IR-Spektroskopie, Zugfestigkeit (Bruchdehnung) Differentiafabtastkalorimetrie (DSC), thermo gravimetrische Analyse (TGA), Chemiluminiszenz, visuelle Prüfung und gaschromatographische/massenspektroskopische Analyse von flüchtigen Nebenprodukten charakterisiert.
Es ist aus den Beispielen 1.1 und 1.7 sowie Beispiel 2 offensichtlich, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sterilisierte Polymergegenstände ihre ursprünglichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften zu einem hohen Grad beibehalten und eine verminderte Tendenz zeigen, möglicherweise toxische Nebenprodukte zu bilden.
Folgender, beispielgebender Teil soll nicht den Umfang vorliegender Erfindung begrenzen, wie er durch die Patentansprüche beschrieben wird, sondern lediglich einige leicht reproduzierbare ausgewählte Tests veranschaulichen.

BEISPIELGEBENDER TEIL DER BESCHREIBUNG

BEISPIEL 1

Die untersuchte Verbindung ist ein Polypropylen/Kraton-Gemisch in Form eines 1 mm dicken Sattel-Öffnungssystems, eingestellt mit einer Einspritzöffnung aus Naturkautschuk (Latex). Der Handelsname des Polypropens ist "Fina Dypro Z- 7650, hergestellt von der Firma Fina, und der Handelsname des Kratons ist Kraton G-1652, hergestellt von Shell. Die beiden Materialien sind von Ferro kompoundiert. Ein von Mitsubishi hergestelltes Absorptionsmittel auf Eisenbasis "ZR-200" wird verwendet, wenn ein sauerstofffreies Material erhalten werden soll, während Stickstoff benutzt wird, wenn eine sauerstofffreie Atmosphäre erhalten werden soll.
Fünf Polypropylen/Kraton-Sättel wurden mit einem undurchlässigen Aluminiumbeutel (15 · 20 mm) umhüllt, der mit einer Polyethylenschicht auf der Innenseite und einer Poly(ethylenterephthalat)-Schicht auf der Außenseite bedeckt war. Die Proben wurden in der Aluminiumumhüllung bei Umgebungstemperatur von 22ºC unter verschiedenen Atmosphären gelagert: Luft, Luft + 1 ZR-200, Stickstoff und Stickstoff + 1 ZR-200, und zwar 5 Tage vor der Bestrahlung. Der Sauerstoffrestgehalt in der Aluminiumumhüllung wurde mit einer Servomex- Sauerstoffanalysenvorrichtung vor der Bestrahlung kontrolliert.
Die Bestrahlung mit γ-Strahlen wurde unter Verwendung des Isotops Kobalt 60 mit einer Dosierungsrate von 0,1 Mrad/Std. durchgeführt; die Bestrahlungsdosis war 35 kGy.

BEISPIEL 1.1; Visuelle Prüfung

Die bestrahlen Sättel wurden direkt nach dem Bestrahlen visuell geprüft. Der Grad der visuell feststellbaren Verfärbung des Polypropylens/Kraton-Materials und die visuell feststellbare Beschädigung der Kautschuk-Injektionsöffnung wurden bewertet. Als Bezugsprobe wurde ein unbestrahlter Polypropylen/Kraton-Sattel untersucht. Die Eigenschaften von Polymermaterialien werden durch Bestrahlen als Ergebnis der chemischen Veränderungen in den Polymermolekülen beeinflusst. Bei der visuellen Untersuchung wurde das PP/Kraton-Material unmittelbar nach Bestrahlung in Luft gelb, und die Kautschuk-Injektionsöffnung wurde beschädigt. Bei Verwendung eines Absorptionsmittels, ZR-200, trat diese Farbänderng des Materials nicht auf, und keine visuelle Beschädigung der Kautschuk-Injektionsöffnung wurde festgestellt.

BEISPIEL 1.2.: UV-Absoration

Die Ultraviolettabsorption des bestrahlten und unbestrahlten Polypropylen/Kraton-Gemischs wurde mit einem Shimadzu Spektrophotometer UV-265 analysiert. Ein rechteckiges (8 · 40 mm) Polypropylen/Kraton-Probestück mit einer Dicke von 1 mm wurde hierzu verwendet. Die Absorption von UV-Licht wurde in verschiedenen Atmosphären gemessen und sodann von der Absorption durch das unbestrahlte Material abgezogen. Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass es eine ausgesprochene Wirkung auf die UV-Absorption des PP/Kraton-Materials nach γ- Bestrahlung in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittels gibt. Dies zeigt, dass die im Material stattfindenen Primär- und Sekundärvorgänge durch den Ausschluss/Verbrauch von Sauerstoff unterdrückt werden. Tabelle 1 zeigt die UV- Lichtabsorption von Polypropylen/Kraton-Proben, bestrahlt in verschiedenen Atmosphären bei 35 kGy-γ-Bestrahlung, abgezogen von der Absorption durch die unbestrahlte Probe.

Tabelle 1

Probe / Absorptionsvermögen bei 282 mm
Luft 1,0
Luft + ZR-200 0,26
Stickstoff 0,34
Stickstoff + ZR-200 0,16

BEISPIEL 1.3; IR-Absorotion

Die zuvor beschriebenen Proben des Polypropylen/Kraton-Materials wurden vor und nach Bestrahlung durch IR-Spektroskopie geprüft. Zur Identifizierung der Strukturveränderung auf der Oberfläche (Tiefe: 2 um) im Infrarotbereich (4.000-625 cm&supmin;¹) wurde ein 1.600 FTIR-Spektrophotometer der Fa. Perkin-Elmer benutzt.
Die Verwendung eines äußeren Sauerstoff-Absorptionsmittels vor und während des Aussetzens einer Bestrahlung hoher Energie bewirkt die Unterdrückung der Bildung von Hydroperoxiden während des Kettenoxidationsverfahrens durch freie Radikale, das sich unmittelbar an das Aussetzen der Strahlung hoher Energie anschließt. Die Oxidation nach der γ-Bestrahlung äußert sich in den FTIR- Spektren, d. h. einer graduellen Erhöhung des Absorptionsvermögens bei etwa 3400 cm&supmin;¹, 1720 cm&supmin;¹ und 1200 cm&supmin;¹ während der nachfolgenden Lagerung von Polypropylen (1); diese wurden bei vorliegender Untersuchung nicht beobachtet. In der Tabelle 2 werden Daten für Proben unmittelbar nach Bestrahlung vorgestellt, und wie anhand der Peaks zu sehen ist, die der Carbonylgruppe (1750 cm&supmin;¹), Doppelbindungen (1650 cm&supmin;¹) und Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen (1150 cm&supmin;¹) entsprechen, gibt es eine signifikante Verringerung bei Proben, welche in Anwesenheit eines Sauerstoffabsorptionsmittels bestrahlt wurden.
Tabelle 2 zeigt FTIR-Peakhöhenindizes von Polypropylen/Kraton-Proben, unbestrahlt und bestrahlt in verschiedenen Atmosphären in einer Dosis von 35 kGy γ-Strahlen. Die Peakhöhen bei 1750, 1650 und 1150 cm&supmin;¹ sind alle mit der Peakhöhe bei 1460 cm&supmin;¹ verglichen. Tabelle 2

BEISPIEL 1.4.

Zugfestigkeit und Bruchdehnung

Aus der kinetischen Theorie der Kautschukelastizität erhält man den Ausdruck E = δs/δe = 3pRT/Mc, welcher angibt, dass der Modul eines Kautschuks sich linear mit ansteigender Temperatur erhöhen sollte. Diese Wirkung kann durch Bestrahlen eines Materials, das normalerweise nicht als Kautschuk angesehen wird, wie z. B. eines Polyethylens hoher Dichte, und anschließende Beobachtung des Verhaltens des Moduls im Bereich oberhalb des Schmelzpunkts des unbestrahlten Materials gezeigt werden. Die Wirkung der Bestrahlung ist die Erzeugung von Vernetzungen ebenso wie die Verringerung der Kristallinität, und wenn die Vernetzungsdichte ausreichend hoch wird, werden die Ketten in ein flexibles dreidimensionales Netzwerk gebunden, und das Material zeigt ein Kautschukähnliches Verhalten oberhalb seiner Schmelztemperatur. Eine Bestrahlung hat auch eine Auswirkung auf die mechanischen Eigenschaften des Polyethylens unterhalb der Schmelztemperatur, und diese Veränderungen sind weitgehend ein Ergebnis des Kristallinitätsverlustes infolge der Bestrahlung.
Dies zeigt sich z. B. im Abfall des Moduls im Raumtemperaturbereich und darunter. Offensichtlich bewirkt bei den sehr hohen Dosierungen die zusätzliche Versteifungswirkung eines ansteigenden Grads der Vernetzung zwischen den Ketten mehr als eine Kompensation der erhöhten Flexibilität infolge Verlusts der Kristallinität. Mechanische Daten für unbestrahlte und bestrahlte PP/Kraton- Materialien direkt nach Bestrahlung sind in Tabelle 3 enthalten.
Tabelle 3 zeigt die Zugfestigkeit und Bruchdehnung der zuvor beschriebenen Proben. Das Zug-Dehnungs-Testen vor und nach Bestrahlung wurde bei 25ºC unter Verwendung rechtwinkliger Testtücke (10 · 55 mm) mit einer Dicke von 1 mm durchgeführt. Eine Universaltestvorrichtung, Modell Atwetron TCTS, wurde bei einer Zugstangenkopf-Geschwindigkeit von 500 mm/Min. verwendet. Tabelle 3
Die Daten zeigen, dass das gegenseitig sich durchdringende Netzwerk zwischen PP und Kraton minimale Veränderungen der Zugfestigkeit und Bruchdehnung bei Bestrahlen in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittel eingehen. Jedoch zeigen in Gegenwart von in luftbestrahlten Materilien keinen signifikanten Abbau und/oder keine signifikante Vernetzung. Dies könnte aufgrund der Kompensation von zwei Wirkungen sein. Bei aliphatischen Polymeren sind die kautschukartigen Polymeren am meisten bestrahlungsresistent, vermutlich weil viele Spaltungen auftreten müssen, um die Integrität des Gegenstands wesentlich zu verringern. Bei hoch kristallinen Polymeren ist lediglich eine verhältnismäßig geringe Anzahl von Spaltungen in den interkristallinen Bindemolekülen erforderlich, um die Zähigkeit des Materials drastisch zu beeinflussen. Weit Veränderungen der Zugeigenschaften von Polymeren sich aus durch Strahlung bewirkte Kettenspaltung oder Vernetzungsbildung ergeben, kann es möglich sein, sich Copolymere oder Blends von Polymeren sich vorzustellen, bei denen sich diese beiden Wirkungen kompensieren. Anstrengungen, diese Vorstellung zu belegen, waren nur teilweise mit Methylmethacrylat (PMMA geht bei Bestrahlung eine Kettenspaltung ein), das mit Styrol-Butadien-Kautschuken (SBR, Vernetzung bei Bestrahlung) copolymerisiert war. Nach Lagerung könnte man einen signfikanteren Unterschied zwischen den Proben in Tabelle 3 erwarten.

BEISPIEL 1.5.

Chemolumiiniszenz

Die Chemoluminiszenz ist ein Verfahren, während des Zerfalls von Hydroperoxiden abgegebene Photonen zu messen. Eine schnelle Chemoluminiszenzanalyse wurde mit einem von der Fa. Alnor Instruments AB erhältlichen Thermoluminiszenzdosimeter (TLD) untersucht. Mit dem TLD wurde die Anzahl von Photonen bestimmt, welche aus bestrahlten und unbestrahlten PolypropylenlKraton-Proben abgegeben werden. Die Chemoluminiszenzanalyse wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 100ºC oder 130ºC 70 Sekunden durchgeführt.
Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse einer Chemoluminiszenz bei 100ºC, während Tabelle 5 diese bei 130ºC zeigt.

Tabelle 4

Probe / Anzahl der Photonen
Unbestrahlt 1,6·10&sup4;
Luft 3,5·10&sup4;
Luft + ZR 1,7·10&sup4;
Stickstoff 3,1·10&sup4;
Stickstoff+ZR 1,8·10&sup4;

Tabelle 5

Unbestrahlte Probe / Anzahl der Photonen
Gelagert ohne ZR 1,8·104
Gelagert mit ZR 1,4·10&sup4;
Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, gibt es einen Abfall an Photonen aus den in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittels bestrahlten Materialien und, wie in Tabelle 5 gezeigt ist, auch bei einer unbestrahlten Probe.

BEISPIEL 1.6.

Thermogravimetrische Analyse (TG)

Mit einem thermogravimetrischen Analysesystem, Metier TA 3000, bestehend aus einer Mikrowaage Mettler MT5 und einem durch einen TC 10A Prozessor gesteuerten Ofen, wurde der Massenverlust des Polypropylens/Kraton-Materials als Funktion der Zeit gemessen. Eine Probe von etwa 35 mg wurde von Ramtemperatur auf 600ºC mit einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 5ºC/Min. erwärmt. Bestrahlte und unbestrahlte Proben wurden analysiert. Tabelle 6
Die Ergebnisse der TG-Analyse, gezeigt als Einstelltemperatur und Neigung der Temperaturverringerung zeigen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Proben.

BEISPIEL 1.7.

Differentialabtastkalorimetrle (DSC)

Ein Mettler TA 3000 System wurde mit einer Differentialabtastkalorimetrie- Messzelle DSC 30 und einem Prozessor TC 10A verwendet. Proben von etwa 20 mg wurden von -100ºC auf 300ºC bei einer Erwärmungsrate von 10ºC/Min. unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Es wurden bestrahlte und unbestrahlte Proben analysiert. Tabelle 7
In Tabelle 7 sind die Ergebnisse der DSC-Analyse, der Schmelzpeak und der Wert ΔH des Polypropylenteils des Sattelmaterials gezeigt. Ein unbestrahlter Sattel und in verschiedenen Atmosphären bestrahlte Sättel, die aus Tabelle 7 zu ersehen sind, wurden analysiert. Wie aus Tabelle 7 ersichtlich ist, zeigte das in Luft bestrahlte Sattelmaterial einen Anstieg des Schmelzpunkts und einen Abfall des Werts ΔH des Polypropylenmaterials im Vergleich zum unbestrahlten Material und dem mit einem hinzugegebenen Sauerstoffabsorptionsmittel bestrahlte Material. Der Anstieg der Schmelztemperatur des Polypropylens im Vergleich zur unbestrahlten Probe wird durch die Vernetzung verursacht, während der Abfall des Wertes ΔH im Vergleich zur unbestrahlten Probe eine Verringerung der Kristallinität des Materials infolge Bildung von Vernetzung bei Bestrahlung in Luft anzeigt.

BEISPIEL 2

Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS)

Zur Identifizierung der flüchtigen, bei Bestrahlung mit γ-Strahlen von Sätteln aus »Excel" in verschiedenen Atmosphären wurden Proben durch Luftraum-GC-MS analysiert. Die Analysenvorrichtung bestand aus einem Gaschromatographen Modell Hewlett Packard 5890, der mit einem Massendetektor 5972 und einem Luftraum-Probesammler 7694 ausgestattet war. Die Proben wurden 60 Minuten auf 130ºC erwärmt, bevor sie in den Gaschromatographen übergeführt wurden. Als Säule bei der gaschromatographischen Auftrennung wurde eine Säule HP Ultra der Abmessung 2,50 m·0,32 mm benutzt. Das angewandte Temperaturprogramm war wie folgt: 60ºC 10 Min, 10ºC/Min. bis zu 230ºC; Einspritztemperatur 220ºC. Tabelle 8 Luftraum-GC-MS von mit 35 kGy γ-Strahlen bestrahlten Sättel aus "Excel"
Die Ergebnisse der GC-MS-Analyse sind in der Tabelle 8 enthalten. Die Anzahl flüchtiger Abbauprodukte verringert sich, wenn das PP/Kraton-Material in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittels bestrahlt wird, im Vergleich dazu, wenn das Material in Gegenwart von Luft bestrahlt wird. Die unbekannte Verbindung, die als Aubbauverbindung auftritt, stammt wahrscheinlich aus einem aromatischen Antioxidationsmittel des PP-Materials. Das in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittels bestrahlte Material hat die gleichen Abbauverbindungen wie die unbestrahlte Probe, was von Hauptbedeutung ist.
Der Test beweist, wie möglicherweise toxische Abbauprodukte wie Cyclohexen, Cyclohexanol und Cyclohexanon in den Proben abwesend sind, welche in Gegenwart eines Sauerstoffabsorptionsmittels bestrahlt wurden.

Claims

1. Verfahren zur Sterilisation eines Artikels durch Strahlung, worin der Artikel aus einem polymeren Material hergestellt ist, welches Polypropylen und/oder Polyethylen umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material in eine gasundurchlässige Verpackung zusammen mit einem Sauerstoffabsorber, der Zugang zu einem Wasservorrat hat, für mindestens 48 Stunden eingeschlossen wird und danach die Verpackung und ihr Inhalt einer sterilisierenden Dosis γ-Strahlung unterworfen werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die gasundurchlässige Verpackung eine Aluminiumfolie umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gasundurchlässige Verpackung in Luft versiegelt wird.

4. Verfahren gemäss mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoffabsorber ein Eisenpulver ist, welches Kristallwasser enthält.

5. Verfahren gemäss mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Artikel ein Artikel zur medizinischen Verwendung ist.

6. Verfahren gemäss mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Artikel ein Behälter ist, der ein durch γ-Strahlung sterilisierbares Produkt enthält.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt eine parenteral verabreichbare Zubereitung ist.

8. Medizinischer Artikel, der mit γ-Strahlung sterilisiert ist und aus einem polymeren Material hergestellt ist, welches Polypropylen und/oder Polyethylen umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der Artikel hergestellt ist, indem man

a) den medizinischen Gegenstand, wahlweise in einer sauerstoffabgereicherten Atmosphäre, in eine gasundurchlässige Verpackung zusammen mit einem Sauerstoffabsorber, der Zugang zu einem Wasservorrat hat, einschließt;

b) die Verpackung verschließt und mindestens 48 Stunden lagert;

c) die Verpackung und ihren Inhalt einer sterilisierenden Dosis γ-Strahlung unterwirft.

9. Behälter, der mit γ-Strahlung sterilisiert ist und aus einem polymeren Material hergestellt ist, welches Polypropylen und/ oder Polyethylen umfasst, wobei der Behälter ein durch Strahlung sterilisierbares medizinisches Produkt enthält, welches zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter hergestellt ist, indem man

a) den Behälter mit dem medizinischen Produkt, wahlweise in einer sauerstoffabgereicherten Atmosphäre, aseptisch befüllt und verschließt;

b) den medizinischen Gegenstand, wahlweise in einer sauerstoffabgereicherten Atmosphäre, in eine gasundurchlässige Verpackung zusammen mit einem Sauerstoffabsorber, der Zugang zu einer Wasserversorgung hat, einschließt;

c) die Verpackung verschließt und mindestens 48 Stunden lagert;

d) die Verpackung und ihren Inhalt einer sterilisierenden Dosis γ-Strahlung unterwirft.

10. Behälter gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass er Aminosäuren und/oder eine Lipidemulsion enthält.