DE69600144T2 - Verfahren zur Reinigung und Krystallisierung von Iopamidol - Google Patents
Verfahren zur Reinigung und Krystallisierung von IopamidolInfo
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Description
- Es wurde gezeigt, daß nichtionische Röntgenkontrastmittel, wie Iopamidol, Vorteile gegenüber ionischen Verbindungen des Standes der Technik bieten. Alle diese Produkte hängen von der Anwesenheit großer Mengen Iod im Molekül ab, so daß man einen undurchsichtigen Hintergrund erhält, was ihre Verwendung zum Sichtbarmachen innerer Organe erlaubt. Die zu diesem Zweck benötigten Mengen sind jedoch extrem groß, vielfach größer als die, die man für Verbindungen benötigt, die als Medikamente verwendet werden. Es ist normal, einem Patienten zwischen 100 g und 200 g Kontrastmittel zu injizieren. Aus diesem Grund sollten die oben genannten Substanzen eine sehr hohe Reinheit und eine extrem geringe Toxizität besitzen und die normalen organfunktionen so wenig wie möglich stören. Daher besteht ein wachsendes Bedürfnis, Herstellungsverfahren für die Herstellung von Kontrastmitteln zu entwickeln, die ein Produkt höchster Reinheit ergeben.
- Es gibt mehrere Verfahren, die verwendet werden können, um pharmazeutische Massenprodukte hoher Reinheit herzustellen. Vielleicht das effizienteste Verfahren zur Herstellung eines Produkts hoher Reinheit ist ein chromatographisches Verfahren. Im vorliegenden Fall ist ein solches Verfahren in Anbetracht der großen Mengen, die notwendig sind, jedoch schwierig durchzuführen. chromatographische Verfahren sind gewöhnlich mit einem Produkt mit geringem Volumen und hohem Wert verbunden.
- Kristallisationsverfahren sind am besten geeignet, sie erlauben jedoch nicht immer eine erfolgreiche Entfernung von Verunreinigungen mit Molekülstrukturen, die der des primären Produkts sehr ähnlich sind. Im Falle von Iopamidol ist eine der problematischsten Verunreinigungen zum Beispiel diejenige, die durch Verlust eines der an den zentralen Benzolring gebundenen Iodatome entsteht. Bezüglich der Molekülkonfiguration im Kristall sind die Eigenschaften dieser Substanz denen von Iopamidol sehr ähnlich, so daß sie leicht in die Kristallstruktur eingeführt werden kann, woraus die Schwierigkeit ihrer Entfernung folgt.
- Ein weiterer allgemeiner Aspekt ist die Tatsache, daß die als Röntgenkontrastmedien verwendeten Moleküle, insbesondere in wäßrigen Medien, extrem gut löslich sind, wodurch sie schwierig zu kristallisieren sind. Dies ist vermutlich auf den hohen Freiheitsgrad zurückzuführen, der mit den hydrophilen Seitenketten, die Alkoholfunktionen enthalten, verbunden ist.
- Im Stand der Technik werden zwei Lösungsmittelsysteme genannt, die als für die Kristallisation von Iopamidol geeignet angesehen werden. Das erste dieser Systeme umfaßt die Verwendung von Ethanol und/oder wäßrigem Ethanol, wie sie in US-A-4,001,323 beschrieben ist. Die Kristallisation wird gewöhnlich durchgeführt, indem man Iopamidol in möglichst wenig Wasser löst, Ethanol hinzugibt und dann das überschüssige Wasser abdestilliert, bis man ein geeignetes Ethanol:Wasser-Verhältnis, gewöhnlich in der Größenordnung von 95:5, erhält, woraufhin sich gereinigtes Iopamidol abtrennt. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das Produkt dazu neigt, eine bestimmte Menge Ethanol in der Kristallstruktur zurückzuhalten, die nur durch Trocknen bei hohen Temperaturen unter Vakuum entfernt werden kann.
- Die POT-Patentanmeldung Nr.94/02415 (Veröffentlichungsnummer WO 95/04031) beansprucht eine Verbesserung bezüglich der Verwendung von Ethanol. Butylalkohole, insbesondere 2-Butanol, werden in ähnlicher Weise verwendet, wie sie oben für Ethanol erwähnt ist. Es wird behauptet, daß sich Butylakohole im Trocknungsschritt leichter als Ethanol aus dem Endprodukt entfernen lassen.
- Diese beiden Lösungsmittelsysteme weisen jedoch denselben Nachteil auf, wenn sie in großem Maßstab verwendet werden; die Abtrennung des Produkts erfolgt nämlich auch bei hoher Temperatur zu schnell, was dazu führt, daß der Kristallisationsvorgang eine Zwischenphase durchläuft, in der ein pastöses Produkt gebildet wird, das erst nach langem Rühren bei reduzierter Temperatur fest wird. Es ist wohlbekannt, daß die Bildung dieses Typs von pastösem Produkt zum Einschluß von Verunreinigungen führen kann, die ansonsten in den Mutterlaugen der Kristallisation geblieben wären, und daher hat das endgültige Massenprodukt möglicherweise nicht die gewünschte hohe Reinheit. Es kann auch Verluste an Produkt geben, das an den Wänden, dem Rührer usw. des Reaktors klebt, in dem die Kristallisation stattfindet. Diese Situation ist bei der Routineherstellung offensichtlich unerwünscht.
- Unerwarteterweise wurde gefunden, daß die Verwendung von Propanol und Isopropanol diese Probleme löst. Wenn Propylalkohole verwendet werden, erfolgt der Kristallisationsvorgang viel langsamer als mit Ethanol oder den Butylalkoholen, so daß nicht mehr die Neigung zur Bildung von Pasten besteht. Rohes festes Iopamidol wird in Wasser gelöst, oder wenn die wäßrige Lösung direkt aus der Reaktion erhalten wird, bei der das Iopamidol gebildet wird, werden nichtwäßrige Lösungsmittel zuvor durch herkömmliche Verfahren entfernt, und dann wird Propanol oder Isopropanol hinzugefügt, und das Verhältnis von Propanol oder Isopropanol zu Wasser wird mit Hilfe der azeotropen Eigenschaften von Propanol oder Isopropanol mit Wasser korrigiert. Alternativ dazu kann Diisopropylether verwendet werden, so daß man ein ternäres azeotropes System erhält, um das gewünschte Verhältnis von Propanol oder Isopropanol zu Wasser schneller zu erreichen. Die prozentuale Menge des Wassers im endgültigen Lösungsmittelgemisch beträgt gewöhnlich zwischen 1% und 15% im Verhältnis zum Propanol oder Isopropanol. Nach dem Abkühlen, während dem ständig effizient gerührt wird, wird Iopamidol in einer wohldefinierten kristallinen Form aus der Lösung isoliert.
- Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens ist die Tatsache, daß das so gebildete Iopamidol leichter filtriert werden kann als jedes der Produkte, die sich aus der Kristallisation mit Ethanol oder den Butylalkoholen ergeben. Vom industriellen Standpunkt aus gesehen hat diese Tatsache offensichtliche Vorteile.
- Restmengen von Propanol oder Isopropanol lassen sich ebenfalls leicht durch herkömmliche Trocknungsverfahren entfernen. Daher ergibt die Verwendung entweder von Propanol oder Isopropanol zur Durchführung der Reinigung von Iopamidol ein in industriellem Maßstab durchführbares Verfahren.
- In der unten stehenden Tabelle werden die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt und ein Vergleich zwischen 2-Butanol, 1-Propanol und 2-Propanol vorgenommen. Vergleichende Kristallisationen von Iopamidol
- Die Tests wurden im 30-g-Maßstab durchgeführt, und die Filtrationszeit bezieht sich auf Tests, die mit identischer Ausrüstung unter denselben Bedingungen durchgeführt wurden.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern und sind in keiner Weise als Einschränkung derselben anzusehen.
- Rohes, kristallines und entsalztes Iopamidol (30 g) aus dem normalen Herstellungsverfahren wurde in Wasser (30 ml) gelöst und auf ein Voluinen von 17,5 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80º0 wurde 1-Propanol (212 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Ein Gemisch von Propanol/Wasser (12 ml) wurde durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 3,3% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt filtriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,4 g.
- Rohes, kristallines und entsalztes Iopamidol (30 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst und auf ein Volumen von 17,5 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 2-Propanol (230 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Ein Gemisch von Propanol/Wasser (30 ml) wurde durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 3,8% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt filtriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,5 g.
- Eine wäßrige und entsalzte Lösung von rohem Iopamidol (die 30,1 g Produkt enthielt) aus dem normalen Herstellungsverfahren wurde auf ein Volumen von 17,5 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 1-Propanol (225 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Ein Gemisch von Propanol/Wasser (25 ml) wurde durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 2,6% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt filtriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,8 g.
- Eine wäßrige und entsalzte Lösung von rohem Iopamidol (die 29,4 g Produkt enthielt) wurde auf ein Volumen von 17,5 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 2-Propanol (240 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Ein Gemisch von Propanol/Wasser (40 ml) wurde durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 3,9% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt futriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,1 g.
- Rohes, kristallines und entsaiztes Iopamidol (5 g) wurde in Wasser (5 ml) gelöst. Nach dem Erhitzen auf 68-72ºC wurde 2-Propanol (40 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 68-72ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 60 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei nach 30 Minuten die Kristallisation erfolgte. Nach Abkühlen auf 0-5ºC und 30 Minuten Rühren wurde das Produkt filtriert, mit 5 ml 2-Propanol gewaschen und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 4,1 g.
- Eine wäßrige und entsalzte Lösung von rohem Iopamidol (die 30 g Produkt enthielt) aus dem normalen Herstellungsverfahren wurde auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 1-Propanol (270 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Nach der Zugabe von Dusopropylether (60 ml) wurde ein Gemisch von 1-Propanol/Diisopropylether/Wasser (90 ml) durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 3,1% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt filtriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,9 g.
- Eine wäßrige und entsaizte Lösung von rohem Iopamidol (die 30 g Produkt enthielt) wurde auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 2-Propanol (270 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Nach der Zugabe von Dusopropylether (90 ml) wurde ein Gemisch von 2-Propanol/Diisopropylether/Wasser (90 ml) durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 3,9% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt filtriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,9 g.
- Rohes, kristallines und entsalztes Iopamidol (30 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst und auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Nach dem Erhitzen auf 75-80ºC wurde 2-Propanol (270 ml) hinzugefügt, das zuvor auf 75-80ºC erhitzt worden war, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten, wobei die Kristallisation erfolgte. Ein Gemisch von Propanol/Wasser (90 ml) wurde durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, wobei die Konzentration des Wassers in dem endgültigen Gemisch 5,0% betrug. Nach 30 Minuten Rückfluß, Abkühlen auf Raumtemperatur und 3 Stunden Rühren wurde das Produkt futriert und bei 60ºC getrocknet. Die Ausbeute an Iopamidol betrug 29,6 g.
Claims (10)
1. Verfahren zur Reinigung und Kristallisation von Iopamidol,
dadurch gekennzeichnet, daß Propanol zu einer wäßrigen
Lösung von Iopamidol gegeben wird, die entweder durch
Auflösen von Iopamidol in Wasser oder direkt aus der
Reaktion, bei der das Iopamidol gebildet wird, erhalten wird,
wobei anschließend, falls erforderlich, eine azeotrope
Destillation erfolgt, um die Menge des Wassers in bezug auf
die Menge des Propanols zu reduzieren.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Propanol um 1-Propanol handelt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Propanol um 2-Propanol handelt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Ausgangsmaterial um rohes Iopamidol in fester
Form handelt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Ausgangsmaterial um rohes Iopamidol in
wäßriger Lösung handelt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß Propanol zu einer wäßrigen Lösung von
Iopamidol gegeben wird, wobei anschließend, falls
erforderlich, eine azeotrope Destillation erfolgt, um die Menge des
Wassers in bezug auf die Menge des Propanols zu reduzieren.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge des Propanols als Volumen
zwischen 5- und 15mal so groß ist wie das Gewicht des
vorhandenen Iopamidols.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Wasser zu Propanol
zwischen 1:99 und 15:85 liegt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verhältnis von Wasser zu Propanol durch die Verwendung
einer binären azeotropen Destillation erreicht wird, wobei
die beiden Komponenten Wasser und Propanol sind.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verhältnis von Wasser zu Propanol durch die Verwendung
einer ternären azeotropen Destillation erreicht wird, wobei
die drei Komponenten Wasser, Diisopropylether und Propanol
sind.
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