DE69516313T2

DE69516313T2 - Vernetzte polyasparginsäure und salze

Info

Publication number: DE69516313T2
Application number: DE69516313T
Authority: DE
Inventors: Jerome Kalota
Original assignee: Solutia Inc
Current assignee: Solutia Inc
Priority date: 1994-12-27
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2000-10-26
Anticipated expiration: 2015-12-22
Also published as: WO1996020237A1; ATE191728T1; AU706114B2; EP0800546B1; EP0800546A1; MX9704914A; BR9510113A; AU4526496A; CA2208708A1; JPH10511423A; US5525703A; DE69516313D1

Description

Die Erfindung betrifft neue Polymere, die von Polysuccinimid abgeleitet sind, das in der Technik auch als Polyanhydroasparaginsäure bekannt ist. Polysuccinimide werden durch thermische Kondensation von 1-Asparaginsäure auf bekannte Weise erhalten. Insbesondere betrifft die Erfindung quervernetzte Polyasparaginsäuren und Salze, die je nach Molekulargewicht in verschiedenen Funktionen sehr brauchbar sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Frühe Derivate von Polyimiden wie Polysuccinimide waren verbunden mit der direkten Ringöffnung und Amidsubstitution der Carboxylgruppen. Normalerweise wurden primäre oder sekundäre Amine zur Amidierung der Carboxylgruppen eingesetzt. Je nach dem Grad der Substitution und anderen reaktiven Gruppen in dem Aminreaktanten wurden hydrophile oder hydrophobe Verbindungen hergestellt. Ein typisches Beispiel dafür ist in dem US-Patent 3,846,380 von Fujimoto et al. zu finden. In diesem Patent wird das Polysuccinimid mit geeigneten Aminen umgesetzt, die verschiedene funktionelle Gruppen enthalten, auf die eine Öffnung der Succinimidringe durch Hydrolyse folgt, die nicht auf andere Weise mit dem Aminreaktanten reagierten. Das erhaltene Polymer wies ein breites Spektrum von Eigenschaften auf, die als oberflächenaktive Agentien brauchbar sind. Durch Selektion der Art und Menge des langkettigen Amins, das zur Bildung des erhaltenen Polymers verwendet wird, konnten ohne weiteres verschiedene physikalische und chemische Eigenschaften erhalten werden.
Es ist bekannt, dass Amine mit der Carboxylgruppe von Polyasparaginsäure oder dem Anhydrid, Polyanhydroasparaginsäure, reagieren, wie in den französischen Patentanmeldungen FR 78 12516 und 77 27769 von Jacquet et al. gezeigt ist. Auf die Amidierung einiger der reaktiven Stellen des Imides oder Anhydrides können eines oder mehrere zusätzliche Amine folgen oder es kann mit einer Base hydrolysiert werden. Von solchen Amiden wird gesagt, dass sie in kosmetischen Zusammensetzungen wie Haarshampoo, Haarfestiger, Frisierhilfsmitteln oder Farbstoff brauchbar sind, je nach Typ und Menge des in der Amidierungsreaktion eingesetzten Amines. Die meisten dieser Verbindungstypen sind in organischen Lösungsmitteln wie Alkohol löslich.
Wasserlösliche Polyamide wurden von Neuse, Perlwitz und Schmitt als mögliche Arzneimittelträger untersucht, wie in Die Angewandte Makromolekulare Chemie, 192, Seiten 35-51(1991) berichtet wird. Es wurden 12 wasserlösliche N-substituierte Polyasparaginamide aus Polysuccinimid mittels nukleophiler Ringöffnung synthetisiert. Die Verbindungen enthielten löslich machende Segmente, die zusätzliche Struktureinheiten mit Ankerstellen für Arzneimittel umfassen. Aminfunktionen auf Seitenketten wurden durch Verwendung von Alkyldiaminen wie 1,4-Diaminoheptan, 1-Aminobutan, 1-Aminooktan, 1- (2-Aminoethyl)- piperazin, etc. erhalten. Die Polymere wiesen Molekulargewichte im Bereich von 6000 bis 8000 auf. In jüngerer Zeit sind polymere Micellen, die Blockcopolymere oder Polyethylenglycol und Polyasparaginsäure umfassen, als mögliche Arzneistoffträger insbesondere bei Behandlung von Tumoren untersucht worden. Die Beschreibung dieser Untersuchung findet sich in Macromol. 1992, Invited Lect. IUPAC Int. Symp. Macromol., 34. (1993), Meeting date 1992, S. 267-276, von K. Kataoka, et al.
Es ist bekannt, Polyasparaginsäure und Salze davon unter Verwendung von Aminen querzuvernetzen. Ein Beispiel für solche Verbindungen ist im US-Patent 5,284,936 von Donachy et al. zu finden. In der Beschreibung wird angegeben, dass quervernetzte Polymere durch Reaktion von Polyasparaginsäure mit Aminosäuren wie Lysin, Arganin, Serin, Tyrosin usw. hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen wasserunlöslich sind und in der Lage sind, Wasser in einem Bereich zu absorbieren, der das 20 bis 90fache des Gewichtes des trockenen Polymeres beträgt. In einem verwandten Patent, US 5,247,068 sind wasserunlösliche quervernetzte Polypeptide beschrieben, die von Lysin bzw. Glutaminsäuren in verschiedenen Molprozent-Verhältnissen abgeleitet sind. In der WO-A-94/03256 wird ein Verfahren zur Entfärbung von Asparaginsäurepolymeren beschrieben, die durch thermische Kondensation hergestellt wurden, indem das polymere Material hydrolisiert wurde um sie dadurch zu wasserlöslichen Produkten zu machen, gefolgt von einer herkömmlichen Lösungsbleiche.
Aus den zuvor angegebenen Veröffentlichungen ist ersichtlich, dass zahlreiche verschiedene Amine, die verschiedene funktionelle Gruppen tragen, zur Herstellung von Polymeren mit verschiedenen Funktionen eingesetzt worden sind. Eine Quervernetzung von Polysuccinimid ist lediglich mit Aminosäuren berichtet worden, die relativ teuer und bezüglich eines brauchbaren Endproduktes beschränkt sind.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es ist nun eine quervernetzte Polyasparaginsäure oder ein Salz davon gefunden worden, die von Polysuccinimid abgeleitet sind, wobei das Quervernetzungsmittel 4-Aminomethyl-1,8-diaminooktan ist, wobei das Molverhältnis des Polysuccinimides zu dem Agens im Bereich von 3 bis 102 liegt. Das Reaktionsschema ist im folgenden veranschaulicht, wobei Reaktion I typisch ist für die Reaktion eines Amines mit Polysuccinimid. Es ist jedoch gefunden worden, dass die ungeöffneten Ringe des Polysuccinimides darüber hinaus ohne weiteres mit anderen Amingruppen von TAN reagieren, wie in Reaktion II gezeigt ist. Reaktion II veranschaulicht die Quervernetzung des Polymers durch solche Ringöffnungsreaktionen. Für Zwecke der Veranschaulichung ist lediglich der TAN-Rest (a) in dem Reaktionsprodukt von Reaktion II gezeigt. TAN-Reste (b) und (c) kann man sich jedoch ohne weiteres vorstellen, wobei die Aminogruppen von TAN in der Ringöffnungsreaktion mit dem Polysuccinimid in Reaktion II eingesetzt werden. Reaktion I
worin n, x und y positive ganze Zahlen sind und r unabhängig ausgewählt ist aus TAN-Resten
oder Reaktion II
worin n, x und y die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Polymere dieser Erfindung sind lediglich teilweise durch das Produkt der obigen Reaktion II veranschaulicht, das zahlreiche mögliche Quervernetzungsmöglichkeiten in dem Molekül für jeden der obigen TAN-Reste (a) bis (c) gibt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Üblicherweise werden für die Reaktion mit TAN Polysuccinimide verwendet, die ein Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis 5000 oder 8000 bis 10000 aufweisen. Derartige Polymere werden auf bekannte Weise hergestellt, wie beispielsweise im US-Patent 5,057,597, US-Patent 5,315,010 und US-Patent 5,319,145 beschrieben ist. In sämtlichen dieser Patente werden verschiedene Arten von Trocknern bei der Umwandlungsreaktion von Asparaginsäure zu Polyasparaginsäure mittels thermischer Kondensation eingesetzt. Es können Katalysatoren wie Phosphorsäure eingesetzt werden, um zu helfen, die Zeitspanne zu reduzieren, die erforderlich ist, um 1-Asparaginsäure unter Erhitzen und Entfernen des Wassers auf bekannte Weise zu kondensieren. Das aus der thermischen Kondensationsreaktion erhaltene Polysuccinimid wird direkt in der Reaktion mit TAN verwendet, um die quervernetzten erfindungsgemäßen Polymere bereitzustellen.
Die erfindungsgemäßen quervernetzten Polymere werden durch Umsetzen von Polysuccinimid mit TAN in einem Solvens oder flüssigen Medium wie Dimethylformamid, (DMF) oder Wasser hergestellt. Die Reaktion findet bei Raumtemperatur statt oder der Prozess kann unter Rückfluss durchgeführt werden. Das Produkt wird auf verschiedene Weise gewonnen, je nach dem Reaktionsmedium. Wenn beispielsweise DMF verwendet wird, wird das Medium mittels Destillation entfernt. Das erhaltene quervernetzte Polymer wird dann einer basischen Hydrolyse unterzogen, um die verbleibenden Succinimidringe, die nicht mit TAN reagiert haben, zu öffnen.
Quervernetzte Polymere, die ein breites Spektrum an Eigenschaften aufweisen, werden gemäß dieser Erfindung hergestellt. Die erfindungsgemäßen quervernetzten Polymere unterscheiden sich stark, je nach dem Grad der Quervernetzung, der in der Reaktion von Polysuccinimid und TAN erreicht wird. In großem Maß wird der Grad der Quervernetzung durch die Menge an TAN gesteuert, das in der Reaktion mit Polysuccinimid eingesetzt wird. Es werden beispielsweise Produkte bereitgestellt, die variierende Wasserlöslichkeit sowie andere Eigenschaften aufweisen, indem das Molverhältnis von Polysuccinimid zu TAN kontrolliert wird. Eine Zusammenfassung derartiger Verbindungen hinsichtlich der Wasserlöslichkeit ist in der folgenden Tabelle angegeben, wobei das Molverhältnis von Polysuccinimid zu TAN zusammen mit den Wasserlöslichkeitswerten hinsichtlich des Reaktionsproduktes angegeben sind. In jedem Fall wird das quervernetzte Polymer einer alkalischen Hydrolyse unterzogen.

Molverhältnis Produkteigenschaften

102 Wasserlöslich bei 28 Gew./Gew.-%
20 bildet in Wasser ein Gel bei 15,9 Gew./Gew.-%
9 unlöslich, jedoch durch Absorption gequollen
3 unlöslich, kein Quellen
Es wird angenommen, dass der zuvor angegebene breite Bereich von Eigenschaften auf der Gegenwart von drei primären Aminen in TAN beruht, die die Möglichkeit haben, mit verschiedenen Polymerketten an drei Stellen in dem Molekül zu binden. Die Erfindung stellt auf bequeme Weise ein einzelnes, relativ kostengünstiges Quervernetzungsmittel bereit, das durch einfaches Verändern des Molverhältnisses der Reaktanten ein breites Spektrum von Produkten bereitstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in einem breiten Spektrum von Anwendungen brauchbar, einschließlich Verdickungsmittel, Entflockungsmittel, Flockungsmittel und Absorptionsmittel. Aufgrund der Anzahl der Amingruppen in TAN wird eine Quer vernetzung bewirkt, obwohl noch eine nicht umgesetzte Aminogruppe bereitgestellt wird, die dann die Möglichkeit eines aminfunktionalisierten Polymers bietet, das Amingruppen in einer Seitenkette aufweist. Derartige Moleküle sind mögliche Arzneistoffträger wie bei den Publikationen von Neuse et al. und Macromol. angegeben ist, auf die zuvor Bezug genommen wurde.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Prozentangaben Gewichtsprozent, wenn nichts anderes angegeben ist.

BEISPIEL 1

In einen 500 ml Kolben wurden 34,24 g (0,3527 Mol) Polysuccinimid und 68,41 g Wasser gegeben. Dann wurden 14,95 g 50%iges Natriumhydroxid und 1,73 g TAN (0,00992 Mol) in 21,77 g Wasser zugegeben. Um die Neutralisation zu vervollständigen wurden weitere 10,57 g Natriumhydroxid zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluss sieden gelassen. Dann wurden weitere 26,5 g Wasser zugegeben, um eine 28,3 Gew./Gew.-%-Lösung von quervernetztem Polymer bereitzustellen. Das Polymer wurde mittels PSC analysiert und es wurden folgende Werte gefunden: Mh = 1690; Mb = 6906; Mz = 26921. Diese Daten indizieren einen Anstieg des Molekulargewichts von etwa 70%.

BEISPIEL 2

In einen 500 ml Kolben wurden 34,24 g (0,3527 Mol) Polysuccinimid und 86,12 g Wasser gegeben. Dazu wurden 10,58 g 50%iges Natriumhydroxid zugefügt. Dann wurden 3,45 g TAN (0,01979 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 12,72 g 5%iges Natriumhydroxid zugegeben, um die Neutralisation zu vervollständigen und dann wurden 24,98 g Wasser zugegeben, um eine 28 Gew./Gew.-%-Lösung herzustellen. Die Probe wurde mittels PSC analysiert und es wurden die folgenden Molekulargewichte gefunden: Mh = 2084; Mw = 10564; Mz = 44758. Diese Daten indizieren einen Anstieg des Molekulargewichts von 146%.

BEISPIEL 3

Zu einer 14%igen Lösung von Polysuccidimid (0,4785 Mol) in DMF wurden 27,37 g (0,1579 Mol) TAN zugegeben. Die Reaktion war exotherm und es bildete sich sofort ein roter Feststoff. Die Temperatur des Gemisches Wurde über einen Zeitraum von 3 bis 4 Minuten von 35ºC auf 45ºC erhöht und es wurden 46 g weiteres DMF zugegeben. Das Gemisch wurde aus dem Kolben entfernt. Nach Vakuumtrocknen wogen die Feststoffe 71,7 g (N. B. 5391936), eine Ausbeute von 97,1%. Der Feststoff wurde in eine Kapillare und in einen Schmelzpunktapparat gegeben. Der Feststoff schmolz nicht bis 320ºC. Eine Elementaranalyse des Produktes ergab folgendes:

BEISPIEL 4

Es wurde eine Lösung von Polysuccinimid in DMF hergestellt, die 16,91% Feststoffe enthielt. In einen 500 ml Kolben wurden 191,6 g der Lösung (0,333 Mol) und 6,43 g TAN (0,0371 Mol), aufgelöst in 64,46 g DMF, zugegeben. Nach 3 Minuten stieg die Temperatur von 26ºC auf 31ºC und es bildeten sich zwei Phasen. Die Masse wurde in einen Rotationsverdampfer gegeben und das DMF entfernt. Die erhaltenen 77,77 g nasses festes polymeres Material wurden in einem Vakuumofen bei 110ºC unter reduziertem Druck 16 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Polymer war ein brauner Feststoff mit einem Gewicht von 37,09 g. Zu einer +100 g Flasche wurden 10,04 g des getrockneten Materials (0,0915 Mol), 11 g Wasser und 4,88 g 50%iges Natriumhydroxid gegeben, wobei man eine Lösung erhielt, die 27,82% des Natriumsalzes des Polymers enthielt. Die Flüssigkeiten wurden von dem Polymer vollständig absorbiert. Weitere 21,28 g Wasser wurden zugegeben, wobei eine geringfügig exotherme Reaktion eintrat, sich das Polymer jedoch nicht auflöste.

BEISPIEL S

In einen 500 ml Kolben wurden 123,1 g einer wässrigen Lösung von Polysuccinimid gegeben, die 20,82 g des Polymers (0,2145 Mol) und 1,87 g (0,0108 Mol) TAN in 90,65 g DMF enthielt. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis 30ºC gehalten, und dann in einen Rotationsverdampfer gegeben, um das DMF zu entfernen. Es wurde ein braunes Polymer mit einem Gewicht von 28,44 g gewonnen, das weiter in einem Vakuumofen bei 110ºC unter reduziertem Druck sechs Stunden lang getrocknet wurde, wobei man ein Polymer mit einem Gewicht von 24,59 g erhielt. Weiteres Trocknen in dem Ofen über Nacht ergab 24,15 g Polymer. In eine Flasche wurden 12,74 g des so hergestellten Polymers zusammen mit 42,64 g Wasser und 8,92 g 50%igem Natriumhydroxid gegeben. Die Flüssigkeit wurde von dem Polymer vollständig absorbiert. Weitere 54 g Wasser wurden in etwa 10-11 g Inkrementen fünf mal zugegeben, die sämtliche von dem Polymer absorbiert wurden. Nach Zugabe von weiteren 8,08 g Wasser bildete sich ein Gel. Nach Zugabe von weiteren 51,14 g Wasser erhielt man eine viskose Flüssigkeit. Nach Zugabe von 21,56 g Wasser erhielt man eine Lösung mit einer Konzentration von 9,75% Polymer in Wasser.
In diesem Beispiel blieb das quervernetzte Polyaspartatpolymer nach einer Wasserzugabe des achtfachen seines Trockengewichts fest, ergab jedoch ein Gel bei einer Wasserzugabe der 8,6fachen Menge seines Trockengewichts. Eine viskose kolloidale Dispersion wurde erhalten bei einer Wasserzugabe der 12,5fachen Menge seines Trockengewichts und eine weniger viskose kolloidale Dispersion erhielt man bei einer Wasserzugabe der 14fachen Menge seines Trockengewichts.

BEISPIEL 6

Die Vorgehensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, indem 125,8 g (0,219 Mol) Polysuccinimid mit 0,002151 Mol TAN in 80 g DMF vereinigt wurden. Die erhaltene Reaktion ergab 22,83 g trockenes festes quervernetztes Polymer. Zu 11,04 g (0,1137 Mol) des Polymers wurden 35,5 g Wasser und 9,12 g 50 %iges Natriumhydroxid zugegeben, wobei man eine 28%ige Lösung erhielt.

BEISPIEL 7

Die Vorgehensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, indem 130,5 g einer wässrigen Lösung, die 22,07 g (0,2273 Mol) Polysuccinimid enthielt, mit 0,6703 g (0,8039 Mol) TAN in DMF vereinigt wurden. Die erhaltene Reaktion ergab nach dem Trocknen 24,18 g Polymer. Das Polymer, 13,24 g, wurde mit 41,01 g Wasser und 10,37 g 50%igem Natriumhydroxid vereinigt, wobei man eine 28%ige Lösung erhielt. Das Polymer löste sich rasch und vollständig auf.

BEISPIEL 8

Die Vorgehensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, indem 107,9 g einer wässrigen Lösung von Polysuccinimid, die 18,24 g Feststoffe (0,188 Mol) enthielt, mit 0,8297 g TAN (0,004787 Mol) in 100,05 g DMF vereinigte. Die erhaltene Reaktion ergab 26 g Polymer nach dem Trocknen. Eine 28%ige wässrige Lösung wurde bereitgestellt, indem 10,11 g des Polymer mit 36,93 g Wasser und 13,91 g 50%igem Natriumhydroxid vereinigt wurden.

BEISPIEL 9

Die Vorgehensweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, indem 132,4 g einer wässrigen Lösung von Polysuccinimid, die 20,85 g Feststoffe (0,21248 Mol) enthielt, mit 1,2662 g TAN (0,007301 Mol) in DMF vereinigt wurden. Die Reaktion fand drei Stunden lang statt und führte zur Produktion von 23,36 g trockenem Polymer. Es wurde ausreichend Polymer zu Wasser und 8,14 g 50 %igem Natriumhydroxid zugegeben, um eine 28%ige Lösung zu erhalten. Die Gegenwart von Micellen zeigte jedoch eine unvollständige Lösung aufgrund des Quervernetzungsgrades.

Claims

1. Quervernetzte Polyasparaginsäure oder Salz davon, die von Polysuccinimid abgeleitet sind, wobei das Quervernetzungsmittel 4-Aminomethyl-1,8-diaminooktan ist und wobei das Molverhältnis des Polysuccinimids zu dem Agens im Bereich von 3 bis 102 liegt.

2. Wasserlösliche quervernetzte Polymersäure oder Salz davon nach Anspruch 1, die in der Lage sind, in Wasser eine 28 gew.-%ige Lösung zu bilden, wobei das Molverhältnis des Polysuccinimids zu dem Agens im Bereich von größer als 20 bis 100 liegt.

3. Quervernetztes Polymer nach Anspruch 2, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht etwa 7000 beträgt.

4. Quervernetztes Polymer nach Anspruch 2, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht etwa 10000 beträgt.

5. Polymer nach Anspruch 1, wobei das Molekulargewicht des Polysuccinimids im Bereich von 4000 bis 5000 liegt.

6. Polymer nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis 100 beträgt.

7. Wasserunlösliche quervernetzte Polymersäure oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis des Polysuccinimids zu dem Agens im Bereich von 3 bis 20 liegt.

8. Polymer nach Anspruch 7, wobei das Molverhältnis 9 beträgt.

9. Polymer nach Anspruch 7, wobei das Molekulargewicht des Polysuccinimids im Bereich von 8000 bis 10000 liegt.

10. Polymer nach Anspruch 9, wobei das Molverhältnis 3 beträgt.

11. Polymer nach Ansprüch 7, wobei das Molverhältnis 20 beträgt.