DE60129597T3

DE60129597T3 - Verfahren zur verbesserung der stabilität einer pharmazeutischen zubereitung

Info

Publication number: DE60129597T3
Application number: DE60129597T
Authority: DE
Inventors: Andrea Fetz; György KIS; Michel Pepiot
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2012-11-29
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: DE60129597T2; JP2004516099A; DK1349580T4; PT1349580E; TW586946B; EP1349580B1; DE60129597D1; BRPI0116332B8; ES2287173T5; US20040063607A1; WO2002051452A1; EP1349580B2; US20110173928A1; DK1349580T3; JP4125957B2; EP1349580A1; US20080300277A1; ES2287173T3; ATE367831T1; CN1481259A

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt insbesondere ein Verfahren zur Verbesserung der Stabilität einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ketotifen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere wässrige pharmazeutische Zusammensetzungen, werden typischerweise in Behältern bereitgestellt, die vor ihrer Befüllung sterilisiert werden müssen. Ein Problem tritt dann auf, wenn der Behälter ein zusammendrückbares Material, wie Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) und/oder Polyethylenterephthalat (PET) umfasst, da diese Materialien z. B. nicht mit Hitze behandelt werden dürfen, da sie schmelzen können. Im Stand der Technik sind alternative Behandlungen zur Sterilisation bekannt, wie beispielsweise eine Behandlung mit Ethylenoxid (ETO) oder eine Behandlung mit Gammastrahlen.
Die Erfinder haben festgestellt, dass die Stabilität einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung typischerweise nicht akzeptabel ist, wenn diese in PE-Behälter abgefüllt wird, die vorher durch eine Behandlung mit Gammastrahlen sterilisiert worden sind, wie dies aus dem Stand der Technik bekannt ist und praktiziert wird.
Weiter wurde festgestellt, dass das Problem gelöst werden kann, wenn die Sterilisation eines leeren PE-, PP- und/oder PET-Behälters mit ETO durchgeführt wird, wie dies beispielsweise im Stand der Technik bekannt ist und praktiziert wird, bevor dieser leere Behälter mit einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung befüllt wird.
Wie hier verwendet, bezieht sich „sterilisiert mittels ETO bzw. ETO-Sterilisation” insbesondere auf die folgenden Behandlungsschritte: Einwirkenlassen von Ethylenoxid (ETO) auf einen Behälter, insbesondere einen leeren PE-, PP- und/oder PET-Behälter bei Raumtemperatur bei einer Konzentration und während einer Zeitdauer, die zum Erreichen einer Sterilität ausreichend sind und anschließendes Entfernen des ETO aus dem Behälter unter aseptischen Bedingungen während einer Zeitdauer, die zum Erreichen eines ETO-Gehalts von weniger als 1 ppm ausreichend ist.
Ein mit ETO sterilisierter Behälter ist daher typischerweise ein Behälter, der diesen Behandlungsschritten unterzogen worden ist.
Für dieses ETO-Sterilisationsverfahren sind vorzugsweise die folgenden Parameter anwendbar:
Die Konzentration an ETO ist typischerweise durch dessen Zusammensetzung charakterisiert, und zwar enthält es beispielsweise 25% (Vol/Vol, bei Raumtemperatur) Stickstoff, bevorzugter 50% und insbesondere 75% Stickstoff und/oder Kohlenstoffdioxid.
Der Zeitraum der ETO-Einwirkung, der zum Erreichen einer Sterilität ausreichend ist, beträgt im Allgemeinen 0,5 bis 24 h, vorzugsweise 2 bis 15 h und bevorzugter einen Zeitraum von 3 bis 12 h.
Die Zeit zur ETO-Entfernung über einen Zeitraum, der zur Erzielung eines Gehalts an ETO von weniger als 1 ppm ausreicht, beträgt typischerweise 1 bis 20 Tage, vorzugsweise 5 bis 15 Tage und bevorzugter 8 bis 10 Tage.
Die Entfernung des ETO erfolgt typischerweise durch Luftdiffusion und/oder aseptisches Spülen des Behälters mit einem Gas, das aus Stickstoff, Argon, Kohlenstoffdioxid und Luft ausgewählt ist, wobei Stickstoff bevorzugt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren gemäß Anspruch 1.
Die obigen Verfahrensschritte werden typischerweise in herkömmlicher Weise oder in einer zur Beschreibung in den Beispielen analogen Weise oder in einer Weise, wie sie in den Beispielen beschrieben ist, durchgeführt.
Im Kontext mit der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten Ausführungsformen oben und nachfolgend beschrieben.
Wie hier verwendet betrifft die Stabilisierung die Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung insgesamt und insbesondere die Stabilität des aktiven Bestandteils selbst, wenn diese (dieser) einer Lagerung ausgesetzt wird (Lagerungsstabilität).
Der Begriff „zusammendrückbares Material” bezieht sich vorzugsweise auf ein Plastikmaterial und insbesondere auf Polyethylen mit niedriger Dichte (LDPE), Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE), Polypropylen (PP), (PET) und Gemische hiervon. Ein bevorzugtes Material ist LDPE und HDPE, wobei LDPE noch bevorzugter ist.
Der Begriff ”Behälter” bezieht sich vorzugsweise auf eine Flasche, insbesondere eine Flasche, wie sie zum Bereitstellen von flüssigen wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird. Ein in hohem Maße bevorzugter Behälter ist eine Flasche aus LDPE.
Demnach bezieht sich der Begriff „Behälter” insbesondere auf eine Flasche aus Polyethylen und insbesondere auf eine Flasche aus LDPE. Derartige Flaschen können optional weitere Hilfsstoffe, wie ein lichtabsorbierendes Material, z. B. Titandioxid, ein Farbpigment, einen UV-Absorber, ein Antioxidationsmittel und/oder dergleichen enthalten.
Das LDPE-Material, wie es hier verwendet wird, enthält typischerweise kein Antioxidationsmittel, jedoch kann HDPE ein Antioxidationsmittel, wie beispielsweise Butylhydroxytoluol (BHT) enthalten. Bei einem Beispiel ist eine Flasche aus LDPE hergestellt, welches kein Antioxidationsmittel enthält, während ihr Verschluss aus HDPE BHT enthält.
Die pharmazeutisch aktive Verbindung ist Ketotifen und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, z. B. das Hydrogenfumarat (dieses Salz wird hier und im Folgenden häufig als Verbindung A bezeichnet).
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie hier verwendet wird, ist durch den Träger, worin die pharmazeutisch aktive Verbindung gemischt, suspendiert, gelöst und/oder partiell gelöst ist, gekennzeichnet. Ein derartiger Träger kann beispielsweise aus einer breiten Vielfalt an Trägern ausgewählt sein, wie sie bevorzugt für ophthalmische Zusammensetzungen verwendet werden. Er kann auf einem Lösemittel basieren, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasser, Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren Lösemitteln, wie C₁-C₇-Alkanolen, beispielsweise Glycerin im Fall von Verbindung A, besteht. Ein hoch bevorzugter Träger ist Wasser. Die Konzentration des Trägers beträgt typischerweise das 1- bis 100000-Fache der Konzentration des aktiven Bestandteils. Der Begriff „wässrig” bezeichnet typischerweise eine wässrige Zusammensetzung, bei der der Träger zu über 50 Gew.-%, bevorzugter zu über 75 Gew.-% und insbesondere zu über 90 Gew.-% aus Wasser besteht.
Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise ophthalmischen Erfordernissen angepasst (z. B. okulare Kompatibilität) und ist insbesondere eine ophthalmische Zusammensetzung.
Für Verbindung A typische Konzentrationen sind:

i) 0,025%
ii) 0,05%.

Weiter bevorzugt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich für eine okulare Verabreichung eignet. Daher umfasst eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise weitere Bestandteile, um den Erfordernissen einer Augenverträglichkeit zu entsprechen.
In einem besonderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Stabilisierung einer ophthalmischen Zusammensetzung, und insbesondere einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in allen abhängigen und unabhängigen Patentansprüchen offenbart sind.
Die Angabe % bezieht sich bei Verwendung hierin auf Gewicht/Gewicht (Gew/Gew; also Gew.-%) sofern nichts anderes angegeben ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen des pharmakologisch aktiven Mittels verwendet werden.
Die Verschlussvorrichtung eines oben beschriebenen Behälters kann aus PE, PP und/oder PET, wie z. B. HDPE, hergestellt sein und kann noch durch Gammastrahlen sterilisiert werden, insbesondere dann, wenn diese Verschlussvorrichtung – in einem wesentlichen Ausmaß – nicht mit der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung in Kontakt kommen wird.
Beispiel 1

opthalmische, Ketotifen umfassende Augentropfenzusammensetzung

Die Herstellung der ophthalmischen Lösung wird für ein typisches Beispiel beschrieben. Sämtliche Bestandteile werden in Wasser für Injektionen gelöst und der pH-Wert der Lösung wird eingestellt. Die Lösung wird dann auf das abschließende Gewicht gebracht und in einen Sammelbehälter steril filtriert, der anschließend zum Einfüllen des Produkts in sterilisierte Behälter verwendet wird. Die Herstellung wird entsprechend den GMP-Richtlinien durchgeführt.
Die Lösung wird in vorsterilisierte Flaschen gefüllt, die mit sterilen Komponenten in einer sterilen Umgebung unter Anwendung aseptischer Techniken verstöpselt und mit einem Deckel versehen.
Entwicklungsstudien zeigten, dass eine Dampfsterilisation (d. h. eine terminale Sterilisation) aufgrund der Hitzeempfindlichkeit des Produkts und des Behälters (PE-Flasche) nicht akzeptabel war. Eine Sterilisation durch Filtration und anschließende aseptische Abfüllung in sterile Behälter ist eine industrielle Standardpraxis für ophthalmische Lösungen.
Die Vorratslösung wird routinemäßig vor einer Sterilfiltration bezüglich ihrer biologischen Belastung beurteilt, und die EU-Grenze von 10 Organismen pro 100 ml wird eingehalten. Die Membranfilter mit sterilisierender Qualitätsgüte werden hinsichtlich ihrer Unversehrtheit untersucht, und Überprüfungen des pH-Werts, der Osmolalität, des Geruchs und des physikalischen Aussehens liefern geeignete Steuerungsmöglichkeiten innerhalb des Verfahrensablaufs.

Eine Ketotifen enthaltende Augentropfenlösung enthält beispielsweise:

Zusammensetzung
Ketotifenhydrogenfumarat (Ketotifengehalt)	0,0345% (0,025%)
Glycerin, reine Verbindung	2,125%
Benzalkoniumchlorid	0,01%
Natriumhydroxid 1N	0,074%
Wasser zur Injektion auf	100 ml
pH-Wert	5,32
Osmolalität (mOsmol)	240

Beispiel 2
Die Stabilität der Zusammensetzung von Beispiel 1 wird bezüglich ihrer Lagerungsstabilität in Behältern (oder Verpackungskomponenten), die mit verschiedenen Sterilisationsverfahren sterilisiert werden, untersucht.
Die Verpackungskomponenten der 0,025% Ketotifen Augentropfen werden durch Gammastrahlung mit einer Minimaldosis von 25 kGy (Probe III) sterilisiert. Sechs Ansätze von 10 bis 400 l werden zur Stabilitätsprüfung hergestellt.
Die Freisetzungsergebnisse aus diesen Ansätzen sind zufriedenstellend mit keiner signifikanten Variation zwischen den Ansätzen. Jedoch zeigen die Ergebnisse der Stabilitätstests signifikante Unterschiede. Während einige Ansätze über eine längere Zeit hinweg stabil bleiben, zeigen andere Ansätze eine signifikante Abnahme der aktiven Verbindung Ketotifenfumarat bereits innerhalb von Monaten. Es wird derzeit angenommen, dass dieses Phänomen mit der Gammastrahlenbehandlung der Flaschen zusammenhängen kann. Aus diesem Grund wird eine beschleunigte Stabilitätsstudie durchgeführt, um diese Hypothese zu prüfen. Die 0,025% Ketotifen Augentropfenlösung wird in unbehandelte Flaschen, in mit Gammastrahlen bestrahlte Flaschen und in mittels Ethylenoxid sterilisierte Flaschen abgefüllt und sämtliche Proben werden 15 h bei 80°C gelagert. Die Prüfergebnisse werden in der weiter unten dargestellten Tabelle verglichen.

Auf Basis dieser Daten ist zu beobachten, dass die Sterilisation der LDPE-Flaschen und deren Tropfern mittels Ethylenoxid eine überlegene Behandlung für 0,025% Ketotifen Augentropfen ist. Es sollte betont werden, dass die Behälter nur dann verwendet werden, wenn das zurückbleibende Ethylenoxid unter den 1 ppm-Pegel gefallen ist (beispielsweise durch Belüften der Behälter während etwa zwei Wochen nach dem Einwirkenlassen von ETO (ETO-Behandlung)). Die HDPE-Verschlüsse können noch durch Gammabestrahlung sterilisiert werden, da sie sich nicht im Kontakt mit den Augentropfen befinden.

Probe	I	II	III	IV	V
O-Wert:
pH-Wert	5,28	5,28	5,25	5,40	5,42
Osmolalität (mOsmol)	238	238	240	241	244
% Ketotifen	100,2	100,2	99,8	99,8	102,4
% Abbauprodukt I	n. d.	n. d.	n. t.	n. d.	n. d.
% Abbauprodukt II	n. d.	n. d.	0,05	n. d.	n. d.
Stresstest bei 80°C, 15 h:
pH-Wert	5,2	4,83	4,75	5,22	5,24
Osmolalität (mOsmol)	241	244	241	241	248
% Ketotifen	96,8	91,6	88,6	94,5	97,7
% Abbauprodukt I	~0,05	~1,4	1,2	n. d.	n. d.
% Abbauprodukt II	~0,1	~3,2	2,8	n. d.	n. d.
Legende: Probe I: Frisch zubereitete Augentropfen, die in nicht behandelte PE-Flaschen abgefüllt sind. Probe II: Frisch zubereitete Augentropfen, die in mit Gammastrahlen (40 kGy) behandelte PE-Flaschen abgefüllt sind. Probe III: Frisch zubereitete Augentropfen, die in mit Gammastrahlung (wenigstens 25 kGy) behandelte PE-Flaschen abgefüllt sind und anschließend mehrere Tagebei 5°C gelagert werden. Probe IV: Frisch zubereitete Augentropfen, die aseptisch in mit ETO sterilisierte PE-Flaschen abgefüllt sind. Probe V: Wiederholung von IV. Abbauprodukt I bzw. II bezeichnet Ketotifen-N-oxid, welches ein Oxidationsprodukt von Ketotifen ist. Es existiert in Form von zwei Diastereomeren mit der gleichen stöchiometrischen Formel. % bedeutet % des Gesamtgewichts n. d. bedeutet: nicht detektierbar, unter der Detektionsgrenze. n. t. bedeutet: nicht bestimmbar, über der Detektionsgrenze, aber unter der Quantitationsgrenze.

Es wurde gezeigt, dass das HPLC-Verfahren für Ketotifenhydrogenfumarat sowie für alle folgenden bekannten Verunreinigungen, die möglicherweise in den Augentropfen gefunden werden können, selektiv ist.
Lagerungsbeständigkeit:
Das fertige Produkt, also Ketotifen 0,025% Augentropfen, die in mittels ETO sterilisierten PE-Behältern gelagert werden, weisen eine verbesserte Stabilität auf im Vergleich zur Stabilität von Ketotifen 0,025% Augentropfen, die in mit Gammastrahlen bestrahlten PE-Behältern (Probe III) gelagert werden. Die Ergebnisse zeigen die gute Stabilität der Ketotifen 0,025% Augentropfen über 12 Monate bei einer Lagerung bei Temperaturen bis zu 25°C.
Schlussfolgerung:
Die Sterilisation der Behälter mittels Ethylenoxid ist die Methode der Wahl, da gezeigt wurde, dass eine Bestrahlung mit Gammastrahlen für die Stabilität der Lösung nachteilig ist.

Claims

Verfahren zur Verbesserung der Stabilität einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Ketotifen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung gegenüber Oxidation empfindlich ist, das die folgenden Stufen umfasst: – Einwirkenlassen von Ethylenoxid (ETO) auf einen leeren PE-, PP- und/oder PET-Behälter bei Raumtemperatur bei einer Konzentration und während einer Zeitdauer, die zum Erreichen einer Sterilität ausreichend sind, – Entfernen des ETO aus dem Behälter unter aseptischen Bedingungen während einer Zeitdauer, die zum Erreichen eines ETO-Gehalts von weniger als 1 ppm ausreichend ist, – Überführen der pharmazeutischen Zusammensetzung unter aseptischen Bedingungen in den sterilisierten Behälter, und – Verschließen des die pharmazeutische Zusammensetzung enthaltenden Behälters mit einer Verschlussvorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine wässrige ophthalmische Zusammensetzung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Behälter ein LDPE- und/oder HDPE-Behälter, bevorzugter ein LDPE-Behälter und insbesondere ein LDPE-Behälter ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ETO durch Luftdiffusion und/oder aseptisches Spülen des Behälters mit einem Gas, das aus Stickstoff, Argon, Kohlendioxid, Luft ausgewählt ist, und vorzugsweise mit Stickstoff entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, wobei das ETO über einen Zeitraum von 1 bis 20 Tagen, vorzugsweise 5 bis 15 Tagen und stärker bevorzugt 8 bis 10 Tagen entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ETO über einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 15 Stunden und stärker bevorzugt über einen Zeitraum von 3 bis 12 Stunden auf den Behälter einwirken gelassen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ETO 25% (Vol/Vol. bei Raumtemperatur) Stickstoff, bevorzugter 50 Vol.-% und insbesondere 75 Vol.-% Stickstoff und/oder Kohlendioxid enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verschlussvorrichtung mittels Gammastrahlung sterilisiert wird.