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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung
von wasserfreien Kristallen von optisch aktivem Phenylalanin,
die als pharmazeutisches Ausgangsmaterial in Pulverform, als
pharmazeutisches Zwischenprodukt und als Ausgangsmaterial für
einen Süßstoff nützlich Sind.
Stand der Technik
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L-Phenylalanin ist eine essentielle Aminosäure, die als
Nährstoff unverzichtbar ist, und sie ist als Ausgangsmaterial für
L-Aspartyl-L-Phenylalaninmethylester, der ein Süßstoff ist,
nützlich.
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Ein Verfahren, bei dem optisch aktives Phenylalanin von einem
Hydrolysat eines Proteins, wie von entfetteten Sojabohnen oder
dergleichen, abgetrennt wird, ein Fermentationsverfahren und
ein Syntheseverfahren sind als ein Verfahren zur Herstellung
von optisch aktivem Phenylalanin bekannt. Bei jedem dieser
Verfahren werden die Kristallisation und die Ausfällung von
optisch aktivem Phenylalanin im allgemeinen durchgeführt, um
es zu reinigen. Wenn die optisch aktives Phenylalanin
enthaltende Lösung bei einem pH-Wert im Bereich von 3 bis 9
kristallisiert und ausgefällt wird, werden im allgemeinen entweder
wasserfreie Kristalle (im Folgenden als "α-Form-Kristalle"
bezeichnet) oder Monohydratkristalle (im Folgenden als "β-Form-
Kristalle" bezeichnet) des optisch aktiven Phenylalanins
erhalten. Die α-Form-Kristalle sind flache oder schuppenförmige
Kristalle, während die β-Form-Kristalle feine Nadelkristalle
sind. Weiter zeigen die α-Form-Kristalle gute Abtrennbarkeit
aus der Mutterlauge, und Wenige werden aus der Mutterlauge
ausgewaschen. Deshalb sind die α-Form-Kristalle industriell
vorteilhafter als die β-Form-Kristalle. Somit ist ein Verfahren
zur stabilen Gewinnung von α-Form-Kristallen hoher Qualität
eingehend untersucht worden.
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Die folgenden Verfahren sind bislang durchgeführt worden, um
α-Form-Kristalle hoher Qualität zu gewinnen:
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(1) Ein Verfahren, bei dem Natriumchlorid in einer Menge von
mindestens 20 g/100 g · H&sub2;O zu einer Phenylalanin enthaltenden
wässerigen Lösung gegeben wird und das Gemisch auf 30ºC oder
niedriger abgekühlt wird, um Phenylalanin zu kristallisieren
und auszufällen [offengelegte Japanische Patentanmeldung
(Kokai) Nr. 91,062/1992].
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(2) Ein Verfahren, bei dem ein oberflächenaktives Mittel, wie
ein Sorbitanalkylester oder Polyoxyethylensorbitanalkylester,
zu einer wässerigen Lösung, die Phenylalanin und
Ammoniumchlorid enthält, gegeben wird, um Phenylalanin zu kristallisieren
und auszufällen [offengelegte Japanische Patentanmeldung
(Kokai) Nr. 103,565/1992].
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(3) Ein Verfahren, bei dem, wenn die Konzentration von
Phenylalanin in der Phenylalanin-Fermentationsflüssigkeit während
der Kultivierung über der Löslichkeit liegt, Keimkristalle von
α-Form-Kristallen zugegeben werden, um Phenylalanin zu
kristallisieren und auszufällen [offengelegte Japanische
Patentanmeldung (Kokai) Nr. 304,971/1993].
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Desweiteren sind die folgenden Verfahren bislang durchgeführt
worden, um Phenylalanin in hoher Ausbeute zu gewinnen:
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(4) Ein Verfahren zur Isolierung von Phenylalanin, bei dem 20
bis 40 Gew.-% Ammoniumsulfat zu einer Phenylalanin
enthaltenden wässerigen Lösung gegeben werden und das Gemisch bei einer
Temperatur von 30ºC oder niedriger filtriert wird
[offengelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 163,215/1993].
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(5) Ein Verfahren zur Kristallisierung und Ausfällung von
Phenylalanin, bei dem mindestens 8 Gew.-%.Ammoniumsulfat zu einer
wässerigen Phenylalaninlösung gegeben werden, die durch eine
enzymatische Reaktion von Zimtsäure und Ammoniak erhalten wird
[offengelegte Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr.
178,801/1993].
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Diese Verfahren sind jedoch nicht im Hinblick auf das Gewinnen
von stabilen α-Form-Kristallen untersucht worden. Selbst wenn
die α-Form-Kristalle gebildet werden, ist nur die
Konzentration jedes Additivs in der Kristallisierungslösung definiert.
Systematische Betrachtungen sind bislang nicht angeboten
worden.
Durch die Erfindung zu lösende Aufgaben
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, bei dem
Phenylalaninkristalle hoher Qualität gewonnen werden, während in
der Stufe des Kristallisierens und des Ausfällens von L-
Phenylalanin die hervorragende Handhabbarkeit aufrechterhalten
bleibt.
Maßnahmen zur Lösung der Aufgaben
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Optisch aktives Phenylalanin wird als α-Form-Kristalle bei
einer vorgegebenen Temperatur (Übergangspunkt) und als β-Form-
Kristalle bei einer Temperatur unter der angegebenen
Temperatur gebildet. In einem wässerigen System ist der
Übergangspunkt des optisch aktiven Phenylalanins etwa 37ºC. Die
erhaltenen Kristalle können als α-Form-Kristalle oder als β-Form-
Kristalle durch Beobachtung unter Einsatz eines Mikroskops,
durch Pulverröntgenbeugungsanalyse oder dergleichen beurteilt
werden. Der Übergangspunkt ist jedoch im allgemeinen schwierig
zu messen. Der Grund dafür ist, daß selbst wenn Phenylalanin
bei einer Temperatur von 40ºC kristallisiert und ausgefällt
wird, von der angenommen wird, daß sie innerhalb eines
α-Kristallbereichs liegt, β-Form-Kristalle ausgefällt werden,
wenn die Konzentration des optisch aktiven Phenylalanins in
der Lösung hoch wird, und der Übergangspunkt apparent zunimmt.
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben das Phänomen des
Kristallisierens und Ausfällens von optisch aktivem
Phenylalanin eingehend untersucht und haben dabei die Kristallisations-
/Ausfällungstemperatur, die Konzentration des optisch aktiven
Phenylalanins in der Lösung, den osmotischen Druck der Lösung
und die Kristallform des dabei ausgefällten optisch aktiven
Phenylalanins beobachtet. Dabei haben sie gefunden, daß, wie
in Fig. 1 gezeigt, die α-Form-Kristalle bei einem hohen
osmotischen Druck der Lösung und die β-Form-Kristalle bei einem
niedrigen osmotischen Druck der Lösung gebildet werden. Die
Grenzlinie zwischen dem α-Kristallbereich und dem
β-Kristallbereich wurde als die Kristallisations-/Ausfällungstemperatur
und als osmotischer Druck der Lösung ausgedrückt.
Dementsprechend wurde gefunden, daß, wenn die α-Form-Kristalle bei einer
gegebenen Kristallisations-/Ausfällungstemperatur T(ºC)
erhalten werden, die optisch aktives Phenylalanin enthaltende
Lösung beim Einstellen des osmotischen Drucks (r) der Lösung auf
mindestens 10500 - 450 T + 4,4 T² kristallisiert und ausgefällt
wird, wodurch es möglich wird, α-Form-Kristalle stabil zu
erhalten, selbst wenn die
Kristallisations-/Ausfällungstemperatur T (ºC) unter dem Übergangspunkt in einem reinen System
liegt. Das heißt, selbst wenn Phenylalanin in dem wässerigen
System bei einer Temperatur unter 37ºC, welche der
Übergangspunkt des wässerigen Systems ist, kristallisiert und
ausgefällt wird, die α-Form-Kristalle, die bislang schwer zu
erhalten waren, durch Einstellen des osmotischen Druckes wie
vorstehend erwähnt stabil und leicht gebildet werden können.
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Der hierin bezeichnete osmotische Druck ist ein Wert, der mit
einem Osmometer gemessen wird, das auf der Unterdrückung des
Gefrierpunkts beruht, und die Einheit ist mOsm/kg · H&sub2;O.
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Es kann ein Additiv eingesetzt werden, um den osmotischen
Druck π der optisch aktives Phenylalanin enthaltenden Lösung
auf einen gewünschten Wert einzustellen. Jedes beliebige
Additiv ist möglich, wenn es dabei hilft, bei einer
Kristallisations-/Ausfällungstemperatur einen gewünschten osmotischen
Druck zu bewirken. Das Additiv umfaßt anorganische und
organische Verbindungen. Beispiele der anorganischen Verbindungen
umfassen Elektrolyte, beispielsweise Chloride, wie
Aluminiumchlorid, Ammoniumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid,
Nitrate, wie Ammoniumnitrat, Kaliumnitrat und Natriumnitrat,
Carbonate, wie Ammoniumcarbonat, Sulfate, wie Aluminiumsulfat,
Ammoniumsulfat, Aluminiumkaliumsulfat, Natriumsulfat und
Magnesiumsulfat. Beispiele der organischen Verbindungen umfassen
organische Elektrolyte, wie Natriumacetat, Kaliumacetat,
Natriumoxalat und Kaliumoxalat, und Nicht-Elektrolyte,
beispielweise Saccharide, wie Galactose, Glucose, Fructose, Mannose,
Saccharose, Lactose und Maltose, und hochmolekulare
Substanzen, wie Polyethylenglycol. Es sind auch einwertige Alkohole,
wie Methanol und Ethanol, und mehrwertige Alkohole, wie
Ethylenglycol und Glycerin, erhältlich. Diese Verbindungen können
entweder einzeln oder in Kombination eingesetzt werden,
solange der gewünschte osmotische Druck bereitgestellt werden kann.
Die niedermolekularen Elektrolyte, wie die anorganischen
Salze, sind im Hinblick auf die Erhöhung des osmotischen Druckes
bevorzugt.
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Einige Additive, wie Natriumchlorid, verringern jedoch die
Löslichkeit des optisch aktiven Phenylalanins. In diesem Fall
bleibt die Konzentration (g/100 g · H&sub2;O, im Folgenden als "C1"
bezeichnet) des optisch aktiven Phenylalanins vor der
Kristallisation und der Ausfällung unverändert, die Konzentration (im
Folgenden als "C2" bezeichnet) des optisch aktiven
Phenylalanins in der Mutterlauge, nachdem das optisch aktive
Phenylalanin mit den Additiven kristallisiert und ausgefällt worden
ist, sinkt jedoch, was dazu führt, daß der Grad der
Übersättigung (C1/C2) zum Zeitpunkt der Kristallisation und der
Ausfällung steigt. Wenn der Grad der Übersättigung C1/C2 zum
Zeitpunkt der Kristallisation und der Ausfällung 3 übersteigt,
werden die β-Form-Kristalle zeitweilig ausgefällt.
Dementsprechend muß in Betracht gezogen werden, daß wenn das Additiv
zugegeben wird, der osmotische Druck erhöht wird und deshalb der
Grad der Übersättigung steigt. Folglich ist es ratsam, die
Kristallisation und die Ausfällung bei C1/C2 im Bereich von 1
bis 3, vorzugsweise von 1 bis 2 durchzuführen.
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Die optisch aktives Phenylalanin enthaltende wässerige Lösung
umfaßt eine Fermentationsflüssigkeit, eine Lösung, die durch
Behandeln der Fermentationsflüssigkeit mit einem
Ionenaustauscherharz oder einem Entfärbungsmittel erhalten wird, eine
Lösung von rohen Kristallen, die durch Kristallisation und
Ausfällung der vorstehend genannten Lösung erhalten wird, und
eine Mutterlauge, aus der die rohen Kristalle in dem
Fermentationsverfahren abgetrennt worden sind ein Proteinhydrolysat,
eine Lösung, die durch Behandeln des Proteinhydrolysats mit
einem Ionenaustauscherharz oder einem Entfärbungsharz erhalten
wird, eine Lösung der rohen Kristalle, die durch
Kristallisieren und Ausfällen der vorstehend genannten Lösung erhalten
wird, und eine Mutterlösung, aus der die rohen Kristalle in
dem Proteinhydrolyseverfahren abgetrennt worden sind; und eine
Lösung, die durch Umsetzen von DL-Acetylphenylalanin mit einer
Acylase erhalten worden ist. Somit ist jede beliebige Lösung
erhältlich, solange das optisch aktive Phenylalanin daraus
kristallisiert und ausgefällt werden kann. Beispielsweise kann
das optisch aktive Phenylalanin aus der optisch aktives
Phenylalanin enthaltenden wässerigen Lösung mit einem hohen
osmo
tischen Druck, wie aus der Fermentationsflüssigkeit, effektiv
kristallisiert und ausgefällt werden, weil das Additiv zum
Einstellen des osmotischen Druckes auf einen bestimmten Wert
in einer kleinen Menge eingesetzt werden kann.
Beispiele
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Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele genauer veranschaulicht. In den Beispielen
bedeutet C1 die Konzentration (g/100 g · H&sub2;O) des optisch
aktiven Phenylalanins vor der Kristallisation und der Ausfällung,
und C2 bedeutet die Konzentration (g/100 g · H&sub2;O) des optisch
aktiven Phenylalanins in der Mutterlauge nach der
Kristallisation und der Ausfällung.
Beispiel 1
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Fünfzig Gramm Wasser wurden zu 1,7 g L-Phenylalaninkristallen
(hergestellt von Sigma Co.) gegeben, und die
L-Phenylalaninkristalle wurden bei 60ºC darin aufgelöst, um eine
L-Phenylalaninlösung mit einer L-Phenylalanin-Konzentration C1 von 3, 4
herzustellen. Dann wurde Ammoniumsulfat zu der Lösung gegeben,
um einen vorbestimmten osmotischen Druck bereitzustellen, und
bei 60ºC darin gelöst. Das Gemisch wurde dann auf 30ºC
gekühlt, um L-Phenylalanin zu kristallisieren und auszufällen.
Zu diesem Zeitpunkt wurde Ammoniumsulfat in Mengen von 2,5 g,
5 g, 6 g und 8 g zugegeben, so daß der vorbestimmte osmotische
Druck höher als 960 wurde (= 10500 - 450 · 30 + 4,4 · 30 · 30)
(mOsm/kg · H&sub2;O). Als Vergleich wurde Ammoniumsulfat in Mengen
von 0 g, 1 g und 2 g zugegeben, so daß der osmotische Druck
niedriger als 960 wurde (mOsm/kg · H&sub2;O), und die erhaltenen
Gemische wurden auch kristallisiert und ausgefällt. Die
Phenylalanin-Konzentration in der Mutterlauge und die Kristallform
des erhaltenen Phenylalanins sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Wie aus Tabelle 1 klar ersichtlich ist, wurden wasserfreie
Kristalle (α-Form-Kristalle) vorzugsweise gewonnen, wenn der
osmotische Druck höher als 960 war (mOsm/kg · H&sub2;O).
Tabelle 1
Beispiel 2
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Fünfzig Gramm Wasser wurden zu 1,8 g L-Phenylalaninkristallen
(hergestellt von Sigma Co.) gegeben, und die
L-Phenylalaninkristalle wurden darin bei 60ºC gelöst, um eine
L-Phenylalaninlösung mit einer L-Phenylalanin-Konzentration C1 von 3,6
herzustellen. Dann wurde Dextrose zu der Lösung gegeben, um
einen vorbestimmten osmotischen Druck bereitzustellen, und bei
60ºC darin gelöst. Das Gemisch wurde dann auf 25ºC gekühlt, um
L-Phenylalanin zu kristallisieren und auszufällen. Zu diesem
Zeitpunkt wurde Dextrose in Mengen von 20 g, 25 g und 30 g
zugegeben, so daß der vorbestimmte osmotische Druck höher als
2000 wurde (= 10500 - 450 · 25 + 4,4 · 25 · 25) (mOsm/kg ·
H&sub2;O). Im Vergleich dazu wurde Dextrose in Mengen von 8 g, 12 g
und 16 g zugegeben, so daß der osmotische Druck niedriger als
2000 (mOsm/kg · H&sub2;O) wurde, und die erhaltenen Gemische wurden
auch kristallisiert und ausgefällt. Die Phenylalanin-
Konzentration in der Mutterlauge und die Kristallform des
erhaltenen Phenylalanins sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Wie aus Tabelle 2 klar hervorgeht, wurden wasserfreie
Kristalle (α-Form-Kristalle) vorzugsweise erhalten, wenn der
osmotische Druck höher war als 2000 (mOsm/kg · H&sub2;O).
Tabelle 2
Beispiel 3
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Fünfzig Gramm Wasser wurden zu 1,7 g L-Phenylalaninkristallen
(hergestellt von Sigma Co.) gegeben, und die
L-Phenylalaninkristalle wurden bei 60ºC darin gelöst, um eine Lösung mit
einer L-Phenylalanin-Konzentration C1 von 3, 4 herzustellen. Dann
wurde Natriumchlorid in Mengen von 6 g, 8 g, 10 g und 12 g zu
der Lösung gegeben und darin bei 60ºC gelöst, um vier Arten
von wässerigen Phenylalaninlösungen herzustellen. Danach
wurden diese Lösungen auf eine vorbestimmte Temperatur gekühlt,
um L-Phenylalanin zu kristallisieren und auszufällen. Die
Bedingungen des Experiments und die Ergebnisse (Kristallform von
Phenylalanin) sind in Tabelle 3 gezeigt. Die osmotischen
Drücke der Lösungen, welche die Grenzlinien zwischen α-Form-
Kristallen und β-Form-Kristallen bei den Kristallisations-
/Ausfällungstemperaturen (25ºC, 20ºC, 15ºC und 10ºC)
darstellten, waren 2000, 3260, 4740 bzw. 6440 (mOsm/kg · H&sub2;O).
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Tabelle 3 zeigt, daß die wasserfreien Kristalle (α-Form-
Kristalle) bevorzugt erhalten wurden, wenn die osmotischen
Drücke der wässerigen Phenylalaninlösungen höher waren als die
Grenzlinienwerte zwischen α-Form-Kristallen und β-Form-
Kristallen bei den Kristallisations-/Ausfällungstemperaturen
der Lösungen.
Tabelle 3
Beispiel 4
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L-Phenylalaninkristalle (hergestellt von Sigma Co.) wurden bei
70ºC gelöst, und vier Arten von L-Phenylalaninlösungen mit L-
Phenylalanin-Konzentrationen C1 von 5,2, 4,5, 3,5 und 3,0
wur
den hergestellt. Dann wurden 9 g Natriumchlorid zu jeder der
Lösungen gegeben, und darin bei 70ºC aufgelöst. Das Gemisch
wurde auf 15ºC gekühlt, um L-Phenylalanin zu kristallisieren
und auszufällen. Die Phenylalanin-Konzentration in der
Mutterlauge und die Kristallform des Phenylalanins sind in Tabelle 4
gezeigt. Die Grenzlinienwerte für den osmotischen Druck der
Lösung zwischen α-Form-Kristallen und β-Form-Kristallen bei der
Kristallisations-/Ausfällungstemperatur von 15ºC war 4740 (=
10500 - 450 · 25 + 4,4 · 25 · 25) (mOsm/kg · H&sub2;O).
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Wie Tabelle 4 zeigt, wurden, selbst wenn der osmotische Druck
höher als 4740 (mOsm/kg · H&sub2;O) war, die β-Form-Kristalle in dem
System mit C1/C2 von 3,1 in Kombination mit den α-Form-
Kristallen ausgefällt. Dagegen wurden nur α-Form-Kristalle in
dem System mit C1/C2 von weniger als 3 ausgefällt.
Tabelle 4
Beispiel 5
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Eine L-Phenylalanin-Fermentationsflüssigkeit, die gemäß
Beispiel 1 der zweiten Veröffentlichung (Kokoku) des Japanischen
Patents Nr. 21,079/1976 hergestellt wurde, wurde zentrifugiert
und sterilisiert. Die sterile Flüssigkeit wurde konzentriert,
dann gekühlt, kristallisiert und ausgefällt. Die ausgefällten
Kristalle wurden abgetrennt, gewaschen und getrocknet, um rohe
Kristalle von L-Phenylalanin mit einem L-Phenylalaningehalt
von 95% zu erhalten. Die rohen Kristalle (1,7 g) wurden in 50
g Wasser bei 60ºC gelöst, um eine Lösung mit einer L-
Phenylalanin-Konzentration C1 von 3,2 zu erhalten. Danach
wurden 25 g Dextrose zu der Lösung gegeben und darin bei 60ºC
gelöst. NaCl wurde zu dem Gemisch gegeben, so daß ein
vorbestimmter osmotischer Druck erreicht wurde, und darin bei 60ºC
gelöst. Die Mischlösung wurde auf 15ºC gekühlt, um L-
Phenylalanin zu kristallisieren und auszufällen. Zu diesem
Zeitpunkt wurde NaCl in Mengen von 5 g, 6 g und 7 g zugegeben,
so daß der vorbestimmte osmotische Druck höher als 4740 (=
10500 - 450 · 15 + 4,4 · 15 · 15) (Osm/kg · H&sub2;O) wurde. Im
Vergleich dazu wurde NaCl in Mengen von 2 g, 3 g und 4 g
zugegeben, so daß der osmotische Druck niedriger wurde als 4740
mOsm/kg · H&sub2;O, und die erhaltenen Gemische wurden auch
kristallisiert und ausgefällt. Die Phenylalanin-Konzentration in der
Mutterlauge und die Kristallform des erhaltenen Phenylalanins
sind in Tabelle 5 gezeigt.
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Tabelle 5 zeigt, daß wasserfreie Kristalle (α-Form-Kristalle)
bevorzugt erhalten wurden, wenn der osmotische Druck höher war
als 4740 (Osm/kg · H&sub2;O)
Tabelle 5
Beispiel 6
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Die im Beispiel 5 erhaltene L-Phenylalanin-
Fermentationsflüssigkeit wurde konzentriert, um eine Lösung
mit einer L-Phenylalanin-Konzentration C1 von 4,0 (g/100 g
H&sub2;O) zu erhalten. Dann wurde Ammoniumsulfat zu der Lösung
gegeben, so daß diese Lösung auf einen vorbestimmten osmotischen
Druck eingestellt wurde, und dann darin bei 40ºC gelöst. Die
Mischlösung wurde auf 20ºC abgekühlt, um L-Phenylalanin zu
kristallisieren und auszufällen. Zu diesem Zeitpunkt wurde
Ammoniumsulfat in Mengen von 8 g, 10 g und 12 g zugegeben, so
daß der vorbestimmte osmotische Druck höher wurde als 3260 (=
10500 - 450 · 20 + 4,4 · 20 · 20) (mOsm/kg · H&sub2;O). Zum
Vergleich wurde Ammoniumsulfat in Mengen von 2 g, 4 g und 6 g
zugegeben, so daß der osmotische Druck niedriger wurde als 3260
(mOsm/kg · H&sub2;O), und die erhaltenen Gemische wurden auch
kristallisiert und ausgefällt. Die Phenylalanin-Konzentration in
der Mutterlauge und die Kristallform des erhaltenen
Phenylalanins sind in Tabelle 6 gezeigt.
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Tabelle 6 zeigt, daß die wasserfreien Kristalle (α-Form-
Kristalle) vorzugsweise erhalten wurden, wenn der osmotische
Druck höher war als 3260 (mOsm/kg · H&sub2;O).
Tabelle 6
Wirkungen der Erfindung
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Wie vorstehend beschrieben, können gemäß der vorliegenden
Erfindung wasserfreie Kristalle von optisch aktivem Phenylalanin
mit hervorragender Abtrennbarkeit stabil erhalten werden. Da
die wasserfreien Kristalle des optisch aktiven Phenylalanins
bislang im Niedrigtemperaturbereich erhalten werden konnten,
wird eine Verbesserung der Ausbeute oder dergleichen erwartet.
Somit ist sie im Hinblick auf die industrielle Produktion sehr
vorteilhaft.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, welche die
Kristallform von ausgefälltem optisch aktiven Phenylalanin zeigt,
wobei die Kristallisations-/Ausfällungstemperatur auf der
Ordinate und der osmotische Druck der Lösung auf der Abszisse
aufgetragen ist.