DE69510203T2

DE69510203T2 - Retinoesäure x-rezeptor liganden

Info

Publication number: DE69510203T2
Application number: DE69510203T
Authority: DE
Inventors: Michael Klaus; Allen Lovey; Peter Mohr; Michael Rosenberger
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1994-08-10
Filing date: 1995-07-29
Publication date: 1999-12-23
Anticipated expiration: 2015-07-30
Also published as: NO970580L; ES2133798T3; CN1091092C; DK0775103T3; CN1152302A; US5801253A; MX9700778A; NO307702B1; CY2170B1; NZ292121A; CZ288526B6; HU218268B; KR100363545B1; DE69510203D1; FI970547A0; FI970547L; KR970704663A; TR199500976A2; AU3382195A; AU696501B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Retinsäure X- Rezeptor-(RXR)-Liganden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I:
worin die gepunktete Bindung gegebenenfalls vorliegt, und wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R¹ Niederalkyl bedeutet und R² Halogen bedeutet oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5-8- gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, bilden, wobei, wenn der Ring aromatisch ist, die gepunktete Bindung Teil des mesomeren Systems ist; oder wenn die gepunktete Bindung nicht vorliegt, R¹ und R² zusammengenommen unter Bildung eines cissubstituierten Cyclopropylrings Methylen bedeuten; R³ Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet; R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; X (> CR&sup8;R&sup9;)n bedeutet; und n 1, 2 oder 3 ist; R&sup8;, R&sup9; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; R¹&sup0; Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel I.
Wenn hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "nieder" Gruppen, die 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Niederalkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Methyl und Ethyl. Der Ausdruck "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein, wobei Brom bevorzugt ist. Beispiele für 5-8-gliedrige carbocyclische Ringe, die durch R¹ und R², zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet werden, sind Benzol, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, wovon Benzol bevorzugt ist. Beispiele für 5-8-glied rige heterocyclische Ringe, die durch R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet werden, sind Thiophen, Furan, Dihydrofuran und Pyridin, wovon Thiophen bevorzugt ist. R&sup4;-R&sup7; sind vorzugsweise Niederalkyl, bevorzugter Methyl. X ist vorzugsweise Ethylen, R¹&sup0; ist vorzugsweise Wasserstoff. Wenn die mögliche gepunktete Bindung vorliegt und Teil des mesomeren Systems eines aromatischen Rings ist, bedeutet dies, daß die weitere Bindung als über den Ring delokalisiert zu betrachten ist, wie in dem klassischen Modell der Aromatizität beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I, worin R³ Hydroxy darstellt, bilden Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wie Alkalisalze, beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie Trimethylammoniumsalze, die innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen.
In einem Aspekt umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel:
worin R¹ Niederalkyl bedeutet und R² Halogen bedeutet, oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, bilden, wobei, wenn der Ring aromatisch ist, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die zu R¹ und R² benachbart ist, Teil des mesomeren Systems ist, R³-R&sup7;, R¹&sup0; und X wie in Formel I definiert sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel Ia.
In einem anderen Aspekt umfaßt die Erfindung vorzugsweise Verbindungen der Formel:
worin R³-R&sup7;, R¹&sup0; und X wie in Formel I definiert sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel Ib.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind Verbindungen der Formel
worin R¹ bis R&sup7; wie in Formel Ia definiert sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia(I), worin R&sup4;-R&sup7; alle Methyl darstellen und R¹-R³ wie in Formel Ia sind. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia(1), worin R&sup4;-R&sup7; alle Methyl darstellen und R³ Hydroxyl darstellt und R¹-R² wie in Formel Ia sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind Verbindungen der Formel:
worin R¹ bis R&sup7; wie in Formel Ib sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib(I), worin R&sup4;-R&sup7; alle Methyl darstellen und R³ wie in Formel Ib ist.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze von Carbonsäuren der Verbindungen der Formeln Ia(1) und Ib(1).
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen einen hohen Grad an Selektivität gegenüber der RXR-Familie von Rezeptoren. Sie sind als antiproliferative Mittel verwendbar und weisen Verwendbarkeit für dermatologische und onkologische Indikationen auf. Insbesondere inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation von Sebozyten und sind somit für die Behandlung von Akne verwendbar.
WO-A-9504036 offenbart RXR-selektive Tetrahydronaphthalinderivate, die eine aliphatische Triensäure-Seitenkette enthalten können. GB-A-2 122 200 offenbart Tetrahydronaphthyldimethyloctatriensäurederivate, die für die Behandlung von Neoplasmen und Dermatosen geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen ebenfalls bei Dosierungen, bei denen sie selbst inaktiv sind, die Aktivität von Verbindungen, die an Retinsäurerezeptoren (RAR) binden. Ein Beispiel von solchen RAR-selektiven Retinoiden ist all-trans-Retinsäure. Somit ermöglicht die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem RAR-selektiven Retinoid die Verwendung von viel geringeren Dosen des RAR-selektiven Retinoids für Indikationen, in denen solche RAR-selektiven Retinoide verwendet werden. Eine solche Indikation ist die Behandlung von Leukämie beim Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Liganden für andere Kernrezeptoren der gleichen Überfamilie verwendet werden, die mit RXR, beispielsweise Vitamin D-Verbindungen oder Thyroidhormonen, Heterodimere bilden unter dabei Erhöhen von deren Wirkung.
HL-60 ist eine Human-Myeloidleukämie-Zellinie, die ausgezeichnet empfindlich ist für Retinoid-induzierte Differentiation (siehe Breitman et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86, 7129-7133) und kann somit als Modell zum Testen der Zelldifferentiation-induzierenden Aktivität verwendet werden. Die Induktion von HL-60-Differentiation ist ein Standardmodell für die Behandlung von Leukämie beim Menschen. Die Differentiation von HL-60-Zellen wurde durch Messen ihres Oxidationspotentials über die Reduktion von Nitroblautetrazolium (NBT) gemessen. HL-60-Zellen wurden in RPMI 1640 Medium, ergänzt mit 105 FCS, 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 1% nichtessentielle Aminosäuren, 50 U/ml Penizillin und 50 Mikrogramm/ml Streptomycin, gehalten. Die Zellen wurden als frei von Mykoplasma befunden. 30 000 Zellen/100 Mikroliter von RPMI/FCS wurden in Flachboden-Mikrotitervertiefungen be keimt. 10 ul einer retinoiden Lösung, verdünnt mit vollständigem Medium, wurden gleichzeitig zugegeben, um Endkonzentrationen zwischen 10&supmin;¹¹ und 10&supmin;&sup6; M (Stammlösungen von 10&supmin;² M in Ethanol wurden bei -20ºC gehalten und vor Licht geschützt) zu ergeben. Nach 3 Tagen wurde das Medium mit einer Mehrkanalpipette entfernt und gegen 100 ul NBT-Lösung (1 mg/ml in PBS mit 200 nM Phorbolmyristatacetat) ausgetauscht. Nach einer weiteren Stunde Inkubation bei 37ºC wurde die NBT-Lösung entfernt und 100 ul 10%iger SDS in 0,01 N HCl wurde zugegeben. Die Menge von reduziertem NBT wurde photometrisch bei 540 nm unter Verwendung eines automatisierten Plattenlesers quantifiziert. Der Mittelwert von 3 Vertiefungen wurde berechnet. S.E.M. waren zwischen 5 und 10%.
Fig. 1-6 zeigen die Wirkung von all-trans-Retinsäure allein und in Kombination mit erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich HL-60-Zelldifferentiation.
In Fig. 1-6
ist Verbindung A (2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-thiophen-2-yl]- penta-2,4-diensäure (Beispiel 2);
Verbindung B ist (2E,4E)-3-Methyl-5-[(1RS,2RS)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure (Beispiel 6);
Verbindung C ist (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-phenyl]-penta- 2,4-diensäure (Beispiel 1);
Verbindung X ist p-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarboxamido)benzoesäure (siehe beispielsweise US-A-4 703 110).
Aus den erhaltenen Ergebnissen wird deutlich, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und all-trans-Retinsäure mehr als additiv ist.
Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Zuständen, die durch Retinoidrezeptoren vermittelt werden, Verwendung finden. Beispielsweise können diese erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Linderung von dermatologischen Zuständen, wie Akne und Psoriasis verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen weisen verminderte Toxizität und Teratogenizität, verglichen mit klassischen RAR-selektiven Retinoidverbindungen, wie all-trans-Retinsäuren, auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit RAR-selektiven Retinoiden verabreicht werden unter Vermindern der Dosierung solcher Retinoide und des Risikos von unerwünschten Wirkungen, die mit solcher Behandlung verbunden sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
worin A Formyl bedeutet und B Triarylphosphonium oder Di-(niederalkoxy)phosphinyl bedeutet; oder A Triarylphosphonium oder Di(niederalkoxy)phosphinyl bedeutet und B Formyl bedeutet; R Niederalkoxy bedeutet; und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin R³ Niederalkoxy bedeutet, und, falls erwünscht, Hydrolysieren der Niederalkoxygruppe R³ in der so erhaltenen Verbindung der Formel I,
hergestellt werden.
Die Reaktion der Verbindung II mit der Verbindung III kann gemäß den Verfahren, die an sich für die Wittig- oder Homer-Reaktion bekannt sind, ausgeführt werden.
Die Reaktion, worin eine der Verbindungen der Formel II und III eine Triaryl- (vorzugsweise Triphenyl)-phosphoniumgruppe enthält (Wittig-Reaktion), kann in Anwesenheit eines Säure-bindenden Mittels, beispielsweise einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder Natriumsalz von Dimethylsulfoxid, jedoch vorwiegend in Anwesenheit eines Ethylenoxids, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert ist, wie Epoxybutan, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in einem Temperaturbereich, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, erfolgen. Das Anion zu der Phosphoniumgruppe kann ein anorganisches Anion, wie Chlorid oder Bromid oder Hydrogensulfat, oder ein organisches Anion, wie Tosylat, sein.
Die Reaktion, worin eine der Verbindungen der Formel II und III eine Dialkoxyphosphinylgruppe enthält (Horner- Reaktion), kann in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem 1,2- Dimethoxyalkan oder ebenfalls ein Natriumalkoholat in einem Alkanol, beispielsweise Natriummethylat in Methanol, in einem Temperaturbereich, der zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, ausgeführt werden. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin A Formyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel III, worin B Di(niederalkoxy)phosphinyl darstellt, hergestellt.
Ein so erhaltener Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Alkali, insbesondere durch Behandlung mit wässerig-alkoholischer Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, in einem Temperaturbereich, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, hydrolysiert werden.
Die so erhaltene Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise als solche oder als ein Salz, beispielsweise als ein Alkalisalz, insbesondere als Natrium- oder Kaliumsalz, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel II können, wie in Schemata 1, 2 und 3 nachstehend angeführt, worin R Niederalkyl darstellt, Z Brom oder Jod darstellt und R¹, R² und R&sup4;-R&sup7; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden: Schema 1 Schema 2 Schema 3
Die Verbindungen der Formel II, worin die gepunktete Linie vorliegt, R¹ Niederalkyl darstellt und R² Wasserstoff darstellt oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Ring bilden, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, können wie in Schema 1 angeführt erhalten werden. In Schema 1 wird zunächst eine Verbindung der Formel (I) in ihr Lithium- oder Magnesiumsalz umgewandelt, transmetalliert zu dem Zinkderivat und anschließend in einer Übergangsmetall- (vorzugsweise Palladium-)-katalysierten Reaktion mit einer Verbindung der Formel (2) gekuppelt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (3). Die Carbonsäureestergruppe in der Verbindung der Formel (3) kann beispielsweise mit Hilfe eines Metallhydrids, wie Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (4) der Hydroxymethylgruppe, die umgewandelt werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Mangandioxid, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel II, worin A Formyl darstellt; R¹ Niederalkyl darstellt und R² Wasserstoff darstellt oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Ring bilden, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann.
Verbindungen der Formel II, worin R¹ Niederalkyl darstellt und R² Halogen darstellt, können wie in Schema 2 angeführt hergestellt werden. Gemäß Schema 2 wird eine Verbindung der Formel (5) einer Wittig-Horner-Reaktion mit einem Tri(niederalkyl)phosphonoacetat unterzogen, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (6). Die Estergruppe in der Verbindung der Formel (6) wird dann in eine Formylgruppe durch eine Zwei-Stufen-Reduktion und Oxidationsverfahren, wie vorstehend beschrieben, umgewandelt, unter Gewinnung der Verbindungen der Formel (7) bzw. (8). Die Verbindung der Formel (8) kann durch ein Halogenierungs-Dehydrohalogenierungs-Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit elementarem Halogen, wie Br&sub2;, gefolgt von Dehydrohalogenierung mit einer starken Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), halogeniert werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel II, worin A Formyl darstellt, R¹ Niederalkyl darstellt und R² Halogen darstellt.
Die Verbindungen der Formel II, worin die gepunktete Linie nicht vorliegt und R¹ und R² zusammengenommen Methylen darstellen, können wie in Schema 3 angeführt erhalten werden. In Schema 3 wird eine Verbindung der Formel (1) in einer Palladium-katalysierten Reaktion mit Propargylalkohol behandelt, unter Gewinnung der Acetylenverbindung (9). Die Hydroxygruppe in dem Propargylalkohol kann gegebenenfalls geschützt sein, beispielsweise durch eine Trimethylsilylgruppe. Reduktion der Dreifachbindung in Verbindung (9) liefert Verbindung (10), die durch eine Simmons-Smith-Reaktion zu Verbindung (11) umgewandelt wird. Verbindung (11) kann unter Verwendung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Pyridiniumchlorochromat, oder durch eine Swern- oder Dess-Martin-Oxidation oxidiert werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel II, worin A Formyl darstellt, die gepunktete Linie nicht vorliegt und R¹ und R² zusammengenommen Methylen darstellen.
Die Verbindungen der Formel II, worin A eine Triarylphosphonium- oder Di(niederalkoxy)phosphinylgruppe darstellt, können aus Verbindungen der Formel II, worin A Formyl darstellt, durch Reduzieren der Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie NaBH&sub4;, Ersetzen der Hydroxygruppe durch ein Brom- oder Chloratom, beispielsweise durch Behandlung mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid und Umsetzen des so erhaltenen Bromids oder Chlorids mit einem Triarylphosphin oder Tri(niederalkyl)phosphit, hergestellt werden. Alle diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden.
Die Zubereitungen zur systemischen Verwendung können beispielsweise durch Zugeben einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, als Wirkstoff, zu den nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die gewöhnlich in solchen Zubereitungen vorliegen, hergestellt werden.
Die Zubereitungen können enteral, parenteral oder örtlich verabreicht werden. Zubereitungen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien sind beispielsweise zur enteralen Verabreichung geeignet.
Zubereitungen in Form von Infusions- oder Injektionslösungen sind zur parenteralen Verabreichung geeignet.
Zur enteralen und parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I an Erwachsene in Mengen von etwa 1-100 mg, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, verabreicht werden.
Zur örtlichen Verwendung können die Wirkstoffe geeigneterweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Salben (ointments), Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Salben und Cremes sowie Lösungen sind bevorzugt. Diese Zubereitungen, die zur örtlichen Verwendung ausgelegt sind, können durch Vermischen der Wirkstoffe mit nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägern, die zur örtlichen Behandlung geeignet sind und die in solchen Zubereitungen üblich sind, hergestellt werden.
Zur örtlichen Verwendung sind etwa 0,1-5%, vorzugsweise 0,3-2% für Lösungen sowie etwa 0,1-5%, vorzugsweise 0,3-2% für Salben oder Cremes zweckmäßig.
Falls erwünscht, kann ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol, mit den Zubereitungen vermischt werden.
Die Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

(2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure
A. 5,4 g 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyltetralin werden in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst und 29 ml einer 1,5M Lösung von tertiär-Butyllithium in Pentan wurden tropfenweise bei -78ºC zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2,7 g wasserfreiem Zinkchlorid in 80 ml THF zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei -78ºC wurde diese Lösung langsam zu einem zweiten Reaktionsgemisch, das bei 0ºC gehalten und in der nachstehenden Weise hergestellt wurde, gegeben: 0,7 g Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid wurden in 60 ml THF suspendiert und 1,8 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurden zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das schwarze Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von 5 g 2-Jodbenzoesäureethylester in 70 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0ºC wurde die erste Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und einige Male mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester = 19 : 1) zu, nach Umkristallisation aus Hexan, 2,6 g 2-(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-benzoesäureethylester als weiße Kristalle, Fp. 79-81ºC.
B. Dieses Material (2,6 g) wurde in 70 ml THF gelöst und 32 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurden tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 0ºC wurden 50 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser 1 : 1 tropfenweise zugesetzt, gefolgt von Zugabe von 25 ml 6 N Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu 2,4 g eines farblosen Öls, das in der Kälte kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan ergab 2- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-benzylalkohol, Fp. 111-113ºC.
C. Dieser Alkohol (2,1 g) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 8,5 g Mangandioxid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft zu 2,6 g eines farblosen Öls, das aus Hexan kristallisierte und 2,0 g 2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-benzaldehyd, Fp. 85-87ºC, ergab.
D. 0,7 g Natriumhydriddispersion (50% in Mineralöl) wurden 3mal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 30 ml THF suspendiert. Eine Lösung von 3,0 g 4-(Diethoxyphosphinyl)-3- methylcrotonsäureethylester in 30 ml THF wurde langsam bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von 2,2 g des vorstehend erwähnten Aldehyds in 15 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wur den mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu 5,9 g eines gelben Öls, das durch Filtration durch eine Kieselgelsäule (Lösungsmittel Hexan/Essigsäureethylester = 19 : 1) gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 2,9 g eines farblosen Öls.
E. Das Öl (2,0 g) wurde in 50 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 4,1 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser wurde zugegeben. Nach Zugabe von 20 ml THF wurde die Lösung 4 Stunden auf 40ºC erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu einem kristallinen Material. Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigsäureethylester und Hexan ergab 1,6 g (2E,4E)-3- Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure als weiße Kristalle, Fp. 180-182ºC.

Beispiel 2

(2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-2-yl]-penta-2,4-diensäure

In Analogie zu Beispiel 1 wurde diese Verbindung, ausgehend von 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyltetralin und 3-Jod-2- thiophencarbonsäuremethylester, Fp. 188-189ºC, synthetisiert.

Beispiel 3

(2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-3-yl]-penta-2,4-diensäure

In Analogie zu Beispiel 1 wurde diese Verbindung, ausgehend von 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyltetralin und 2-Jod-3- thiophencarbonsäuremethylester, Fp. 195-197ºC, synthetisiert.

Beispiel 4

(2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-4-yl]-penta-2,4-diensäure

In Analogie zu Beispiel 1 wurde diese Verbindung, ausgehend von 6-Brom-1,1,4,4-tetramethyltetralin und 3-Jod-4- thiophencarbonsäuremethylester, Fp. 192-193ºC, synthetisiert.

Beispiel 5

a) 7,30 ml Phosphonoessigsäuretriethylester wurden in 100 ml absolutem THF gelöst. 3,90 g KOtBu wurden bei 0ºC zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 4,20 g 1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethanon, gelöst in 30 ml THF, wurden tropfenweise innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren bei 40ºC für 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis/NH&sub4;Cl gegossen, mit EtOEt extrahiert, mit Salzlösung und Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 97 : 3), ergab 3,70 g (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-en-säureethylester als gelbliches Öl (GC-Reinheit 98%).
b) 3,70 g (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-en-säureethylester wurden in 38 ml absolutem THF gelöst. Nach Abkühlen auf -75ºC wurden 26,7 ml 1,2M DIBAL-H (Toluol) durch eine Spritze innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmt und bei dieser Temperatur % Stunde gehalten. Da DC anzeigte, daß etwas Ausgangsmaterial verloren war, wurden weitere 3,0 ml DIBAL-H bei 0ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit zerstoßenem Eis/HCl gestoppt und mit EtOEt extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das verbleibende (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-en-1-ol (3,42 g) wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-en-1-ol wurden in 23 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 16,1 g MnO&sub2; behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht heftig gerührt und dann durch Celite filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 92 : 8), lieferte 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-enal als hellgelbes Öl.
d) 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-enal wurden in 16 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf -75ºC abgekühlt. 1,1 Äq. Br&sub2; (0,63 ml), gelöst in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurden Tropfen für Tropfen zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. DC wies die Bildung des Dibromids aus. 4,98 ml DBU wurden dann auf einmal zugegeben und die Temperatur auf 0ºC erhöht. Nach einer 1/2 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis/HCl gegossen, mit EtOEt extrahiert, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 96 : 4) ergab 0,95 g des labilen (E)-2-Brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-enals als gelbe Kristalle mit Fp. 115-117ºC. Die Doppelbindungsgeometrie wurde durch NOE bestätigt.
e) 290 mg NaH (50% in Mineralöl) wurden in 8 ml absolutem THF suspendiert und bei 0ºC mit 1,69 g 4-(Diethoxyphosphinyl)-3-methylcrotonsäureethylester behandelt. Als die H&sub2;-Entwicklung aufgehört hatte (1/2 Stunde bei 0ºC), wurden 1,04 g (E)-2-Brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-2-enal, gelöst in 8 ml absolutem THF, zugegeben und das Rühren wurde 3/4 Stunde bei 0ºC und 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit zerstoßenem Eis gestoppt und mit EtOEt extrahiert. Zweimaliges Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte das Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 98 : 2) gereinigt wurde, zu 527 mg (2E,4E,6E)-6-Brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl)-octa-2,4,6-triensäureethylester als gelbe Kristalle mit Fp. 97-98,5ºC.
f) 472 mg (2E,4E,6E)-6-Brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-octa-2,4,6-triensäureethylester wurden in 10 ml EtOH/THF = 1 : 1 gelöst und mit 2,65 ml 2N wässeriger NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Umgebungstemperatur im Dunkeln gerührt. Es wurde anschließend auf zerstoßenes Eis gegossen, mit AcOEt extrahiert, mit Salzlösung und Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und zweifache Kristallisation (Hexan/AcOEt = 8 : 2) lieferte schließlich 168 mg (2E,4E,6E)-6-Brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-octa-2,4,6-triensäure als gelbe Kristalle mit Fp. 189-190ºC.

Beispiel 6

a) 114 g rohes 2-Brom-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin (GC-Reinheit: 76,5%) wurden in 250 ml Piperidin gelöst und nacheinander mit 4,80 g ((Ph)&sub3;P)&sub4;Pd, 0,95 g CuI und 1,35 g (Ph)&sub3;P behandelt. Die Innentemperatur wurde dann auf 90-95ºC erhöht und 150 ml Propargyloxytrimethylsilan wurden innerhalb 4 Stunden über einen Tropftrichter zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis/konz. 1101 gegossen und heftig gerührt, bis DC anzeigte, daß der gesamte Silylether gespalten war. EtOEt wurde zugesetzt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknen über Na&sub2;SO&sub4;. Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 85 : 15) lieferte 60,6 g 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-2-in-1-ol als ockergelbe Kristelle mit Fp. 84-85ºC (GC-Reinheit > 96%).
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-2-in-1-ol wurden in 500 ml abs. EtOH gelöst und bei Umgebungstemperatur und 1 atm H&sub2;-Druck hydriert. Der Katalysator (Lindlar Typ A, 30 g) wurde in drei Portionen zugegeben. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde durch GC verfolgt. Nach ca. 11 Stunden wurde der Kata lysator abfiltriert und die EtOH-Lösung zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 30,9 g (Z)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-2-en-1-ol als orange gefärbtes Öl (GC-Reinheit: 91,6%), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
c) 12,5 g Zinkstaub (aktiviert durch Waschen mit HCl, H&sub2;O, EtOH, Aceton und EtOEt) und 1,89 g frisch gereinigtes CuCl wurden in 120 ml absolutem EtOEt für 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden 18,0 g (Z)-3-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-2-en-1- ol, gelöst in 40 ml EtOEt, zugegeben, gefolgt von 15,2 ml CH&sub2;I&sub2;. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde es auf zerstoßenes Eis gegossen, mit EtOEt extrahiert, mit H&sub2;O gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und gefolgt von Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 90 : 10) ergab 11,28 g (1RS,2SR)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylmethanol als gelbliches Öl (GC-Reinheit: 97,6%).
d) 5,25 ml frisch destilliertes Oxalylchlorid wurden in 130 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf -62ºC abgekühlt. 9,5 ml abs. DMSO wurden langsam zugesetzt (Temperatur erhöhte sich auf -52ºC). Nach 10 Minuten wurden 14,35 g (1RS,2SR)-2-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylmethanol, gelöst in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2;, tropfenweise bei -60ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 38,7 ml NEt&sub3; zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. 1 Stunde später wurde das Reaktionsgemisch mit zerstoßenem Eis gestoppt, mit EtOEt extrahiert, mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 94 : 6) lieferte 12,52 g (1RS,25R)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylcarbaldehyd als schwach gelbes Öl.
e) 2,34 g NaH (50% in Mineralöl) wurden in 120 ml absolutem DMF suspendiert und bei 0ºC mit 16,8 g 4-(Diethoxyphosphinyl)-3-methylcrotonsäureethylester behandelt. Als die H&sub2;-Entwicklung beendet war (ca. 1/2 Stunde bei 0ºC), wurden 12,5 g (1RS, 2SR)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-te trahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylcarbaldehyd, gelöst in 25 ml absolutem DMF, langsam bei 0ºC zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf EtOH/H&sub2;O = 8 : 2 gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 98,5 : 1,5) ergab 8,85 g (2E,4E)-3-Methyl-5-[(1RS,2RS)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäureethylester als farbloses Öl (ca. 94% rein gemäß ¹H-NMR) neben 8,46 g E/Z-Gemisch ((2E,4E)/(2Z,4E) = ca. 2 : 1).
f) 8,84 g (2E,4E)-3-Methyl-5-[(1RS,2RS)-2-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]- penta-2,4-diensäureethylester (ca. 94% rein gemäß ¹H-NMR) wurden in 100 ml THF/EtOH = 1 : 1 gelöst und mit 40 ml 3 N wässeriger NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln bei Umgebungstemperatur drei Tage belassen. Es wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen, mit EtOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und zweifache Kristallisation (Hexan/AcOEt = 8 : 2 und 7 : 3) lieferte 4,25 g (2E,4E)-3-Methyl-5-[(1RS,2RS)-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure als weiße Kristalle mit Fp. 150-151ºC.

Beispiel 7

In Analogie zu Beispiel 6e) und f) wurden hergestellt

(2E,4E)-3-Methyl-5-[(1S,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4- diensäure

als weiße Kristalle mit Fp. 108-110º αDRT = +161º (CHCl&sub3;, c = 0,8%) aus (1R,2S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylcarbaldehyd und 4-(Diethoxyphosphinyl)-3-methylcrotonsäureethylester durch Wittig-Horner-Reaktion, Abtrennung der Doppelbindungsisomeren und Basen-katalysierte Hydrolyse. Der vorher hergestellte Aldehyd wurde synthetisiert unter Verwendung einer enantiose lektiven Cyclopropanation als Schlüsselschritt, wie in Chemistry Letters 1992, 61 beschrieben und von Swern-Oxidation gefolgt wie nachstehend:
1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-2-en-1-ol wurden in 36 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Bei 0ºC wurden 7,62 ml Et&sub2;Zn-Lösung (1M[Hexan]) zugegeben, 15 Minuten später gefolgt von 1,33 ml L-(+ )-Weinsäurediethylester, gelöst in 18 ml CH&sub2;Cl&sub2;. Das Rühren wurde 45 Minuten fortgesetzt. Der Reaktionskolben wurde dann auf -22ºC abgekühlt und ein weiterer Teil 13,8 ml Et&sub2;Zn-Lösung (1M [Hexan]) wurde zugesetzt, gefolgt von 2,23 ml CH&sub2;I&sub2;, Der Reaktionskolben wurde innerhalb 16 Stunden +18ºC erreichen lassen. Nach Stoppen mit zerstoßener Eis/NH&sub4;Cl-Lösung wurde das Gemisch mit EtOEt extrahiert, mit verdünnter HCl und H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 87/13) ergab 1,057 g (1R,2S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylmethanol, 99% rein gemäß GC. Die absolute Konfiguration wurde in Analogie zu Chemistry Letters 1992, 61, zugeordnet, jedoch nicht vollständig bestätigt; die optische Reinheit wurde in der nächsten Stufe bestimmt.
381 ml frisch destilliertes Oxalylchlorid wurden in 13 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf -65º abgekühlt. 687 ml abs. DMSO, gelöst in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurden langsam zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 1,04 g (1R,2S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylmethanol, gelöst in 11 ml CH&sub2;Cl&sub2;, tropfenweise bei -65º zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 2,79 ml NEt&sub3; zugesetzt und das Kühlbad wurde entfernt. 1 Stunde später wurde das Reaktionsgemisch mit zerstoßenem Eis gestoppt, mit EtOEt extrahiert, mit Salzlösung und Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 9/1) ergab 876 mg (1R,2S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylcarbaldehyd als hellgelbes Öl, 99% rein gemäß GC.
Die optische Reinheit wurde wie nachstehend bestimmt (vgl. J. Org. Chem. 46, 5159, 1981):
22 mg (1R,2S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropylcarbaldehyd wurden in 0,5 ml Toluol gelöst und anschließend mit 30 mg MgSO&sub4;·2H&sub2;O, 1 mg pTsOH und 16 ml D-(-)-2,3-Butandiol behandelt. Das Gemisch wurde 110 Minuten bei 50º gehalten. Dann wurde es auf zerstoßenes Eis gegossen, mit EtOEt extrahiert, mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. GC-Analyse wies ein Diastereomerenverhältnis von 91,9 : 3,90 aus, entsprechend einem e. e. von 92%. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmte mit dieser Analyse vollständig überein.

Beispiel 8

In Analogie zu Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von D-(-)-Weinsäurediethylester in dem Cyclopropanationsschritt, wurde hergestellt

(2E,4E)-3-Methyl-5-[(1R,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4- diensäure

als weiße Kristalle mit Fp. 93-96º, αDRT = -156º (CHCl&sub3;, c = 0,9%),

Beispiel 9

(2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopent-1-enyl]-penta-2,4-diensäureethylester

1,59 g 2-Brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin wurden in 12 ml THF gelöst und bei -75º mit 4,37 ml 1,5M nBuLi (Hexan) behandelt. Nach 15 Minuten wurden 850 mg gewissenhaft getrocknetes ZnCl&sub2;, gelöst in 9 ml THF, zugegeben und das Gemisch bei -75º ¹/&sub2; Stunde gerührt.
In der Zwischenzeit wurden 210 mg ((Ph)&sub3;P)&sub2;PdCl&sub2; in einem zweiten Kolben, der 12 ml THF enthielt, suspendiert und durch Zugeben über eine Spritze von 497 ml DIBAL-H (1,2M[Toluol]) reduziert. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0º wurden 1,70 g (2E,4E)-5-(2-Bromcyclopent-1-enyl)-3-methylpenta-2,4-diensäureethylester, gelöst in 6 ml THF, zu der erhaltenen, schwarzen Pd&sup0;-Lösung gegeben, gefolgt von der vorstehend hergestellten Arylzinklösung, die über eine Doppelen dennadel überführt wurde. Das gesamte Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde belassen, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit EtOEt extrahiert. Waschen mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen zur Trockne hinterließ ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 96/4) gereinigt wurde und schließlich aus Hexan kristallisiert wurde zu 1,372 g der Titelverbindung als gelbliche Kristalle mit Fp. 83-86º.
Der vorliegende (2E,4E)-5-(2-Bromcyclopent-1-enyl)-3- methyl-penta-2,4-diensäureethylester wurde wie nachstehend synthetisiert:
2,03 g NaH (50% in Mineralöl) wurden in 120 ml DMF suspendiert. 12,9 g 4-(Diethoxyphosphinyl)-3-methyl-but-2-ensäureethylester wurden bei 0º zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0º und 30 Minuten bei RT gerührt. Nach Abkühlen auf 0º wurden 5,72 g 2-Bromcyclopent-1-en-carbaldehyd, gelöst in 11 ml DMF, Tropfen für Tropfen zugegeben und 10 Minuten bei 0º und 2 Stunden bei RT reagieren lassen. Das Gemisch wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen, mit EtOEt extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/AcOEt = 97/3) und Kristallisation aus Hexan/Spurenmengen von AcOEt ergab schließlich 3,408 g reinen (2E,4E)-5-(2-Bromcyclopent- 1-enyl)-3-methyl-penta-2,4-diensäureethylester als gelbliche Kristalle mit Fp. 85-86º.

Beispiel 10

(2E,4E)-3-Methyl-5-[(2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopent-1-enyl]-centa-2,4-diensäure

1,32 g (2E,4E)-3-Methyl-5-[(2-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopent-1-enyl]-penta- 2,4-diensäureethylester wurden in 13 ml THF/EtOH = 1 : 1 gelöst und mit 5,6 ml 3 N NaOH behandelt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und dann auf zerstoßenes Eis/HCl gegossen. Extraktion mit AcOEt, Waschen mit H&sub2;O, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4;, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkri stallisation aus AcOEt lieferte 803 mg der Titelverbindung als gelbe Kristalle mit Fp. 195-196º (Zersetzung).

Beispiel 11

In Analogie zu Beispiel 10 wurden hergestellt:

(2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclohept-1-enyl]-penta-2,4-diensäure

als gelbe Kristalle mit Fp. 159-160º und

(2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclohex-1-enyl]-penta-2,4-diensäure

als gelbliche Kristalle mit Fp. 202-203º.

Beispiel A

Hartgelatinekapseln wurden wie nachstehend hergestellt:

Bestandteile: mg/Kapsel

1. Sprühgetrocknetes Pulver, enthaltend 75% Verbindung I 20
2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2
3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8
4. Mikrokristalline Cellulose 86,0
5. Talkum 8,0
6. Magnesiumstearat 1,0
Insgesamt 120
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und das eine mittelere Teilchengröße des Wirkstoffs von < 1m (gemessen durch Autokorrelations-Spektroskopie) aufweist, wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat angefeuchtet und verknetet. Die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt und das erhaltene Granulat wird mit mikrokristalliner Cellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln Nr. 0 gefüllt.

Beispiel B

Tabletten können wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteile: mg/Tablette

1. Verbindung I als fein vermahlenes Pulver 20
2. Gepulverte Lactose 100
3. Weiße Maisstärke 60
4. Povidone K30 8
5. Weiße Maisstärke 112
6. Talkum 16
7. Magnesiumstearat 4
Insgesamt 320
Der fein vermahlene Wirkstoff wird mit Lactose und einem Teil der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird mit einer wässerigen Lösung von Povidone K30 angefeuchtet und verknetet und die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der verbleibenden Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Größe verpreßt.

Beispiel C

Weichgelatinekapseln können wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteile: mg/Kapsel

1. Verbindung I 5
2. Triglycerid 450
Insgesamt 455
10 g Verbindung I werden in 90 g mittelkettigem Triglycerid unter Rühren und unter Inertgas und Schutz vor Licht gelöst. Die Lösung wird als Kapselfüllmasse in Weichgelatinekapseln, die 5 mg Wirkstoff enthalten, verarbeitet.

Beispiel D

Eine Lotion kann wie nachstehend hergestellt werden:

Bestandteile:

1. Verbindung I fein vermahlen 1,0 g
2. Carbopol 934 0,6 g
3. Natriumhydroxid q. s. auf pH 6
4. Ethanol, 94% 50,0 g
5. Entmineralisiertes Wasser auf 100,0 g
Der Wirkstoff wird in 94% Ethanol/Wasser-Gemisch unter Schutz vor Licht eingearbeitet. Carbopol 934 wird, bis das Gelieren vollständig ist, eingerührt und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid eingestellt.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin die gepunktete Bindung gegebenenfalls vorliegt, und wenn die gepunktete Bindung vorliegt, R¹ Niederalkyl bedeutet und R² Halogen bedeutet oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden oder einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, bilden, wobei, wenn der Ring aromatisch ist, die gepunktete Bindung Teil des mesomeren Systems ist; oder wenn die gepunktete Bindung nicht vorliegt, R¹ und R² zusammengenommen unter Bildung eines cissubstituierten Cyclopropylrings Methylen bedeuten; R³ Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet; R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; X (> CR&sup8;R&sup9;)n bedeutet; und n 1, 2 oder 3 ist; R&sup8;, R&sup9; unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; R¹&sup0; Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy bedeutet; wobei der Begriff "nieder" Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel I.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

worin R¹ Niederalkyl bedeutet und R² Halogen bedeutet, oder R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen carbocy clischen Ring oder einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, bilden, wobei, wenn der Ring aromatisch ist, die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die zu R¹ und R² benachbart ist, Teil des mesomeren Systems ist, R³-R&sup7;, R¹&sup0; und X wie in Formel I definiert sind; wobei der Begriff "nieder" Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel Ia.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden.

4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-cyclopent-1-enyl]-penta-2,4-diensäureethylester.

5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-cyclopent-1-enyl]-penta-2,4-diensäure.

6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-cyclohept-1-enyl]-penta-2,4-diensäure.

7. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-cyclohex-1-enyl]-penta-2,4-diensäure.

8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylenring bilden.

9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-phenyl]-penta-2,4-diensäure.

10. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei die gepunktete Bindung vorliegt und R¹ und R² zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring bilden.

11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-2-yl]-penta-2,4-diensäure.

12. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-3-yl]-penta-2,4-diensäure.

13. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-thiophen-4-yl]-penta-2,4-diensäure.

14. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R² Halogen bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich (2E,4E,6E)- 6-Brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-octa-2,4,6-triensäureethylester.

16. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich (2E,4E,6E)- 6-Brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-octa-2,4,6-triensäure.

17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

worin R³-R&sup7;, R¹&sup0; und X wie in Formel I definiert sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze von Carbonsäuren der Formel Ib.

18. Verbindung nach Anspruch 17, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[(1RS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure.

19. Verbindung nach Anspruch 17, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[(1S,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure.

20. Verbindung nach Anspruch 17, nämlich (2E,4E)-3- Methyl-5-[(1R,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopropyl]-penta-2,4-diensäure.

21. Verbindungen der Formel II

worin A Formyl, Triarylphosphonium oder Di- (niederalkoxy)phosphinyl bedeutet; und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R¹&sup0; wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei der Begriff "nieder" Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

22. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze einer Carbonsäure der Formel I und übliche pharmazeutische Trägermaterialien enthalten.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und pharmazeutisch verträglichen Salzen von Carbonsäuren der Formel I, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel II

mit einer Verbindung der Formel III

worin A Formyl bedeutet und B Triarylphosphonium oder Di-(niederalkoxy)phosphinyl bedeutet; oder A Triarylphosphonium oder Di-(niederalkoxy)phosphinyl bedeutet und B Formyl bedeutet; R Niederalkoxy bedeutet, wobei der Begriff "nieder" Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R¹&sup0; wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin R³ Niederalkoxy bedeutet, und, falls erwünscht, Hydrolysieren der Niederalkoxygruppe R³ in der so erhaltenen Verbindung der Formel I, umfaßt.

24. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträglichen Salzen einer Carbonsäure der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Akne, Psoriasis oder Leukämie.