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DE69711923T2 - ARYL- ODER HETEROARYL-SUBSTITUIERTE 3,4-DIHYDROANTHRACENE SOWIE ARYL- ODER HETEROARYL-SUBSTITUIERTE BENZO[1,2g]-CHROM-3-EN-, BENZO[1,2g]-THIOCHROM-3-EN- UND BENZO[1,2g]-1,2-DIHYDROCHINOLIN-DERIVATE MIT RETINOID ANTAGONISTISCHER ODER INVERS ANTAGONISTISCHER AKTIVITÄT - Google Patents

ARYL- ODER HETEROARYL-SUBSTITUIERTE 3,4-DIHYDROANTHRACENE SOWIE ARYL- ODER HETEROARYL-SUBSTITUIERTE BENZO[1,2g]-CHROM-3-EN-, BENZO[1,2g]-THIOCHROM-3-EN- UND BENZO[1,2g]-1,2-DIHYDROCHINOLIN-DERIVATE MIT RETINOID ANTAGONISTISCHER ODER INVERS ANTAGONISTISCHER AKTIVITÄT

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DE69711923T2
DE69711923T2 DE69711923T DE69711923T DE69711923T2 DE 69711923 T2 DE69711923 T2 DE 69711923T2 DE 69711923 T DE69711923 T DE 69711923T DE 69711923 T DE69711923 T DE 69711923T DE 69711923 T2 DE69711923 T2 DE 69711923T2
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DE
Germany
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sub
carbon atoms
alkyl
compound according
group
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DE69711923T
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A. Chandraratna
T. Johnson
Vidyasagar Vuligonda
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Allergan Sales LLC
Original Assignee
Allergan Sales LLC
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Publication date
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Application filed by Allergan Sales LLC filed Critical Allergan Sales LLC
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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen mit Retinoid-artiger, Retinoid-Antagonisten- und/oder inverser Retinoid-Agonisten-artiger biologischer Aktivität. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Aryl- oder Heteroaryl-substituierte 3,4-Dihydroanthracen- und Aryl- oder Heteroarylsubstituierte Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]-thiochrom-3- en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin-Derivate, die an Retinoid-Rezeptoren binden und eine Retinoid-artige, Retinoid- Antagonisten- oder inverse Retinoid-Agonisten-artige biologische Aktivität aufweisen.
    • 2. Technischer Hintergrund
  • Verbindungen, die eine Retinoid-artige Aktivität aufweisen, sind in der Technik wohl bekannt und sind in zahlreichen US und anderen Patenten und in wissenschaftlichen Publikationen beschrieben worden. Es ist allgemein bekannt und in der Technik akzeptiert, daß eine Retinoid-artige Aktivität bzw. Wirksamkeit zur Behandlung von Tieren der Gattung Säugetier, einschließlich von Menschen, zur Heilung oder Linderung der Symptome und Zustände zahlreicher Erkrankungen und Zustände bzw. Leiden anwendbar ist. Es ist in anderen Worten allgemein in der Technik akzeptiert, daß pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Retinoid-artige Verbindung oder -Verbindungen als aktiven Inhaltsstoff aufweisen, als Regulatoren der Zellproliferation und Differentiation brauchbar sind und insbesondere als Mittel zur Behandlung von hautbezogenen Erkrankungen, einschließlich actinische Keratosen, Arsenkeratosen, entzündliche und nicht entzündliche Akne, Psoriasis, Ichtyosis und anderen Keratinisierungs- und hyperproliferativer Erkrankungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darrier Krankheit, Lichen Planus, Vorbeugung und Umkehrung einer Glukokortikoid-Schädigung (Steroidatrophie), als topisches antimikrobielles Mittel, als Haut-Anti-Pigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und der Lichtschädigung der Haut verwendbar sind. Retinoid-Verbindungen sind ebenfalls zur Vorbeugung und Behandlung canceröser und präcanceröser Zustände brauchbar, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Erkrankungen wie beispielsweise Brustkrebs, Hautkrebs, Prostatakrebs, Cervixkrebs, Uteruskrebs, Darmkrebs, Blasenkrebs, Ösophaguskrebs, Magenkrebs, Lungenkrebs, Larynxkrebs, Mundhöhlenkrebs, Blut- und Lymphsystemkrebs, Metaplasin, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomas der mukösen Membranen und bei einer Behandlung des Kaposi Sarkoms. Zusätzlich können retinoide Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Auges, einschließlich, ohne Beschränkung, proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenem Auge und anderen Corneopathien, ebenso wie bei der Behandlung und Vorbeugung verschiedener cardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich ohne Beschränkung, Erkrankungen, die mit dem Lipidmetabolismus verbunden sind, wie beispielsweise Dyslipidämien, Vorbeugung einer Post-Angioplastie-Restinosis und als Mittel zur Erhöhung des Spiegels an zirkulierendem Gewebs- Plasminogin-Aktivator (TPA) verwendet werden. Andere Verwendungen für Retinoid-Verbindungen schließen die Vorbeugung und Behandlung von Zuständen und Erkrankungen ein, die mit dem menschlichen Papilloma-Virus (human papilloma virus = HPV), einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedenen entzündlichen Erkrankungen wie Lungenfibrose, Ileitis, Colitis und Morbus Krohn, neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Schlaganfall, nicht geeignete bzw. ordnungsgemäße Hypophysen-Funktion, einschließlich nicht ausreichender Produktion von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Hemmung der T-Zell-aktivierten Apoptose, Wiederherstellung des Haarwachstums, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie beispielsweise MinoxidilR, Erkrankungen, die mit dem Immunsystem assoziiert sind, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindungen als immunsuppressive Mittel und Immunstimulanzien, Modulation einer Organ-Transplantat-Abstoßung und Erleichterung der Wundheilung, einschließlich Modulation und Chelosis, ein.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 210 929 (veröffentlicht am 4. Februar 1987) beschreibt polyzyklische Verbindungen, von denen behauptet wird, daß sie bestimmte Retinoid-artige oder verwandte biologische Wirksamkeit aufweisen. Die US-Patente Nr. 4 980 369, 5 006 550, 5 015 658, 5 045 551, 5 089 509, 5 134 159, 5 162 546, 5 234 926, 5 248 777, 5 264 578, 5 272 156, 5 278 318, 5 324 744, 5 346 895, 5 346 915, 5 348 972, 5 348 975, 5 380 877, 5 399 561 und 5 407 937 (auf den selben Anmelder wie in der vorliegenden Anmeldung übertragen) und die darin erwähnten Patente und Veröffentlichungen beschreiben oder betreffen Chroman-, Thiochroman- und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, die eine Retinoid-artige biologische Wirksamkeit aufweisen.
  • Die US-Patente Nr. 5 130 335, 5 324 840, 5 344 959, 5 451 605, 5 455 265, 5 470 999, 5 475 022, 5 475 113, 5 489 584, 5 514 825, 5 543 534 (übertragen auf den selben Anmelder wie in der vorliegenden Anmeldung) und die darin erwähnten Patente und Veröffentlichungen beschreiben oder betreffen 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen oder Naphtalen-Derivate, die eine Retinoid-artige biologische Aktivität aufweisen.
  • Darüber hinaus sind mehrere gleichzeitig anhängige Anmeldungen und kürzlich erteilte Patente, die auf den Anmelder der vorliegenden Erfindung übertragen wurden, auf weitere Verbindungen mit einer Retinoid-artigen Aktivität gerichtet.
  • Obwohl pharmazeutische Zusammensetzungen, die Retinoide enthalten, ihre Nützlichkeit unter Beweis gestellt haben (wie es durch die vorhergehende Zitierung von Patenten und Veröffentlichungen aus der umfangreichen Literatur, die diesem Gegenstand gewidmet ist, demonstriert wird) verursachen Retinoide ebenfalls eine Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen bzw. unerwünschter Wirkungen in therapeutischen Dosis-Konzentrationen, einschließlich Kopfschmerzen, Teratogenese, Schleimhaut-Toxizität, Toxizität, die das Knochenskelett und die Muskulatur betrifft, Dyslipidämien, Hautreizung, Kopfschmerzen und Hepatoxizität. Diese unerwünschten Nebenwirkungen begrenzen die Akzeptanz und Brauchbarkeit von Retinoiden zur Behandlung einer Erkrankung.
  • Es ist nunmehr allgemein in der Technik bekannt, daß zwei Haupttypen von Retinoid-Rezeptoren in Säugetieren (und in anderen Organismen) existieren. Die beiden Haupttypen oder Familien von Rezeptoren werden jeweils als die RARs und RXRs bezeichnet. Innerhalb jedes Typs existieren Subtypen; in der RAR-Familie werden die Subtypen als RARα, RARβ und RARγ bezeichnet, in der RXR- Familie werden die Subtypen als RXRα, RXRβ und RXRγ bezeichnet. Es wurde in der Technik ebenfalls etabliert, daß die Verteilung der beiden Haupt-Retinoid-Rezeptortypen und der mehreren Subtypen in den verschiedenen Geweben und Organen von Säugetier-Organismen nicht gleichförmig ist. Überdies wurde in der Technik allgemein akzeptiert, daß unerwünschte Nebenwirkungen der Retinoide durch einen oder mehrere der RAR-Rezeptor-Subtypen vermittelt wurde. Demgemäß ist unter den Verbindungen mit einer Agonisten-artigen Aktivität an Retinoid-Rezeptoren eine Spezifität oder Selektivität für eine der Haupttypen oder Familien oder sogar eine Spezifität oder Selektivität für einen oder mehrere Subtypen innerhalb einer Familie von Rezeptoren eine wünschenswerte pharmakologische Eigenschaft. Einige Verbindungen binden an einen oder mehrere RAR-Rezeptor-Subtypen, lösen jedoch die Reaktion nicht aus, die durch Agonisten der selben Rezeptoren ausgelöst wird. Eine Verbindung, die an einen biologischen Rezeptor bindet, jedoch eine Agonisten-artige Reaktion nicht auslöst, wird üblicherweise als Antagonist bezeichnet. Demgemäß mag die "Wirkung" bzw. der "Effekt" von Verbindungen an Retinoid-Rezeptoren in den Bereich fallen, in dem überhaupt keine Wirkung vorliegt (inaktive bzw. unwirksame Verbindung, weder Agonist noch Antagonist), die Verbindung kann eine Agonisten-artige Reaktion auf alle Rezeptor-Subtypen hervorrufen (Pan-Agonist) oder eine Verbindung mag ein Teilagonist und/oder Teil-Antagonist bestimmter Rezeptor-Subtypen sein, wenn die Verbindung an einen bestimmten Rezeptor-Subtyp oder Subtypen bindet, diesen jedoch nicht aktiviert, jedoch eine Agonisten-artige Reaktion bei einem anderen Rezeptor-Subtyp oder Subtypen hervorruft. Ein Pan-Agonist ist eine Verbindung, die an alle bekannten Retinoid-Rezeptoren bindet, jedoch nicht eine Agonisten-artige Reaktion bei jedem der Rezeptoren hervorruft.
  • Kürzlich zeichnete sich ein Zwei-Stadien-Modell für bestimmte Rezeptoren ab, einschließlich der oben erwähnten Retinoid- Rezeptoren. Bei diesem Modell wird ein Gleichgewicht zwischen inaktiven Rezeptoren und spontan aktiven Rezeptoren postuliert, die zur Kopplung mit einem G Protein bei Fehlen eines Liganden (Agonist) in der Lage sind. In diesem Modell verschieben sog. "inverse Agonisten" das Äquilibrium bzw. Gleichgewicht hin zu den inaktiven Rezeptoren, und bringen somit einen insgesamt hemmenden Effekt mit sich. Ein neutraler Antagonist beeinträchtigt das Gleichgewicht nicht, ist jedoch dazu in der Lage, bezüglich der Rezeptoren sowohl mit Agonisten (Liganden) als auch mit inversen Agonisten zu konkurrieren.
  • Es wurde kürzlich entdeckt und in anhängigen Anmeldungen beschrieben, die vom vorliegenden Anmelder angemeldet worden sind, daß die oben erwähnte Retinoid-Antagonisten- und/oder inverse Agonisten-artige Aktivität einer Verbindung insofern ebenfalls eine brauchbare Eigenschaft ist, als Antagonisten- oder inverse Agonisten-artige Verbindungen zur Blockierung bestimmter unerwünschter Nebenwirkungen der Retinoide verwendet werden können, so daß sie als Antidote für eine Retinoid-Überdosis oder Vergiftung dienen können und sich selbst für andere pharmazeutische Anwendungen eignen können. Im Hinblick auf die veröffentlichte wissenschaftliche und Patentliteratur auf diesem Gebiet beschreibt insbesondere die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/14777 bestimmte heterocyclische Karbonsäure-Derivate, die an RAR-Retinoid-Rezeptoren binden und von denen in der Anmeldung behauptet wird, daß sie zur Behandlung bestimmter Erkrankungen oder Leiden brauchbar sind, wie beispielsweise Akne, Psoriasis, rheumatiode Arthritis und virale Infektionen. Eine ähnliche Offenbarung wird in dem Artikel von Yoshimura et al. J Med. Chem. 1995, 38, 3.163-3.173 vorgenommen. Kaneko et al. Med. Chem Res. (1991) 1: 220-225; Apfel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Band 89 Seiten 7.129-7.133, August 1992 Cell Biology; Eckhardt et al. Toxicology Letters, 70 (1994) 299-308; Keidel et al. Molecular and Cellular Biology, 14, Nr. 1, Januar 1994, Seiten 287-298 und Eyrolles et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1.508-1.517 beschreiben Verbindungen, die eine Antagonisten-artige Aktivität an einem oder mehreren der RAR-Retinoid-Subtypen aufweisen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1 Formel 1
  • bei der
  • X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;, -C(R&sub1;)&sub2;-C(R&sub1;)&sub2;, -S-, -O-, -NR&sub1;, -C(R&sub1;)&sub2;-O-, -C(R&sub1;)&sub2;-S- oder -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1; ist;
  • R&sub1; unabhängig H oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sub2; optional ist und als niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, Fluor-substituiertes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert ist;
  • m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist;
  • n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist;
  • o eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist;
  • R&sub3; Wasserstoff, ein niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist;
  • R&sub4; (R&sub5;)p-Phenyl, (R&sub5;)p-Naphthyl oder (R&sub5;)p-Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 5-gliedrig oder 6-gliedrig ist und 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, S und N besteht;
  • p eine ganze Zahl mit den Werten 0-5 ist;
  • R&sub5; optional ist und unabhängig als F, Cl, Br, I, NO&sub2;, N(R&sub8;)&sub2;, N(R&sub8;)COR&sub8;, NR&sub8;CON(R&sub8;)&sub2;, OH, OCOR&sub8;, OR&sub8;, CN, COOH, COOR&sub8;, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, oder eine (Trialkyl)silyl oder (Trialkyl)silyloxy-Gruppe ist, wobei die Alkylgruppen unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
  • Y eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, die aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl ausgewählt ist, wobei Phenyl-, Naphthyl- und Heteroaryl-Gruppen optional mit einer oder zwei R&sub2;- Gruppen substituiert sind, oder Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r ist;
  • r eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist;
  • A (CH&sub2;)q ist, wobei q 0-5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist, unter dem Vorbehalt, daß, wenn Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r ist, dann A (CH&sub2;)q ist und q 0 ist;
  • B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR&sub7;, CR&sub7;(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CH&sub7;OR&sub1;&sub3;O oder Si(C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl)&sub3;, wobei R&sub7; eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R&sub8; eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R&sub8; Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub1; niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; niederes Alkyl ist und R&sub1;&sub3; zweiwertiges Alkylradikal von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Gemäß einem zweiten Grundgedanken betrifft diese Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von hautbezogenen Erkrankungen, einschließlich ohne Einschränkung, actinischen Keratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nicht entzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosen und anderer Keratinisierungs- und hyperproliferativer Störungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darrier-Krankheit, Lichen Planus, Vorbeugung und Umkehrung einer Glucocorticoid-Schädigung (Steroid- Atrophie), als topisches antimikrobielles Mittel, als Haut-Anti- Pigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und einer Lichtschädigung der Haut. Die Verbindungen sind ebenfalls zur Vorbeugung und Behandlung canzeröser und präcanzeröser Zustände, einschließlich canzeröser und präcanceröser Leiden, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Erkrankungen wie beispielsweise Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, der Cervix, des Uterus, des Colon, der Blase, der Ösophagus, des Magens, der Lunge, der Larynx, der Mundhöhle, des Blut- und lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomas der Schleimhaut-Membranen und bei der Behandlung von Kaposi's Sarkom brauchbar. Zusätzlich können die vorliegenden Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Auges einschließlich ohne Beschränkung, proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenem Auge und anderen Corneopathien ebenso wie bei der Behandlung und Vorbeugung verschiedener cardiovasculärer Erkrankungen, einschließlich, ohne Beschränkung, Erkrankungen, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wie beispielsweise Dyslipidämien, Vorbeugung einer Post-Angioplastie-Restinosis und als Mittel zur Erhöhung des Spiegels zirkulierenden Gewebs-Plasminogen-Activators (TPA) verwendet werden. Andere Verwendungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Vorbeugung und Behandlung von Zuständen und Erkrankungen ein, die mit menschlichem Papilloma- Virus (HPV) einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedenen entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise Lungenfibrose, Ileitis, Colitis und Morbus Krohn, neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Schlaganfall, nicht geeigneter Hypophysen-Funktion, einschließlich ungenügender Produktion von Wachstumshormon, Modulation der Apoptosis bzw. des Zelltodes, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Hemmung der T-Zell-aktivierten Apoptose, Wiederherstellung des Haarwachstums, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie beispielsweise MinoxidilR, Erkrankungen, die mit dem Immunsystem verbunden sind, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindungen als immunsuppressive Mittel und Immunstimulanzien, der Modulation einer Organtransplantations-Abstoßung und die Erleichterung der Wundheilung, einschließlich der Modulation der Chelosis, verbunden sind.
  • Alternativ sind diejenigen Verbindungen der Erfindung, die als Antagonisten oder inverse Agonisten eines oder mehrerer Retinoid-Rezeptor-Subtypen fungieren, zur Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen der Retinoide brauchbar, die zur Behandlung oder Vorbeugung bestimmter Erkrankungen oder Zustände verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Retinoid-Antagonisten und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung mit Retinoiden gemeinsam verabreicht werden. Die Retinoid-Antagonisten- und inversen Agonisten-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bei der Behandlung der akuten oder chronischen Toxizität brauchbar, die sich aus einer Überdosis oder einer Vergiftung durch Retinoid-Arzneistoffe oder Vitamin A ergeben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen bzw. verträglichen Trägerstoff umfaßt, wobei die Zubereitung zur Verabreichung an ein Säugetier, einschließlich einen Menschen, angepaßt ist, so daß die Zustände, die oben als durch Retinoide behandelbar beschrieben wurden, behandelt oder gelindert werden, so daß sie mit Retinoiden zur Eliminierung oder Reduzierung von Nebenwirkungen von Retinoiden oder zur Behandlung einer Retinoid- oder Vitamin A-Überdosis oder -Vergiftung gemeinsam verabreicht werden.
    • Biologische Aktivität, Verabreichungsarten Assay einer Retinoid-artigen oder Retinoid-Antagonisten- und inversen Agonisten-artigen biologischen Aktivität
  • Eine klassische Messung der Retinsäureaktivität schließt die Messung der Wirkungen der Retinsäure auf Ornithindecarboxylase ein. Die Originalarbeit bzgl. der Korrelation zwischen der Retinsäure und der Abnahme der Zellproliferation wurde durch Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2.196-2.201 durchgeführt. Diese Entgegenhaltung offenbart, daß die Ornithindecarboxylase (ODC)-Aktivität der Polyamin-Biosynthese vorausgehend zunahm. Es wurde an anderer Stelle etabliert, daß Zunahmen der Polyamin- Synthese mit der Zellproliferation korreliert oder assoziiert werden können. Somit könnte die Zellhyperproliferation moduliert werden, wenn die ODC-Aktivität gehemmt wird. Obwohl alle Fälle für ODC-Aktivitätszunahmen unbekannt sind, ist bekannt, daß 12- O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) die ODC Aktivität induziert. Die Retinsäure hemmt diese Induktion der ODC-Aktivität durch TPA. Ein Assay, der im wesentlichen dem in Cancer Research: 1.662-1.670, 1975 beschriebenen Verfahren folgt, kann dazu verwendet werden, die Hemmung der TPA-Induktion von ODC durch erfindungsgemäße Verbindungen zu demonstrieren. "IC&sub6;&sub0;" ist diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 60%ige Hemmung im ODC-Assay verursacht. Analog ist beispielsweise "IC&sub8;&sub0;" diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 80%ige Hemmung im ODC-Assay verursacht.
  • Andere nachstehend beschriebene Assays messen das Vermögen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, verschiedene Retinoid- Rezeptor-Subtypen zu binden und/oder diese zu aktivieren. Wenn in diesen Assays eine Verbindung an einen vorgegebenen Rezeptortyp bindet und die Transkription eines Reportergens durch diesen Subtyp aktiviert, dann wird die Verbindung als ein Agonist dieses Rezeptor-Subtyps betrachtet. Im Gegensatz hierzu wird eine Verbindung als Antagonist eines vorgegebenen Rezeptortyps betrachtet, wenn in den unten beschriebenen Co-Transfektions- Assays die Verbindung keine signifikante Transkriptions- Aktivierung des Rezeptor-regulierten Reportergens verursacht, sondern nichts desto trotz an den Rezeptor mit einem Kd-Wert von weniger als ungefähr 1 micromolar bindet. In den unten beschriebenen Assays kann das Vermögen der Verbindungen, an RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ und RXRτ-Rezeptoren zu binden und die Fähigkeit oder Unfähigkeit der Verbindungen, die Transkription eines Reportergenes durch diese Rezeptor-Subtypen zu aktivieren, getestet werden.
  • Insbesondere ist Chimär-Rezeptor-Transaktivations-Assay, der in den RARα, RARβ, RARγ, RXRα-Rezeptor-Subtypen auf eine Agonistenartige Aktivität testet und der auf der Arbeit basiert, die von Feigner P. L. und Holm. M. (1989) Focus, 112 veröffentlicht wurde, ausführlich im US-Patent Nr. 5 455 265 beschrieben, deren Beschreibung hierdurch ausdrücklich durch Bezugnahme mit aufgenommen ist.
  • Ein Holo-Rezeptor-Transaktivations-Assay und ein Liganden- Bindungs-Assay, die die Antagonisten/Agonisten-artige Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen messen oder deren Vermögen, jeweils an die mehreren Retinoid-Rezeptor-Subtypen zu binden, sind in der veröffentlichen PCT-Anmeldung Nr. WO93/11755 (insbesondere auf Seiten 30-33 und 37-41), veröffentlicht am 24. Juni 1993, beschrieben, deren Beschreibung ebenfalls durch diese Bezugnahme hierin mit aufgenommen ist. Eine Beschreibung des Holo- Rezeptor-Transaktivations- bzw. Transaktivierungsassays ist ebenfalls unten angegeben.
    • Holo-Rezeptor-Transaktivierungs-Assay
  • CV1-Zellen (5.000 Zellen/Vertiefung bzw. Well) wurden mit einem RAR-Reporter-Plasmid MTV-TREp-LUC (50 ng) zusammen mit einem der RAR-Expressionsvektoren (10 ng) in einem automatisierten 96- Vertiefungs- bzw. Well-Format durch das Kalziumphosphat- Verfahren von Heyman et al. Cell 68, 397-406 (1992) transfiziert. Für RXRα und RXRγ-Transaktivierungs-Assays wurde ein RXK- responsives Reporterplasmid CRBPII-tk-LUC (50 ng) zusammen mit den geeigneten RXR-Expressionsvektoren (10 ng) im wesentlichen wie von Heyman et al. oben beschrieben und Allegretto et al. J. Biol. Chem. 268, 26.625-26.633 beschrieben verwendet. Für RXRβ- Transaktivierungs-Assays wurde ein RXR-responsives Reporterplasmid CPRE-tk-LUC (50 mg) zusammen mit RXRβ-Expressionsvektor (10 mg) wie oben beschrieben verwendet. Diese Reporter enthalten DRI-Elemente von menschlichem CRBPII und bestimmten DRI- Elementen jeweils vom Promotor (siehe Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Seiten 319-349, Raven Press Ltd., New York und Heyman et al., oben erwähnt) (1, 8). Ein β-Galactosidase (50 ng) Expressionsvektor wurde als innere Kontrolle bei den Transfektionen verwendet, um Variationen in der Transfektions-Leistungsfähigkeit zu normalisieren. Die Zellen wurden dreifach 6 Stunden lang transfiziert, gefolgt von einer Inkubation mit Retinoiden für 36 Stunden, und die Extrakte wurden auf ihre Luciferase und β-Galactosidase-Aktivitäten untersucht. Das ausführliche experimentelle Verfahren für Holo- Rezeptor-Transaktivierungen wurde in Heyman et al., siehe oben, und Allegretto et al., oben erwähnt, beschrieben. Die in diesem Assay erzielten Ergebnisse werden in EC&sub5;&sub0;-Zahlen ausgedrückt, genauso wie im Chimär-Rezeptor-Transaktivierungs-Assay. Heyman et al., Cell 68, 397-406, Allegretto et. al. J. Biol. Chem. 268, 26.625-26.633 und Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Seiten 319-349, Raven Press Ltd., New York werden ausdrücklich durch diese Bezugnahme hierin mit aufgenommen. Die Ergebnisse des Liganden-Bindungs-Assays werden in Kd-Zahlen ausgedrückt. (Siehe Cheng et al. Biochemical Pharmacology Band 22, Seiten 3.099-3.108, ausdrücklich hierin durch Bezugnahme mit aufgenommen).
  • Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse des Liganden-Bindungs-Assays für bestimmte beispielhafte Verbindungen der Erfindung für die Rezeptor-Subtypen in der RAR-Gruppe. Tabelle 1
  • Inverse Agonisten sind Liganden, die zur Hemmung der grundlegenden Rezeptor-Aktivität von nicht mit Liganden versehenen Rezeptoren in der Lage sind. Kürzlich wurde gezeigt, daß Retinsäure- Rezeptoren (RARs) auf inverse Retinoid-Agonisten in der Regulation der grundlegenden Gen-Transkriptions-Aktivität responsiv sind. Darüber hinaus sind die biologischen Wirkungen, die mit inversen Retinoid-Agonisten verbunden sind, von denjenigen der Retinoid-Agonisten oder Antagonisten verschieden. Beispielsweise verursachen inverse RAR-Agonisten, jedoch nicht neutrale RAR- Antagonisten eine Dosis-abhängige Hemmung des Proteins MRP-8 in kultivierten menschlichen Keratinocyten, die mit Serum differenziert wurden. MRP-8 ist ein spezifischer Marker der Zelldifferenzierung, der ebenfalls in psoriatischer Epidermis in hohem Maße exprimiert wird, der jedoch in normaler menschlicher Haut nicht nachweisbar ist. Somit mögen inverse Retinoid-Agonisten einen einzigartigen Weg der Behandlung von Krankheiten, wie beispielsweise der Psoriasis, eröffnen.
  • Die Aktivität der inversen Retinoid-Agonisten kann durch das Verfahren von Klein et al. J. Biol. Chem. 271, 22.692-22.696 (1996) getestet werden, das durch diese Bezugnahme hierin ausdrücklich mit aufgenommen ist.
  • In diesem Assay sind inverse Retinoid-Agonisten dazu in der Lage, die grundlegende Aktivität eines chimären RARγ-VP-16- Rezeptors zu unterdrücken, bei dem die konstitutiv aktive Domäne des Herpes Simplex-Virus (HSV) VP-16 an den N-Terminus von RARγ fusioniert wird. CV1-Zellen werden mit RARγ-VP-16 cotransfiziert, einem chimären ER-RXRα-Rezeptor und einem chimären ERE-tk-Luc- Rezeptor-Gen, um ein grundlegendes Niveau einer Luciferase- Aktivität zu erzeugen, wie es durch Nagpal et al. EMBO J. 12, 2.349-2.360 (1933) gezeigt wurde, was ausdrücklich hierin durch Bezugnahme mit aufgenommen ist. Inverse Retinoid-Agonisten sind dazu in der Lage, die grundlegende Luciferase-Aktivität in diesen Zellen in einer Dosis-abhängigen Art und Weise zu hemmen und die IC50s werden gemessen. Bei diesem Assay wies Verbindung 2 einen IC&sub5;&sub0; von 1,0 nM auf.
    • Verabreichungswege
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können systemisch oder atopisch verabreicht werden, abhängig von solchen Betrachtungen wie dem behandelten Zustand, dem Bedarf für eine ortsspezifische Behandlung, der Menge des Arzneistoffs, die verabreicht wird und zahlreichen anderen Erwägungen.
  • Bei der Behandlung von Dermatosen wird es im allgemeinen bevorzugt, den Arzneistoff topisch zu verabreichen, obwohl in bestimmten Fällen, wie beispielsweise der Behandlung einer ernsthaften zystischen Akne oder Psoriasis eine orale Verabreichung angewendet werden kann. Jede übliche topische Zubereitung wie beispielsweise eine Lösung, Suspension, Gel, Salbe oder Creme oder dergleichen können verwendet werden. Die Herstellung derartiger topischer Zubereitungen sind auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen gut beschrieben worden, wie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Zur topischen Verabreichung können diese Verbindungen als Pulver bzw. Puder oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform. Wenn der Arzneistoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dergleichen oder als Sirup oder Elixier, das zur Verabreichung geeignet ist, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung kann die Verbindung als eine Lösung oder Suspension hergestellt werden, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist. In bestimmten Fällen mag es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu verabreichen. In bestimmten Fällen mag es nützlich sein, diese Verbindung in Suppositorien-Form oder als Zubereitung mit verlängerter Freisetzung zur Ablagerung unter der Haut oder als intramuskuläre Injektion zu formulieren.
  • Weitere Medikamente können einer derartigen topischen Zubereitung für sekundäre Zwecke wie beispielsweise der Behandlung der Hauttrockenheit; der Bereitstellung eines Schutzes gegen Licht; anderen Medikationen zur Behandlung von Dermatosen; Medikamenten zur Behandlung einer Infektion, zur Reduktion einer Reizung, Entzündung und dergleichen zugesetzt werden.
  • Die Behandlung von Dermatosen oder irgendwelcher anderen Indikationen, von denen bekannt ist oder entdeckt wird, daß sie gegenüber einer Behandlung durch Retinsäure-artige Verbindungen empfindlich sind, wird durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine therapeutische Konzentration ist diejenige Konzentration, die eine Reduktion des speziellen Zustands bzw. Leidens bewirkt oder dessen Ausbreitung verlangsamt. In bestimmten Fällen kann die Verbindung potentiell in einer prophylaktischen Weise zur Verhinderung des Ausbrechens eines speziellen Zustandes verwendet werden.
  • Eine brauchbare therapeutische oder prophylaktische Konzentration wird von Leiden zu Leiden variieren und kann in bestimmten Fällen mit dem Schweregrad des Leidens, das behandelt wird und der Empfindlichkeit bzw. Empfänglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung variieren. Demgemäß wird nicht eine einzige Konzentration gleichförmig und in gleicher Weise nützlich sein, sondern wird eine Modifikation erfordern, abhängig von den Besonderheiten der Erkrankung, die behandelt wird. Derartige Konzentrationen können durch ein Routineexperiment herausbekommen werden. Es wird jedoch vorweggenommen, daß bei der Behandlung von beispielsweise Akne oder ähnlichen Dermatosen eine Zubereitung zwischen 0,01 und 1,0 mg pro ml Zubereitung enthalten wird und dies eine therapeutisch wirksame Konzentration für die gesamte Anwendung darstellt. Bei systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag erwarteterweise ein wirksames therapeutisches Ergebnis bei der Behandlung vieler Erkrankungen nach sich ziehen, für die diese Verbindungen brauchbar sind.
  • Die Teil- oder Pan-Retinoid-Antagonisten- und/oder inversen Retinoid-Agonisten-Verbindungen der Erfindung können, wenn aus ihrer Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Eigenschaft ein Vorteil gezogen werden soll, Säugetieren, einschließlich Menschen, mit Retinoid-Agonisten gemeinsam verabreicht werden und können mittels einer pharmakologischen Selektivität oder ortsspezifischen Abgabe im wesentlichen die unerwünschten Wirkungen bestimmter Retinoid-Agonisten vermeiden. Die Antagonisten und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung können ebenfalls dazu verwendet werden, eine akute oder chronische Vitamin A-Überdosis zu behandeln, die sich entweder aus einer exzessiven Einnahme von Vitamin A-Ergänzungsmitteln oder aus der Aufnahme von Leber bestimmter Fische oder Tiere ergibt, die hohe Spiegel an Vitamin A enthalten. Noch weiter können die Antagonisten und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung ebenfalls dazu verwendet werden, eine akute oder chronische Toxizität zu behandeln, die durch Retinoid-Arzneistoffe verursacht wurde. Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß die bei Hyper- Vitaminosis-A-Syndrom beobachteten Toxizitäten (Kopfschmerzen, Hautabschälen, Knochen-Toxizität, Dyslipidämien) den mit anderen Retinoiden beobachteten Toxizitäten ähnlich oder identisch sind, was eine gemeinsame biologische Ursache nahelegt, die die RAR- Aktivierung ist. Weil die Antagonisten- oder inversen Agonisten- Verbindungen der vorliegenden Erfindung die RAR-Aktivierung blockieren oder reduzieren, sind sie zur Behandlung der vorhergehenden Toxizitäten geeignet.
  • In allgemeinen Worten können die Antagonisten und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der vorliegenden Erfindung für therapeutische Anwendungen in Säugetieren enteral oder topisch als ein Antidot zu Vitamin A oder ein Antidot für eine Retinoid- Toxizität verabreicht werden, die sich aus einer Überdosis oder verlängerten Exposition ergab, nachdem die Aufnahme des verursachenden Faktors (Vitamin A, Vitamin-A-Vorläufer oder anderes Retinoid) unterbrochen wurde. Alternativ werden die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Retinoid-Arzneistoffen in Situationen gemeinsam verabreicht, in denen das Retinoid einen therapeutischen Vorteil bereitstellt und bei denen die gemeinsam verabreichte Antagonisten- und/oder inverse Agonisten-Verbindung eine oder mehrere unerwünschte Nebenwirkungen des Retinoids mindert oder eliminiert. Für diese Art einer Verabreichung können die Antagonisten und/oder inverse Agonisten-Verbindung in einer ortsspezifischen Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise als topisch aufgebrachte Creme oder Lotion, wohingegen das gemeinsam verabreichte Retinoid enteral verabreicht werden kann. Für therapeutische Anwendungen werden die erfindungsgemäßen Antagonisten- Verbindungen, wie die Retinoid-Agonisten-Verbindungen, in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingeschlossen, wie beispielsweise Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben, Gels, Salben, Lotionen, und dergleichen, unter Verwendung derartiger pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoffe und Hilfsmittel, die per se in der Technik wohl bekannt sind. Zur topischen Verabreichung können die Antagonisten und/oder inversen Agonisten- Verbindungen der Erfindung als ein Pulver oder Spray, insbesondere in Aerosol-Form verabreicht werden. Wenn der Arzneistoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dergleichen oder als Sirup oder als Elixier, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet, die zur Verabreichung durch Injektion in der Lage ist. Es kann in bestimmten Fällen nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. Es kann in bestimmten Fällen nützlich sein, diese Verbindungen in Suppositorien-Form oder als Zubereitung mit verlängerter Freisetzung zur Ablagerung unter der Haut oder als intramuskuläre Injektion zuzubereiten.
  • Die Antagonisten und/oder inversen Agonisten-Verbindungen werden, wie die Retinoid-Agonisten der Erfindung, in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht werden. Eine therapeutische Konzentration ist diejenige Konzentration, die eine Reduktion des speziellen Zustands bewirkt oder dessen Ausbreitung verlangsamt. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Blockierung einer Retinoid-induzierten Toxizität oder von Nebenwirkungen gemeinsam verabreicht werden, werden die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung in einer prophylaktischen Art und Weise verwendet, um den Ausbruch eines speziellen Zustandes, wie beispielsweise einer Hautreizung, zu verhindern.
  • Eine brauchbare therapeutische oder prophylaktische Konzentration wird von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit dem Schweregrad des zu behandelnden Leidens und der Empfänglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung variieren. Demgemäß ist nicht nur eine einzige Konzentration einheitlich anwendbar, sondern wird abhängig von den Besonderheiten der chronischen oder der akuten Retinoid-Toxizität oder dem verwandten Zustand, der behandelt wird, eine Modifikation erfordern, Derartige Konzentrationen können durch Routineexperimente festgelegt werden. Es wird jedoch angenommen, daß eine Zubereitung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg der wirksamen Verbindung pro ml Zubereitung enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration für die gesamte Anwendung darstellen wird. Bei systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag als eine wirksame therapeutische Dosis angenommen.
    • Allgemeine Ausführungsformen und Synthesemethodologie Definitionen
  • Der Betriff Alkyl betrifft und deckt jede und alle Gruppen ab, die als normale bzw. unverzweigte Alkyl-, verzweigtkettige Alkyl- und Cycloalkyl-Gruppen bekannt sind. Der Begriff Alkenyl betrifft und deckt ab normale bzw. unverzweigte Alkenyl-, verzweigtkettige Alkenyl- und Cycloalkenyl-Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen. In ähnlicher Weise betrifft und deckt ab der Begriff Alkinyl normales bzw. unverzweigtes Alkinyl und verzweigtkettige Alkinyl-Gruppen mit einer oder mehreren Dreifach-Bindungen.
  • Niederes Alkyl bedeutet die oben definierte breite Definition von Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Falle von normalem niederem Alkyl und ist anwendbar auf 3 bis 6 Kohlenstoffatome für niedere verzweigtkettige oder Cycloalkyl-Gruppen. Niederes Alkinyl ist in ähnlicher Weise als 2 bis 6 Kohlenstoffatome für normale niedere Alkenyl-Gruppen aufweisend definiert und für 3 bis 6 Kohlenstoffatome für verzweigtkettige und niedere Cycloalkenyl-Gruppen. Niederes Alkinyl ist in ähnlicher Weise ebenfalls als 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisend für normale niedere Alkinyl-Gruppen definiert und als für verzweigtkettige niedere Alkinyl-Gruppen 4 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisend definiert.
  • Der Begriff "Ester" wie hierin verwendet, betrifft und deckt ab jede Verbindung, die in die Definition dieses Begriffes fällt, wie sie klassischer Weise in der organischen Chemie verwendet wird. Er schließt organische und anorganische Ester ein. Wenn B von Formel 1 -COOH ist, deckt dieser Begriff die aus der Behandlung dieser Funktion bzw. funktionellen Gruppe mit Alkoholen oder Thiolen, vorzugsweise mit aliphatischen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gewonnenen Produkte ab. Wenn der Ester aus Verbindungen abgeleitet ist, bei denen B -CH&sub2;OH ist, deckt dieser Begriff Verbindungen ab, die aus organischen Säuren abgeleitet sind, die zur Bildung von Estern in der Lage sind, einschließlich von Säuren auf Phosphor-Basis und Schwefel-Basis oder Verbindungen der Formel -CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, wobei R&sub1;&sub1; irgendeine substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, heteroaromatische oder aliphatische aromatische Gruppe ist, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen in den aliphatischen Anteilen.
  • Soweit in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben ist, werden bevorzugte Ester aus den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder aus den zyklischen oder gesättigten aliphatischen zyklischen Alkoholen und Säuren von 5-10 Kohlenstoffatomen gewonnen. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind diejenigen, die aus niederen Alkyl-Säuren und Alkoholen abgeleitet sind. Ebenfalls bevorzugt sind die Phenyl- und niederen Alkylphenyl-Ester.
  • Die Amide weisen die Bedeutung auf, die diesem Begriff klassischer Weise in der organischen Chemie zugeordnet wird. In diesem Fall schließt er die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und di-substituierten Amide ein. Soweit nichts anderes in dieser Anmeldung angeben ist, sind bevorzugte Amide die mono- und di-substituierten Amide, die aus den gesättigten aliphatischen Radikalen von 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatischzyklischen Radikalen von 5-10 Kohlenstoffatomen gewonnen werden. Besonders bevorzugte Amide sind diejenigen, die aus substituierten und unsubstituierten niederen Alkylaminen abgeleitet sind. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und di-substituierte Amide, die aus den substituierten und unsubstituierten Phenyl- oder niederen Alkylphenylaminen gewonnen werden. Unsubstituierte Amide sind ebenfalls bevorzugt.
  • Acetale und Ketale schließen die Radikale der Formel -CK ein, wobei K (-OR&sub2;&submin;) ist. Hier ist R niederes Alkyl. K kann ebenfalls -OR&sub7;O- sein, wobei R&sub7; ein niederes Alkyl von 2-5 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigtkettig ist.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables bzw. verträgliches Salz kann aus jeder Verbindung in dieser Erfindung hergestellt werden, das eine Funktionalität bzw. eine funktionelle Gruppe aufweist, die zur Bildung eines Salzes in der Lage ist, beispielsweise einer sauren Funktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist jedes Salz, das die Aktivität der Mutter bzw. Stammverbindung beibehält und keine schädlichen oder abträglichen Wirkungen auf den Patienten ausübt, dem es verabreicht wird und in dem Kontext, in dem es verabreicht wird.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen oder anorganischen Basen gewonnen werden. Das Salz kann ein ein- oder zweiwertiges Ion sein. Insbesondere sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium interessant. Organische Salze können mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalzen, wie beispielsweise Mono-, Di- und Tri-Alkylaminen oder Ethanolaminen hergestellt werden. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch ist, daß er zur Bildung von sauren Additionssalzen bzw. Säureadditionssalzen bzw. Säureanlagerungssalzen in der Lage ist, kann derartiges mit allen anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Irgend eine einer Vielzahl einfacher organischer Säuren wie beispielsweise Mono-, Di- oder Tri-Säuren können ebenfalls verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Trans und Cis (E und Z) Isomere aufweisen. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und können deswegen in enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle derartigen Isomere per se abdecken, ebenso wie Gemische von Cis und Trans-Isomeren, Gemische von Diastereomeren und razemische Gemische von Enantiomeren (optische Isomere). Wenn in der vorliegenden Anmeldung keine spezielle Erwähnung der Konfiguration (cis, trans, oder R oder S) einer Verbindung (oder eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms) gemacht wird, dann ist ein Gemisch derartiger Isomere oder jedes der Isomere gemeint. In einer ähnlichen Weise sollen, wenn in den chemischen Strukturformeln dieser Anmeldung eine gerade Linie, die eine Valenz-Bindung repräsentiert, zu einem asymmetrischen Kohlenstoffatom gezogen wird, dann die Isomere sowohl der R als auch der S- Konfiguration ebenso wie deren Gemische gemeint sein.
  • Das Bezifferungs- bzw. Nummerierungssystem, das bei der Benennung der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ebenso wie die Zwischenverbindungen, die auf den Synthesewegen verwendet werden, die zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung führen, wird nachstehend für 3,4-Dihydroanthracen, Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo[1,2- g]-1,2-dihydrochinolin und für 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-bromo- 1(2H)-naphthalenon dargestellt.
  • In allgemeinen Worten werden die 3,4-Dihydroanthracen- Verbindungen der Erfindung in Syntheseschritten hergestellt, die üblicherweise zuerst die mehrstufige Zubereitung eines 3,4- Dihydronaphthalen-Derivates einschließen, das bereits die erwünschten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;-Substituenten und eine Aldehyd- Funktion in der 6 oder 7-Position des 3,4-Dihydronaphthalen- Ringes einschließt. Für die Herstellung von Benzo[1,2-g]-Chrom- 3-en, Benzo[1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2- dihydrochinolin-Derivaten der Erfindung schließt das erste (üblicherweise mehrstufige) Verfahren die Herstellung eines Chrom- 3-ens, Thiochrom-3-ens oder 1,2-Dihydrochinolin-Derivates ein, das bereits die erwünschten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;-Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen und eine Aldehyd-Funktion in der 6 oder 7-Position des Chrom-3-en, Thiochrom-3-en oder 1,2- Dihydrochinolin-Ringes einschließt. Das Aldehyd wird dann in einer Horner Emmons- oder Wittig- oder dergleichen Reaktion mit einem Aryl- oder Heteroarylphosphonat umgesetzt, das eine zur Zyklisierung mit der carbozyklischen aromatischen Gruppe des 3,4-Dihydronaphthalen, Chrom-3-en, Thiochrom-3-en oder 1,2- Dihydrochinolin-Zwischenproduktes fähige Seitenkette trägt. Die letztere Zyklisierung bzw., Ringbildungsreaktion bildet den "C- Ring" der 3,4-Dihydroanthracen, Benz[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo[1,2-]-1,2-Dihydrochinolin- Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Einzelheiten der oben dargelegten generalisierten Syntheseschemen sind nachstehend in Verbindung mit der Beschreibung der speziellen Ausführungsformen und der speziellen Beispiele bereitgestellt.
  • Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung verwendete Synthesemethodologie kann ebenfalls Transformationen der als -A-B in Formel 1 bezeichneten Gruppen einschließen. In allgemeinen Worten schließen diese Transformationen bzw. Umwandlungs- Reaktionen Umwandlungen ein, die innerhalb der Fähigkeiten des praktizierenden organischen Chemikers liegen. In dieser Hinsicht werden die nachfolgenden wohl bekannten und veröffentlichten allgemeinen Prinzipien und Synthesemethodologien kurz beschrieben.
  • Karbonsäuren werden typischerweise durch Rückflußkühlung der Säure in einer Lösung des geeigneten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators wie beispielsweise Salzsäure oder Thionylchlorid verestert. Alternativ kann die Karbonsäure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) kondensiert werden. Der Ester wird gewonnen und durch herkömmliche Mittel gereinigt. Acetale und Ketale werden einfach durch dieses in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, Seite 810 beschriebene Verfahren hergestellt. Alkohole, Aldehyde und Ketone können durch jeweils Bildung von Ethern und Estern, Acetalen oder Ketalen durch bekannte Verfahren wie beispielsweise den bei McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 und Protecting Groups, Hrsg. Greene, John Wiley & Sons, 1981 beschriebenen Verfahren geschützt werden.
  • Um den Wert von q in den Verbindungen der Erfindung (oder deren Vorläufern) zu erhöhen, bevor die Kopplung oder Verbindung in einer Horner Emmons- oder dergleichen Reaktion mit dem Aldehyd an 3,4-Dihydronaphthalen, Chrom-3-en, Thiochroman-3-en oder 1,2- Dihydrochinolin-Ring beeinträchtigt wird (wobei derartige Verbindungen nicht aus kommerzieller Quelle erhältlich sind), werden aromatische oder heteroaromatische Karbonsäuren einer Homologisierung durch aufeinander folgende Behandlung unter Arndt- Eistert-Bedingungen oder anderen Homologisierungs-Verfahren unterworfen. Alternativ können Derivate, die nicht Karbonsäuren sind, ebenfalls durch geeignete Verfahren homologisiert werden. Die homologisierten Säuren können dann durch allgemeine Verfahren, die in den vorhergehenden Abschnitten dargelegt wurden verestert und für die Horner Emmons- oder Wittig-Reaktion in geeignete Phosphonate oder Phosphonium-Salze umgewandelt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen, wie in Formel 1 dargelegt (oder deren Vorläufer), bei denen A eine Alkenyl-Gruppe mit ein oder mehreren Doppelbindungen ist, können beispielsweise durch Syntheseschemen hergestellt werden, die dem praktizierenden organischen Chemiker wohl bekannt sind; beispielsweise durch Wittig- oder dergleichen Reaktionen oder durch Einführung einer Doppelbindung durch Eliminierung von Halogen aus einer Alpha-Halo- Arylalkyl-Carbonsäure, Ester oder wie Carboxaldehyd. Erfindungsgemäße Verbindungen oder Vorläufer hiervon, bei denen die A- Gruppe eine Dreifach(Acetylen)-bindung aufweisen, können durch Reaktion eines entsprechenden aromatischen Methylketons mit einer starken Base wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Reaktion mit Diethylchlorphosphat und anschließendem Zusatz von Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden.
  • Die aus erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnenen Säuren und Salze sind aus den entsprechenden Estern leicht zu gewinnen. Eine basische Verseifung mit einer Alkalimetall-Base wird die Säure ergeben. Beispielsweise kann ein Ester der Erfindung in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkanol, vorzugsweise unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur mit einem ungefähr dreifachen molaren Überschuß einer Base, beispielsweise, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid gelöst werden. Die Lösung wird für eine ausgedehnte Zeitspanne, zwischen 15 und 20 Stunden, gerührt, gekühlt, angesäuert und das Hydrolysat wie herkömmliche Mittel gewonnen.
  • Das Amid kann durch alle geeigneten Amidierungsmittel gebildet werden, die in der Technik aus den entsprechenden Estern und Karbonsäuren bekannt sind. Ein Weg, derartige Verbindungen herzustellen, ist es, eine Säure zu einem Säurechlorid umzuwandeln und dann diese Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem geeigneten Amin zu behandeln. Beispielsweise wird der Ester mit einer alkoholischen Basen-Lösung wie beispielsweise ethanolischer KOH (in ungefähr 10% molarem Überschuß) bei Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rest in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether aufgenommen, mit einem Dialkylformamid behandelt und darauf mit einem zehnfachen Überschuß an Oxalylchlorid. Dies wird insgesamt bei einer moderat reduzierten Temperatur zwischen ungefähr -10 und +10ºC bewirkt. Die letzte erwähnte Lösung wird dann bei der reduzierten Temperatur 1-4 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittelentfernung stellt einen Rest bereit, der in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol aufgenommen und bei ungefähr 0ºC gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Das sich ergebende Gemisch wird bei einer reduzierten Temperatur 1-4 Stunden lang gerührt. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel wieder gewonnen.
  • Alkohole werden durch Umwandeln der entsprechenden Säuren zum Säurechlorid mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company), darauf Reduzieren des Säurechlorids mit Natriumborhydrid (March, Ibid, Seite 1.124), hergestellt, was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei reduzierten Temperaturen reduziert werden. Ein Alkylieren dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Williamson Reaktions-Bedingungen (March, s.o, Seite 357) liefert die entsprechenden Ether. Die Alkohole können zu Estern umgewandelt werden, indem diese mit geeigneten Säuren in Gegenwart eines sauren Katalysators oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin umgesetzt werden.
  • Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen hergestellt werden, indem milde Oxidationsmittel wie beispielsweise Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1.651) verwendet werden.
  • Ketone können aus einem geeigneten Aldehyd durch Behandlung des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagenz oder einem ähnlichen Reagenz gefolgt von einer Oxidation hergestellt werden.
  • Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch das in March, ebenda, Seite 810 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Erfindung oder deren Vorläufer, bei denen B H ist, können aus den entsprechenden halogenierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen hergestellt werden, bei denen vorzugsweise das Halogen I ist.
    • Spezielle Ausführungsformen
  • Bezüglich des Symbols Y in Formel 1 sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, bei denen Y Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Y Phenyl ist. Soweit es Substituenten am Y (Phenyl) und Y (Pyridyl-Gruppen) angeht, werden Verbindungen bevorzugt, bei denen die Phenyl-Gruppe 1,4 (para) substituiert ist, und bei denen der Pyridin-Ring 2,5 substituiert ist. (Eine Substitution in 2,5-Positionen, in der "Pyridin" Nomenklatur entspricht einer Substitution in der 6-Position in der "Nikotinsäure" Nomenklatur). Bei den gegenwärtig bevorzugten Verbindungen der Erfindung existiert kein R&sub2;-Substituent an der Y-Gruppe.
  • Die A-B-Gruppe der bevorzugten Verbindungen ist (CH&sub2;)qCOOH oder (CH&sub2;)q-COOR&sub8;, wobei R&sub8; wie oben definiert ist. Noch mehr bevorzugt ist q Null und R&sub8; ist ein niederes Alkyl.
  • Die aromatischen carbozyklischen Anteile (B und C-Ringe) der 3,4-Dihydroanthracen-Komponente oder der Benzo[1,2-g]-chrom-3- en, Benzo [1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo [1,2-g]-1,2- dihydrochinolin-Komponente der Verbindungen der Erfindung (falls anwendbar) werden vorzugsweise nur durch die -Y(R&sub2;)m-A-B-Gruppe substituiert. In anderen Worten ist bei den bevorzugten Verbindungen kein R&sub2;-Substituent (ein anderer als Wasserstoff) am aromatischen carbozyklischen Anteil des kondensierten Ringsystems vorhanden. In ähnlicher Weise ist bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kein R&sub3;-Substituent (ein anderer als Wasserstoff) vorhanden.
  • Die in Formel 1 als X&sub1; bezeichnete Komponente ist vorzugsweis - C(R&sub1;)&sub2;-C(R&sub1;)&sub2;-, -C(R&sub1;)&sub2;-O-, -C(R&sub1;)&sub2;-S- oder -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1;- und R&sub1; und ist vorzugsweise H oder Methyl. Die -Y(R&sub2;)m-A-B-Gruppe ist vorzugsweise an der 8-Position des 3,4-Dihydroanthacen-Ringes und an der 7-Position des Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]- thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin-Ringes, falls anwendbar, angelagert bzw. gebunden.
  • Unter Bezugnahme auf den R&sub4;-Substituenten in den Verbindungen der Formel 1 werden Verbindungen bevorzugt, bei denen dieser Substituent Phenyl, R&sub5;-substituiertes Phenyl, Pyridyl, R&sub5;- substituiertes Pyridyl, Thienyl oder R&sub5;-substituiertes Thienyl ist. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, bei denen der R&sub4;- Substituent Phenyl, 4-Methylphenyl, 3-Pyridyl und insbesondere 6-Methyl-3-Pyridyl, 2-Thienyl und insbesondere 5-Methyl-2- Thienyl ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind nachstehend in Tabelle 2 unter Bezugnahme auf Formel 2 oder Formel 3, wie anwendbar, aufgelistet. Formel 2 Formel 3 Tabelle 2
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die oben unter dem Titel "Allgemeine Ausführungsformen und Synthese- Methodologie" beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die nachfolgenden chemischen Wege bzw. Reaktionswege repräsentieren die gegenwärtig bevorzugten Synthesewege zu bestimmten Klassen der Verbindungen der Erfindung und zu bestimmten speziellen beispielhaften Verbindungen. Es wird jedoch der Synthesechemiker leicht erkennen, daß die hier für diese speziellen Ausführungsformen dargelegten Zustände auf jede und alle der durch Formel 1 repräsentierten Verbindungen verallgemeinert werden können. Reaktionsschema 1
  • Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 1 ist ein Syntheseverfahren beschrieben, bei dem die erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt werden, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1, X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;-C(R&sub1;)&sub2; ist und die Y-Gruppe Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist. In anderen Worten beschreibt Reaktionsschema 1 ein Beispiel eines Syntheseweges zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die 3,4-Dihydroanthacen-Derivate sind. Das Reaktionsschema offenbart diesen Syntheseweg für die bevorzugten Beispiele, bei denen die Y-Gruppe an der 8-Position des 3,4-Dihydroanthracen- Ringes gebunden ist und die 4-Position trägt zwei (geminale) Methyl-Substituenten. Nichts desto trotz werden die Fachleute auf dem Gebiet leicht verstehen, daß die Syntheseschritte von Reaktionsschema 1 in einfacher Weise innerhalb des Wissens auf dem Gebiet modifiziert werden können, um andere 3,4- Dihydroanthracen-Verbindungen der Erfindung zu erzielen. Die Ausgangsmaterialien für den Syntheseweg von Reaktionsschema 1 sind 6 oder 7-Brom (oder ähnliche Halogen-) substituierte 1- (2H)-Naphthalenone. Insbesondere ist für den beispielhaften, in Reaktionsschema 1 dargestellten Syntheseweg, das Ausgangsmaterial 3,4-Dihydro-4,4,-Dimethyl-7-Brom-1(2H)-Naphtalenon (Verbindung A). Verbindung A kann gemäß der wissenschaftlichen chemischen (Johnson et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4.764-4.767) und Patentliteratur (US-Patent Nr. 5 543 534) gewonnen werden. Die Veröffentlichung von Johnson et al. und die Beschreibung von US- Patent Nr. 5 543 534 sind ausdrücklich durch diese Bezugnahme hierin mit aufgenommen. Ein weiteres Beispiel für das Ausgangsmaterial in Reaktionsschema 1 ist 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7- brom-1(2H)-naphthalenon. Die letztere Verbindung läßt 3,4- Dihydroanthracen-Verbindungen der Erfindung entstehen, wenn sie den in diesem Schema offenbarten Reaktionen unterworfen wird, wobei die Y-Gruppe an der 7-Position des 3,4-Dihydroanthracen- Ringes gebunden ist. 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-brom-1(2H)- naphthalenon kann auch in Übereinstimmung mit der chemischen wissenschaftlichen (Mathur et al., Tetrahedron, 41, 1.509-1.516 (1985)) und Patentliteratur (US-Patent Nr. 5 543 534) gewonnen werden.
  • Gemäß Reaktionsschema 1 wird 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom- 1(2H)-naphthalenon (Verbindung A) mit einem Grignard-Reagenz der Formel R&sub4;-Mg-X&sub2; umgesetzt, wobei R&sub4; eine Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe ist, wie sie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist, und X&sub2; ist Halogen, vorzugsweise Brom. Das Produkt der Grignard (oder einer analogen) Reaktion ist ein tertiärer Alkohol (im Reaktionsschema nicht dargestellt), der durch Behandlung mit einer Säure dehydriert bzw. dehydratisiert wird, um ein 1-Aryl oder 1- Heteroaryl-7-brom-3,4-dihydronaphthalen-Derivat von Formel 4 zu liefern. Ein Beispiel für ein Grignard-Reagenz, das bei der Synthese bevorzugter Verbindungen der Erfindung verwendet wird, ist das aus 4-Brom-toluol mit Magnesium gewonnene Reagenz. Ein alternatives Verfahren zur Gewinnung der 1-Aryl oder 1-Heteroaryl- 7-Brom-3,4-hydronaphthalen-Derivate von Formel 4 ist eine Reaktion zwischen einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid der Formel R&sub4;-X&sub2; (R&sub4; und X&sub2; sind wie vorstehend definiert, X&sub2; ist vorzugsweise Br) mit Verbindung A in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise n-Butyllithium. Ein geeignetes Reagenz dieser Reaktion ist beispielsweise 2-Methyl-5-brompyridin. Als noch weitere Alternative wird Verbindung A mit dem Lithium (oder anderen geeignetem Metall)-Salz der Formel R&sub4;-Li (R&sub4; ist wie oben definiert) umgesetzt, das durch Reaktion zwischen einer Heteroaryl- Verbindung (wie beispielsweise 2-Methylthiophen) und n- Butyllithium gewonnen werden kann.
  • Im nächsten Schritt der im Reaktionsschema 1 offenbarten Reaktionsfolge werden die 1-Aryl- oder 1-Heteroaryl-7-Brom-3,4- Dihydronaphthalen-Derivate von Formel 4 mit Dimethylformamid (DMF) in Gegenwart von Tertiär-Butyllithium umgesetzt, um die 1- Aryl- oder 1-Heteroaryl-3,4-Dihydronaphthalen-7-Aldehyde der Formel 5 bereitzustellen. Die Aldehyd-Verbindungen der Formel 5 können ebenfalls gewonnen werden, indem zunächst die 7-Brom- Funktion der Verbindungen der Formel 4 in eine Karbonsäure- Ester-Funktion oder Karbonsäure umgewandelt wird, um die 1-Aryl oder 1-Heteroaryl-3,4-dihydronaphthalen-7-karbonsäure-ester (oder Säuren, im Schema nicht dargestellt) der Formel 6 zu ergeben. Das Karbonsäure-Methylester-Derivat wird beispielsweise durch Reaktion mit einem Kohlenstoffmonoxid und Methanol in Gegenwart von Palladium[2]bis(triphenyl-phosphin)chlorid und 1,3- bis(diphenylphosphino)propan, wie im Schema dargestellt, gewonnen. Die Verbindungen der Formel 6 werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAl-H) reduziert, um die 1-Aryl- oder 1-Heteroaryl-3,4- Dihydronaphthalen-7-Aldehyde der Formel 5 bereitzustellen.
  • Die Aldehyde der Formel 5 werden einer Reaktion vom Horner Emmons-Typ unterworfen, in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise n-Butyllithium in Hexan, mit einem 1-Aryl oder 1- Heteroaryl 1-Diethoxyphosphoryl-3,3-Dimethoxypropan-Derivat von Formel 7. Ein Beispiel der Phosphonat-Verbindung, das bei der Herstellung mehrerer bevorzugter Verbindungen der Erfindung verwendet wird, ist Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat. Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat ist gemäß des Verfahrens der EPO- Anmeldung Nr. 0 210 929 (veröffentlicht am 4. Februar 1987, Shroot et al.) erhältlich, die hierin durch diese Bezugnahme mit aufgenommen ist. Gemäß der Shroot et al.-Entgegenhaltung wird das Reagenz Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat ausgehend mit Ethyl-4-brombenzoat hergestellt, das mit Dimethylacetal von Acrylaldehyd umgesetzt wird, das Produkt hydriert und anschließend (mit n-Bromsuccinimid) bromiert und danach mit Triethylphosphonit umgesetzt wird.
  • Weitere Beispiele der Phosphonate von Formel 7 sind Ethyl-2- (diethoxyphosphoryl-3,3-dimethoxypropyl)pyridin-5-carboxylat, Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl-3,3-dimethoxypropyl)pyridin-6- carboxylat, Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)thiophen-4-carboxylat, Ethyl-2- (diethoxyphosphoryl-3,3-dimethoxypropyl)thiophen-5-carboxylat, Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl-3,3-dimethoxypropyl)furan-4- carboxylat, Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)furan-5-carboxylat. Diese und analoge Phosphonat-Reagenzien innerhalb des Umfangs von Formel 7 können durch geeignete Modifikation des in der Shroot et al.-Entgegenhaltung beschriebenen Verfahrens gewonnen werden.
  • Das Produkt der Horner Emmons-Reaktion zwischen den 1-Aryl oder 1-Heteroaryl-3,4-dihydronaphthalen-7-Aldehyden der Formel 5 und der 1-Aryl oder 1-Heteroaryl 1-(Diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropan-Derivate von Formel 7 ist eine di-substituierte Ethen-Verbindung der Formel 8. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß anstatt einer Horner Emmons-Reaktion auch eine Wittig-Reaktion verwendet werden kann, die das geeignete Phosphonium-Derivat verwendet, um Verbindungen der Formel 8 bereitzustellen.
  • Die di-substituierten Ethen-Verbindungen der Formel 8 werden zyklisiert, beispielsweise durch Erhitzen in einem neutralen Lösungsmittel (wie beispielsweise Dichlormethan), in Gegenwart von SnCl&sub4; oder eines anderen geeigneten Friedel Crafts-artigen Katalysators, um den "C-Ring" der 3,4-Dihydroanthracen-Derivate der Erfindung, innerhalb des Umfangs der Formel 9 zu bilden. Die Verbindungen der Formel 9 können in weitere Verbindungen der Erfindung durch dem organischen Synthesechemiker wohl bekannte Reaktionen umgewandelt werden, wie beispielsweise Verseifung, Veresterung, Amidbildung und Homologisierung. Diese Reaktionen wurden kurz oben beschrieben und die Synthesen dieser weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Reaktionsschema 1 als Umwandlung zu "Homologen und Derivaten" bezeichnet. Reaktionsschema 2
  • Das Reaktionsschema 2 offenbart die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die X&sub1;- Gruppe -C(R&sub1;)&sub2;-O-, -C(R&sub1;)&sub2;-S-, oder -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1;- ist, wobei die Y- Gruppe Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist und wobei die R&sub1;- Gruppe wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist. In anderen Worten offenbart Reaktionsschema 2 die bevorzugten Synthesewege von Verbindungen der Erfindung, die Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo [1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo [1,2-g] -1,2- dihydrochinolin-Derivate sind. Wie in Reaktionsschema 1 ist auch diese Beschreibung auf einen Syntheseweg für die bevorzugten Beispiele gerichtet, bei denen die Y-Gruppe an der 8-Position des trizyklischen kondensierten Ringes gebunden ist. Bei diesen bevorzugten Beispielen trägt die 2-Position des trizyklischen kondensierten Ringes zwei (geminale) Methyl-Substituenten. Nichts desto trotz wird der Fachmann leicht dazu in der Lage sein zu verstehen, daß die Syntheseschritte von Reaktionsschema 2 leicht modifiziert werden können, und zwar innerhalb des Fachwissens des Fachmanns, um andere Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]-thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin- Verbindungen der Erfindung zu ergeben.
  • 6-Bromchroman-4-on, 6-Bromthiochroman-4-on und 6-Brom-1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-4-on-Derivate von Formel 10 dienen als Ausgangsmaterialien in den in Reaktionsschema 1 dargestellten Schritten. Insbesondere kann 2,2-Dimethyl-6-brom-thiochroman-4- on aus der Umsetzung von Thiophenol mit 3,3- Dimethylacrilinsäure, gefolgt von der Ringbildung des sich ergebenden Adduktes, gewonnen werden, wie es ausführlich im Abschnitt "spezielle Beispiele" dieser Anmeldung beschrieben ist. 2,2-Dimethyl-6-bromchroman-4-on kann gemäß des Verfahrens von Buckle et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 3.028 gewonnen werden, das durch diese Bezugnahme ausdrücklich mit aufgenommen ist. 2,2- dimethyl-6-brom-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin kann durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid von 2,2-Dimethyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin gewonnen werden, das gemäß der chemischen Literatur erhältlich ist. (Helv. Chim. Acta (1990) 73, 1.515-1.573).
  • Gemäß Reaktionsschema 2 wird das 6-Bromchroman-4-on, 6- Bromthiochroman-4-on oder 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4- on-Derivat von Formel 10 mit einem Reagenz der Formel R&sub4;-X&sub2; zur Reaktion gebracht bzw. umgesetzt, wobei X&sub2; Halogen, vorzugsweise Brom ist, in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise tertiärem Butyllithium oder normalem Butyllithium. R&sub4; und X&sub2; sind wie in Verbindung mit Reaktionsschema 1 definiert. 4-Aryl oder 4-Heteroaryl-6-brom-3-en, 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-6- bromthiochroman-3-en oder 4-Aryl oder 4-Heteroaryl-6-brom 11, 2 Dihydrochinolin-Derivate der Formel 11 werden in dieser Reaktion nach Säure katalysierter Dehydrierung bzw. Dehydratisierung des tertiären Alkohol-Intermediates, das zunächst in der Reaktion mit R&sub4;-X&sub2; gebildet wird, gewonnen. Ein Grignard-Reagenz der Formel R&sub4;-Mg-X&sub2; oder das Metallsalz, insbesondere das Lithiumsalz irgendeiner Aryl- oder Heteroaryl-Verbindung der Formel R&sub4;-Li kann ebenfalls verwendet werden, um die 4-Aryl oder 4- Heteroaryl-Derivate von Formel 11 zu gewinnen. Die 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-6-Bromchrom-3-en, 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-6- Bromthiochroman-3-en oder 4- Aryl oder 4-Heteroaryl-6-Brom-1,2- Dehydrochinolin-Derivate der Formel 11 werden in die Aryl oder Heteroaryl substituierten Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]- thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin-Verbindungen der Erfindung in derselben, oder im wesentlichen der selben Folge von Reaktionen, wie in Reaktionsschema 1 beschrieben, umgewandelt. Diese Reaktionsfolge ist in Reaktionsschema 2 dargestellt und spezielle Beispiele ihrer Anwendung sind in dem Abschnitt "spezielle Beispiele" beschrieben. Die di-substituierten Ethen-Verbindungen der Formel 13 werden üblicherweise nicht in einer reinen Form isoliert. Sie werden vielmehr einer Zyklisierungs-Reaktion ohne Reinigung unterworfen, um die Verbindungen der Formel 14 bereitzustellen, die weiter zu Homologen und Derivaten umgewandelt werden können, die noch innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die X&sub1;-Gruppe -C(R&sub1;)&sub2;- ist, können in Analogie zu den im Reaktionsschema 1 dargelegten Syntheseschritten hergestellt werden, ausgehend von 6-Brom-indan-1-on oder von einem in geeigneter Weise substituierten Derivat. Bei diesen Syntheseschemen wird 6-Brom-indan-1-on in Analogie zu 7-Brom-3,4-dihydro-4,4- dimethylnaphthalen-1(2H)-on (Verbindung A) als Ausgangsmaterial verwendet. 6-Brom-3,3-dimethyl-indan-1-on ist gemäß der chemischen Literatur erhältlich (siehe Smith et al. Org. Prop. Proced. Int., 1987, 10 123-131).
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 X&sub1; O, S oder NR&sub1; ist, können aus den Verbindungen 5- Brom-benzofuran-3-(2H)-on, 5-Brom-benzothiophen-3-(2H)-on und 5- Brom-indol-3-(2H)-on oder von ihren in geeigneter Weise substituierten Derivaten im wesentlichen gemäß der im Reaktionsschema 1 dargelegten Reaktionsschritte hergestellt werden. Diese sind gemäß der chemischen Literatur verfügbar. Für 5-Brom-benzofuran- 3(2H)-on siehe Ellingboe et al., J. Med. Chem. (1992) 35, Seite 1.176 und für 5-Brom-benzothiophen-3(2H)-On siehe Pummerel et al. Chem. Ber. 42 (1909) 2.279. 5-Brom-Indol-3-(2H) kann man aus 5-Brom-indol-2,3-dion (Patrick et al., Tet. Letts. (1984) 25 3.099) durch Reduktion mit LiAlH&sub4; gefolgt von Oxidation mit Mangandioxid (MnO&sub2;) gewinnen. Reaktionsschema 3
  • Reaktionsschema 3 stellt ein Beispiel für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen bereit, bei denen unter Bezugnahme 1 Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r- ist und r 2 ist, obwohl der Fachmann leicht dazu in der Lage ist, die in diesem Reaktionsschema beschriebenen Schritte zur Gewinnung zusätzlicher Verbindungen der Erfindung zu modifizieren, bei denen r 1 oder 3 ist. Das Dimethylacetal von Ethyl-4-oxobutyrat ist das Ausgangsmaterial gemäß dieses Schemas. Die letztere Verbindung kann gemäß der Veröffentlichung von Smith et al. J. Am. Chem. Soc. 113 (6) 1991 Seiten 2.071-2.073 gewonnen werden. Das Dimethylacetal von Ethyl-4-Oxobutyrat wird mit N-Bromsuccinimid bromiert und das sich ergebende Dimethylacetal von 2-Brom-4-oxobutyrat wird mit Triethylphosphit umgesetzt, um das Dimethylacetal von Ethl-2-diethylphosphoryl-2- oxobutyrat zu liefern. Das Dimethylacetal von Ethyl-2- diethylphosphoryl-2-oxobutyrat wird in einer Reaktion vom Horner Emmons-Typ umgesetzt, und zwar in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise n-Butyllithium, mit einem Aldehyd der Formel 15. In Formel 15 sind R&sub4; und X&sub1; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert. Deswegen kann das Aldehyd von Formel 15 ein Aldehyd-Derivat von 1-Aryl oder 1-Heteroaryl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen oder von einem 4-Aryl- oder 4-Heteroarylchrom-3-en, 4-Aryl-, 4-Heteroarylthiochrom-3-en oder 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-1,2-Dihydrochinolin sein. Speziellere Beispiele für die Aldehyde, die in diesem Reaktionsschema verwendet werden, sind die Aldehyde der Formel 5, die in Verbindung mit Reaktionsschema 1 offenbart sind und die Aldehyde der Formel 12, die in Verbindung mit Reaktionsschema 2 offenbart sind. Das Produkt der Horner Emmon-Kondensationsreaktion ist ein Pentensäure- Derivat der Formel 16, die im nachfolgenden Reaktionsschritt zyklisiert wird, um ein Ethylcarboxylat-Derivat des Aryl- oder Heteroaryl-substituierten 3,4-Dihydroanthracens oder Aryl- oder Heteroaryl-substituierten Benzo[1,2-g]-chrom-3-en, Benzo[1,2-g]- thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin-Verbindungen bereitzustellen, die in Formel 17 dargestellt sind. Die Ethylcarboxylat-Funktion der Verbindungen der Formel 17 wird mit einem geeigneten Reduktionssmittel, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAl-H) reduziert, um die Aryl- oder Heteroaryl-substituierte 3,4-Dihydroanthracenaldehyd, Aryl- oder Heteroaryl-substituierte Benzo[1,2-g]-chrom-3-en-Aldehyd, Benzo[1,2- g]-thiochrom-3-en und Benzo[1,2-g]-1,2-dihydrochinolin-Aldehyd- Verbindungen der Formel 18 bereitzustellen. Die Aldehyde der Formel 18 werden dann in einer Horner Emmons-Reaktion mit Ethyl- Diethylphosphono-3-Methyl-2(E)butenoat umgesetzt, das gemäß des Literatur-Verfahrens von Corey et al. J. Org. Chem. (1974) 39, Seite 821, gewonnen werden kann. Das Produkt dieser letzten Horner Emmons-Reaktion ist das Pentadiensäure-Derivat der Formel 19, das innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt. Die Verbindungen der Formel 19 können zu weiteren Homologen und Derivaten umgewandelt werden, die sich noch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wie oben beschrieben, befinden. Reaktionsschema 4
  • Reaktionsschema 4 offenbart einen alternativen Syntheseweg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen, unter Bezugnahme auf Formel 1, die Y-Gruppe Aryl oder Heteroaryl ist, wie es in Verbindung mit dieser Formel speziell definiert ist. Gemäß dieses Schemas wird das Aldehyd-Derivat einer 1-Aryl- oder 1-Heteroaryl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-Verbindung oder einer 4-Aryl oder 4-Heteroaryl-chrom-3-en-, 4-Aryl-, 4- Heteroarylthiochrom-3-en- oder 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-1,2- Dehydrochinolin-Verbindung von Formel 15 mit dem Wittig-Reagenz [2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise n-Butyllithium umgesetzt. Spezielle Beispiele für die Aldehyde, die in diesem Reaktionsschema verwendet werden, sind die Aldehyde der Formel 5, offenbart in Verbindung mit Reaktionsschema 1 und die Aldehyde der Formel 12, offenbart in Verbindung mit Reaktionsschema 2.
  • Das Wittig-Reagenz [2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]- triphenylphosphoniumbromid ist im Handel von Aldrich Chemical Company Inc. erhältlich. Das Produkt der Wittig-Reaktion ist eine disubstituierte Ethen-Verbindung der Formel 20. Der Aryl- oder Heteroaryl-Substituent, der als "Y" bezeichnet wird, wird in dieses Molekül in einer Heck-Reaktion eingeführt, unter Verwendung einer Halogensubstituierten Aryl- oder Heteroaryl- Verbindung der Formel X&sub2;-Y-A-B, wobei X&sub2; Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, A und B wie in Verbindung mit Formel 1 definiert und Y Aryl oder Heteroaryl, wie in Formel 1 definiert, ist. Beispiele für die Reagenzien der Formel X&sub2;-Y-A-B sind Ethyl-4- Brombenzoat, Ethyl-2-Brompyridin-5-carboxylat, Ethyl-2- Brompyridin-6-carboxylat, Ethyl-2-Bromthiophen-4-carboxylat, Ethyl-2-Bromthiophen-5-carboxylat, Ethyl-2-bromfuran-4- carboxylat und Ethyl-2-Bromfuran-5-carboxylat. Die Heck-Reaktion ist in der Technik wohl bekannt und wird üblicherweise in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Triethylamin, in Gegenwart eines Phosphin-Katalysators (wie beispielsweise Tris(2- Methylphenyl)phosphin oder Tri-O-tolylphosphin) und in Gegenwart eines Palladium(II)acetat-Katalysators durchgeführt. Das Produkt der Heck-Reaktion ist eine di-substituierte Ethen-Verbindung der Formel 21, die danach unter Friedel Crafts-artigen Bedingungen einem Ringschluß unterworfen wird (beispielsweise in Gegenwart von SnCl&sub4;) wie in den analogen Reaktionen, die in den Reaktionsschemen 1 und 2 beschrieben sind, um die Verbindungen der Formel 22 bereitzustellen. Die Verbindungen der Formel 22 liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung und können zu weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen durch in der Technik wohl bekannte Reaktionen umgewandelt werden. Dies wird symbolisch im Reaktionsschema durch die nachfolgende Umwandlung in Homologe und Derivate angezeigt.
    • Spezielle Beispiele 1-(Tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-bromo-naphthalen (Verbindung B)
  • Einem Gemisch von Mg-Metall (650 mg, 27 mmol) in THF (20 ml) wurden 4-Brom-toluol (5,3 g, 31 mmol) in THF (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und 30 Minuten lang auf 70ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom-1(2H)-naphthalenon (Verbindung A)(2,1 g, 8 mmol) in THF (5 ml) zugesetzt und 24 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die Reaktion wurde durch Zusatz von H&sub2;O abgeschreckt bzw. gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ether. Ethylacetat (1 : 1, 100 ml) verdünnt und mit gesättigter NH&sub4;Cl (15 ml), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml)gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Rohprodukt als ein Öl bereitzustellen. Das Produkt wurde in THF (20 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure (pTSA) (35 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (160 ml) verdünnt, mit 10% NaHCO&sub3; (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.33 (s, 6H), 2.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 6.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H).
    • 1-(Tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-naphthaldehyd (Verbindung C)
  • Einer kalten (-78ºC) gerührten Lösung von 1-(Tol-4-yl)3,4- dihydro-4,4-dimethyl-7-bromo-naphthalen (Verbindung B, 1 g, 3,2 mmol), in THF (17 ml) wurde t-BuLi in Pentan (1,7 M Lösung, 3 ml, 5,1 mmol) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Dimethylformamid (DMF) (600 mg, 8 mmol) zugesetzt und die Trockeneiskühlung wurde durch ein Eiswasserbad ersetzt. Das Gemisch wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Silica-Gel-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.38 (s, 6H), 2.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 6.06 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
    • Ethyl 4-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-{1(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4- dimethylnaphthalen-7-yl}-(E)-ethenyl]-benzoat (Verbindung E)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von Ethyl-4-(Diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 350 mg, 0,9 mmol, erhältlich gemäß EPO-Anmeldung NR. 0 210 929, veröffentlicht am 4. Februar 1987) in THF (9 ml) wurde n-BuLi in Hexan zugesetzt (1,6 M Lösung, 0,7 ml, 1,1 mmol). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Dieser Lösung wurde 1-(Tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4- dimethyl-7-naphthaldehyd (Verbindung C, 200 mg, 0,72 mmol) in THF (1 ml) zugesetzt und das Gemisch schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmt (4 Stunden). Die Reaktion wurde durch Zusatz von Wasser (5 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Silica- Gel gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl bereitzustellen.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.37 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 4.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.98 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (brs, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
    • Ethyl 4-[1(tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]- benzoat (Verbindung 1)
  • Einer kalten (-50ºC) Lösung von Ethyl 4-[1-(2,2-dimethoxyethyl)- 2-{l(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalen-7-yl}-(E)- ethenyl]-benzoat (Verbindung E, 19 mg, 0,04 mmol), in Dichlormethan (3 ml) wurde SNCl&sub4; (2 mg) in 0,01 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser (2 ml) abgeschreckt, mit Ether (60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Silica-Gel- Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 2.42 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.08 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
    • 4-[1(Tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]- benzoesäure (Verbindung 2)
  • Einer entgasten Lösung Ethyl 4-[1(tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4- dimethyl-anthracen-8-yl]-benzoat (Verbindung 1, 35 mg, 0,08 mmol) in THF und MeOH (1,5 ml) wurde LiOH (1 M Lösung in Wasser, 0,3 ml, 0,3 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt, und mit Ether verdünnt (60 ml). Das Gemisch wurde mit 10% HCl auf einen pH von 4 angesäuert, und das Produkt wurde als ein in Ether unlöslicher weißer Feststoff isoliert.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.11 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 6H), 8.15 (s, 1H).
    • 1-(5-Methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-bromonaphthalen (Verbindung F)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2-Methylthiophen (800 mg, 8,1 mmol) in THF (10 ml) wurde n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexan 5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt und auf einen kalten (-68ºC) Kolben übertragen, der 3,4-Dihydro-4,4- dimethyl-7-brom-1(2H)-Naphthalenon (Verbindung A, 1,63 g, 6,5 mmol) in THF (15 ml) enthielt. Das Gemisch wurde schrittweise auf 0ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether. Ethylacetat (1 : 1, 80 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Das Rohmaterial wurde in Di- Chlorethan (20 ml) gelöst und pTSA (40 mg) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang und bei 50ºC 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (150 ml) verdünnt, mit wäßriger 10% NaHCO&sub3; (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silica-Gel ergab 1,35 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.26 (s, 6H), 2.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 6.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3H, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
    • 1-(5-Methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-naphthaldehyd (Verbindung G)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 1-(5-Methyl-thien-2-yl)3,4- dihydro-4,4-dimethyl-7-bromo-naphthalen (Verbindung F, 1,35 g, 4,1 mmol) in THF (20 ml) wurden t-BuLi in Pentan (1,7 M Lösung, 3,5 ml, 5,95 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und DMF (600 mg, 5,8 mmol) wurde zugesetzt und eine Trockeneiskühlung wurde durch ein Eiswasserbad ersetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (70 ml) verdünnt und mit Wasser (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Silica-Gel-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.35 (s, 6H), 2.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 6.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
    • Ethyl-4-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-{1-(5-methyl-thien-2-yl)3,4- dihydro-4,4-dimethyl-naphthalen-7-yl}-(E)-ethen-1-yl]-benzoat (Verbindung H)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 1,4 g, 3,6 mmol) in THF (20 ml) wurde n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 2,5 ml, 4 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei -78ºC und 10 Minuten bei -10ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf- 78ºC abgekühlt und 1-(5-Methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4- dimethyl-7-naphthaldehyd (Verbindung G, 650 mg, 2,3 mmol) in THF (4 ml) wurden diesem zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei -10ºC gerührt und mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, um ein Cis und Trans (E und Z) Isomeren-Gemisch zu erhalten. Eine Reinigung des Rohmaterials durch Chromatographie auf Silica-Gel lieferte die Titelverbindung als ein Öl (ungefähr 90% Reinheit).
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2,32 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 4.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.13 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
    • Ethyl 4-[1(5-methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethylanthracen-8-yl]-benzoat (Verbindung 3)
  • Einer kalten (-50º) Lösung von Ethyl-4-[1-(2,2-dimethoxyethyl)- 2-{1-(5-methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalen-7- yl}-(E)-ethen-1-yl]-benzoat (Verbindung H, 130 mg, 0,25 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde SnCl&sub4; (22 mg in 0,1 ml Dichlormethan) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von festem NaHCO&sub3; (100 mg) gefolgt von wäßriger 10% NaHCO&sub3; (5 ml) beendet bzw. abgeschreckt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether (60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Silica-Gel-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 2.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.95 (brs, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
    • 4-[1(5-Methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8- yl]-benzoesäure (Verbindung 4)
  • Einer gerührten Lösung von Ethyl 4-[1(5-methyl-thien-2-yl)3,4- dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]-benzoat (Verbindung 3, 33 mg, 0,07 mmol) in THF (2 ml), MeOH (2 ml) wurde wäßrige LiOH (1 M Lösung, 0,2 ml, 0,2 mmol) zugesetzt. Nach 16 Stunden wurde Wasser (2 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt, ungefähr 50% der organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt und das Gemisch wurde weiter mit Wasser (5 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (10 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wurde auf einen pH von 4 angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (5 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.44 (s, 6H), 2.40 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 6.24 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
    • 1-(6-Methyl-pyrid-3-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-bromonaphthalen (Verbindung I)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 6-Methyl-3-Brompyridin (890 mg, 5,2 mmol) in THF (15 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 3,5 ml, 5,6 mmol) zugesetzt und eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde einem Kolben, der 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7- bromo-1(2H)-naphthalenon (Verbindung A, 1,35 g, 5,4 mmol) in THF (5 ml) enthielt, bei -78ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Danach wurde es mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, das Rohmaterial wurde in Toluol (25 ml) gelöst und pTSA (530 mg, 2,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 36 Stunden lang bei 90ºC erhitzt. Danach wurde es mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 10% NaHCO&sub3; (2 · 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisierung aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1 : 9) gewonnen.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.31 (s, 6H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 6.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
    • Ethyll-(6-methyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-naphthoat (Verbindung J)
  • Kohlenmonoxidgas wurde 5 Minuten lang durch ein Gemisch von 1- (6-Methyl-pyrid-3-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-7-bromonaphthalen (Verbindung J, 250 mg, 0,75 mmol), Et&sub3;N (5 ml), MeOH (10 ml), DMSO (10 ml), Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2;(70 mg, 0,1 mmol) und 1,3- Bis(Diphenylphosphino)propan (206 mg, 0,5 mmol) durchblasen. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 50ºC unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre (Kohlenmonoxid-Ballon) erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Wasser (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 · 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Silicasäulen-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.33 (s, 6H), 2.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.03 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
    • 16(6-methyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthaldehyd (Verbindung K)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 1-(6-methyl-pyrid-3-yl)3,4- dihydro-4,4-dimethyl-7-naphthoat (Verbindung J, 200 mg, 0,65 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde DiBAl-H in Dichlormethan (1 M Lösung, 2 ml, 2 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit wäßriger KOH-Lösung (100 mg in 2 ml) abgeschreckt und ein Gel-Präzipitat bildete sich. Das Gemisch wurde auf einen Trenntrichter übertragen und wurde mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, MnO&sub2; (650 mg, 7,5 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 138 (s, 6H), 2.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 6.09 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H).
    • Ethyl 4-[1-(6-methyl-pyrid-3-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylanthracen-8-yl]-benzoat (Verbindung 5)
  • Diese Verbindung wird gemäß des für die Herstellung von ethyl 4- [1(5-methyl-thien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]- benzoat (Verbindung 3) beschriebenen Verfahrens aus 1(2-methylpyrid-5-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthaldehyd (Verbindung K) durch Reaktion mit Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D) hergestellt und zwar durch das Zwischenprodukt Ethyl 4-[1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-{1- (tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalen-7-yl}-(E)-ethen-1- yl]-benzoat, das durch Behandlung durch SnCl&sub4; in Dichlormethan zyklisiert wird, um die Titelverbindung zu liefern.
    • 4-[1(6-methyl-pyrid-5-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8- yl]-benzoesäure (Verbindung 6)
  • Die Titelverbindung wird durch Verseifung von Ethyl 4-[1(tol-4- yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]-benzoat (Verbindung 5) mit LiOH gemäß des für die Herstellung von 4-[1(5-methylthien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]-benzoesäure (Verbindung 4) beschriebenen Verfahrens gewonnen.
    • 3-Methyl-3-(4-bromo-thiophenyl)buttersäure(Verbindung L)
  • Ein Gemisch von 4-Bromthiophenol (9,5 g, 50 mmol) 3,3- Dimethylacrylsäure (5 g, 50 mmol) und Piperidin wurden in einem starkwandigen Rohr mit Schraubkappe, das mit einer Teflonabdeckung abgedeckt war, erhitzt (110ºC). Das Reaktionsgemisch wurde nach 30 Minuten Erhitzen eine dicke Flüssigkeit. Das Erhitzen wurde 23 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit 10% wäßriger HCl, Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu gewinnen.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.42 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
    • 2,2-Dimethyl-6-bromo-thiochroman-4-on (Verbindung M)
  • Einer Lösung von 3-Methyl-3-(4-bromo-thiophenyl)buttersäure (Verbindung L, 9,1 g, 33,4 mmol) in Benzol (125 ml) wurde Oxalylchlorid (7,4 g, 59 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und danach mit eiskalter 5% NaOH (100 ml), eiskaltem Wasser (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das restliche farblose Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und SnCl&sub4; (14,6 g, 57 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 14 Stunden lang gerührt und in Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 10% NaOH, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Silicasäulen- Chromatographie gereinigt und nach Stehenlassen bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde das kristalline Produkt durch Filtration gesammelt.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.46 (s, 6H), 2.87 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(tol-4-yl)-6-bromo-thiochrom-3-en (Verbindung N)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 4-Bromtoluol (720 mg, 4,2 mmol) in THF (8 ml) wurde t-BuLi in Pentan (1,7 M, 0,5 ml, 0,85 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur über 30 Minuten unter Rühren erwärmt. Dieses Gemisch wurde einem Kolben zugesetzt, der 2,2-Dimethyl-6-brom-thiochroman-4-on (Verbindung M, 140 mg, 0,4 mmol) und THF (2 ml) enthielt und wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von wäßriger NH&sub4;Cl abgeschreckt und das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie aus Silica-Gel isoliert. Das Material wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und pTSA (5 mg) wurde zugesetzt und 3 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit 10% NaHCO&sub3; (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.46 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 7.12-7.29 (m, 7H).
    • 2,2-Dimethyl-4(tol-4-yl)-thiochrom-3-en-6-al (Verbindung 0)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung 2,2-dimethyl-4(tol-4-yl)-6-bromothiochrom-3-en (Verbindung N, 280 mg, 0,81 mmol) in THF (5 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 0,66 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde schrittweise über 25 Minuten auf -10ºC erwärmt und auf -78ºC wieder abgekühlt. Dieser Lösung wurde DMF (80 mg, 1,1 mmol) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusetzen von Wasser (10 ml), Ethylacetat (100 ml) abgeschreckt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Rohmaterial wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Ethyl 4-[2,2-dimethyl-4-(tol-4-yl)-6,7-benzothiochrom-3-en-7- yl]benzoat (Verbindung 7)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 536 mg, 1,4 mmol) in THF (5 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 1,2 ml) zugesetzt und für eine Stunde zwischen -78ºC und -10ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf -78ºC abgekühlt und 2,2-dimethyl-4(tol-4-yl)- thiochrom-3-en-6-al (Verbindung O, wie in der vorher beschriebenen Reaktion gewonnen) in THF (1 ml) wurde diesem zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt und mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die E und Z-Isomere als ein Gemisch zu ergeben. Das Gemisch von E und Z-Isomeren wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Der kalten Lösung wurde SnCl&sub4; (110 mg, 0,42 mmol) in Dichlormethan (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen -78ºC und -30ºC für 30 Minuten gerührt und dann mit Ethanol (0,2 ml) gelöscht, mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
    • 4-[2,2-dimethyl-4-(tol-4-yl)-6,7-benzothiochrom-3-en-7- yl]benzoesäure (Verbindung 8)
  • Zu einer Argon-gespülten Lösung von Ethyl 4-[2,2-dimethyl-4- (tol-4-yl)-6,7-benzothiochrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 7, 12 mg, 0,03 mmol), THF (2 ml) und MeOH (1 ml) wurde LiOH in Wasser (1 M Lösung, 0,2 ml) zugesetzt und (mit Argon) 2 Minuten lang gespült. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% Salzsäure auf einen pH von 4 angesäuert, mit Ethylacetat (35 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Die Titelverbindung wurde als ein cremefarbener Feststoff gewonnen.
  • ¹HNMR (Aceton-D6): d 1.50 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.84-7.96 (m, 5H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 3H).
    • 2,2-Dimethyl-4(tol-4-yl)-6-bromo-chrom-3-en (Verbindung P)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 4-Bromtoluol (1,71 g, 10 mmol) in THF (16 ml) wurde t-BuLi in Pentan (1,7 M Lösung, 3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 15 Minuten lang gerührt und dann auf -78ºC abgekühlt. Dieser Lösung wurde 2,2-Dimethyl-6-bromchroman-4-on (750 mg, 3 mmol) in THF (4 ml) zugesetzt und für 30 Minuten gerührt. 2,2-Dimethyl-6- bromchroman-4-on ist gemäß des Verfahrens von Bickle et al., J. Med. Chem. 1990, 33, Seite 3.028 erhältlich. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (5 ml) abgeschreckt, mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt. Die Chromatographie der Rohmischung lieferte 2,2-Dimethyl-4-tolyl-4-hydroxy-6-bromchroman als ein Öl. Dieses Produkt wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und pTSA (25 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 12 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (125 ml) verdünnt, mit 10% NaHCO&sub3; (10 ml), und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, um die um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.48 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 5.61 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 4H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(tol-4-yl)-chrom-3-en-6-al (Verbindung Q)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2,2-dimethyl-4(tol-4-yl)-6- bromo-chrom-3-en (Verbindung P, 480 mg, 1,45 mmol) in THF (10 ml) wurde t-BuLi in Pentan (1,7 M Lösung, 1,1 ml) zugesetzt und das Gemisch für 30 Minuten gerührt. DMF (200 mg, 2,9 mmol) wurde zugesetzt, das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf einer Silica-Gel-Säule lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.54 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 4H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H).
    • Ethyl-4-[2,2-dimethyl-4-(tol-4-yl)-benzo[1,2-g]-Chrom-3-en-7- yl]benzoat (Verbindung 9)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 1,4 g, 3,6 mmol) in THF (9 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 2,8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur über 30 Minuten hinweg erwärmt und für 5 Minuten gerührt. Diesem Gemisch wurde 2,2-dimethyl-4(tol-4-yl)-chrom-3-en-6-al (Verbindung Q, 260 mg, 93 mmol) in THF (1 ml) bei Umgebungstemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das restliche Material wurde einer Flash- Chromatographie auf Silica-Gel unterworfen, um die E- und Zolefinischen Verbindungen zu gewinnen, die in Dichlormethan (5 ml) gelöst und auf -50ºC abgekühlt wurden. Eine Lösung von SnCl&sub4; in Dichlormethan (150 mg in 0,7 ml) wurde den olefinischen Verbindungen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde schrittweise auf -10ºC über 3 Stunden erwärmt und dann mit Methanol und Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Chromatographie auf Silica-Gel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
    • 4-[2,2-Dimethyl-4-(tol-4-yl)-benzo(1,2-g)-chrom-3-en- 7yl]benzoesäure (Verbindung 10)
  • Durch Befolgen des für die Herstellung von 4-[1(5-methyl-thien- 2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-anthracen-8-yl]-benzoesäure (Verbindung 4) verwendeten Verfahrens wurde Ethyl 4-[2,2-dimethyl-4- (tol-4-yl)-benzo(1,2-g)-chrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 9, 10 mg, 0,02 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt, indem LiOH in Wasser (0,2 ml, 0,2 mmol) umgewandelt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein cremefarbener Feststoff gewonnen.
  • ¹HNMR (Aceton-D6): d 1.52 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(5-methyl-thien-2-yl)-6-bromo-chrom-3-en (Verbindung R)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2-Methylthiophen (820 mg, 8,3 mmol) in THF (16 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 4,4 ml, 8,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur aufgewärmt und für 15 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde einem Kolben zugesetzt, der kalte (-78ºC) Lösung von 2,2- Dimethyl-6-brom-chroman-4-on (1,08 g, 4,2 mmol) in THF (4 ml) enthielt. Das Gemisch wurde gerührt und man ließ es schrittweise auf Umgebungstemperatur über 8 Stunden hinweg aufwärmen, und dann wurde es für zusätzliche 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit 10% HCl und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf eine Silica-Gel-Säule gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.46 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.73 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(5-methyl-thien-2-yl)-chrom-3-en-6-al (Verbindung S)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2,2-dimethyl-4(5-methyl-thien-2- yl)-6-bromo-chrom-3-en (Verbindung R, 1,2 g, 3,6 mmol) in THF (10 ml) wurde t-BuLi in Pentan (1,7 M Lösung, 2,3 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde DMF (465 mg, 5 mmol)zugesetzt und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und es wurde für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen (10 ml), getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf einer Silica-Gel-Säule lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.51 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).
    • Ethyl-4-[2,2-dimethyl-4-(5-methyl-thien-2-yl)-benzo[1,2-g]- chrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 11)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von Ethyl-4-(Diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 690 mg, 1,75 mmol) in THF (8 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 1,1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur über 30 Minuten hinweg erwärmt und für 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf -78ºC erneut abgekühlt und 2,2-dimethyl-4(5-methylthien-2-yl)-chrom-3-en-6-al (Verbindung S, 300 mg, 1,1 mmol) in THF (1 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Das Material wurde einer Flash-Chromatographie auf Silica-Gel unterworfen, um die E- und Zolefinischen Verbindungen zu gewinnen, die in Dichlormethan (5 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt wurden. Eine Lösung von SnCl&sub4; in Dichlormethan (52 mg in 0,2 ml) wurde den olefinischen Verbindungen zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, mit Methanol, Wasser gelöscht und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und durch Silica-Gel-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
    • 4-[2,2-Dimethyl-4-(5-methyl-thien-2-yl)-benzo[1,2-g]-chrom-3-en- 7-yl]benzoesäure (Verbindung 12)
  • Einer Lösung von Ethyl-4-[2,2-dimethyl-4-(5-methyl-thien-2-yl)- benzo[1,2-g]-chrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 11, 18 mg, 0,03 mmol) in Methanol (0,5 ml) und THF (1 ml) wurde LiOH in Wasser (1 M Lösung, 0,3 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rest in Wasser (5 ml) gelöst, mit Ether (10 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wurde auf pH 5 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als eine blaßgelbe Lösung zu ergeben.
  • ¹HNMR (CH&sub3;COCH&sub3;): δ 1.50 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(2-methyl-thien-5-yl)-6-bromo-thiochrom-3-en (Verbindung T)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2-Methylthiophen (1,2 g, 12,2 mmol) in THF (8 ml) wurden n-BuLi in Hexan (1,6 M, 8,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur über 30 Minuten hinweg unter Rühren erwärmt. Das Gemisch wurde auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von 2,2-dimethyl-6-bromo-thiochroman-4-on (Verbindung M, 1,4 g, 5,2 mmol) in THF (10 ml) wurde zugesetzt.
  • Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (125 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Das Produkt wurde durch Säulen-Chromatographie getrennt und wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde p-TSA (5 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 10% NaHCO&sub3; (3 ml) abgeschreckt, mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das restliche Rohmaterial wurde durch Säulen-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl zu gewinnen.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.44 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
    • 2,2-Dimethyl-4(2-methyl-thien-5-yl)-thiochrom-3-en-6-al (Verbindung U)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2,2-dimethyl-4(2-methyl-thien-5- yl)-6-bromo-thiochrom-3-en (Verbindung T, 430 mg, 1,2 mmol) in THF (12 ml) wurde n-BuLi in Hexan (1,6 M Lösung, 1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde schrittweise auf Umgebungstemperatur über 1 Stunde hinweg erwärmt und erneut auf -78ºC abgekühlt. Dieser Lösung wurde DMF (220 mg, 3 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser (10 ml) und Ethylacetat (100 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, um die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.47 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
    • Ethyl 4-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-thien-5-yl)-6,7- benzothiochrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 13)
  • Einer kalten (-78ºC) Lösung von Ethyl 4-(diethoxyphosphoryl-3,3- dimethoxypropyl)benzoat (Verbindung D, 500 mg, 1,29 mmol) in THF (2,5 ml) wurde frisch hergestelltes Lithiumdiisopropylamid in THF (1,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf -5ºC über eine Zeitspanne von 1 Stunde und 40 Minuten hinweg aufgewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -78ºC abgekühlt und 2,2- dimethyl-4(2-methyl-thien-5-yl)-thiochrom-3-en-6-al (Verbindung U, 180 mg, 0,58 mmol) in THF (2 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde schrittweise auf -10ºC über 2 Stunden hinweg erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgeschreckt durch Zusatz von Wasser (5 ml) und Ethylacetat (70 ml). Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Produkt E und Z-Isomere wurden durch Säulen-Chromatographie isoliert. Das erforderliche E (kleinere) Isomer (45 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Dieser Lösung wurde SnCl&sub4; (110 mg, 0,42 mmol) in Dichlormethan (1 ml) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch schrittweise auf -30ºC über 30 Minuten hinweg aufgewärmt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Ethanol (0,5 ml), Wasser (5 ml) und Ethylacetat (75 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff nach Säulen-Chromatographie isoliert.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 HZ, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
    • 4-[2,2-Dimethyl-4-(2-methyl-thien-5-yl)-benzo(1,2-g)-thiochrom- 3-en-7-yl]benzoesäure (Verbindung 14)
  • Einer entgasten Lösung von Ethyl 4-[2,2-dimethyl-4-(2-methylthien-5-yl)-benzo(1,2-g)-thiochrom-3-en-7-yl]benzoat (Verbindung 13,28 mg, 0,06 mmol) in THF (2 ml) und MeOH (1 ml) wurde LiOH (1 M Lösung in Wasser, 0,2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einen pH von 4 angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu liefern.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;): δ d 1.52 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Claims (36)

1. Verbindung der Formel
bei der
X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;, -C(R&sub1;)&sub2;-C(R&sub1;)&sub2;, -S-, -O-, -NR&sub1;, -C(R&sub1;)&sub2;-O-, -C(R&sub1;)&sub2;-S- oder -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1; ist;
R&sub1; unabhängig H oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; optional ist und als niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, Fluor-substituiertes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert ist;
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 ist;
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist;
o eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist;
R&sub3; Wasserstoff, ein niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist;
R&sub4; (R&sub5;)p-Phenyl, (R&sub5;)p-Naphthyl oder (R&sub5;)p- Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 5-gliedrig oder 6-gliedrig ist und 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, S und N besteht;
p eine ganze Zahl mit den Werten 0-5 ist;
R&sub5; optional ist und als unabhängig F, Cl, Br, I, NO&sub2; N(R&sub8;)&sub2;, N(R&sub8;)COR&sub8;, NR&sub8;CON(R&sub8;)&sub2;, OH, OCOR&sub8;, OR&sub8;, CN, COOH, COOR&sub8;, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, oder eine (Trialkyl)silyl oder (Trialkyl) silyloxy-Gruppe ist, wobei die Alkylgruppen unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Y eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, die aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl ausgewählt ist, wobei Phenyl-, Naphthyl- und Heteroaryl-Gruppen optional mit einer oder zwei R&sub2;-Gruppen substituiert sind, oder Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r ist;
r eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist;
A (CH&sub2;)q ist, wobei q 0-5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist, unter dem Vorbehalt, daß, wenn Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r ist, dann A (CH&sub2;)q ist und q 0 ist;
B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR&sub7;, CR&sub7;(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CR&sub7;OR&sub1;&sub3;O oder Si(C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl)&sub3;, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R&sub8; eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R&sub8; Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub1; niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; niederes Alkyl ist und R&sub1;&sub3; zweiwertiges Alkylradikal von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y Phenyl oder Naphthyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y aus Pyridyl, Furyl und Thienyl ausgewählt ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -(CR&sub3; = CR&sub3;)r- ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;- -C(R&sub1;)&sub2;- ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;-O- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;-S- ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1; ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der A (CH&sub2;)q und B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR&sub8; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist.
10. Verbindung nach Anspruch 5, bei der Y Phenyl oder Naphthyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der R&sub1; Methyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 2, bei der X&sub1; -C(R&sub1;)&sub2;-O-, -C(R&sub1;)&sub2;-S- oder -C(R&sub1;)&sub2;-NR&sub1; ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R&sub1; Methyl ist.
14. Verbindung der Formel
bei der
R&sub1; unabhängig H oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; optional ist und als niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, Fluor-substituiertes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1 bis 6 von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert ist;
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist;
o eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist;
R&sub3; Wasserstoff, niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist;
R&sub4; (R&sub5;)p-Phenyl, (R&sub5;)p-Naphthyl oder (R&sub5;)p- Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist;
p eine ganze Zahl mit den Werten 0-5 ist;
R&sub5; optional ist und als unabhängig F, Cl, Br, I, NO&sub2; N(R&sub8;)&sub2;, N(R&sub5;)COR&sub8;, NR&sub8;CON(R&sub8;)&sub2;, OH, OCOR&sub8;, OR&sub8;, CN, COOH, COOR&sub8;, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen definiert ist.
A (CH&sub2;)q ist, wobei q 0-5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist und
B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR&sub8; CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR&sub7;, CR&sub7;(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CR&sub7;OR&sub1;&sub3;O oder Si(C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl)&sub3; ist, wobei R&sub7; eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R&sub8; eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sub8; Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub1; niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; niederes Alkyl und R&sub1;&sub3; zweiwertiges Alkylradikal von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der R&sub1; H ist, und kein optionales R&sub2; existiert, R&sub3; H ist, A (CH&sub2;)q ist und q 0 ist, H COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR&sub8; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der R&sub4; 4-Methylphenyl ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist, oder COOR&sub8;, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
18. Verbindung flach Anspruch 15, bei der R&sub4; 6-Methyl(3-pyridyl) ist.
19. Verbindung nach Anspruch 18, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
20. Verbindung nach Anspruch 15, 3 bei der R&sub4; 5-Methyl(2-thienyl) ist.
21. Verbindung nach Anspruch 20, bei der der Phenylring durch das A - B und die trizyklischen Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
22. Verbindung der Formel
bei der X&sub1; O oder S ist;
R&sub2; optional ist und als niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF&sub3;, Fluor-substituiertes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert ist;
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist;
o eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist;
R&sub3; Wasserstoff, ein niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist;
R&sub4; (R&sub5;)p-Phenyl, (R&sub5;)p-Naphthyl oder (R&sub5;)p- Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist;
p eine ganze Zahl mit den Werten 0-5 ist;
R&sub5; optional ist und als unabhängig F, Cl, Br, I, NO&sub2; N(R&sub8;)&sub2;, N(R&sub8;)COR&sub8;, NR&sub8;CON(R&sub8;)&sub2;, OH, OCOR&sub8;, OR&sub8;, CN, COOH, COOR&sub8;, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen definiert ist;
A (CH&sub2;)q ist, wobei q 0-5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist, und
B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR&sub7;, CR&sub7;(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CR&sub7;OR&sub1;&sub3;O oder Si(C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl)&sub3; ist, wobei R&sub7; eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R&sub8; eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R&sub8; Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub1; niederes Alkyl, Phenyl oder niederes Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; niederes Alkyl ist und R&sub1;&sub3; zweiwertiges Alkylradikal von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
23. Verbindung nach Anspruch 22, bei der kein optionales R&sub2; existiert und bei der R&sub3; H ist, A (CH&sub2;)q ist und q 0 ist, B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR&sub8; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, bei der X&sub1; S ist.
25. Verbindung nach Anspruch 24, bei der R&sub4; 4-Methylphenyl ist.
26. Verbindung nach Anspruch 25, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
27. Verbindung nach Anspruch 24, bei der R&sub4; 5-Methyl(2-thienyl) ist.
28. Verbindung nach Anspruch 27, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der 8 COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
29. Verbindung nach Anspruch 23, bei der X&sub1; O ist.
30. Verbindung nach Anspruch 29, bei der R&sub4; 4-Methylphenyl ist.
31. Verbindung nach Anspruch 30, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
32. Verbindung nach Anspruch 29, bei der R&sub4; 5-Methyl(2-thienyl) ist.
33. Verbindung nach Anspruch 32, bei der der Phenylring durch das A - B und trizyklische Gruppen 1,4 (para) substituiert ist, und bei der B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, oder COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; Methyl oder Ethyl ist.
34. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von mit der Haut verbundenen Krankheiten, bei der Vorbeugung und Umkehrung einer Glukokortikoid-Schädigung, als ein topisches anti-mikrobielles Mittel, als anti-Pigmentierungsmittel für die Haut, zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und einer Lichtschädigung der Haut, zur Vorbeugung und Behandlung von kanzerösen und präkanzerösen Leiden, zur Behandlung von Krankheiten des Auges, zur Behandlung und Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen, zur Vorbeugung einer Postangioplastie-Restenose, zur Verwendung als Mittel zur Erhöhung des Spiegels des im Kreislauf befindlichen Gewebsplasminogenaktivators, zur Vorbeugung und Behandlung von Leiden und Krankheiten, die mit dem humanen Papillomavirus verbunden sind, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, nicht ordnungsgemäßer Hypophysen-Funktion, zur Modulation der Apoptose, zur Wiederherstellung des Haarwachstums, zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind und zur Erleichterung der Wundheilung.
35. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1-33 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von mit der Haut verbundenen Krankheiten, bei der Vorbeugung und Umkehrung einer Glukokortikoid- Schädigung, als ein topisches anti-mikrobielles Mittel, als anti-Pigmentierungsmittel für die Haut, zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und einer Lichtschädigung der Haut, zur Vorbeugung und Behandlung von kanzerösen und präkanzerösen Leiden, zur Behandlung von Krankheiten des Auges, zur Behandlung und Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen, zur Vorbeugung einer Postangioplastie-Restenose, zur Verwendung als Mittel zur Erhöhung des Spiegels des im Kreislauf befindlichen Gewebsplasminogenaktivators, zur Vorbeugung und Behandlung von Leiden und Krankheiten, die mit dem humanen Papillomavirus verbunden sind, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, nicht ordnungsgemäßer Hypophysen-Funktion, zur Modulation der Apoptose, zur Wiederherstellung des Haarwachstums, zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind und zur Erleichterung der Wundheilung.
36. Pharmazeutische Zubereitung, die eine wie in einem der Ansprüche 1-33 definierte Verbindung unter Zusatz eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers umfasst.
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