DE60000880T2

DE60000880T2 - Fluorierte benzodioxan imidazolin derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60000880T2
Application number: DE60000880T
Authority: DE
Inventors: Thierry Imbert; Marc Marien; Patrice Mayer; Peters Pauwels
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2003-08-28
Anticipated expiration: 2020-06-30
Also published as: AU778796B2; ATE228516T1; FR2795727A1; JP2003503406A; EP1192152B1; PT1192152E; CN1361776A; ZA200200009B; WO2001000619A1; US6610725B1; ES2186654T3; MXPA02000256A; DE60000880D1; JP4608160B2; CA2377186A1; EP1192152A1; CN1139588C; DK1192152T3; BR0012042A; FR2795727B1

Description

Die Erfindung betrifft neue fluorhaltige Benzodioxanimidazolin-Derivate, die der Formel 1 entsprechen.
Formel 1,
in der:
- R eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst, oder eine Benzylgruppe darstellt;
- das Fluoratom an dem Homocyclus die Position 5, 6, 7 oder 8 einnehmen kann.
Sie betrifft die racemischen und enantiomerenreinen Formen, ihre in Salzform überführten Farmen wie auch ihre Herstellungsverfahren.
Sie betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel wie auch für die Herstellung eines Arzneimittels, das als Antagonist der α2-adrenergen Rezeptoren eingesetzt wird, und die aus diesem Grunde für die Behandlung der neurodegenerativen Erkrankungen wie auch von deren Fortschreiten bestimmt sind.
Der Rest R ist vorteilhafterweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Benzylgruppe.
Das Fluoratom nimmt vorzugsweise die Position 5 ein.
Es ist gezeigt worden (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507), dass der Locus coeruleus eine ausschlaggebende Rolle bei der Wiedererlangung der dopaminergen Funktionen, die beim Affen durch Verabreichung von MPTP verändert worden sind, spielt. Dessen Zerstörung hatte eine Verringerung der Wiedererlangung zur Folge. Außerdem wurde gezeigt, dass Verbindungen mit einer α&sub2;-Antagonistenwirkung die Parkinson-Symptome beim Affen (Colpaert, Brain Res. Bull., 26, 627, 1991) oder bei der Ratte (Colpaert, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) durch Erhöhung der Freisetzung von Dopamin (Marien, M., Colpaert, F., Effect of (+)-efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. Pharmacology, Quebec City, Kanada, 20.-24. Juli 1994) verringern.
Außerdem wurde gezeigt, dass ein α&sub2;-Antagonist, das Idazoxan, eine positive Wirkung auf die zerstörerischen Effekte von zerebraler Ischämie (Gustafson, Exp. Brain Res., 86, 555, 1991, und J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885), wie auch bei der progressiven supranukleären Paralyse, einer neurodegenerativen Erkrankung (Ghika, Neurology, 41, 986, 1991), hat. Es ist gleichfalls gezeigt worden, dass Verbindungen mit einer α&sub2;- Antagonistenaktivität eine Erhöhung der Freisetzung von Acetylcholin auf der Ebene des präfrontalen Kortex hervorrufen (Tellez, J. Neurochem. (1997), 68, 778).
So kann eine Substanz, die das noradrenerge System aktiviert, die Eigenschaft aufweisen, dem Fortschreiten der Degeneration der beteiligten Neuronen entgegenzuwirken, indem sie die Systeme der verschiedenen zerebralen Lokalisierungen reaktiviert, seien sie dopaminerge, cholinerge oder dass dieses die die Freisetzung von Wachstumsfaktoren betrifft (Fawcett et al., J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821). Diese Verbindungen sind folglich nützlich im Falle von neurodegenerativen Erkrankungen vom Typ der Parkinson'- oder Alzheimer'-Krankheit und bei deren Fortschreiten, Chorea Huntington, amyotropher Lateralsklerose, der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, progressiver supranukleärer Paralyse, der kognitiven und Gedächtnisstörungen, der Aufmerksamkeits- und Vigilanzdefizite der älteren Menschen wie auch des Fortschreitens oder der Entwicklung dieser Krankheiten oder dieser Störungen, Dies betrifft gleichfalls die ischämischen und postischämischen zerebralen Störungen, die vaskulären zerebralen Zwischenfälle oder Krankheitserscheinungen und ihre Konsequenzen, Depressionen, Narkolepsie und die sexuellen Dysfunktionen beim Mann wie auch die Störungen, die mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom verbunden sind.
Es ist bekannt, dass die Benzodioxanderivate, wie Idazoxan: 2- (1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-imidazolin, oder die Alkoxyidazoxan- Verbindungen: 2-(2-Alkoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazolin, α&sub2;-Antagonisteneigenschaften aufweisen (J. Med. Chem. (1983), 26, 823; J. Med. Chem. (1985)., 28, 1054). Diese Verbindungen wurden in GB 2068376 für Idazoxan und in EP 92328 für die Alkoxyidazoxane patentiert.
Es ist in diesen Veröffentlichungen gezeigt worden, dass eine große Anzahl von Idazoxanderivaten synthetisiert und hinsichtlich ihrer Agonisten- oder Antagonistenwirkung auf die α&sub1;- oder α&sub2;-Rezeptoren getestet worden ist, unter anderem die halogenhaltigen Derivate, die an dem aromatischen Ring substituiert sind, von denen sich alle als weniger aktiv oder inaktiv bezögen auf deren nicht substituiertes Analog, auf Idazoxan (insbesondere das 6/7-Fluor-, -Chlor- oder -Bromderivat, das 5,8- Dichlor- oder 8-Chlorderivat) erwiesen haben. Außerdem hat das 2-Methoxyidazoxanderivat, das an den Positionen 6,7 durch zwei Methoxygruppen substituiert ist, lediglich eine extrem marginale Aktivität als präsynaptischer α&sub2;-Antagonist gezeigt.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen durch die Tatsache, dass sie ein Fluoratom an Position 5, 6, 7 oder 8 des aromatischen Rings aufweisen. Sie haben die Eigenschaft, starke Antagonisten der α&sub2;- adrenergen Rezeptoren zu sein.
Es ist bemerkenswerterweise festgestellt worden, dass die Anwesenheit dieses Fluoratoms an diesen Positionen diesen Molekülen besonders interessante Eigenschaften bezogen auf deren nicht-fluorhaltiges Analog verleiht.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Mittel der Erfindung wurden unter anderem vergleichend mit jenen von 2-Methoxyidazoxan (RX 821002) und von 2-Ethoxyidazoxan (RX 811059), strukturell verwandten Verbindungen, Derivaten, die am aromatischen Ring nicht substituiert sind, untersucht.
Tatsächlich zeigen wir in vivo die Überlegenheit der pharmakologischen Eigenschaften der Mittel der Erfindung in dem Test des durch Scopolamin induzierten Gedächtnisverlusts, des Antagonismus der durch Guanabenz, einer α&sub2;-Agonistensubstanz, induzierten Hypothermie und im Kortex hinsichtlich des Spiegels von Normetanephrin, eines Metaboliten und selektiven Markers der Freisetzung von Noradrenalin.

Test des durch Scopolamin induzierten Gedächtnisverlusts:

Gemäß der cholinergen Hypothese der Phänomene des Lernens und des Gedächtnisses weist Scopolamin bei Tier und Mensch amnesieerzeugende Eigenschaften auf. Seine Verabreichung verursacht beim gesunden Menschen bestimmte Amnesiesymptome, die jener nahekommen, die bei der Alzheimer'-Krankheit beobachtet wird. Es wurde vorgeschlagen, dass Scopolamin als experimentelles pharmakologisches Modell für diese Pathologie eingesetzt werden soll. Die Ähnlichkeiten zwischen den Gedächtnisverlusten bei der Alzheimer'-Krankheit und jenen, die bei der Ratte durch Scopolamin induziert werden, sind veröffentlicht worden (P. Chopin und M. Briley, The effects of raubasine and dihydroergocristine an an age-related deficit in passive avoidance learning in rats, J. Pharm. Pharmacol. 42, 375-376, 1990). Scopolamin verringert das Lern-, Erinnerungs- und Wiederabrufvermögen in einem passiven Meidungstest bei der Ratte. Es handelt sich darum, nach dem Lernen das Zögern, das das Tier beim Eintreten in eine dunkle Kammer, worin es einen leichten elektrischen Schlag erhält, zeigt, zu messen. Die Verabreichung von Scopolamin unterdrückt dieses Zögern und die untersuchten Verbindungen wirken der Wirkung des Scopolamins entgegen.
Der Vergleich der Mittel der Erfindung erfolgt mit der bekannten Verbindung RX 821002, dem rechtsdrehenden Enantiomer. Das Versuchsprotokoll ist jenes, das von P. Chopin und M. Briley veröffentlicht worden ist (Effects of four non-cholinergic cognitive enhancers in comparison with tacrine and galanthamine an scopolamine-induced amnesia in rats: Psychopharmacology, 106, 26-30, 1992).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
DURCH SCOPOLAMIN INDUZIERTER GEDÄCHTNISVERLUST
Verbindungen Aktive Dosen im Bereich von 0,04 bis 2,5 mg/kg Erhöhung der verstrichenen Zeit bis zum Eintreten in die dunkle Kammer durch die behandelten Tiere bezogen auf jene, die Scopolamin allein erhalten haben (Umfang der Wirkung, %)
(+)-RX 821002 nicht signifikant
rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 1 201%
rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 2 198%
Tacrin 191%
Donepezil 67%
Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine bedeutende Aktivität über einen breiten Dosisbereich im Gegensatz zu (+)-RX 821002, das keine signifikante Aktivität zeigt. Der Umfang ihrer Wirkung ist mindestens ebenso bedeutend wie jener von Tacrin und bedeutender als jener von Donepezil, Referenzverbindungen, die für die Therapie der Alzheimer'-Krankheit eingesetzt werden.
Auf diese Weise werden die Vorteile und der bedeutende Unterschied der Mittel der Erfindung gezeigt.

Hemmung der durch Guanabenz induzierten Hypothermie:

Die Auswertung der biologischen Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt gleichfalls in vivo durch die Untersuchung der Hemmung der durch einen zentralen α&sub2;-Agonisten, wie Guanabenz, induzierten Hypothermie gemäß dem Protokoll von S. C. Dilsaver, Pharmacol. Biochem. Behav., 45, 247, 1993.
Dieser Test weist die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren in vivo wie auch ihre Aktivität auf zentraler Ebene nach. Das Inhibitionsvermögen wird in DE&sub5;&sub0;-Werten ausgedrückt, die die Dosen darstellen, die eine signifikante Hemmung gegenüber der durch Guanabenz induzierten Hypothermie einerseits und andererseits eine Normalisierung, d. h. eine Rückkehr zu der Normaltemperatur des Tiers vor der Injektion von Guanabenz erzeugen. Diese Werte werden erhalten, indem die Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) eingesetzt wird. Der Vergleich wird zwischen der in Position 5 fluorierten 2-Methoxyverbindung (rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 1) und der nicht-fluorierten Verbindung: (+)-RX 821002 und zwischen der in Position 5 fluorierten 2-Ethoxyverbindung (rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 2) und der nicht-fluorierten Verbindung: (+)-RX 811059 ausgeführt.
Auf diese Weise wird die größte Wirkkraft der Verbindungen der Erfindung bezogen auf ihre Analoga (+)-RX 821002 und (+)-RX 811059 ersichtlich. Es wird gleichfalls der Umfang der Wirkung durch die Bestimmung von Dosen, die die Hemmung der Hypothermie bei 100% der Tiere hervorrufen, auf 6 Dosen (jegliche Dosen um einen Faktor von 4 getrennt) für die rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 1 gegen 2 Dosen für (+)-RX 821002 nachgewiesen. Ebenso normalisiert die rechtsdrehende Verbindung des Beispiels 1 die Hypothermie bei 100% der Tiere bei 3 Dosen, wohingegen (+)-RX 821002 dies nicht tut, außer lediglich bei 80% der Tiere und bei nur 2 Dosen.
Die folgende Tabelle zeigt diese Ergebnisse:
Man sieht so, dass die Mittel der Erfindung einen sehr ausgedehnten Bereich aktiver Dosen aufweisen und sich so als bessere α&sub2;-adrenerge Antagonisten erweisen.

Freisetzung von Noradrenalin:

Der Spiegel von Normetanephrin, einem Metaboliten von Noradrenalin, in den zerebralen Geweben wird als Maß für die Freisetzung von Noradrenalin eingesetzt. Wood, P. L. und Koll., Pharmacological Rev. 40, 163-187, (1988), und J. Neurochem. 48, 574-579 (1987)). Die Bildung von Normetanephrin durch die Wirkung der Brenzkatechin-O-methyltransferase findet außerhalb der noradrenergen Neuronen statt und dessen Messwert legt Rechenschaft ab über Variationen der Freisetzung von Noradrenalin. Diese Messung wird im frontalen Kortex, einer hauptsächlich durch den Locus coeruleus innervierten Zone, ausgeführt.
Die zu untersuchende Verbindung wird auf i.p. Wege einer Maus verabreicht, die nach 60 min durch Mikrowellenbestrahlung getötet wird (um Artefaktveränderungen der Metabolitenspiegel zu vermeiden). Nach der Sektion wird das Normetanephrin durch. HPLC an den Extrakten von Kortexgeweben quantitativ bestimmt. Bei Dosen von 0,01 bis 2,5 mg/kg liegt das quantitativ bestimmte Normetanephrin bei der Verbindung des Beispiels 1 bezogen auf (+)-RX 821002 unter denselben Bedingungen in einem um 125 bis 150% höheren Gehalt vor. Dies zeigt die größere Wirkkraft dieser Verbindung bezogen auf (+)-RX 821002 hinsichtlich der Freisetzung von Noradrenalin.

Bindung an die α&sub2;-adrenergen Rezeptoren in vitro:

Es wurde gleichfalls verifiziert, dass die Verbindungen der Erfindung auf nanomolarer Ebene eine Affinität zu den α&sub2;-adrenergen menschlichen Rezeptoren aufweisen auf Grundlage der Bindungstests an die Subtypen dieser Rezeptoren, indem tritiummarkiertes 2-Methoxyidazoxan, [³H]-RX 821002, als radioaktiver Ligand verwendet wurde (J. C. Devedjian und Koll., Eur. J. Pharmacol. (1994), 252, 43-49).
Die in vivo-Tests zeigen die Vorteile, die eine Substitution durch ein Fluoratom an dem aromatischen Ring bezogen auf die Verbindung, die diese Substitution nicht aufweist, mit sich bringen kann.
Die Verbindungen der Erfindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, liegen in einer rechtsdrehenden Form und einer linksdrehenden Form vor. Die Erfindung betrifft folglich gleichfalls die enantiomerenreinen Verbindungen, ihre Additionssalze wie auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der Formel 1 und einen geeigneten Träger umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf angepasste Weise für die Verabreichung auf oralem, injizierbarem oder parenteralem Wege in Form von Kapseln ("capsules"), Kapseln ("gélules"), Tabletten oder injizierbaren Zubereitungen mit einer Tagesdosis von 0,1 bis 200 mg angeboten werden.
Die Verbindungen der Erfindung können ausgehend von 3-Fluorbrenzkatechin (beschrieben in J. Amer. Chem. Soc. 77, 5314- 5317, 1955) durch Kondensation mit 2,3-Dibrompropionamid in Acetonitril in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; hergestellt werden, wodurch die 2 Regioisomere, 5- und 8-Fluor-1,4-benzodioxan-2-carboxamid, erhalten werden. Mehrere Umkristallisierungen erlauben es, das 5-Fluorderivat in reinem Zustand zu isolieren auf Kosten des 8-Fluorderivats, das sich unter diesen Bedingungen als löslicher erweist. Die Amidfunktion in Position 2 des Benzodioxans wird zu einem Nitril dehydratisiert. Dieses Nitril wird dann durch Einwirkung von NBS bromiert, wodurch das Bromnitril erhalten wird, das der Wirkung eines Natriumalkoholats, wie Natriummethanolat in Methanol, unterworfen wird, um das Imidat-Zwischenprodukt zu bilden, das in situ mit Ethylendiamin reagiert, um das gesuchte α-Methoxyimidazolinderivat zu bilden. Auf dieselbe Weise gelangt man zu den verschiedenen Alkoxygruppen in Position 2 durch Behandlung des vorhergehenden Bromnitrilderivats durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkalimetallalkoholat.
Die Trennung der 2 Enantiomeren kann auf mehrere Weisen erfolgen: entweder durch diastereoselektive Kristallisation mit einer chiralen Säure, die Weinsäure oder deren Derivate, wie Dibenzoylweinsäüre, sein kann, oder durch chromatographische Trennung, präparative HPLC, an einer chiralen Phase, was das rechtsdrehende Isomer und das linksdrehende Isomer liefert, von denen das Hydrochlorid kristallin durch die üblichen Methoden erhalten werden kann.
Die Derivate mit Fluor an den Positionen 6 und 7 des aromatischen Cyclus erhält man ausgehend von (6- oder 7-Fluor-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl)methanol, das in J. Med. Chem. (1987), 30, 814 beschrieben ist. Diese Methanolderivate werden zu einer Säure oxidiert, dann in ein Amid überführt und zu einem Nitril dehydratisiert gemäß den in J. Med. Chem. (1983), 26, 823 oder J. Med. Chem. (1985), 28, 1054 beschriebenen Verfahren, dann behandelt, wie zuvor angegeben.
Die Vorgehensweisen im Rahmen der verschiedenen Stufen der Synthese erlauben es, die Erfindung zu veranschaulichen: BEISPIEL 1: 2-(5-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-2- imidazolin

Stufe 1: 5-Fluor-1,4-benzodioxan-2-carboxamid.

Eine Lösung, enthaltend 50 g 3-Fluorbrenzkatechin (391 mmol), 99,3 g 2,3-Dibrompropionamid (430 mmol, 1,1 Äqu.) und 108,1 g pulverförmiges Kaliumcarbonat (782 mmol, 2 Äqu.) in 400 ml Acetonitril, wird 16 h auf 60ºC. erwärmt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, dann wird das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 70,5 g eines hellgelben Feststoffs (Ausbeute 92%; 1/1-Mischung der zwei Regioisomere). Nacheinander erfolgende Umkristallisationen in heißem Ethanol ergeben 16,7 g reines 5-Fluor-1,4-benzodioxan-2-carboxamid (Ausbeute 22%).
Schmelztemperatur: 167ºC
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6,86-6,71 (m, 3H, aromatische Protonen); 6,52 (s breit, 1H, NH); 6,11 (s breit, 1H, NH); 4,72 (dd, J = 2,4 und 7,2 Hz, 1H, H2); 4,62 (dd, J = 2,4 und 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,23 (dd, J = 7,2 und 11,6 Hz, 1H, H3B).

Stufe 2: 5-Fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril

Zu einer Suspension von 16,7 g des Amids der Stufe 1 (84,5 mmol) in 180 ml Dioxan bei 0ºC setzt man 13,7 ml Pyridin (169 mmol, 2 Äqu.) zu; dann setzt man nach 10 min tropfenweise 13,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid (19,5 g, 93 mmol, 1,1 Äqu.) zu. Die Reaktionsmischung wird 1 h gekühlt, dann wird sie 16 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Die Lösung wird durch Et&sub2;O/HCl 1 N aufgenommen. Die organische Phase wird mit 1 N NaOH gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, dann bis Zur Trockene eingedampft. Man erhält 16,8 g eines hellgelben Öls (quantitative Ausbeute).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6,90-6,73 (m, 3H, aromatische Protonen); 5,15 (dd, J = 3,6 und 2,4 Hz, 1H, H2); 4,50 (dd, J = 11,6 und 3,6 Hz, 1H, H3A); 4,41 (dd, J = 11,6 und 2,4 Hz, 1H, H3B).

Stufe 3: 5-Fluor-2-brom-1,4-benzodioxan-2-carbonitril

Eine Lösung, enthaltend 6,44 g des in Stufe 2 erhaltenen Nitrils (36 mmol), 6, 40 g NBS (36 mmol, 1 Äqu.), 100 mg Benzoylperoxid in 200 ml CCl&sub4;, wird 48 h auf 70ºC erwärmt. Man lässt die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert. Der Feststoff wird mit CCl&sub4; gewaschen und die Mutterlaugen werden bis zur Trockene eingedampft. Man isoliert 9,3 g eines orangegelben Öls (quantitative Ausbeute).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6,93 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,81 (m, 1H, aromatisches Proton); 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3B).

Stufe 4: 2-(5-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-2- imidazolin

Eine Lösung, enthaltend 7 g 2-Brom-5-fluor-1,4-benzodioxan-2- carbonitril (27,1 mmol), 220 mg Natriummethylat (4 mmol, 0,15 Äqu.) in 150 ml Methanol, wird bei Umgebungstemperatur eine ³/&sub4; h gerührt. Man setzt dann 2 ml Ethylendiamin (1,79 g, 29,8 mmol, 1,1 Äqu.), dann 11,3 ml einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N (34 mmol, 1,25 Äqu.) zu. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt, dann mit einer NaOH 1 N/CH&sub2;Cl&sub2;-Mischung aufgenommen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Druck (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 96/4) gereinigt. Man erhält 3,9 g reines Produkt (Ausbeute 57%).
Schmelztemperatur: 134ºC
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 6,86-6,74 (m, 3H, aromatische Protonen); 5,14 (s breit, 1H, NH); 4,57 (d, J = 11,2 Hz, 1H, H3A); 4,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H, H3B); 3,75 (massiv sehr breit, 4H, Imidazolin), 3,39 (s, 3H, OCH&sub3;).
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen von 500 mg Base in Ether, dann Zugabe von 661 ml einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N, erhalten. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet. Man erhält 480 mg Salz.
Schmelztemperatur > 260ºC.
Elementaranalyse:
theoretisch: C(49,40) H(4,89) N(9,70);
experimentell: C(49,42) H(4,91) N(9,61)
Die racemische Verbindung in Form der Base (2 g) wird durch nacheinander erfolgende Injektionen einer Menge in der Größenordnung von 500 bis 800 mg an einer präparativen Prochrom- HPLC-Säule, Durchm. 50 mm (Chiralpack AD), und durch Elution mit der Mischung: Hexan/Isopropanol/Diethylamin: 85/15/0,001 einer Chromatographie unterzogen. Durch eine Fördermenge von 100 ml/min isoliert man nacheinander die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomere des Beispiels. Die Hydrochloride der Enantiomere werden in Ether durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge von mit Salzsäuregas gesättigtem Ethanol ausgefällt.
Im einzelnen:
(+)-Enantiomer:
[αD]23º = + 90,8º (c = 0,58, MeOH).
Schmelztemperatur: Sublimation ab 230ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(49,92) H(4,89) N(9,70);
experimentell: C(49,94) H(4,77) N(9,57).
(-)-Enantiomer:
[αD]23º = - 93,9º (c = 0,43, MeOH).
Schmelztemperatur: Sublimation ab 230ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(49,92) H(4,89) N(9,70);
experimentell: C(49,89) H(4,83) N(9,61). BEISPIEL 2: 2-(5-Fluor-2-ethoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazolin.
Man löst 115 mg Natrium in 200 ml Ethanol, dann setzt man 8,52 g 2-Brom-5-fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril (33 mmol), das in Stufe 3 des Beispiels 1 erhalten worden ist, zu und man bewegt bei Umgebungstemperatur eine ³/&sub4; h. Man setzt dann 2,43 ml Ethylendiamin (2,18 g; 36,3 mmol 1,1 Moläqu.), dann 13,8 ml einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N (41,3 mmol, 1,25 Moläqu.) zu. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 16 h bewegt, dann durch eine NaOH 1 N/CH&sub2;Cl&sub2;-Mischung aufgenommen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Druck (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 96/4) gereinigt. Man erhält 4,17 g reines Produkt (Ausbeute 48%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6,80 (m, 3H, aromatische Protonen); 5,14 (s breit, 1H, NH); 4,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H, H3A); 4,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H, H3B); 3,97-3,45 (massiv sehr breit, 4H, Imidazolin); 3,70 (m, 2H, OCH&sub2;); 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub3;).
Die Trennung der beiden Enantiomere erfolgt durch chirale HPLC (Chiralpack AD-Säule; Hexan/iPrOH/Diethylamin 96/4/0,1; 100 ml/min. 230 nm).
Die Hydrochloride werden durch Auflösen der Base in Ether, dann Zugabe einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N, erhalten. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet.
(+)-Enantiomer:
[αD]²&sup4; (c = 0,380; MeOH) = + 80,9º.
Schmelztemperatur > 260ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(51,58) H(5,33) N(9,25);
experimentell: C(51,24) H(5,36) N(8,94).
(-)-Enantiomer:
[αD]²&sup4; (c = 0,380; MeOH) = - 77,6º.
Schmelztemperatur > 260ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(51,58) H(5,33) N(9,25);
experimentell: C(51,80) H(5,39) N(9,02).
Die folgenden Verbindungen werden gemäß denselben Vorgehensweisen wie jenen, die oben beschrieben worden sind, erhalten: BEISPIEL 3: 2-(5-Fluor-2-propoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,02 (s, 2H, NH, HCl); 6,99 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,92 (m, 1H, aromatisches Proton); 4,63 (d, J = 11,5 Hz, 1H, H3A); 4,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H, H3B); 3,99 (s, 4H, Imidazolin); 3,55 (m, 2H, OCH&sub2;); 1,44 (m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;); 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub3;).
Schmelztemperatur: 206ºC
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(53,09) H(5,73) N(8,84);
experimentell: C(52,29) H(5,82) N(8,63). BEISPIEL 4: 2-(5-Fluor-2-isopropoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHZ, DMSO d6): 10,99 (s, 2H, NH, HCl); 6,99 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,90 (m, 1H, aromatisches Proton); 4,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,18 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3B); 4,08 (m, 1H, OCH); 3,99 (s, 4H, Imidazolin); 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H, CH&sub3;); 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H, CH&sub3;).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F, HCl, ¹/&sub2; H&sub2;O)
theoretisch: C(51,55) H(5,82) N(8,30);
experimentell: C(51,62) H(5,88) N(8,60). BEISPIEL 5: 2-(5-Fluor-2-isobutoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 10,79 (s, 2H, NH, HCl); 6,97 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,90 (m, 1H, aromatisches Proton); 4,61 (d, J = 11,4 Hz, 1H, H3A) 4,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H, H3B); 3,97 (s, 4H, Imidazolin); 3,37 (m, 2H, OCH&sub2;); 1,70 (m, 1H, CH); 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH&sub3;) 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH&sub3;).
Schmelztemperatur: 206ºC
Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(54,47) H(6,09) N(8,47);
experimentell: C(53,83) H(6,36) N(8,27). BEISPIEL 6: 2-(5-Fluor-2-cyclopropylmethyloxy-1,4-benzodioxan- 2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 10,98 (s, 2H, NH, HCl); 6,99 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,90 (m, 1H, aromatisches Proton) 4,61 (d, J = 11,5 Hz, 1H, H3A); 4,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H, H3B); 3,98 (s, 4H, Imidazolin); 3,44 (m, 2H, OCH&sub2;); 0,93 (m, 1H, CH); 0,42 (m, 2H, Cyclopropyl); 0,18 (m, 1H, Cyclopropyl); 0,00 (m, 1H, Cyclopropyl).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(54,80) H(5,52) N(8,52);
experimentell: C(54,09) H(5,23) N(8,33). BEISPIEL 7: 2-(5-Fluor-2-allyloxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,10 (s, 2H, NH, HCl); 6,99 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,92 (m, 1H, aromatisches Proton); 5,78 (m, 1H, CH=CH&sub2;); 5,25 (d, J = 17,2 Hz, 1H, CH=CH&sub2;); 5,13 (d, J 10,4 Hz, 1H, CH=CH&sub2;); 4,68 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,26 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3B); 4,07 (m, 2H, OCH&sub2;); 3,98 (s, 4H, Imidazolin).
Schmelztemperatur: 214ºC
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;F, HCl):
theoretisch: C(53,43) H(5,12) N(8,90);
experimentell: C(52,86) H(5,23) N(8,81). BEISPIEL 8: 2-(5-Fluor-2-benzyloxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,15 (s, 2H, NH, HCl); 7,30 (m, 3H, aromatische Protonen); 7,23 (m, 2H; aromatische Protonen); 6,99 (m, 2H, aromatische Protonen); 6,91 (m, 1H, aromatisches Proton); 4,70 (m, 3H, H3A und PhCH&sub2;); 4,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3B); 3,96 (s, 4H, Imidazolin).
Schmelztemperatur: 218ºC
Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;F, HCl, H&sub2;O):
theoretisch: C(56,48) H(5,27) N(7,32);
experimentell: C(56,50) H(5,31) N(7,21) BEISPIEL 9: 2-(6-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
Diese Verbindung wird über das in J. Med. Chem. (1987), 30, 814, beschriebene 2-(6-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methanol hergestellt, dann in das Imidazolin umgewandelt gemäß J. Med. Chem. (1983), 26, 823, oder J. Med. Chem. (1985), 28, 1054. Elementaranalyse: (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;F, HCl). BEISPIEL 10: 2-(7-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid
Diese Verbindung wird über das in J. Med. Chem. (1987), 30, 814, beschriebene 2-(7-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)- methanol hergestellt, dann in das Imidazolin umgewandelt gemäß J. Med. Chem. (1983), 26, 823, oder J. Med. Chem. (1985), 28, 1054. Elementaranalyse: (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;F, HCl). BEISPIEL 11: 2-(8-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin, Hydrochlorid Stufe 1: 5/8-Fluor-1,9-benzodioxan-2-carbonitril:
Man setzt tropfenweise 15,8 ml Trifluoressigsäureanhydrid (23,4 g, 0,11 mol) zu zu einer bei 0ºC in einem Eisbad gehaltenen Lösung, die 20 g 5/8 Fluorbenzodioxan-2-carboxamid, erhalten in Stufe 1 des Beispiels 1, und 16,4 ml Pyridin (16,1 g, 0,2 mol) in 20 ml Dioxan enthält. Die Reaktionsmischung wird 2 h gekühlt, dann wird sie mit Et&sub2;O/HCl 1 N extrahiert. Die saure Phase wird 3 · mit Ether gewaschen. Die etherischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 16,34 g einer rohen Mischung, die in dem folgenden Schritt ohne ergänzende Reinigung erneut eingesetzt wird.

Stufe 2: 2-Brom-8-fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril:

Eine Lösung, enthaltend 16,34 g 5/8-Fluor-1,4-benzodioxan-2- carbonitril (91,3 mmol), 17,87 g N-Bromsuccinimid (100 mmol) und 200 mg Benzoylperoxid in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, wird 5 Tage unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann wird der Niederschlag von Succinimid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft, wodurch man 22,2 g einer rohen Mischung erhält, die 2-Brom-5-fluor-1,4-benzodioxan-2- carbonitril und 2-Brom-8-fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril enthält. Die zwei Isomere werden durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Petrolether/Ethylacetat 99,5/0,5) getrennt. Man erhält 7 g 2-Brom-5-fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril und 6,2 g des gesuchten 2-Brom-8-fluor- 1,4-benzodioxan-2-carbonitrils.
2-Brom-8-fluor-1,4-benzodioxan-2-carbonitril:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 7,02 (m, 1H, aromatisches Proton); 6,83 (m, 2H, aromatische Protonen); 4,58 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,48 (d, J = 11,6 Hz, ZH, H3B).

Stufe 3: 2-(8-Fluor-2-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)imidazolin

Eine Lösung, enthaltend 1,6 g 2-Brom-8-fluor-1,4-benzodioxan- 2-carbonitril (6,2 mmol), 40 mg Natriummethylat (0,7 mmol 0,12 Moläqu.) in 50 ml Methanol, wird bei Umgebungstemperatur während einer ³/&sub4; h gerührt. Man setzt dann 0,456 ml Ethylendiamin (0,41 g, 6,8 mmol, 1,1 Moläqu.), dann 2,3 ml einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N (6,8 mmol, 1,1 Moläqu.) zu. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 16 h bewegt, dann durch eine Mischung von NaOH 1 N/CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, dann bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Druck (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 96/4) gereinigt. Man erhält 0,75 g reines Produkt (Ausbeute 48%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6,85 (m, 1H, aromatisches Proton); 6,73 (m, 2H, aromatische Protonen); 4,57 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3A); 4,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H, H3B); 3,76 (massiv breit, 4H, Imidazolin); 3,42 (s, 3H, OCH&sub3;)
¹³C-NMR (100,03 Hz, CDCl&sub3;): 162,34 (C quat., Imidazolin), 151,99 (d, J = 244 Hz, C8), 144,31 (C4a), 128,90 (d, J = 14 Hz, C8a), 121,23 (d, J = 9 Hz, C6), 112,51 (d, J = 3,7 Hz, C5), 108,79 (d, J = 18 Hz, C7), 94,15 (C2), 67,93 (C3), 51,58 (OCH&sub3;), 50,5 (massiv sehr breit, CH&sub2;-Imidazol in).
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in Ether, dann Zugabe eines Äquivalents einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N, erhalten. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet.
Elementaranalyse: theoretisch C(49,92) H(4,89) N(9,70);
experimentell C(49,63) H(4,93) N(9,54).
Die enantiomeren Basen werden durch chirale HPLC (Chiralpack AD-Säule; Hexan/iPrOH/Diethylamin 90/10/0,1; 100 ml/min. 254 nm) getrennt.
Die Hydrochloride werden durch Auflösen der Base in Ether, dann Zugabe von 1 Äquivalent einer Lösung von HCl/iPrOH, 3 N, erhalten. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet.
(+)-Enantiomer:
[αD]²&sup5; (c = 0,253; MeOH) = + 86,2º.
Schmelztemperatur = 262ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;F&sub1;, HCl):
theoretisch: C(49,92) H(4,89) N(9,70);
experimentell: C(49,70) H(4,87) N(9,56).
(-)-Enantiomer:
[αD]²&sup5; (c = 0,429; MeOH) = - 85,8º.
Schmelztemperatur = 260ºC.
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;F&sub1;, HCl)
theoretisch: C(49,92) H(4,89) N(9,70);
experimentell: C(49,55) H(4,83) N(9,57).
Die Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, und das aus diesem Grunde dazu eingesetzt wird und dazu bestimmt ist, die neurodegenerativen Erkrankungen und deren Fortschreiten, die kognitiven und Gedächtnisstörungen wie auch die Aufmerksamkeits- und Vigilanzdefizite, die Alzheimer'-Krankheit, die Parkinson'-Krankheit, Chorea Huntington, die amyotrophe Lateralsklerose, die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die progressive supranukleäre Paralyse sowie das Fortschreiten oder die Entwicklung dieser Krankheiten oder dieser Störungen zu behandeln. Dies betrifft gleichfalls die Zerebralattacken oder zerebralen Zwischenfälle, die ischämischen und postischämischen zerebralen Störungen, Depressionen, Narkolepsie und die sexuellen Dysfunktionen beim Mann wie auch die Störungen, die mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom verbunden sind. Schließlich betrifft dies die Pathologien, die mit den Zerebralattacken oder zerebralen Zwischenfällen, den ischämischen Störungen, den vaskulären zerebralen Zwischenfällen oder Krankheitserscheinungen und deren Konsequenzen in Verbindung stehen, wie auch Depressionen, Narkolepsie, die sexuellen Dysfunktionen beim Mann, die mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom verbundenen Störungen wie auch das Fortschreiten oder die Entwicklung dieser Krankheiten oder dieser Störungen.

Claims

1. Verbindungen, die der Struktur der allgemeinen Formel 1 entsprechen:

Formel 1

in der:

- R eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst, oder eine Benzylgruppe darstellt, und

- das Fluoratom die Position 5, 6, 7 oder 8 einnehmen kann, in ihrer racemischen Form und ihren reinen rechtsdrehenden oder linksdrehenden enantiomeren Formen sowie ihre Additionssalze

2. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Methylgruppe ist.

3. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Ethylgruppe ist.

4. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine n-Propylgruppe ist.

5. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Isopropylgruppe ist.

6. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Isobutylgruppe ist.

7. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5 dass der Rest R eins Cyclopropylmethylgruppe ist.

8. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Allylgruppe ist.

9. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R eine Benzylgruppe ist.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluoratom die Position 5 einnimmt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Fluorbrenzkatechin mit 2,3-Dibrompropionamid umsetzt und das erhaltene 5-Fluorbenzodioxan-2-carboxamid- Derivat kristallisiert, welches anschließend zum Nitril dehydratisiert wird, dann durch NBS bromiert wird, einer Behandlung mit einem Natriumalkoholat unterzogen wird, um das Imidat-Zwischenprodukt zu bilden, das anschließend mit Ethylendiamin in einem Alkohol behandelt wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6- oder 7-Fluor-2,3-dihydrobenzo- [1,4]dioxin-2-yl)methanol in ein Nitril überführt und dieses Nitril gemäß dem Verfahren von Anspruch 11 behandelt.

13. Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 als Medikament.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 und einen geeigneten Träger umfassen.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, das aus diesem Grund zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und ihrem Fortschreiten verwendet wird und bestimmt ist.

16. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, das aus diesem Grund zur Behandlung von kognitiven und Gedächtnisstörungen sowie Aufmerksamkeits- und Vigilanzdefiziten verwendet wird und bestimmt ist.

17. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, das aus diesem Grund zur Behandlung der Alzheimer- Krankheit verwendet wird und bestimmt ist.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, das aus diesem Grund zur Behandlung der Parkinson- Krankheit, der Chorea Huntington, der amyotrophen Lateralsklerose, der Creutzfeldt- Jakob-Krankheit, der progressiven supranukleären Paralyse sowie des Fortschreitens dieser Krankheiten oder dieser Störungen verwendet wird und bestimmt ist.

19. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments als Antagonist der α&sub2;-adrenergen Rezeptoren, das aus diesem Grund zur Behandlung von Pathologien, die Zerebralattacken, ischämische Störungen, vaskuläre zerebrale Krankheitserscheinungen und deren Konsequenzen betreffen, sowie von Depression, Narkolepsie, männlichen sexuellen Dysfunktionen, von Störungen, die mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom verbunden sind, sowie dem Fortschreiten dieser Krankheiten oder dieser Störungen verwendet wird und bestimmt ist.