DE69523313T2

DE69523313T2 - Waessrige risperidone-zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69523313T2
Application number: DE69523313T
Authority: DE
Inventors: Maria Dries; Karel Fran Ois
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-04
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2015-07-05
Also published as: HUT76826A; HU222352B1; USRE39181E1; EE9700009A; PH31626A; KR100212942B1; ATE206931T1; NO970051L; HRP950397A2; SI9500220B; NO320366B1; AU2927595A; SK2297A3; MX9700374A; CN1148226C; RO116778B1; ZA955720B; BG101106A; DK0769965T3; WO1996001652A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft physikalisch-chemisch stabile wäßrige Lösungen von Risperidon zur oralen und parenteralen Verabreichung.
In der EP 0,196,132 (1984) wird eine ungepufferte Lösung zur oralen Verabreichung beschrieben, die ein 1,2-Benzisoxazol-3-yl-Derivat als antipsychotisch wirksamen Bestandteil, Methylparaben, Propylparaben, Weinsäure (etwa 1,37 Äq., bezogen auf den Wirkstoff), Natriumsaccharin, Himbeer- und Stachelbeeressenz, die mehrwertigen Alkohole Sorbit und Glycerin (1,2,3-Propantriol) und eine verhältnismäßig kleine Menge Wasser (< 30% v/v) enthält. Dort werden ferner Tropfen zur oralen Verabreichung beschrieben, die 10 mg/ml eines 1,2-Benzisoxazol-3-yl-Derivats, Milchsäure (5, 5 Äq.), Natriumsaccharin, Kakaogeschmack und eine sehr kleine Menge Wasser (5% v/v) in Polyethylenglykol enthalten. Außerdem wird eine ungepufferte wäßrige Injektionslösung beschrieben, die 4 mq/ml eines 1, 2-Benzisoxazol-3-yl-Derivats, Methylparaben, Propylparaben, Milchsäure und Propylenglykol enthält. Die erfindungsgemäßen wäßrigen Risperidonformulierungen unterscheiden sich von diesen Formulierungen des Standes der Technik dadurch, daß sie gepuffert sind und kein Sorbit enthalten. Darüber hinaus entsprechen die in Rede stehenden Formulierungen eher gegenwärtigen regulatorischen Anforderungen.
Die regulatorischen Anforderungen an pharmazeutische Zubereitungen sind im Lauf der Zeit strenger geworden. So wird heutzutage beispielsweise von der Verwendung von Konservierungsmitteln wie den Parabenen abgeraten. Außerdem haben in der Zulassungsphase Stabilitätsanforderungen bei der Lagerung, bei der beträchtliche Temperaturschwankungen auftreten können, die die Integrität des pharmazeutischen Produkts beeinträchtigen können, an Bedeutung gewonnen, was neue Herausforderungen stellt, die es bei der Entwicklung von modernen pharmazeutischen Produkten anzugehen and zu lösen gilt.
Ein weitzeres Anliegen der Behörden bezieht sich darauf, daß die Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Produkten vorhersagbar und reproduzierbar sein sollte. Diese Anforderung impliziert beispielweise, daß das Auflösungsverhalten des Produkts bei oraler Einnahme sowie nach Injektion vorhersagbar und reproduzierbar sein sollte.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Feststellung, daß eine wäßrige gepufferte Lösung, in der es sich bei dem Benzisoxazol-Derivat um Risperidon handelt, eine zufriedenstellende orale Bioverfügbarkeit aufweist, ohne oder mit nur sehr wenig Konservierungsmittel konserviert werden kann und sich leicht verdünnen läßt. Insbesondere bezieht sich die Erfindung darauf, daß sich die physikalisch-chemische Stabilität von Lösungen zur oralen Verabreichung als unzureichend erwies, wenn in der Formel Sorbit enthalten war. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß Sorbit die Zersetzung von Risperidon bei der Lagerung der Lösung bei erhöhten Temperaturen, d. h. unter Bedingungen, die die Bedingungen einer langen Lagerzeit nachahmen, verursacht. Eine ähnliche, kürzlich mit dem mehrwertigen Alkohol Maltit gemachte Beobachtung legt nahe, daß Risperidon sehr wohl auch mit anderen mehrwertigen Alkoholen unverträglich sein kann. Nach Weglassen des Sorbit-Bestandteils aus der Zusammensetzung wurde eine physikalisch-chemisch stabile Risperidonlösung zur oralen Verabreichung erhalten. Die Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik betreffen somit die einfache Verdünnbarkeit in anderen wäßrigen Systemen und die verbesserte physikalisch-chemische Stabilität.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine wäßrige Lösung, die zur oralen und parenteralen Verabreichung geeignet ist und Wasser, Risperidon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung einen Puffer, der den pH-Wert im Bereich von 2 bis 6 hält, enthält und im wesentlichen sorbitfrei ist.
Die in Rede stehenden Zusammensetzungen sind durch ihre verbesserte physikalisch-chemische Stabilität im Vergleich zu den bekannten Zusammensetzungen gekennzeichnet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung betrifft der Begriff "physikalisch-chemisch stabil" eine Lösung, in der sich die Risperidon-Restmenge nach Lagerung über einen Zeitraum von bis zu 4 Wochen bei einer Temperatur von 80ºC oder darunter auf mindestens 80% der Risperidon- Anfangskonzentration beläuft. Einige erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind durch eine unveränderte Risperidonkonzentration unter noch strengeren Bedingungen, insbesondere bei einer längeren Lagerzeit bei einer erhöhten Temperatur, gekennzeichnet.
Im folgenden werden die Mengen aller Bestandteile der Zusammensetzungen in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Formulierung (w/v), oder als Volumen oder Gewicht pro ml fertige Lösung angegeben. Verhältnisse sollen Verhältnisse von Gewicht zu Gewicht definieren.
Risperidon ist der Freiname für 3-[2-[4-(5- Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on. Seine Herstellung und pharmakologische Wirkung werden in der EP 0,196,132 beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt der Begriff Risperidon die Form der freien Base und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon. Die Löslichkeit von Risperidon nimmt bei Bildung derartiger Salzformen, die durch Umsetzung der Basenform mit einer geeigneten Säure zugänglich sind, zu. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; 5 Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p- Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen. Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung auch die Solvate, die Risperidon sowie dessen Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Lösungen haben einen pH- Wert von 2 bis 6, vorzugsweise von 3 bis 5. Ganz besonders bevorzugt haben Lösungen zur oralen Verabreichung einen pH-Wert von 3 bis 4 und Lösungen zur parenteralen Verabreichung einen pH-Wert von 5 bis 6. Der pH-Wert der Zusammensetzungen wird durch ein Puffersystem gehalten. Bei Puffersystemen handelt es sich um Mischungen geeigneter Mengen einer Säure, wie Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure oder Citronensäure, und einer Base, insbesondere Natriumhydroxid oder Dinatriumhydrogenphosphat. Im Idealfall hat der Puffer eine ausreichende Kapazität, um bei Verdünnung mit einem neutralen, schwach sauren oder schwach basischen Getränk im vorgesehenen pH- Bereich zu bleiben.
Den gewünschten pH-Bereich erhält man am zweckmäßigsten mit einem Weinsäure/Natriumhydroxid-. Puffer, insbesondere in Anbetracht der Tatsache, daß Risperidontartrat die Salzform darstellt, die gegenwärtig die beste Löslichkeit in wäßrigen Medien zu haben scheint, insbesondere bei Verdünnung. So beträgt die Löslichkeit von Risperidontartrat etwa 80 mg/ml oder etwa das 4fache der Löslichkeit von Risperidonhydrochlorid (19,6 mg/ml) bei Raumtemperatur.
Die Risperidonmenge (w/v) in den in Rede stehenden Zusammensetzungen liegt im Bereich von 0,01 bis 1%, vorzugsweise von 0,02 bis 0,5% und ganz besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,25% und beläuft sich insbesondere auf 0,1% (1 mg/ml) in den Lösungen zur oralen Verabreichung und auf etwa 0,2% (2 mg/ml) in den Lösungen zur parenteralen Verabreichung.
Zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen und Pilzen, in den Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die wahrscheinlich mehrmals verwendet werden sollen, kann man ein Konservierungsmittel zusetzen. Geeignete Konservierungsmittel sollten physikalisch-chemisch stabil und in dem oben aufgeführten pH-Bereich wirksam sein. Dazu gehören Benzoesäure, Sorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben, Imidazolinylharnstoff ( = Germall 115®) und Diazolidinylharnstoff ( = Germall II®), Phenoxetol, Benzylalkohol, guaternäre Verbindungen, z. B. Benzylalkoniumchlorid, und dergleichen. Einige Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Sorbinsäure, Germall 115 , Germall II® und Benzylakohol, weisen den Vorteil auf, daß sie klare, transparente Lösungen ergeben, die bei der Lagerang überhaupt nicht trüb werden. Die Konzentration der Konservierungsmittel kann im Bereich von 0,05 bis 1% und insbesondere von 0,1 bis 0,5% liegen und beläuft sich ganz besonders auf etwa 0,2%. Ganz besonders bevorzugt verwendet man als Konservierungsmittel Benzoesäure in einer Menge von etwa 2 mg/ml.
In Lösungen zur parenteralen Verabreichung brauchen keine Konservierungsmittel vorhanden zu sein. Die Lösung zur parenteralen Verabreichung wird nach an sich bekannten Methoden sterilisiert, z. B. kann man sie über einen Filterhalter aus rostfreiem Stahl mit einem 0,2-um-Polyvinylidendifluorid-Filter in eine geeignete sterile Glasflasche aseptisch filtrieren, in Ampullen (z. B. 2 ml) abfüllen und dann durch 30 Minuten Autoklavieren bei 121ºC (F10, 121 15 min) sterilisieren. Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können gegebenenfalls zusätzliche, in der Galenik bekannte Bestandteile enthalten, wie z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Löslichkeitsverbesserer, Viskositätsregler und dergleichen. So kann man beispielsweise die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs durch Zusatz eines pharmazeutisch unbedenklichen Hilfslösungsmittels, eines Cyclodextrins oder eines Derivats davon verbessern.
Der bittere Geschmack des Risperidons und des Puffers und der mit dem pH-Wert einiger Formeln verbundene unangenehme Geschmack kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere intensiv süßende Stoffe, wie Saccharin, Natrium-, Kalium- oder Calciumsaccharin, Acesulfam-Kalium oder Natriumcyclamat, maskiert werden. Die Konzentration des Süßstoffs kann im Bereich von 0,04 bis 0,15% liegen und beläuft sich insbesondere auf etwa 0,1%. In Anbetracht der Unverträglichkeit von Risperidon mit Sorbit wird angenommen, daß die Lösung keine mehrwertigen Alkohole, wie Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose und ähnliche Süßstoffe, enthalten sollte. Die Genießbarkeit der in Rede stehenden Lösungen kann gegebenenfalls durch Zusatz eines oder mehrerer Geschmacksstoffe weiter optimiert werden. Als Geschmacksstoffe eignen sich Fruchtgeschmacksstoffe, wie Kirsch-, Himbeer-, Johannisbeer- oder Erdbeergeschmack, oder stärkere Geschmacksstoffe, wie Karamelschokoladen-, Mint-Cool-, Fantasy-Geschmack und dergleichen. Vorteilhafterweise verwendet man Geschmacksstoffkombinationen. Eine Kombination aus zwei Kirschgreschmacksstoffen ergab in den in Rede stehenden Zusammensetzungen sehr gute Geschmacksmaskierungsergebnisse. Die Gesamtkonzentration der Geschmacksstoffe kann im Bereich von 0,01% bis 0,5%, vorzugsweise von 0, 03% bis 0,2% und ganz besonders bevorzugt von 0,05% bis 0,1% liegen.
Die erfindungsgemäßen gepufferten Lösungen eignen sich gut zur Verdünnung mit Wasser und Getränken oder Trinkflüssigkeiten, wie z. B. Kaffee, Tee, alkoholfreien Getränken und dergleichen. Dadurch wird im allgemeinen die Genießbarkeit der Lösung zur oralen Verabreichung und damit die Patienten-Compliance gegenüber der Medikation verbessert.
Eine besondere erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung enthält
a) 0,02 bis 0,5% Risperidon;
(b) 0,1 bis 0,5% Konservierungsmittel;
(c) eine zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 2 bis 6 geeignete Menge Puffer und
(d) Wasser.
Ganz besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
(a) 0,1% (1 mg/ml) Risperidon;
(b) 0,2% (2 mg/ml) Benzoesäure;
(c) 0,75% (7,5 mg/ml) Weinsäure und eine zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 2 bis 6 ausreichende Menge 1 N Natriumhydroxid (ungef. 1 mg/ml) und
(d) Wasser q.s. ad 100% (1 ml).
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, insbesondere Natriumchlorid, in einer Menge, die zur isotonischen Einstellung der fertigen Lösung gegenüber der Körperflüssigkeit des zu behandelnden Patienten ausreicht. Ganz besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung
(a) 0,2% (2 mg/ml) Risperidon;
(b) 0,5% (5 mg/ml) Natriumchlorid;
(c) 0,75% (7,5 mg/ml) Weinsäure und eine zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 2 bis 6 ausreichende Menge 1 N Natriumhydroxid (ungef. 3,5 mg/ml) und
(d) Wasser q.s. ad 100% (1 ml).
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von wie oben beschriebenen Lösungen von Risperidon, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff Risperidon, entweder das Konservierungsmittel oder das Isotonisierungsmittel und die Säure- und Basenkomponenten des Puffers in Wasser löst.
Insbesondere geht man bei dem Verfahren so vor, daß man: (a) die Säurekomponente des Puffers und den Wirkstoff Risperidon einer Menge Wasser, die sich vorzugsweise oberhalb von Raumtemperatur befindet, zusetzt, (b) die Mischung bis zur vollständigen Auflösung rührt und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt, (c) den pH-Wert mit der Basenkomponente des Puffers einstellt und (d) die Lösung mit Wasser auf das geforderte Endvolumen weiterverdünnt. Bei der Herstellung von Lösungen für die orale Verabreichung kann man vor Schritt (a) das Konservierungsmittel in einer Menge erwärmtem Wasser lösen und (b) die Lösung mit etwa einer gleichen Menge Wasser verdünnen. Gegebenenfalls kann man während eines beliebigen dar Verfahrensschritte einen oder mehrere Süßstoffe und Geschmacksstoffe zusetzen. Bei der Herstellung von Lösungen zur parenteralen Verabreichung kann man unmittelbar vor Schritt (d) die Lösung durch Zugabe einer entsprechenden Menge Isotonisierungsmittel isotonisch einstellen und nach Schritt (d) autoklavieren.
Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern, die Erfindung aber keineswegs darauf beschränken.

Beispiel 1

F1: Lösung zur oralen Verabreichung (pH = 3±1)

Bestandteil Menge, mg/ml Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 2
Weinsäure 7, 5
Benzoesäure 2
Kirschgeschmack 1 0,25
Kirschgeschmack 2 0, 5
Natriumsaccharin 1
Natriumhydroxid etwa 1 (q.s. ad pH = 3±1)
Gereinigtes Wasser q.s. ad 1 ml
(1) 2 mg Benzoesäure wurden unter Rühren bei 80-90ºC in 0,5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 0,4 ml Wasser versetzt, wonach in der erhaltenen Mischung unter Rühren 7,5 mg Weinsäure und 2 mg Risperidon gelöst wurden.
(2) 1 mg Natriumsaccharin wurde unter Rühren in 0,05 ml Wasser gelöst.
(3) Die Fraktionen (1) und (2) wurden unter Rühren vermischt, und die Lösung würde auf Raumtemperatur abgekühlt.
(4) Fraktion (3) wurde unter Rühren mit 0, 25 mg Kirschgeschmack 1 und 0,5 mg Kirschgeschmack 2 versetzt.
(5) Fraktion (4) wurde zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 3 mit 1 mg Natriumhydroxid versetzt.
(6) Fraktion (5) wurde mit Wasser auf 1 ml weiterverdünnt.
Analog wurden hergestellt:

F2: Lösung zur oralen Verabreichung (pH = 4±1)

Bestandteil Menge, mg/ml Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 0, 5
Weinsäure 7,5
Benzoesäure 2
Kirschgeschmack 1 0,25
Kirschgeschmack 2 0,5
Natriumsaccharin 1
Natriumhydroxid q.s. ad pH = 4±1
Gereinigtes Wasser q.s. ad 1 ml

F3: Lösung zur oralen Verabreichung (pH = 3)

Bestandteil Menge, mg/mal Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 0,5
Weinsäure 7,5
Natriumchlorid 5
Natriumsaccharin 1
Natriumhydroxid q.s. ad pH = 3
Gereinigtes Wasser q.s. ad 1 ml

F4: Lösung zur oralen Verabreichung (pH = 5)

Bestandteil Menge, mg/ml Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 0, 5
Weinsäure 7,5
Natriumchlorid 5
Natriumsaccharin 1
Natriumhydroxid q.s. ad pH = 5
Gereinigtes Wasser q.s. ad 1 ml

F5: Lösung zur oralen Verabreichung (pH = 3)

Bestandteil Menge, mg/ml Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 1
Weinsäure 7, 5
Benzoesäure 2
Natriumhydroxid etwa 1 (q.s. ad pH = 3)
Gereinigtes Wasser q.s. ad 1 ml

F6: Lösung zur parenteralen Verabreichung (pH = 5)

Bestandteil Menge, mg/tal Lösung zur oralen Verabreichung

Risperidon 2
Weinsäure 7,5
Natriumchlorid 5
Natriumhydroxid etwa 3,75 (q.s. ad pH = 5)
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml

Beispiel 2

In den nachstehenden Tabellen sind die nach einer bestimmten Lagerzeit der Zusammensetzung bei einer bestimmten Temperatur gemessenen Risperidon- konzentrationen als Prozentanteil der Risperidon- Anfangskonzentration zusammengestellt. Tabellen 1 Tabelle 2
Aus den in den Tabellen aufgeführten Werten geht hervor, daß die Zusammensetzungen F1-F4 den oben aufgeführten Kriterien für eine "physikalisch-chemisch stabile" Zusammensetzung genügen.

Claims

1. Wäßrige Lösung, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist und Wasser, Risperidon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung einen Puffer, der den pH-Wert im Bereich von 2 bis 6 hält, enthält und im wesentlichen sorbitfrei ist.

2. Lösung nach Anspruch 1, bei der der pH-Bereich mit einem Weinsäure/Natriumhydroxid-Puffer erhalten wird.

3. Lösung nach Anspruch 1, bei der die Risperidonmenge im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Lösung, liegt.

4. Lösung nach Anspruch 1 mit einem pH-Wert im Bereich von 3 bis 4, die zur oralen Verabreichung geeignet ist.

5. Lösung nach Anspruch 4, die außerdem auch noch Benzoesäure als Konservierungsmittel enthält.

6. Lösung nach Anspruch 5, enthaltend

(a) 1 mg/ml Risperidon;

(b) 2 mg/ml Benzoesäure;

(c) 7,5 mg/ml Weinsäure und eine zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 3 bis 4 ausreichende Menge Natriumhydroxid und

(d) Wasser q.s. ad 1 ml.

7. Lösung nach Anspruch 6, die außerdem auch nach einen oder mehrere Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe enthält.

8. Lösung nach Anspruch 1 mit einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 6, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.

9. Lösung nach Anspruch 8, die außerdem auch noch Natriumchlorid als Isotonisierungsmittel enthält.

10. Lösung nach Anspruch 9, enthaltend

(a) 1 mg/ml Risperidon;

(b) 5 mg/ml Natriumchlorid;

(c) 7,5 mg/ml Weinsäure und eine zur Einstellung des pH-Werts im Bereich von 5 bis 6 ausreichende Menge Natriumhydroxid und

(d) Wasser q.s. ad 1 ml.

11. Verfahren zur Herstellung einer Lösung nach Anspruch 1, bei dem man

(a) die Säurekomponente des Puffers und den Wirkstoff Risperidon einer Menge Wasser, die sich vorzugsweise oberhalb von Raumtemperatur befindet, zusetzt,

(b) die Mischung bis zur vollständigen Auflösung rührt und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt,

(c) den pH-Wert mit der Basenkomponente des Puffers einstellt und

(d) die Lösung mit Wasser auf das geforderte Endvolumen weiterverdünnt.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Lösung zur oralen Verabreichung gemäß Anspruch 5, bei dem man vor Schritt (a):

(a) das Konservierungsmittel in einer Menge erwärmtem Wasser löst und

(b) die Lösung mit etwa einer gleichen Menge Wasser verdünnt.

13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Lösung zur parenteralen Verabreichung gemäß Anspruch 9, bei dem man unmittelbar vor Schritt (d) die Lösung durch Zugabe einer entsprechenden Menge Isotonisierungsmittel etwa isotonisch einstellt und nach Schritt (d) autoklaviert.