DE69515617T2 - Verwendung von antihelmintischen Zusammensetzungen zur Behandlung der durch Anoplocephala perfoliata verursachten Infektionen bei Pferden - Google Patents
Verwendung von antihelmintischen Zusammensetzungen zur Behandlung der durch Anoplocephala perfoliata verursachten Infektionen bei PferdenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung für die Kontrolle und die Behandlung von parasitischem Befall bei Equidae und im besonderen zur gleichzeitigen Kontrolle und Behandlung von Befall durch Anoplocephala perfoliata bei solchen Tieren.
- Zur Zeit werden für die Behandlung und die Bekämpfung von Fädenwürmern und Dassellarven bei Pferden und Ponys Avermektine und Milbemyzine verwendet. Es ist jedoch bekannt, dass die Verbindungen gegen Bandwürmer inaktiv sind. Der weitverbreitete Einsatz des anthelmintischen Mittels Ivermectin wurde kürzlich mit einem Anstieg in der Häufigkeit des Pferdebandwurms Anoplocephala perfoliata in Verbindung gebracht.
- Anoplocephala perfoliata wird hauptsächlich im Zökum gefunden, neigt aber ebenso dazu, sich in Ileum nahe der ileozäkalen Klappe zusammenzuballen, wo es mit Geschwürbildung und einer reaktiven Entzündung der Wand des Ileums assoziiert ist. Diese Zusammenballung resultiert in einer Geschwürbildung der Schleimhautmembran und einer Entzündung unter Verdickung der Verhärtung der tieferen Schichten der Darmwand. Diese pathologischen Veränderungen sind wahrscheinlich verantwortlich für einige Fälle persistenter Diarrhöe und können für eine Intussuszeption des Ileums in das Zökum oder einen Riss der Darmwand in der Nähe der ileozäkalen Klappe prädisponieren.
- Es ist daher sehr wünschenswert, über eine Zusammensetzung zu verfügen, welche Aktivität sowohl gegen ei nen Cestoden- als auch einen Nematodenbefall bei Equidae und besonders bei Pferden aufweist.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer anthelmintischen Zusammensetzung, umfassend eine Menge an Praziquantel, die zur Verabreichung an pferdeartige Tiere in einer Dosis von 0,5 bis 2,0 mg Praziquantel pro kg Körpergewicht des Tieres geeignet ist, zusammen mit einer wirksamen Menge eines anthelmintischen Mittels, ausgewählt aus Avermektinen oder Milbemyzinen oder Derivaten davon, zur Herstellung eines Medikamentes für das orale Bekämpfen und Behandeln von Befall mit Anoplocephala perfoliata bei pferdeartigen Tieren.
- Tatsächlich haben Versuche gezeigt, dass, wenn Praziquantel oral Pferden in Kombination mit einem Avermektin oder einem Milbemyzin oder einem Derivat hiervon verabreicht wird, ein überraschender Anstieg des anthelmintischen Spektrums aufgrund der Verabreichung in Kombination erhalten wird. Weiterhin wird insoweit ein synergistischer Effekt beobachtet, als in Kombination mit Avermektinen oder Milbemyzinen die erforderliche Dosis für Praziquantel bei pferdeähnlichen Tieren zwischen 0,5 und 2,0 mg pro kg tierisches Körpergewicht liegt. Dieser synergistische Effekt ist mit einer Pastenformulierung sogar noch höher.
- In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das anthelmintische Mittel Avermektin.
- Besonders vorteilhaft ist dieses Avermektin Abamektin.
- In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das anthelmintische Mittel Ivermektin.
- In noch einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das anthelmintische Mittel Moxidektin.
- Unabhängig vom Ausführungsbeispiel umfasst die Zusammensetzung eine Menge an Praziquantel, die geeignet ist, pferdeähnlichen Tieren eine Dosis von 0,5 bis 2,0 mg Praziquantel pro kg tierisches Körpergewicht zu verabreichen.
- Vorteilhafterweise ist das anthelmintische Mittel Abamektin oder Ivermektin, umfasst die Zusammensetzung Abamektin oder Ivermektin, geeignet zur Verabreichung von Dosen von etwa 0,2 mg Abamektin oder Ivermektin pro kg tierisches Körpergewicht, an pferdeähnliche Tiere.
- Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Paste vor.
- Anthelmintische Formulierungen, die Praziquantel zusammen mit anderen anthelmintischen Mitteln, wie beispielsweise Levamisol, Albendazol, Oxfendazol, Moxidektin, Ivermektin, enthalten, wurden in der britischen Patentanmeldung 2 252 730 (Ancare Distributors Limited) offenbart. Die verschiedenen in dieser Patentanmeldung offenbarten Assoziationen sind jedoch nicht synergistisch und erhöhen einzig das anthelmintische Spektrum bei Schafen. Nach Ancare Distributors Limited ist die empfohlene Dosierung von Praziquantel bei solchen Assoziationen zwischen 2,0 und 7,5 mg pro kg tierisches Körpergewicht.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass die Assoziation zwischen Praziquantel und einem Avermektin oder einem Milbemyzin oder einem Derivat hiervon eine überraschende Synergie bei der Behandlung von Pferdebandwürmern zeigt. Sie erlaubt die Verwendung von Praziquantel gegen Anoplocephala perfoliata bei Equidae in einer Dosierung zwischen 0,5 und 2,0 mg pro kg tierisches Körpergewicht. Diese Dosierungen sind signifikant geringer als in den schon beschriebenen Formulierungen.
- In der südafrikanischen Patentanmeldung 842571 offenbart Campbell et al. Zusammensetzungen, die Avermektinverbindungen zusammen mit einem unter verschiedenen anthelmintischen Mitteln ausgewählten Verbindung enthalten, und gewisse synergistische Effekte bei der Behandlung von parasitischen Erkrankungen aufweisen. Eine dieser anthelmintischen Verbindungen ist Praziquantel.
- Allerdings fassen Campbell et al. nicht die Möglichkeit in Auge, die dort beschriebenen Zusammensetzungen für die Behandlung eines Befalls mit Anoplocephala perfoliata bei Pferden zu verwenden. Darüberhinaus wird, wenn die Avermektinverbindung mit Praziquantel assooziiert ist, die letztere bei einer Dosierung von 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
- In der europäischen Patentanmeldung 0 059 074 offenbart Kitano ebenso Assoziationen von anthelmintischen Makrolidmitteln (Avermektinen) und einigen verschiedenen anthelmintischen Mitteln, wie Benzimidazol-, Salicylamid- und Isochinolinverbindungen mit verstärkter anthelmintischer Aktivität. Kitanos Studien an Bandwürmern zeigten jedoch keine bemerkenswerte Synergie irgendeiner Assoziation bei Anoplocephala perfoliata.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Aktivität von Praziquantel gegen Anoplocephala perfoliata in Assoziation mit einer Avermektin- oder Milbemyzinverbindung oder einem Derivat hiervon verstärkt.
- Darüberhinaus zeigt die Assoziation eine höhere synergistische Aktivität als Pastenformulierung, welche eine bessere Bioverfügbarkeit von Praziquantel bei Pferden erlaubte.
- Praziquantel (2-(Cyclohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin-4-on) ist ein in Wasser relativ unlösliches Material, und der Anmelder hat daher Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungssorte in Form einer Paste, einer trinkbaren Arznei, einer Tablette oder eines Granulats erfunden.
- Mit der vorliegenden Erfindung übereinstimmende Beispiele für Formulierungen werden im weiteren beschrieben, ohne die Allgemeingültigkeit der wie oben beschriebenen Erfindung zu begrenzen.
- Der Bereich aktiver Prozentsätze einer typischen Formulierung in Übereinstimmmung mit dieser Erfindung könnte wie im folgenden angegeben sein:
- Praziquantel 0,1 bis 30% Gew./Vol.
- und
- Ivermektin 0,05 bis 5% Gew./Vol.
- oder
- Abamektin 0,05 bis 5% Gew./Vol.
- oder
- Moxidektin 0,05 bis 5% Gew./Vol.
- oder
- Doramektin 0,05 bis 5% Gew./Vol.
- und eine oder mehrere der folgenden Zutaten, um die Stabilität und/oder andere Eigenschaften der Komposition zu verstärken: oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Viskositätsmittel, Stabilisiermittel, Aromastoffe und Färbemittel.
- [00024] Ivermektin ist ein semisynthetisches Derivat von Avermektinen. Ivermektin enthält mindestens 80% 22,23- Dihydroavermektin B1a und weniger als 20% 22,23- Dihydroavermektin B1b. Ivermektin ist in dem australischen Patent 519569 offenbart.
- [0025] Abamektin oder Avermektin B1 enthält mindestens 80% Avermektin B1a und nicht mehr als 20% Avermektin B1b. Abamektin ist in dem australischen Patent 513641 offenbart.
- [0026] Moxidektin [spiro-(11,5-methano-2Hm13G, 17H-furo- (4,3, 2-pg)-(2,6)-benzodioxacyclooctadectin-13, 2'-(2H)- pyran-7-on, 20,20b-Dihydroxy-6'-(1,3-dimethyl-T-butenyl) = 4'-(Methoxymino)-3',4',5',6,6',7,10,11,14,15, 17a,20,20a, 20b-tetradecahydro-5',6,8, 19-tetramethyl-(ER-(2aZ, 4E, 5'; S*, ER*(E), 8E, 11R*, 13S*, 15R*, 17aR*, 20R*, 20bS*)] ist ein neues Breitspektrum-Endektozid.
- [0027] Doramektin-(25-cyclohexyl-5-0-demethyl-25-de-1- (methylpropyl)avermectin Ala ist ein Avermektin.
- [0028] Erfindungsgemäß ist die Dosierung von Praziquantel, die erforderlich ist für die wirksame Behandlung pferdeähnlicher Tiere gegen Nematoden und besonders gegen Anoplocephala perfoliata zwischen 0,5 und 2,0 mg pro kg tierisches Körpergewicht, wenn Praziquantel oral in Verbindung mit einem Avermektin, einem Milbemyzin oder einem Derivat hiervon verabreicht wird. Es wurde jedoch beobachet, dass Praziquantel in höheren Dosierungen ohne nachteilige Wirkungen verabreicht werden kann, und unter diesem Gesichtspunkt wurden Dosierungen von bis zu 7,5 mg pro kg Körpergewicht getestet.
- [0029]
- ABAMEKTIN (AVERMEKTIN B1) 0,4 g
- PRAZIQUANTEL 50 g
- DIETHYLENGLYKOLPALMITOSTEARAT 80 g
- NATRIUMMETABISULFIT 1 g
- SORBITLÖSUNG 120 g
- (NICHTKRISTALLISIEREND)
- GLYCERINFORMAL 60 ml
- POLYETHYLENGLYKOL 400 60 ml
- METHYLHYDROXYBENZOAT 0,5 g
- PROPYLHYDROXYBENZOAT 0,05 g
- BENZYLALKOHOL 10 g
- HAFERMEHLSTAUB 300 g
- GEREINIGTES WASSER auf 1 Liter
- [0030] Die Herstellung der Formulierungen aus Beispiel 1 stimmt mit den folgenden Verfahren überein.
- 1. Erhitze 400 ml gereinigtes Wasser in einem separaten Behälter auf 80 bis 85 Grad Celsius.
- 2. Füge unter Mischen Methylhydroxybenzoat und Propylhydroxybenzoat zu und löse dies auf. Mische, bis sich alles aufgelöst hat.
- 3. Füge unter Mischen Sorbitlösung zu. Halte die Temperatur bei 70 Grad Celsius.
- 4. Füge zu einem separaten Behälter Glycerinformal, Polyethylenglykol 400, Benzylalkohol zu. Beginne zu mischen unter Erwärmung auf 35 bis 40 Grad Celsius.
- 5. Füge unter Mischen Avermektin zu. Führe das Mischen fort, bis sich alles aufgelöst hat. Halte Temperatur auf 35 bis 40 Grad Celsius.
- 6. Füge in den Salbenkessel die Hälfte des Hafermehls und des Praziquantels zu und starte zu mischen. Führe das Mischen 5 bis 10 Minuten fort, bis ein homogen vermischtes Pulver gebildet wird. Füge den Rest des Hafermehls hinzu und fahre fort zu mischen.
- 7. Füge die Lösung aus Stufe 5 in einem dünnen Strahl unter Mischen der Pulver zu. Sobald alles hinzugefügt ist, führe das Mischen fort, bis eine homogene Masse gebildet ist.
- 8. Schmelze Diethylenglykolpalmitostearat in einem getrennten Behälter. Füge das geschmolzene Wachs unter Mischen zu der Lösung aus Stufe 3 hinzu und führe das Mischen fort, um eine homogene Emulsion zu bilden. Beende das Erhitzen und mische, um auf 40 bis 45 Grad Celsius zu kühlen.
- 9. Füge Natriummetabisulfit zu der Emulsion hinzu und löse es auf.
- 10. Füge stufenweise und in einem dünnen Strahl die Emulsion aus Stufe 9 unter Mischen zu der Masse aus Stufe 7 hinzu. Die Emulsion sollte beim Zufügen bei 40 bis 45 Grad Celsius sein.
- 11. Sobald alles hinzugefügt ist, führe das Mischen 10 bis 15 Minuten fort.
- 12. Fülle das Chargenvolumen mit gereinigtem Wasser unter Mischen auf. Führe Mischen 30 Minuten fort. Ende, wenn die Chargentemperatur nicht höher als 30 Grad Celsius ist. Überprüfe die spezifische Schwere (1,05 bis 1,09) 13. Homogenisiere die Charge.
- 14. Verpacke in Spritzen.
- [0031] Kombinationen mit anderen Avermektinen oder milbemyzinartigen Verbindungen können in einer gleichen Weise wie die von Beispiel 1 formuliert werden.
- [0032] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und das Herstellungsverfahren aus Beispiel 1, außer dass Abamektin in einer Menge von 2 g anstelle von 0,4 g verwendet wird.
- [0033] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und das Herstellungsverfahren aus Beispiel 1, außer dass Abamektin in einer Menge von 4 g anstelle von 0,4 g verwendet wird.
- [0034] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und das Herstellungsverfahren aus Beispiel 1, außer dass Abamektin in einer Menge von 8 g anstelle von 0,4 g verwendet wird.
- [0035] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und das Verstellungsverfahren aus Beispiel 1, außer dass Abamektin in einer Menge von 20 g anstelle von 0,4 g verwendet wird.
- [0036]
- IVERMEKTIN 2 g
- PRAZIQUANTEL 50 g
- GLYCERINFORMAL 250 ml
- TWEEN 80 120 g
- BENZYLALKOHOL 30 g
- XANTHANLÖSUNG (XANTHAN GUM) 1 g
- GEREINIGTES WASSER auf 1 Liter
- [0037] Andere Avermektine, wie Abamektin oder Doramektin, oder Milbemyzine, wie Moxidektin, können anstelle von Ivermektin verwendet werden.
- [0038] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und den Herstellungsprozess von Beispiel 6, außer dass Ivermektin in einer Menge von 4 g anstelle von 2 g verwendet wird.
- [0039] Wir verwenden die Zutaten, Dosierungen und den Herstellungsprozess von Beispiel 6, außer dass Ivermektin in einer Menge von 8 g anstelle von 2 g verwendet wird.
- [0040] 1 Tablette/200 kg Körpergewicht
- Pro Tablette
- ABAMEKTIN 40 mg
- PRAZIQUANTEL 200 mg
- NATRIUMSTÄRKEGLYKOLAT 12 mg
- HYDROXYPROPYLCELLULOSE 4 mg
- LACTOSE 178 mg
- KOLLOIDALES SILICIUMDIOXID 4 mg
- MAGNESIUMSTEARAT 2 mg
- [0041] Anstelle von Abamektin können andere Avermektine oder Milbemyzine verwendet werden.
- [0042] Versuche von erfindungsgemäßen Formulierungen wurden in Australien durchgeführt.
- [0043] Das Verfahren zur Bewertung der Aktivität der Formulierung war ein modifizierter kritischer Test (Lyons et al., 1986), der das Töten der Pferde 24 Stunden nach Behandlung beinhaltete.
- [0044] Die Effizienz ist die Anzahl der Würmer, die als tot und entfernt gezählt wurden, gegenüber der Anzahl der Würmer, die als lebend und nichtentfernt (Skolex, angeheftet bei Anoplocephala perfoliata) gezählt wurden.
- [0045] Ein Versuch, der Abamektinpaste (1 ml pro 20 kg Körpergewicht, äquivalent zu 0,2 mg Abarmektin pro kg Körpergewicht), Praziquantelpaste (0,1 bis 5 mg Praziquantel pro kg Körpergewicht) und mit den Beispielen 1, 2, 3, 4 und 5 übereinstimmende Formulierungen beinhaltet.
- [0046] Elf Gruppen von je zehn Pferden pro Gruppe wurden in die Studie aufgenommen. Von dem Herkunftsgebiet der Pferde war es gut bekannt, dass das Problem eines internen Parasitismus bestand und besonders von Bandwurm- (Anoplocephala perfoliata)-Befall.
- [0047] Ein hoher Grad an Effizienz wurde durch die Kombinationsformulierungen der Beispiele 2, 3, 4 und 5 gegen Spulwürmer, arthropodische Parasiten und Bandwürmer gezeigt.
- [0048] Die synergistische Aktivität von Praziquantel und Abamektin zeigt eine 100%ige Entfernung von Anoplocephala perfoliata mit 0,2 mg Abamektin pro kg Körpergewicht und 1 mg Praziquantel pro kg Körpergewicht. EFFIZIENZ DER FORMULIERUNG DER BEISPIELE 1, 2, 3, 4 UND 5 GEGEN NEMATODEN, ARTHROPODISCHE PARASITEN UND ZESTODEN BEI PFERDEN IN EINEM KRITISCHEN TEST
- [0049] Ein Versuch, beinhaltend eine trinkbare Ivermektin- Arznei (1 ml pro 10 kg Körpergewicht, äquivalent zu 0,2 mg Ivermektin pro kg Körpergewicht), eine trinkbare Praziquantel-Arznei (0,5 bis 2 mg Praziquantel pro kg Körpergewicht) und Formulierungen in Übereinstimmung mit den Beispielen 6, 7 und 8.
- [0050] Sieben Gruppen aus 6 Pferden pro Gruppe wurden in die Studie aufgenommen. Von dem Herkunftsgebiet der Pferde war es gut bekannt, dass ein Problem des internen Parasitismus bestand und besonders mit Bandwurm-(Anoplocephala perfoliata)-Befall.
- [0051] Es wurde ein hoher Grad von Effizienz der Kombinationsformulierung aus Beispielen 7 und 8 gegen Spulwürmer, arthropodische Parasiten und Bandwürmer gezeigt.
- [0052] Die synergistische Aktivität von Praziquantel und Ivermektin zeigt eine 100%ige Entfernung von Anoplocephala perfoliata mit 0,2 mg Ivermektin pro kg Körpergewicht und 2 mg Praziquantel pro kg Körpergewicht. EFFIZIENZ DER FORMULIERUNG DER BEISPIELE 6, 7 UND 8 GEGEN NEMATODEN, ARTHROPODISCHE PARASITEN UND ZESTODEN BEI PFERDEN IN EINEM KRITISCHEN TEST
Claims (7)
1. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
umfassend eine Praziquantel-Menge, die geeignet ist, um
Pferden eine Dosis von 0,5 bis 2,0 mg Praziquantel pro
kg Körpergewicht des Tieres zu verabreichen, zusammen mit
einer wirksamen Menge eines Anthelminthikums, ausgewählt
aus Avermectinen oder Milbemycinen oder Derivaten davon,
zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Kontrolle
und Behandlung von Befall durch Anoplocephala perfoliata
in Pferden.
2. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Anthelminthikum Abamectin ist.
3. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Anthelminthikum Ivermectin ist.
4. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Anthelminthikum Moxidectin ist.
5. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach Anspruch 2, umfassend eine Abamectin-Menge, die
geeignet ist, Pferden etwa 0,2 mg Abamectin pro kg
Körpergewicht des Tieres zu verabreichen.
6. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach Anspruch 3, umfassend eine Ivermectin-Menge, die
geeignet ist, Pferden etwa 0,2 mg Ivermectin pro kg
Körpergewicht des Tieres zu verabreichen.
7. Verwendung einer anthelminthischen Zusammensetzung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in Form einer Paste
vorliegt.
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