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DE69415614T2 - N-acylierte trizyklische Azaheteroringe verwendbar als Vasopressin-Antagonisten - Google Patents

N-acylierte trizyklische Azaheteroringe verwendbar als Vasopressin-Antagonisten

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DE69415614T2
DE69415614T2 DE69415614T DE69415614T DE69415614T2 DE 69415614 T2 DE69415614 T2 DE 69415614T2 DE 69415614 T DE69415614 T DE 69415614T DE 69415614 T DE69415614 T DE 69415614T DE 69415614 T2 DE69415614 T2 DE 69415614T2
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DE
Germany
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alkyl
hydrogen
dihydro
carbonyl
group
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DE69415614T
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Jay D. Albright
Marvin F. Reich
Fuk-Wah Sum
Xuemei Du Xuemei Du
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Original Assignee
American Cyanamid Co
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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue tricyclische Nicht-Peptid- Vasopressin-Antagonisten, die bei der Behandlung von Zuständen verwendbar sind, bei denen verringerte Vasopressin-Spiegel erwünscht sind, wie bei Stauungsherzinsuffizienz, bei Krankheitszuständen mit übermäßiger renaler Wasserreabsorption und bei Zuständen mit erhöhter vaskulärer Resistenz und koronarer Vasokonstriktion.
    • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin wird aus dem Hypophysenhinterlappen freigesetzt, entweder als Reaktion auf eine erhöhte Plasma-Osmolarität, die durch Gehirn-Osmorezeptoren detektiert wird, oder ein vermindertes Blutvolumen und einen gesenkten Blutdruck, die von Rezeptoren für niederes Volumen bzw. niederen Druck und arteriellcn Barorezeptoren detektiert werden. Das Hormon übt seine Wirkungen durch zwei gut definierte Rezeptorsubtypen aus: die vaskulären V- und die renalen epithelialen V&sub2;-Rezeptoren. Eine durch Vasopressin induzierte Antidiurese, die durch renale epitheliale V&sub2;-Rezeptoren vermittelt wird, unterstützt die Aufrechterhaltung einer normalen Plasma-Osmolarität, eines normalen Blutvolumens und eines normalen Blutdrucks.
  • Vasopressin spielt in einigen Fällen bei Stauungsherzinsuffizienz eine Rolle, wenn die periphere Resistenz erhöht ist. V-Antagonisten können die systemische vaskuläre Resistenz senken, das Herzminutenvolumen erhöhen und eine durch Vasopressin induzierte koronare Vasokonstriktion verhindern. So können bei Zuständen mit durch Vasopressin induzierten Erhöhungen der gesamten peripheren Resistenz und einer veränderten lokalen Durchblutung V-Antagonisten therapeutische Mittel sein.
  • V-Antagonisten können den Blutdruck senken, hypotensive Wirkungen induzieren und so therapeutisch bei der Behandlung einiger Formen von Hypertension verwendbar sein.
  • Die Blockade von V&sub2;-Rezeptoren ist bei der Behandlung von Krankheiten nützlich, die durch eine übermäßige renale Reabsorption von freiem Wasser gekennzeichnet sind. Die Antidiurese wird durch die Freisetzung von Vasopressin (antidiuretisches Hormon), das an spezifische Rezeptoren an renalen Sammelkanälchenzellen bindet, aus dem Hypothalamus reguliert. Diese Bindung stimuliert die Adenylylcyclase und fördert den cAMP-vermittelten Einschluß von Wasserporen in die luminale Oberfläche dieser Zellen. V&sub2;- Antagonisten können die Flüssigkeitsretention bei Stauungsherzinsuffizienz, Leberzirrhose, Nephrose-Syndrom, Verletzungen des Zentralnervensystems, Lungenkrankheiten und Hyponatriämie korrigieren.
  • Erhöhte Vasopressin-Spiegel treten bei Stauungsherzinsuffizienz auf, die bei älteren Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz häufiger ist. Bei Patienten mit hyponatriämischer Stauungsherzinsuffizienz und erhöhten Vasopressin-Spiegeln kann ein V&sub2;-Antagonist bei der Förderung der Ausscheidung von freiem Wasser durch die Antagonisierung der Wirkung des antidiuretischen Hormons vorteilhaft sein. Auf der Basis biochemischer und pharmakologischer Effekte des Hormons wird erwartet, daß Vasopressin-Antagonisten therapeutisch bei der Behandlung und/oder Prävention von Hypertension, Herzversagen, koronarem Vasospasmus, Herzischämie, renalem Vasospasmus, Leberzirrhose, Stauungsherzinsuffizienz, Nephrose-Syndrom, Gehirnödem, zerebraler Ischämie, Gehirnblutungen-Schlaganfall, Thromboseblutungen und abnormalen Wasserretentionszuständen verwendbar ist.
  • Die folgenden bekannten Literaturstellen beschreiben Peptid-Vasopressin-Antagonisten: M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 383 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras und B. Lammek, US-Patent 5 070 187 (1991); M. Manning und W.H. Sawyer, US-Patent 5 055 448 (1991); F.E. Ali, US-Patent 4 766 108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective 4(4), 217, (Mai 1991). P.D. Williams et al. berichteten über wirkungsstarke Hexapeptid-Oxytocin-Antagonisten [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], die auch schwache Vasopressin- Antagonistenwirksamkeit durch die Bindung an V- und V&sub2;-Rezeptoren aufweisen. Peptid-Vasopressin-Antagonisten zeigen mangelnde orale Wirksamkeit, und viele dieser Peptide sind keine selektiven Antagonisten, da sie auch partielle Agonistenwirksamkeit aufweisen.
  • In letzter Zeit wurden Nicht-Peptid-Vasopressin-Antagonisten geoffenbart, Y. Yamamura et al., Science 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol., 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., LTD.) EP-0 514 667-A1; JP-04154765-A; EPO-382 185-A2; und WO 9105549. Ogwa et al. (Otsuka Pharm. Co.), EP-470 514-A, offenbaren Carbostyril-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Nicht-Peptid-Oxytocin- und -Vasopressin-Antagonisten wurden geoffenbart von Merck & Co.; M.G. Bock und P.D. Williams, EP-0 53 3242-A; M.G. Bock et al., EP-0 533 244-A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP-0 533 240-A; K. Gilbert et al., EP-0 533 243-A.
  • Frühgeburten können zu Gesundsheitsproblemen bei Säuglingen führen, und ein wichtiger Mediator beim Wehenmechanismus ist das Peptidhormon Oxytocin. Auf der Basis der pharmakologischen Wirkung von Oxytocin sind Antagonisten dieses Hormons bei der Prävention vorzeitiger Wehen verwendbar, B.E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem. 35, 3993 (1993) und darin angeführte Literaturstellen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antagonisten des Peptidhormons Oxytocin und sind bei der Bekämpfung von Frühgeburten verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Derivate, die Antagonistenwirksamkeit an V- und/oder V&sub2;-Rezeptoren aufweisen, und in vivo Vasopressin-Antagonistenwirksamkeit zeigen. Die Verbindungen zeigen auch Antagonistenwirksamkeit an Oxytocin-Rezeptoren.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, ausgewählt aus jenen der allgemeinen Formel (I):
  • worin Y darstellt: (CH&sub2;)n, O, S, NH, NCOCH&sub3;, N-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, CH-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, CHNH-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, CHNH&sub2;, CHN [nied. (C-C&sub3;) Alkyl]&sub2;, CHO-nied. (C-C&sub3;) Alkyl, CHS-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder die Gruppe
  • wobei n eine ganze Zahl von Null bis 2 ist;
  • A-B bedeutet:
  • oder
  • wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m auch Null sein kann, und wenn n Null ist, m auch 3 sein kann, ferner mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m nicht auch 2 sein kann;
  • R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, -S-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied. (C-C&sub3;) Alkyl, -CO-nied. (C-C&sub3;) Alkyl, -CF&sub3;, nied. (C-C&sub3;)Alkyl, O-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;,
  • - NHCO-nied. (C-C&sub3;) Alkyl, -N- [nied. (C-C&sub3;) Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHnied. (C-C&sub3;)Alkyl oder -SO&sub2;N[nied. (C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
  • R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied. (C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
  • R&sub3; die Gruppe darstellt:
  • wobei Ar eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe
  • und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
  • R&sub4; darstellt: Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied. (C-C&sub3;)Alkyl; PhenylCO, PhenylSO&sub2;; TolylSO&sub2;; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
  • R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
  • R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
  • oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet: Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
  • -(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
  • Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
  • (b) einer Gruppe der Formel:
  • worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
  • (c) einer Gruppe der Formel:
  • wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
  • wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied. (C-C&sub3;) Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
  • (d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
  • wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist; Ar' eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe:
  • R&sub7;, Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
  • R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied. (C-C&sub3;) Alkyl, O-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, S-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, 2. Amino oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
  • R&sub0; Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl darstellt;
  • W' die Bedeutung O, S, NH, N-nied. (C-C&sub3;)Alkyl, NCO-nied. (C-C&sub3;)Alkyl oder NSO&sub2;-nied. (C-C&sub3;)Alkyl hat;
  • die Gruppe
  • darstellt:
  • (1) kondensiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch R und R&sub2;;
  • (2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O,N oder S;
  • (3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom;
  • (4) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit zwei Stickstoffatomen;
  • (5) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom entweder zusammen mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom; wobei die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch nied.(C-C&sub3;)Alkyl, eine Gruppe der Formel:
  • -(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O -(C-C&sub3;) Alkyl;
  • Der kondensierte heterocyclische Ring kann beispielsweise durch einen Furan-, Pyrrol-, Pyrazol-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Imidazol-, Pyrimidin- oder Pyridin-Ring dargestellt werden, der substituiert oder unsubstituiert sein kann.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der Gruppe der durch Formel (I) definierten Verbindungen werden bestimmte Untergruppen von Verbindungen allgemein bevorzugt. Allgemein bevorzugt werden jene Verbindungen, worin R&sub3; eine Gruppe darstellt:
  • und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe:
  • wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
  • Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen, worin R&sub3; die Gruppe darstellt:
  • und Ar ausgewählt ist aus der Gruppe:
  • R&sub6; die Bedeutung NHCOAr' hat; und Ar' darstellt:
  • worin R&sub8;, R&sub9; und W' wie vorstehend definiert sind.
  • Besonders allgemein bevorzugt werden auch Verbindungen, worin Y in Formel (I) -(CH&sub2;)n- bedeutet; und n Null oder 1 ist;
  • A-B darstellt:
  • oder
  • und R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub0; wie vorstehend definiert sind; und m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
  • Die allgemein am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin Y -(CH&sub2;)n- bedeutet; und n 1 ist; A-B darstellt:
  • oder
  • m 1 oder 2 ist; 1% die Gruppe darstellt:
  • Ar bedeutet:
  • R&sub6; darstellt
  • oder
  • und Ar' eine Gruppe bedeutet:
  • Cycloalkyl und W' sind wie vorstehend definiert, und R&sub5; und R&sub9; sind vorzugsweise ortho-CF&sub3;-, -Cl-, -OCH&sub3;-, -SCH&sub3;- oder -OCF&sub3;- Substituenten, oder Ar' bedeutet ein disubstituiertes Derivat, worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig Cl, OCH&sub3;, CH&sub3; bedeuten.
  • Die am meisten besonders allgemein bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin Y -(CH&sub2;)n- bedeutet; n Null oder 1 ist; und
  • die Gruppe
  • einen kondensierten Phenyl-, substituierten Phenyl-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Pyridin-Ring bedeutet;
  • A-B darstellt:
  • oder
  • m 1 ist, wenn n 1 ist, und m 2 ist, wenn n Null ist;
  • R&sub3; die Gruppe darstellt:
  • und R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe:
  • wobei Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
  • und Ra, Rb, R, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und W' wie vorstehend definiert sind.
  • Am meisten bevorzugt werden insbesondere Verbindungen der Formeln:
  • oder
  • worin m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist; R und R&sub2; wie vorstehend definiert sind; Y ausgewählt ist aus O, S, NH und N-nied. (C-C&sub3;)Alkyl;
  • R&sub3; die Gruppe darstellt:
  • wobei Ar ausgewählt aus Gruppen der Formeln:
  • R&sub6; bedeutet
  • wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl, und wobei Ar' ausgewählt ist aus den Gruppen:
  • Ra unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5;; und R&sub5;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub0; und W' wie vorstehend definiert sind.
  • Ebenso bevorzugt werden Verbindungen der Formeln:
  • und
  • worin A-B bedeutet:
  • R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl,
  • (CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;) Alkyl; q 1 oder 2 ist; und R, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind.
  • Verbindungen dieser Erfindung können, wie in Schema 1 gezeigt, durch das Umsetzen von tricyclischen Derivaten der Formel 3a und 3b mit einem substituierten oder unsubstituierten 4-Nitrobenzoylchlorid 4 hergestellt werden, wobei die Zwischenverbindungen 5a und 5b erhalten werden. Die Reduktion der Nitro- Gruppe in den Zwischenverbindungen 5a und 5b ergibt die 4-Aminobenzoyl-Derivate 6a und 6b. Die Reduktion der Nitro-Gruppe in den Zwischenverbindungen 5a und 5b kann unter katalytischen Reduktionsbedingungen (Wasserstoff-PdJC; Pd/C-Hydrazin-Ethanol) oder unter chemischen Reduktionsbedingungen (SnCl&sub2;-Ethanol; Zn- Essigsäure; TiCl&sub3;) und verwandten Reduktionsbedingungen durchgeführt werden, die zur Überführung einer Nitro-Gruppe in eine Amino-Gruppe bekannt sind. Die Bedingungen zur Überführung der Nitro-Gruppe in die Amino-Gruppe werden auf der Basis der Kompatibilität mit der Beibehaltung anderer funktioneller Gruppen im Molekül ausgewählt.
  • Das Umsetzen von Verbindungen der Formel 6a und 6b mit Aroylchlorid oder verwandten aktivierten Arylcarbonsäuren in Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dgl., in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin oder Pyridin und dgl., ergibt die Verbindungen 8a und 8b, die Vasopressin-Antagonisten sind. Schema 1 Schema 1 (Forts)
  • Das Umsetzen von tricyclischen Derivaten der Formel Ba und entweder mit einem Carbamoyl-Derivat 9 oder einem Isocyanat- Derivat 10 ergibt Verbindungen (Schema 2) der Formel 11a und 11b, die Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) sind, worin R&sub6;
  • darstellt, und Rb die Bedeutung H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; hat. Schema 2
  • Das Umsetzen von tricyclischen Derivaten der Formel 6a und 6b mit Arylessigsäuren, aktiviert als Säurechloride 12, Anhydride, gemischte Anhydride oder aktiviert mit bekannten Aktivierungs-Reagenzien, ergibt die Verbindungen 13a und 13b (Schema 3). Schema 3
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Y, A-B, Z, R, R&sub2; und R&sub3; wie definiert sind, und Aryl von R&sub3; (-COAr) bedeutet:
  • können hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt, durch das Umsetzen eines aktivierten Esters der Indol-5-carbonsäuren 14 mit tricyclischen Derivaten 3a und 3b. Die Indol-5-carbonsäuren 14 können durch das Herstellen des Anhydrids, eines gemischten Anhydrids oder durch Umsetzen mit Diethylcyanophosphonat, N,N-Carbonyldiimidazol oder verwandten Peptid-Kopplungsreagenzien aktiviert werden. Als Beispiel kann das Derivat 15 durch das Umsetzen der Säure 14 mit N,N-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran hergestellt werden; das Lösungsmittel wird entfernt und das Derivat mit 3a oder 3b bei 100ºC bis 120ºC ohne Lösungs mittel umgesetzt. Alternativ dazu können 3a und 3b mit 15 in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperaturen umgesetzt werden. Das Aktivierungs-Reagenz für die Indolsäuren 14 wird auf der Basis seiner Kompatibilität mit der Gruppe R&sub4; und seiner Reaktivität mit den tricyclischen Derivaten 3a und 3b ausgewählt, wobei die Vasopressin-Antagonisten 16a und 16b erhalten werden. Schema 4
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Y, A-B, z, R, R&sub2; und R&sub3; wie definiert sind, und die R&sub3; (-COAr) Aryl-Gruppe bedeutet:
  • wobei R&sub6; bedeutet:
  • können hergestellt werden, wie in Schema 5 gezeigt, indem zuerst die Derivate 8a und 8b mit Natriumhydrid oder ähnlichen Reagenzien umgesetzt werden, wobei das Amidanion gebildet wird, und dann das Anion mit einem Dialkoxyphosphorylchlorid umgesetzt wird, um die Zwischenverbindungen 17a und 17b zu ergeben. Durch das Umsetzen dieser Zwischenverbindungen mit Natrium- oder Lithiumazid werden die Produkte 18a und 18b erhalten. Schema 5
  • Alternativ dazu können die Produkte 18a und 18b durch die Kopplung von Tetrazol-Derivaten der Formel 19 mit tricyclischen Derivaten 3a und 312 hergestellt werden (Schema 6). Die Tetrazolcarbonsäuren werden zur Kopplung mit den tricyclischen Verbindungen 3a und 3b durch Umsetzen mit Peptid-Kopplungsreagenzien durch die Überführung in die Säurechloride, Anhydride oder gemischten Anhydride aktiviert. Schema 6
  • Ein alternatives Verfahren zur Synthese von Verbindungen dieser Erfindung, wie in Formel (I) gezeigt, worin Y, A-B, R, R&sub2; und Z wie vorstehend definiert sind, und R&sub3; darstellt:
  • ist die Kopplung von Arylcarbonsäuren 20a mit den tricyclischen Derivaten 3a und 3b, wie in Schema 7 gezeigt.
  • Die Arylcarbonsäuren werden zur Kopplung durch Überführung in ein Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid aktiviert, oder indem sie zuerst mit einem Aktivierungs-Reagenz, wie N,N-Dicyclocarbodiimid, Diethylcyanophosphonat und verwandten Aktivierungs-Reagenzien vom "Peptid-Typ", umgesetzt werden. Das Verfahren zur Aktivierung der Säuren 20a zur Kopplung mit den tricyclischen Derivaten 3a und 3b wird auf der Basis der Kompatibilität mit anderen Substituenten-Gruppen im Molekül ausgewählt. Das Verfahren der Wahl ist die Überführung der Arylcarbonsäuren 20a in das entsprechende Arvylchlorid. Die Arylsäurechloride 20 können durch bekannte Standard-Verfahren, wie das Umsetzen mit Thionylchlorid, Oxalylchorid und dgl., hergestellt werden. Die Kopplungsreaktion wird in Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, in Anwesenheit von Pyridin oder tertiären Basen, wie Triethylamin und dgl., durchgeführt. Alternativ dazu können die Aroylchloride, die aus den Arylcarbonsäuren 20a hergestellt werden, mit den Derivaten 3a und 3b in Pyridin mit oder ohne 4-(Dimethylamino)- pyridin umgesetzt werden, um die Derivate 21a und 21b zu ergeben.
  • Wenn die Arylcarbonsäuren mit N,N-Carbonyldiimidazol und anderen Aktivierungs-Reagenzien vom "Peptid-Typ" aktiviert werden, sind allgemein höhere Temperaturen erforderlich, als wenn die Aroylchloride verwendet werden. Die Reaktion kann in einem höhersiedenden Lösungsmittel, Xylol, oder ohne Lösungsmittel (100ºC bis 150ºC) durchgeführt werden. Schema 7
  • Ra und Rb sind H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;.
  • Die Ausgangsmaterialien 3a und 3b in Schema 1 können durch Literaturverfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Zwischen-6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepine und substituierte Derivate gemäß Literaturverfahren hergestellt: L.H. Werner et al., J. Med. Chem. 8, 74-80 (1965); A.W.H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279-1285 (1976).
  • Substituierte 5,11-Dihydrobenz[b,e]azepin-6-one werden durch Literaturverfahren hergestellt: J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965); und mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Diboran-Dimethylsulfid und Mitteln, von denen bekannt ist, daß sie ein Amidcarbonyl zu einer Methylen-Gruppe reduzieren, zu substituierten 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinen reduziert. Zwischen-10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepine werden durch Literaturverfahren hergestellt, siehe beispielsweise K. Brewster et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1286 (1976). Die Reduktion entweder von Dibenz[b,f][1,4]oxazepinen [A.W.H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279 (1976)] und Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-onen und Dibenz[b,f][1,4]- thiazepin-11(10H)-onen - J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965); kann mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan und dgl., durchgeführt werden. Die tricyclischen 6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-Zwischenverbindungen der Formel 30 können durch Literaturverfahren hergestellt werden: T. Ohta et al., Tetrahedron Lett. 26, 5811 (1985); Wiesner et al., J. Amer. Chem. Soc. 77, 675 (1955); oder Derivate können durch Kopplungsverfahren hergestellt werden, die in Schema 8 veranschaulicht werden. Die Reduktion von Nitro-Verbindungen vom Strukturtyp 31, gefolgt vom Ringschluß, ergibt Lactame 32, die reduziert werden, wobei tricyclische Azepine der Formel 33 erhalten werden.
  • 5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-c][1]benzazepine werden durch Literaturverfahren hergestellt - J. Firl et al., Liebigs Ann. Chem. 469 (1989). Tricyclische 1,2,3,4-Tetrahydropyrazolo- [4,3-c][1]benzazepine werden wie in der Literatur beschrieben synthetisiert - G. Palazpino et al., J. Heterocyclic Chem. 26, 71 (1989). Schema 8 Schema 8 (Forts.)
  • Tricyclische Zwischenverbindungen 42 für die Synthese ausgewählter Vasopressin-Antagonisten dieser Erfindung, worin Y in Formel (I) die Bedeutung -CH&sub2;- hat, und m 1 ist, können wie in Schema 9 gezeigt hergestellt werden. Geeignete 1-Nitro-2-chlor- oder 1-Nitro-2-brom-Heterocyclen 35 gehen einen Halogen-Austausch ein, wenn sie mit einem Alkyllithium-Reagenz, wie tert.Butyllithium, sek.Butyllithium oder n-Butyllithium, umgesetzt werden, wobei Zwischenverbindungen 37 erhalten werden, die mit Anhydriden der Formel 38 reagieren. R&sub2; ist tert.Butyl, sek. Butyl, n-Butyl, 2,6-Dimethylpiperidin oder ein gehindertes nicht-nucleophiles Dialkylamin. Die Nitro-Produkte 39 werden mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator reduziert oder chemisch reduziert (Zn-Essigsäure, TiCl&sub3;, etc.) zu den Amino-Zwischenverbindungen 40. Der Ringschluß zu den cyclischen Lactamen 41 wird zweckmäßig durch Erhitzen in Xylol oder einem inerten Lösungsmittel auf 100ºC bis 200ºC durchgeführt. Die cyclischen Lactame des Strukturtyps 41 werden leicht reduziert durch Diboran in Tetrahydrofuran, Diboran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, wobei die tricyclischen Verbindungen 42 erhalten werden. Schema 9
  • Alternativ dazu, wie in Schema 10 gezeigt, können einige der tricyclischen Derivate des Strukturtyps 42 durch eine Kopplung vom "Palladium" typ oder eine durch "Kupfer" induzierte Kopplung halogenierter Derivate 43 hergestellt werden, um tricyclische Lactame 44 zu ergeben. Die Reduktion der Lactamcarbonyl-Gruppe führt zu den Zwischenverbindungen 42. Durch die Kopplung von Halogen-Derivaten 45, um einen Ringschluß mit aktiviertem Kupfer oder Reagenzien vom "Palladium" typ zu bewirken, die eine Aryl-Kopplung induzieren, werden Lactame 46 erhalten. Die Diboran-Reduktion der Lactame 46 ergibt Derivate 47. Ullmann-Kreuzkopplungen von halogenierten Heterocyclen und 2-Bromnitrobenzolen sowie verwandte Kreuzkopplungen durch eine Palladiumart mit niedriger Wertigkeit, wie [Pd(PPh&sub3;)&sub4;] und PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2;, sind bekannte Syntheseverfahren; N. Shimizu et al., Tetrahedron Lett. 34, 3421 (1993), und Literaturstellen darin; N.M. Ali et al., Tetrahedron 37, 8117 (1992) und Literaturstellen darin; J. Stavenuiter et al., Heterocycles 26, 2711 (1987) und Literaturstellen darin. Schema 10
  • Tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-one 51 und die Tetrahydro-1H- 1-benzazepin-2,5-dione 52 sind nützliche Verbindungen zur Synthese von tricyclischen heterocyclischen Zwischenstrukturen 53 und 54 (Schema 11). Die Tetrahydrobenzazepin-5-one 51 und 52 können formyliert werden, wobei Hydroxymethylen-Derivate erhalten werden, oder entweder mit dem Vilsmeier-Reagenz oder dem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt werden, um die Dimethylaminomethylen-Derivate zu ergeben. Die Konstruktion heterocyclischer Ringe aus α-Hydroxymethylenketonen durch das Umsetzen mit Hydrazin-N-methylhydrazin, Hydroxylamin oder Framamidin, um Pyrazole, N-Methylpyrazole, Oxazole bzw. Pyrimidine zu ergeben, ist ein Standard-Literaturverfahren; siehe Vilsmeier-Formylierung - Tetrahedron 49, 4015-4043 (1993), und Literaturstellen darin, und Ringbildungen - J. Heterocyclic Chem. 29, 1214 (1992), und Literaturstellen drin.
  • Substituierte und unsubstituierte Tetrahydrobenzazepin-2- one sind bekannte Verbindungen, die durch das Umsetzen von α-Tetralonen mit Natriumazid unter sauren Bedingungen hergestellt werden [J. Chem. Soc. 456 (1937); Tetrahedron 49, 1807 (1993)] (Schmidt-Reaktion). Die Reduktion von Tetrahydro-1Hbenzazepin-2-onen ergibt die Tetrahydro-1H-benzazepine 48, die bei Acylierung die Verbindungen 49 ergeben. Die Oxidation von N-Acyltetrahydro-1H-benzazepinen vom Typ 49, wobei die 5-on- Derivate erhalten werden, ist ein bekanntes oxidatives Verfahren; R.L. Augustine und W.G. Pierson, J. Org. Chem. 34,1070 (1969).
  • Die Synthese von 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dionen (52:R&sub5;=H) wurde angegeben, sowie die Überführung von 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dionen in 4-[(Dimethylamino)- methylen]-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dione mit N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetal: [W.-Y. Chen und N.W. Gilman, J. Heterocyclic Chem. 20, 663 (1983)]. Die vorstehende Literaturstelle beschreibt die Synthese von 2-Methyl-5,7-dihydropyrimido- [5,4-d][1]benzazepin-6(6H)-onen, die reduziert werden können, um die Lactamcarbonyl-Gruppe zu entfernen, wobei tricyclische Derivate des Strukturtyps 54 erhalten werden, worin Z ein Pyrimidin- Ring ist. Schema 11
  • Die Synthese von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; darstellt:
  • die Ar-Gruppe bedeutet:
  • R&sub6; darstellt:
  • und worin Ar' wie vorstehend definiert ist, wird gemäß Schema 12 durchgeführt. Die tricyclischen Verbindungen 3a und 3b werden mit Monomethylterephthalylchlorid 55. (hergestellt aus Monomethylterephthalat und Thionylchlorid) in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triethylamin, in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol und dgl., umgesetzt, wobei Derivate 56a und 56b erhalten werden. Diese Ester- Zwischenverbindungen (56a und 56b) werden mit 2 bis 10 Äquivalenten eines alkalischen Hydroxids, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in wässerigem Methanol oder Ethanol hydrolysiert, um die entsprechenden Säuren nach Ansäuern und Aufarbeiten zu ergeben. Die freien Säuren werden mit Thionylchlorid in die Säurechloride übergeführt und diese Säurechlorid-Zwischenverbindungen, 57a und 57b, mit Aminoaryl-Derivaten der Formel umgesetzt:
  • worin Ar' wie vorstehend definiert ist, wobei Verbindungen 59a und 59b erhalten werden. Schema 12 Schema 12 (Forts.)
  • Wie im Reaktionsschema 1 beschrieben, werden die folgenden spezifischen tricyclischen Ringsysteme der generischen Formel 2a und 3b veranschaulicht, um eines der Syntheseverfahren zur Synthese der Verbindungen dieser Erfindung zu zeigen. Wenn diese Derivate 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 87, 90 und 93 den Reaktionsbedingungen in Schema 1 unterworfen werden, d.h. der Acylierung der tricyclischen Verbindungen (R&sub6;=H) mit 4-Nitrobenzoylchlorid oder einem substituierten 4-Nitrobenzoylchlorid in Anwesenheit eines Trialkylamins, wie Triethylamin, in Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dgl., ergeben sie die Zwischenverbindungen 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91 und 94. Diese 4-Nitrobenzoyl- und substituierten 4-Nitrobenzoyl-Derivate werden mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Pd/C, in Lösungsmitteln, wie Ethanol, Ethanol-Ethylacetat, Essigsäure oder N,N-Dimethylformamid, reduziert, wobei die 4-Aminobenzoyl- oder substituierten 4-Aminobenzoyl-Derivate 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 und 95 erhalten werden. Alternativ dazu werden die 4-Nitrobenzoyl- und substituierten 4-Nitrobenzoyl- Derivate 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91 und 94 mit Pd/C und Hydrazin in am Rückfluß gehaltenem Ethanol reduziert.
  • Die 4-Aminobenzoyl- oder substituierten 4-Aminobenzoyl- Derivate 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 und 95 werden mit Säurechloriden der Formel umgesetzt:
  • Cycloalkyl(CH&sub2;)nCOCl, Ar'CH&sub2;COCl, wobei Produkte wie in Schema 1 gezeigt, worin R&sub6; wie definiert ist, erhalten werden.
  • 60 (R&sub6;=H) 5,6-Dihydrophenanthridin
  • 61 -Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)- phenanthridin
  • 62 (4-Aminobenzoyl)-5,6-dihydro- phenanthridin
  • 63 (R&sub6;=H) 6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]-azepin
  • 64 6,7-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)- 5H-dibenz[b,d]diazepin
  • 65 6,7-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)- 5H-dibenz[b,d]diazepin
  • 66 (R&sub6;=H) 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,c]azepin
  • 67 6,11-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)- 5H-dibenz[b,c]azepin
  • 68 6,11-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)- 5H-dibenz[b,c]azepin
  • 69 (R&sub6;=H) 10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin
  • 70 10,11-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)- dibenz[b,f][1,4]oxazepin
  • 71 10,11-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)- dibenz[b,f][1,4]oxazepin
  • 72 (R&sub6;=H) 10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin
  • 73 10,11-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)- dibenz[b,f][1,4]thiazepin
  • 74 10,11-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)- dibenz[b,f][1,4]thiazepin
  • 75 (R&sub6;=H) 5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin
  • 76 5,11-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)- 10-dibenz[b,e][1,4]diazepin
  • 77 5,11-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)- 10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin
  • 78 (R&sub6;=H) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-c][1]benzazepin
  • 79 5,11-Dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-6H-pyrido- [3,2-c][1]benzazepin
  • 80 5,11-Dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-6H-pyrido- [3,2-c][1]benzazepin
  • 81 (R&sub6;=H) 5,6-Dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin
  • 82 5,6-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-pyrido- [2,3-b][1,4]benzothiazepin
  • 83 5,6-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-pyrido- [2,3-b][1,4]benzothiazepin
  • 84 (R&sub6;=H) 6,7-Dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin
  • 85 6,7-Dihydro-7-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrimido- [5,4-d][1]benzazepin
  • 86 6,7-Dihydro-7-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrimido- [5,4-d][1]benzazepin
  • 87 (R&sub6;=H) 4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin
  • 88 4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]- benzazepin
  • 89 4,10-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-thieno- [3,2-c][1]benzazepin
  • 90 (R&sub6;=H) 4,10-Dihydro-6H-thieno[2,3-c][1]benzazepin
  • 91 4,10-Dihydro-9-(4-nitrobenzoyl)-9H-thieno- [2,3-c][1]benzazepin
  • 92 4,10-Dihydro-9-(4-aminobenzoyl)-9H-thieno- [2,3-c][1]benzazepin
  • 93 (R&sub6;=H) 5,6,11,12-Tetrahydrodibenz[b,f]azocin
  • 94 5,6,11,12-Tetrahydro-5-(4-nitrobenzoyl)- dibenz[b,f]azocin
  • 95 5,6,11,12-Tetrahydro-5-(4-aminobenzoyl)- dibenz[b,f]azocin
  • Wie in Schema 2 beschrieben, werden die tricyclischen 4-Aminobenzoyl- oder substituierten 4-Aminobenzoyl-Derivate 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 und 95 umgesetzt mit Carbamoyl-Derivaten
  • oder Arylisocyanten
  • Ar'-N=C=O
  • wobei spezifische Derivate erhalten werden, worin R&sub6;
  • bedeutet, und Rb unabhängig ausgewählt ist aus H, CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5;.
  • Wie in Schema 7 beschrieben, werden die tricyclischen Derivate 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90 und 93 in einem Schritt mit einer vorher synthetisierten ArCOCl-Verbindung umgesetzt, worin Ar wie vorstehend definiert ist. Beispielsweise ergibt das Umsetzen der spezifischen tricyclischen Derivate 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90 und 93 mit Aroylchloriden der folgenden Strukturtypen:
  • in einem Schritt Derivate dieser dargestellten tricyclischen Verbindungen, worin die Gruppe Ar der Gruppe:
  • in Formel (I) bedeutet:
  • und R&sub6; darstellt:
  • wobei Cycloalkyl, Ra, Rb, R, R&sub2;, R&sub5;, R&sub7; und Ar' wie vorstehend definiert sind.
  • Die gegenständlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden wie folgt auf biologische Wirksamkeit getestet:
    • Bindungstest an V-Leberrezeptoren bei Ratten
  • Ratten-Leberplasmamembranen, welche die Vasopressin V- Rezeptorsubtypen exprimieren, werden durch einen Saccharose- Dichtegradienten gemäß dem von Lesko et al. (1973) beschriebenen Verfahren isoliert. Diese Membranen werden rasch in 50,0 mM Tris. HCl-Puffer, pH 7,4, enthaltend 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), suspendiert und bei -70ºC gefroren aufbewahrt, bis sie in anschließenden Bindungsversuchen verwendet werden. Für die Bindungsversuche wird das folgende den Vertiefungen einer Mikrotiterplatte vom Format mit 96 Vertiefungen zugesetzt: 100 ul 100,0 mM Tris. HCl- Puffer, enthaltend 10,0 mM MgCl&sub2;, 0,2% wärmeinaktiviertes BSA und eine Mischung von Protease-Inhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %; 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin- Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF, 20,0 ul [Phenylalanyl- 3,4,5-³H] Vasopressin (S.A. 45,1 Ci/mmol) bei 0,8 nM, und die Reaktion wird durch den Zusatz von 80 ul Gewebemembranen, die 20 ug Gewebeprotein enthalten, inititiert. Die Platten werden 120 min lang ungestört bei Raumtemperatur auf einem Tisch stehen gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Nicht-spezifische Proben werden in Anwesenheit von 0,1 uM des unmarkierten Antagonisten Phenylalanylvasopressin, das in einem 20,0 ul Volumen zugesetzt wird, getestet.
  • Die Testverbindungen werden in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert und in einem 20,0 ul Volumen auf ein Endinkubationsvolumen von 200 ul zugesetzt. Nach Abschluß der Bindung wird der Inhalt jeder Vertiefung unter Verwendung einer Brandel®-Zellerntevorrichtung (Gaithersburg, MD) abfiltriert. Die auf der Filterscheibe vom Liganden-Rezeptor-Komplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung in einem Packard LS-Zähler mit einer Effizienz von 65% für Tritium gemessen. Die Daten werden mit dem LUNDON-2-Konkurrenzierungsprogramm (LUNDON SOFTWARE, OH) auf IC&sub5;&sub0;-Werte analysiert und in Tabelle I gezeigt.
    • Bindungstest an V-Nierenmarkrezentoren bei Ratten
  • Markgewebe aus Rattennieren wird herauspräpariert, in kleine Stücke geschnitten und in einer 0,154 mM Natriumchlorid- Lösung, enthaltend 1,0 mM EDTA, mit vielen Änderungen der Flüssigphase eingetaucht, bis die Lösung von Blut geklärt ist. Das Gewebe wird in einer 0,25 M Saccharose-Lösung, enthaltend 1,0 mM EDTA und 0,1 mM PMSF, unter Verwendung eines Potter-Elvehjem- Homogenisators mit einem Teflon-Stößel homogenisiert. Das Homogenat wird durch einige Schichten (4 Schichten) Gaze filtriert. Das Filtrat wird unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators mit einem eng eingepaßten Stößel erneut homogenisiert. Das Endhomogenat wird 15 min lang bei 1500 · g zentrifugiert. Das Kernpellet wird verworfen und die Überstandsflüssigkeit 30 min lang bei 40 000 · g zentrifugiert. Das erhaltene gebildete Pellete enthält einen dunklen inneren Teil, wobei der äußere Teil hellrosa ist. Der rosa äußere Teil wird in einer kleinen Menge an 50,0 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4, suspendiert. Der Protein-Gehalt wird durch das Lowry-Verfahren bestimmt (Lowry et al., J. Biol. Chem. 1953). Die Membransuspension wird bei -70ºC in 50,0 mM Tris.HCl, enthaltend 0,2% inaktiviertes BSA und 0,1 mM PMSF in aliquoten Mengen von 1,0 ml, enthaltend 10,0 mg Protein pro ml Suspension, bis zur Verwendung in nachfolgenden Bindungsversuchen gelagert.
  • Für die Bindungsversuche wird das folgende in einem ul Volumen den Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit einem Format von 96 Vertiefungen zugesetzt: 100,0 ul 100,0 mM Tris.HCl-Puf fer, enthaltend 0,2% wärmeinaktiviertes BSA, 10,0 mM MgCl&sub2; und eine Mischung von Protease-Inhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %; 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin-Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF, 20,0 ul [³H] Arginin&sup8;, Vasopressin (S.A. 75,0 Ci/mmol) bei 0,8 nM, und die Reaktion wird durch den Zusatz von 80,0 ul Gewebemembranen (200,0 ug Gewebeprotein) initiiert. Die Platten werden 120 min lang ungestört bei Raumtemperatur auf einem Tisch stehen gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Die nicht-spezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1,0 uM des unmarkierten Liganden, der in einem 20,0 ul Volumen zugesetzt wird, getestet. Die Testverbindungen werden in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert und in einem 20,0 ul Volumen auf ein Endinkubationsvolumen von 200 ul zugesetzt. Nach Abschluß der Bindung wird der Inhalt jeder Vertiefung unter Verwendung einer Brandel®-Zellerntevorrichtung (Gaithersburg, MD) abfiltriert. Die auf der Filterscheibe vom Liganden-Rezeptor-Komplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung in einem Packard LS-Zähler mit einer Effizienz von 65% für Tritium gemessen. Die Daten werden mit dem LUNDON-2-Konkurrenzierungsprogramm (LUNDON SOFTWARE, OH) auf IC&sub5;&sub0;-Werte analysiert und in Tabelle I gezeigt.
    • Radioliganden-Bindungsversuche mit humanen Plättchenmembranen (a) Plättchenmembran-Herstellung:
  • Gefrorenes plättchenreiches Plasma (PRP), erhalten von Hudson Valley Blood Services, wird auf Raumtemperatur aufgetaut (Plättchenquelle: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY). Die das PRP enthaltenden Röhrchen werden 10 min lang bei 16 000 · g bei 4ºC zentrifugiert, und die Überstandsflüssigkeit wird verworfen. Die Plättchen werden in einem gleichen Volumen von 50,0 mM Tris.HCl, pH 7,5, enthaltend 120 mM NaCl und 20,0 mM EDTA, resuspendiert. Die Suspension wird 10 min lang bei 16 000 · g rezentrifugiert. Dieser Waschschritt wird noch einmal wiederholt. Die Waschflüssigkeit wird verworfen, und die lysierten Pellets werden in Tris.HCl-Puffer mit geringer Ionenstärke, 5,0 mM, pH 7,5, enthaltend 5,0 mM EDTA, homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min lang bei 39 000 · g zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wird in Tris.HCl-Puffer, 70,0 mM, pH 7,5, resuspendiert und erneut 10 min lang bei 39 000 · g rezentrifugiert. Das Endpellet wird in 50,0 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4, enthaltend 120 mM NaCl und 5,0 mM KCl, resuspendiert, wobei 1,0 bis 2,0 mg Protein pro ml Suspension erhalten werden.
    • (b) Bindung an den Vasopressin V-Rezeptorsubtyp bei Menschen Plättchenmembranen
  • In die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte vom Format mit 96 Vertiefungen 100 ul 50,0 mM Tris.HCl-Puffer, enthaltend 0,2% BSA und eine Mischung von Protease-Inhibitoren (Aprotinin, Leupeptin, etc.), geben. Dann 20 ul [³H] Ligand (Manning oder Arg&sup8; Vasopressin) zusetzen, um Endkonzentrationen im Bereich von 0,01 bis 10,0 nM zu erhalten. Die Bindung durch den Zusatz von 80,0 ul Plättchensuspension (ungefähr 100 ug Protein) initiieren. Alle Reagenzien durch Pipettieren der Mischung auf und ab einige Male mischen. Die nicht-spezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1,0 uM unmarkiertem Liganden (Manning oder Arg&sup8; Vasopressin) gemessen. Die Mischung bei Raumtemperatur neunzig (90) min ungestört stehen lassen. Nach dieser Zeit das Inkubat unter Vakuumabsaugung über GF/B-Filtern unter Verwendung einer Brandel-Erntevorrichtung rasch abfiltrieren. Die auf den Filterscheiben eingefangene Radioaktivität wird durch den Zusatz eines Flüssigkeitsszintillationsmittels und Zählen in einem Flüssigkeitsszintillator bestimmt.
    • Bindung an Membranen einer Mäuse-Fibroblastenzellinie (LV-2), transfiziert mit der cDNA, die den humanen V&sub2;-Vasopressin-Rezeptor exprimiert (a) Membranherstellung
  • Kolben mit einem Fassungsvermögen von 175 ml, enthaltend zur Konfluenz gezüchtete haftende Zellen, werden durch Absaugen vom Kulturmedium entleert. Die die haftenden Zellen enthaltenden Kolben werden mit 2 · 5 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gespült, und die Flüssigkeit wird jedesmal abgesaugt. Schließlich werden 5 ml einer enzymfreien Dissociation Hank's Based Solution (Speciality Media, Inc., Lafayette, NJ) zugesetzt und die Kolben 2 min ungestört stehen gelassen. Der Inhalt aller Kolben wird in ein Zentrifugenröhrchen gegossen, und die Zellen werden 15 min lang bei 300 · g pelletiert. Die Hank's Based Solution wird abgesaugt, und die Zellen werden mit einem Polytron bei Einstellung #6 10 s lang in 10,0 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4, enthaltend 0,25 M Saccharose und 1,0 mM EDTA, homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min lang bei 1500 · g zentrifu giert, um Geistermembranen zu entfernen. Die Überstandsflüssigkeit wird 60 min lang bei 100 000 · g zentrifugiert, wobei das Rezeptorprotein pelletiert wird. Nach dem Abschluß wird das Pellet in einem kleinen Volumen von 50,0 mM Tris.HCl-Puffer, pH 7,4, resuspendiert. Der Protein-Gehalt wird durch das Lowry-Verfahren bestimmt, und die Rezeptormembranen werden in 50,0 mM Tris.HCl-Puffer, enthaltend 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 0,2% Rinderserumalbumin (BSA), suspendiert, um 2,5 mg Rezeptorprotein pro ml Suspension zu ergeben.
    • (b) Rezeptorbindung
  • Für die Bindungsversuche wird das folgende in einem ul Volumen den Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit einem Format von 96 Vertiefungen zugesetzt: 100,0 ul 100,0 mM Tris.HCl-Puffer, enthaltend 0,2% wärmeinaktiviertes BSA, 10,0 mM MgCl&sub2; und eine Mischung von Protease-Inhibitoren: Leupeptin, 1,0 mg %; Aprotinin, 1,0 mg %; 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg %; Trypsin-Inhibitor, 10,0 mg % und 0,1 mM PMSF, 20,0 ul [³H] Arginin&sup8;, Vasopressin (S.A. 75,0 Ci/mmol) bei 0,8 nM, und die Reaktion wird durch den Zusatz von 80,0 ul Gewebemembranen (200,0 ug Gewebeprotein) initiiert. Die Platten werden 120 min lang ungestört bei Raumtemperatur auf einem Tisch stehen gelassen, um ein Gleichgewicht zu erreichen. Die nicht-spezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1,0 uM des unmarkierten Liganden, der in einem 20,0 ul Volumen zugesetzt wird, getestet. Die Testverbindungen werden in 50% Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert und in einem 20,0 ul Volumen auf ein Endinkubationsvolumen von 200 ul zugesetzt. Nach Abschluß der Bindung wird der Inhalt jeder Vertiefung unter Verwendung einer Brandel®-Zellerntevorrichtung (Gaithersburg, MD) abfiltriert. Die auf der Filterscheibe vom Liganden-Rezeptor-Komplex eingefangene Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung in einem Packard LS-Zähler mit einer Effizienz von 65% für Tritium gemessen. Die Daten werden mit dem LUNDON-2-Konkurrenzierungsprogramm (LUNDON SOFTWARE, OH) auf IC&sub5;&sub0;-Werte analysiert und in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Bindungstest an V Leberrezeptoren bei Ratten und V-Nierenmarkrezeptoren bei Ratten oder *Bindung an den V-Rezeptorsubyp in humanen Plättchen und **Bindung an Membranen einer Mäuse-Fibroblastenzellinle (LV-2), transfiziert mit cDNA die den humanen V&sub2;-Rezeptor exprimiert Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.)
    • Vasopressin V-Antagonistenwirksamkeit bei nicht-narkotisierten hydratisierten Ratten:
  • Nicht-narkotisierte hydratisierte Ratten werden mit zu testenden Verbindungen von 0,1 bis 100 mg/kg oral oder Träger behandelt. Zwei bis vier Ratten werden für jede Verbindung verwendet. Eine Stunde später wird Argininvasopressin (AVP, antidiuretisches Hormon, ADH), gelöst in Erdnußöl, bei 0,4 ug/kg intraperitoneal verabreicht. Zwei Ratten in jedem Test erhalten kein Argininvasopressin, sondern nur den Träger (Erdnußöl), um als Wasserladungskontrolle zu dienen. 20 min danach erhält jede Ratte 30 ml/kg entionisiertes Wasser oral durch eine Magensonde und wird einzeln in einem metabolischen Käfig gegeben, der mit einem Trichter und einem mit einer Skala versehenen Glaszylinder ausgestattet ist, um 4 h lang Urin zu sammeln. Das Urinvolumen wird gemessen und die Osmolalität unter Verwendung eines Fiske One-Ten-Osmometers (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA) analysiert. Harnnatrium, -kalium und -chlorid werden unter Verwendung ionenspezifischer Elektroden in einem Beckman E3 (Electrolyte 3)- Analysator analysiert. In den folgenden Ergebnissen zeigt ein verringertes Harnvolumen und eine verringerte Osmolalität relativ zur AVP-Kontrolle eine Wirksamkeit an. Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 angeführt. Tabelle II Diuretischer Effekt von CL-Verbindungen (V&sub2;-Antagonismus) bei normalen Sprague-Dawley-Ratten Tabelle II (Forts.) Diuretischer Effekt von CL-Verbindungen (V&sub2;-Antagonismus) bei normalen Sprague-Dawley-Ratten Tabelle II (Forts.) Diuretischer Effekt von CL-Verbindungen (V&sub2;-Antagonismus) bei normalen Sprague-Dawley-Ratten
    • Vasopressin V-Antagonistenwirksamkeit bei nicht-narkotisierten Ratten:
  • Nicht-narkotisierte Ratten werden mit Klebeband in Rückenlage fixiert. Der Bereich am Schwanzansatz wird lokal durch subkutane Infiltration mit 2% Procain (0,2 ml) anästhetisiert. Unter Verwendung einer aseptischen Technik wird die ventrale kaudale Schwanzarterie isoliert, und eine Kanüle aus PE 10 und 20 (heißgeschmolzen) Schläuchen wird in die untere abdominale Aorta eingeführt. Die Kanüle wird fixiert, heparinisiert (1000 IE/cm³), versiegelt und die Wunde mit einer oder zwei Nähten aus Dexon 4-0 geschlossen. Die kaudale Vene wird auch auf die gleiche Weise für eine intravenöse Arzneimittelverabreichung kanüliert. Die Dauer des chirurgischen Eingriffs ist ungefähr 5 min. Weitere Lokalanästhesie (2% Procain oder Lidocain) wird nach Bedarf verabreicht.
  • Die Tiere werden in aufrechter Position in Kunststofffixierkäfige gegeben. Die Kanüle wird an einem Statham P23Db Druckwandler angebracht, und der Pulsblutdruck wird aufgezeichnet. Erhöhungen der Reaktionen des systolischen Blutdrucks auf Injektionen von Argininvasopressin bei 0,01 und 0,2 Internationalen Einheiten (IE) (350 IE = 1 mg) werden vor jeglicher Verabreichung des Arzneimittels (Verbindung) aufgezeichnet, wonach jede Ratte oral die zu testenden Verbindungen bei 0,1 bis 100 mg/kg (10 cm³/kg) oder intravenös bei 0,1 bis 30 mg/kg (1 cm³/kg) erhält. Die Vasopressin-Injektionen werden 30, 60, 90, 120, 180, 240 und 300 min danach wiederholt. Der Prozentsatz des Antagonismus durch die Verbindung wird berechnet, wobei die Vasopressin-Vasopressor-Reaktion vor dem Arzneimittel als 100% verwendet wird.
  • Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung werden in Tabelle III gezeigt.
  • Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung mit Dosis, maximaler % Inhibierung und Zeit in min werden in Tabelle IV angegeben. Tabelle III VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 420, 420 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 400, 400 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 520, 470 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 480, 420 g Tabelle III (Forts) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 420, 460 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 450, 495 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 570, 460 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 500, 450 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 440, 490 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 585,410 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 500, 480 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 600, 550 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 410, 430 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 400, 400 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 520, 470 g Tabelle III (Forts) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 480, 420 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 420, 460 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 450, 495 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 470, 460 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 500, 450 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 440, 490 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 585,410 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 500, 480 g Tabelle III (Forts.) VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRESSOR-REAKTION
  • SPONTAN HYPERTENSIVE RATTEN n=2 Körpergewicht(e): 600, 550 g Tabelle IV VASOPRESSIN (VAS)-VASOPRFSSOR-REAKTIQN
    • Oxytocin-Rezeptorbindung (a) Membranherstellung
  • Weiblichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 200 bis 250 g werden intramuskulär (i.m.) 0,3 mg/kg Körpergewicht Diethylstilbestrol (DES) injiziert. Die Ratten werden 18 h danach unter Pentobarbital-Anästhesie getötet. Die Uteri werden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe befreit und in 50 ml normaler Kochsalzlösung gespült. Das von 6 Ratten gesammelte Gewebe wird in 50 ml 0,01 mM Tris.HCl, enthaltend 0,5 mM Dithiothreit und 1,0 mM EDTA, eingestellt auf pH 7,4, unter Verwendung eines Polytron bei Einstellung 6 in drei Durchgängen von jeweils 10 s homogenisiert. Das Homogenat wird durch zwei (2) Gazeschichten geführt und das Filtrat bei 1000 · g 10 min lang zentrifugiert. Der klare Überstand wird entfernt und bei 165 000 · g 30 min lang erneut zentrifugiert. Das erhaltene Pellet, das die Oxytocin-Rezeptoren enthält, wird in 50,0 mM Tris. HCl, enthaltend 5,0 mM MgCl&sub2; bei pH 7,4, resuspendiert, wobei eine Protein-Konzentration von 2,5 mg/ml Gewebesuspension erhalten wird. Diese Zubereitung wird in anschließenden Bindungstests mit [³H]Oxytocin verwendet.
    • (b) Radioligandenbindung
  • Die Bindung von 3,5-[³H]Oxytocin ([³H]OT) an seine Rezeptoren wird durchgeführt in Mikrotiterplatten unter Verwendung von [³H]OT in verschiedenen Konzentrationen in einem Testpuffer von 50,0 mM Tris.HCl, pH 7,4, enthaltend 5,0 mM MgCl&sub2; und eine Mischung von Protease-Inhibitoren: BSA, 0,1 mg; Aprotinin, 1; 0 mg; 1,10-Phenanthrolin, 2,0 mg; Trypsin, 10,0 mg; und PMSF, 0,3 mg pro 100 ml Puffer-Lösung. Die nicht-spezifische Bindung wird in Anwesenheit von 1,0 uM unmarkiertem OT bestimmt. Die Bindungsreaktion wird nach 60 min bei 22ºC durch rasche Filtration durch Glasfaserfilter unter Verwendung einer Brandel - Zellerntevorrichtung (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) beendet. Konkurrenzierungsversuche werden bei einem Gleichgewicht unter Verwendung von 1,0 nM [³H]OT und durch Variieren der Konzentration der Verdrängungsmittel durchgeführt. Die Konzentrationen an Mittel, das 50% [³H]OT von seinen Stellen verdrängt (IC&sub5;&sub0;), werden durch ein computergestütztes LUNDON-2-Programm (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA) berechnet.
  • Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Beispielen werden in Tabelle V gezeigt. Tabelle V Oxytocin
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen, die von pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen stammen, verwendet werden. Diese Salze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden: Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, und gegebenenfalls organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure. Andere Salze schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen ein. Die Verbindungen können auch in Form von Estern, Carbamaten und anderen herkömmlichen "Prodrug- Formen" verwendet werden, die bei der Verabreichung in einer derartigen Form in die aktive Gruppe in vivo übergeführt werden.
  • Wenn die Verbindungen für den obigen Zweck verwendet werden, können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, beispielsweise Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dgl., kombiniert werden und können oral in Formen wie Tablatten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Suspensionen, die beispielsweise etwa 0,05 bis 5% Suspendiermittel enthalten, Sirupen, die beispielsweise etwa 10 bis 50% Zucker enthalten, und Elixieren, die beispielsweise etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und dgl., oder parenteral in Form steriler injizierbarer Lösungen oder Suspensionen, die etwa 0,05 bis 5% Suspendiermittel in einem isotonischen Medium enthalten, verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zubereitungen können beispielsweise 0,05 bis etwa 90% des aktiven Bestandteils in Kombination mit dem Träger, üblicher zwischen etwa 5 und 60 Masse-% enthalten.
  • Die wirksame Dosierung des verwendeten aktiven Bestandteils kann in Abhängigkeit von der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Schweregrad des behandelten Zustands variieren. Allgemein werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung in einer Tagesdosierung von etwa 0,5 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht bei Tieren verabreicht werden, die vorzugsweise in geteilten Dosen zwei- bis viermal täglich oder in einer Form mit anhaltender Freisetzung gegeben wird. Für die meisten großen Säuger beträgt die gesamte Tagesdosierung von etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 2 bis 80 mg. Zur internen Verwendung geeignete Dosierungsformen umfassen etwa 0,5 bis 500 mg der aktiven Verbindung in inniger Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieses Dosierungsschema kann eingestellt werden, um die optimale therapeutische Reaktion vorzusehen. Beispielsweise können einige geteilte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie durch die Anforderungen der therapeutischen Situation indiziert.
  • Diese aktiven Verbindungen können sowohl oral als auch auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglykole, nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe und eßbare Öle wie Mais-, Erdnuß- und Sesamöle, einschließen, wie es der Natur des aktiven Bestandteils und der bestimmten gewünschten Verabreichungsform entspricht. Üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendete Adjuvantien können vorteilhaft eingeschlossen werden, wie Geschmacksstoffe, Färbemittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien, beispielsweise Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die vom Standpunkt der einfachen Herstellung und Verabreichung bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und mit Feststoffen gefüllte oder mit Flüssigkeiten gefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
  • Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem grenzflächenaktiven Stoff, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Es können auch Dispersion in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen hievon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur Injektionsverwendung geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur Zubereitung unmittelbar vor der Verwendung der sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß in dem Maße flüssig sein, daß sie leicht gespritzt werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerbindungen stabil sein und muß gegen die Verunreinigungswirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Mischungen hievon und Pflanzenöle enthält.
    • Referenzbeispiel 1: 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 48,52 g (0,20 mol) 2-Aminobenzophenon-2'- carbonsäure und 500 ml Xylol wird 67 h lang am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Xylol gewaschen, wobei 43,3 g (97,8%) 5H-Dibenz[b,e]- azepin-6,11-dion als helle gelbbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 245-248ºC. Zu 4,46 g (0,020 mol) der vorhergehenden Verbindung in 25 ml Tetrahydrofuran werden 12 ml (0,12 mol) einer 10 M Lösung von Bor-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Wietere 10 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht gerührt und dann 4 h lang am Rückfluß gehalten (Feststoff lösen sich). Die Lösung wird abgekühlt, und 15 ml Methanol werden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert, 50 ml 2N Natriumhydroxid werden zugesetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, wobei 3,25 g (83%) Kristalle erhalten werden, Fp. 117-122ºC.
    • Referenzbeispiel 2:4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoesäure
  • Eine Mischung von 43,42 g (0,26 mol) Ethyl-4-aminobenzoat und 40,8 g (0,26 mol) 2-Methylbenzoylchlorid in 150 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad gekühlt, und 26,56 g (0,26 mol) Triethylamin werden tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusatz wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser, 1N HCl, 1N NaHCO&sub3; gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, der Feststoff mit Ethylacetat aufgeschlämmt und filtriert, wobei 57 g Ethyl-4-[(2-methylbenzoyl)-amino]-benzoat als Kristalle erhalten werden, Fp. 110-115ºC.
  • Eine Mischung von 50,7 g (0,20 mol) der vorhergehenden Verbindung, 280 ml Ethanol und 55 ml 1ON NaOH wird 5 min lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure (pH 1 bis 2) angesäuert. Die Mischung wird filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet wobei 51 g Produkt als weiße Kristalle erhalten werden, Fp. 270-275ºC.
    • Referenzbeispiel 3: 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid
  • Eine Mischung von 10,3 g 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]- benzoesäure und 32 ml Thionylchlorid wird 1,5 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Toluol wird zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Toluol wird zugesetzt, die Mischung gekühlt und filtriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, Fp. 135-141ºC.
    • Referenzbeispiel 4: 4-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)-amino-benzoesäure
  • Eine Mischung von 2 g (10 mmol) 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid, 1,65 g (10 mmol) Ethyl-4-aminobenzoat, 1,11 g Triethylamin und 61 mg 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Dichlormethan wird 20 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser, 1N HCl, 1N Na&sub2;CO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Ethylacetat kristallisiert wird, um 1,22 g Ethyl-4-[(2,6-dimethoxybenzoyl)- amino]-benzoat als Kristalle zu ergeben, Fp. 183-185ºC.
  • Eine Mischung von 3,88 g (11,79 mmol) der vorhergehenden Verbindung, 17,3 ml 2N NaOH und 20 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) werden zugesetzt, und die Lösung wird 0,5 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Feststoff wird mit Ether zerrieben und der Ether dekantiert. Der Feststoff wird in 30 ml Wasser gelöst und mit 2N HCl (pH 3) angesäuert. Die Mischung wird filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wobei 3,0 g Feststoff erhalten werden, Fp. 236-240ºC.
    • Referenzbeispiel 5: 4-[(4-Pyridinylcarbonyl)-amino]-benzoesäure
  • Einer gekühlten Mischung von 1,78 g (0,01 mol) Iso nicotinoylchloridhydrochlorid in 5 ml Dichlormethan werden 2,52 g (0,025 mol) Triethylamin zugesetzt. Der Lösung wird eine Lösung von 1,65 g Ethyl-4-aminobenzoat in 5 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden 50 mg 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt, und die Mischung wird 24 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird in Wasser gegossen und filtriert, wobei 3,4 g brauner Feststoff erhalten werden. Eine 0,50 g Probe wird mit Ethylacetat zerrieben, um 0,37 g Ethyl-4-[(4-pyridinylcarbonyl)-amino]-benzoat als gelbe Kristalle zu ergeben, Fp. 143-145ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub5;H&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 66,7; H 5,2;N 10,4.
  • Gefunden: C 66,4; H 5,1; N 10,3.
  • Eine Lösung von 8,15 g (30 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 22 ml 2N NaOH in 60 ml Methanol wird auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, dem Feststoff in Wasser wird 2N Citronensäure zugesetzt. Durch Rühren und Filtrieren werden 4,24 g Kristalle erhalten, Fp. 362- 365ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;H&sub0;N&sub2;O&sub3;.1/2 H&sub2;O: C 62,1; H 4,4;N 11,1.
  • Gefunden: C 62,6; H 4,3; N 11,0.
    • Referenzbeispiel 6: 4-[(3-Pyridinylcarbonyl)-amino]-benzoesäure
  • Eine Mischung von 1,83 g (0,01 mol) Nicotinoylchloridhydrochlorid (97%), 1,65 g (0,01 mol) Ethyl-4-aminobenzoat, 2,22 g (0,022 mol) Triethylamin und 61 mg 4-Dimethylaminopyridin in 33 ml Dichlormethan wird 24 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird mit Wasser, 2N Citronensäure und NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Methanol zerrieben, wobei 2,3 g Ethyl-4-[(3-pyridinylcarbonyl)- amino]-benzoat als gelbe Kristalle erhalten werden, Fp. 125- 127ºC.
  • Eine Mischung von 12,0 g (0,044 mol) Ethyl-4-[(3-pyridinylcarbonyl)-amino]-benzoesäure, 65 ml 2N Natriumhydroxid und 120 ml Methanol wird 0,75 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und feste Citronensäure zugesetzt, bis der pH 4 bis 5 beträgt. Die Mischung wird filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei Kristalle erhalten werden, Fp. 307-310ºC.
    • Referenzbeispiel 7: 5,6-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-phenanthridin
  • Einer Suspension von 7,5 g 5,6-Dihydrophenanthridin in 40 ml warmem Pyridin unter Stickstoff werden 3,6 g 4-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, filtriert und der Feststoff 2 · mit 5 ml Pyridin gewaschen. Dem Filtrat werden 250 ml 2N HCl zugesetzt, und die Mischung wird gerührt und dann filtriert, wobei 6,6 g Feststoff erhalten werden. Dieser Feststoff wird mit 25 ml Ethylacetat erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml Hexan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf einem Waters-Prep 500-Instrument mit 2 Silikagelsäulen und Hexan-Ethylacetat (4:1) als Lösungsmittel HPLC-chromatographiert. Produkt enthaltende Schnitte werden kombiniert, um 2,3 g gelbe Kristalle zu ergeben, Fp. 153- 154ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 72,7; H 4,3; N 8,5.
  • Gefunden: C 72,0; H 4,3; N 8,3.
    • Referenzbeispiel 8:5-(4-Aminobenzoyl)-5,6-dihydrophenanthridin
  • Eine Lösung von 2,15 g 5,6-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-phenanthridin in 50 ml Ethylacetat und 0,5 g 10% Palladium-auf- Kohle wird in einer Parr-Vorrichtung unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 h lang hydriert. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 1,7 g Produkt als gelber Schaum erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 9: 6,11-Dihydro-(4-nitrobenzoyl)-5H-dibenz- [b,e]azepin
  • Eine Mischung von 2,34 g (12 mmol) 6,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin, 2,23 g (12 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid, 1,94 g (15 mmol) Diisopropylethylamin und 70,5 mg 4-(Dimethylamino)- pyridin in 25 ml Dichlormethan wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 3 h lang am Rückfluß gehalten und 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser, 1N Natriumbicarbonat, Wasser, 1N HCl, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 4,0 g Feststoff erhalten werden. Zerreiben mit Ethylacetat und Filtrieren ergibt 2,85 g weißliche Kristalle, Fp. 185-188ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub6;N&sub2;O&sub3;.0,5 H&sub2;O: C 71,4; H 4,7; N 7,9.
  • Gefunden: C 71,5; H 4,5; N 7,9.
    • Beispiel 10: 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin
  • Einer Lösung von 4,5 g 6,11-Dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)-5Hdibenz[b,e]azepin in 230 ml Eisessig werden 0,58 g 10% Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung wird unter Wasserstoff (38 psi) in einem Parr-Hydrierer 6,5 h lang geschüttelt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat konzentriert, wobei 4,0 g Feststoff erhalten werden. Der Feststoff wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, um 4,0 g gelbe Kristalle zu ergeben, Fp. 168-175ºC. Eine auf einer Dickschicht-Silikagelplatte mit Hexan- Ethylacetat (8:7) als Lösungsmittel chromatographierte Probe ergibt gelbe Kristalle, Fp. 173-175ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub8;N&sub2;O: C 80,2; H 5,8; N 8,9.
  • Gefunden: C 79,2; H 6,0; N 8,8.
    • Referenzbeispiel 11: 2-Chor-5H-dibenz[b,e]azepin-6, 11-dion
  • Chlorgas wird in eine. Mischung (partielle Suspension) von 1,0 g (450 mmol) 5H-Dibenz[b,e]azepin-6,11-dion in 50 ml Eisessig geperlt. Die Temperatur der Mischung steigt auf 38ºC. Beim Stehenlassen fällt mit sinkender Temperatur der Lösungen ein weißer Feststoff aus. Die Mischung wird filtriert, wobei 0,40 g Feststoff (Mischung von Ausgangsmaterial und Produkt im Verhältnis 1:8) erhalten werden. Das Filtrat ergibt beim Stehenlassen 0,10 g Produkt als Kristalle, Fp. 289-293ºC.
    • Referenzbeispiel 12: 10,11-Dihydro-N,N-dimethyldibenz[b,f][1,4]- oxazepin-2-sulfonamid
  • Zu 5,88 g 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-11-oxodibenz[b,f]- [1,4]oxazepin-2-sulfonamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 20 ml einer molaren Lösung von Boran-Dimethylsulfoxid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann 2 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird gekühlt, mit 10 ml Methanol verdünnt und dann konzentriert, Methanol wird erneut zugesetzt und die Mischung konzentriert. Der Mischung werden 20 ml 2N NaOH zugesetzt, und die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen ge führt und das Kissen mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, wobei 4,8 g Kristalle erhalten werden, Fp. 99-102ºC. Umkristallisation aus Diisopropylether-Dichlormethan ergibt 3,96 g Kristalle, Fp. 109-110ºC. Massenspektrum (FAB) 305 (M+H).
  • Analyse berechnet für C&sub5;H&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C 59,2; H 5,3; N 9,2; S 10,6.
  • Gefunden: C 57,6; H 5,2; N 8,9; S 10,1.
    • Referenzbeispiel 13: 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-10-(4-nitrobenzoyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-2-sulfonamid
  • Eine Mischung von 0,9 g 10,11-Dihydro-N,N-dimethyldibenz- [b,f][1,4]oxazepin-2-sulfonamid und 0,55 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 3 ml Pyridin wird 7 h lang gerührt. Der Mischung werden 20 ml 2N Salzsäure zugesetzt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 ml 2N HCl und 3 · mit 5 ml 2N Na&sub2;CO&sub3; gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Kissen wird mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat konzentriert, wobei 1,1 g eines gelben Feststoffs erhalten werden. Kristallisation aus Dichlormethan-Diisopropylether ergibt 0,62 g Kristalle, Fp. 177-178ºC.
    • Referenzbeispiel 14: 2-Chlor-5,6-dihydrophenanthridin
  • Einer heißen (70ºC) Lösung von 2,62 g (17 mmol) 6(5H)-Phenanthridinon in 120 ml Essigsäure wird 10 min lang Chlorgas zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und die Mischung filtriert. Die Kristalle werden filtriert, wobei 1,35 g Kristalle erhalten werden, Fp. 310-318ºC.
  • Der vorhergehenden Verbindung (1,57 g) in 25 ml Tetrahydrofuran werden 12 ml einer 10 M Lösung von Bor-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 18 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt, und 15 ml Methanol werden zugesetzt. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert, und 50 ml 2N Natriumhydroxid werden zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 15: 9-Chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion
  • Eine Mischung von 11,15 g 5H-Dibenz[b,e]azepin-6,11-dion und 600 ml Eisessig wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich der Feststoff löst. Der Lösung (70ºC) wird Chlorgas zugesetzt. Chlor wird durch die Lösung geperlt, bis sich ein Niederschlag zu bilden beginnt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wobei 7,3 g Produkt erhalten werden, Fp. 290-295ºC.
    • Referenzbeispiel 16: 9-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Einer Mischung von 7,28 g 9-Chlor-5H-dibenz[b,e]azepin- 6,11-dion in 25 ml Tetrahydrofuran unter Argon werden 8,5 ml 10 m Bor-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 30 ml Tetrahydrofuran werden zugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang am Rückfluß gehalten (Feststoffe gelöst). Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 25 ml Methanol werden tropfenweise zugesetzt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt. Dem Rückstand werden 100 ml 2N NaOH zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht am Rückfluß gehalten und filtriert. Der Feststoff wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit 2N Citronensäure, Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 4,2 g Feststoff erhalten werden, der mit Ethylacetat-Hexan (1:2) zerrieben wird, um Kristalle zu ergeben, Fp. 137-141ºC.
    • Referenzbeispiel 17: 10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin
  • Einer Mischung von 3,3 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,f]- [1,4]thiazepin in 25 ml Tetrahydrofuran werden 4,0 ml 10 M Boran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 50 ml wasserfreies Methanol werden zugesetzt, und das Lösungsmittel wird entfernt. Weitere 30 ml Methanol werden zugesetzt, und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Eine Probe wird durch Chromatographie auf Silikagel mit Hexan-Chloroform- Ethylacetat (2:1:1) als Lösungsmittel gereinigt, um weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 145-148ºC.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Referenzbeispiel 17 beschrieben hergestellt.
    • Referenzbeispiel 18: 4-Methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 19: 4-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 20: 2-Methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f)[1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 21: 2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 22: 2-Methoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 23: 8-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 24: 4,8-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 25: 8-Chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]- [1,4]thiazepin Referenzbeispiel 26: 8-Methoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f](1,4]- thiazepin Referenzbeispiel 27: 7-Chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]- [1,4]thiazepin
  • Die folgenden Verbindungen werden wie im Referenzbeispiel 12 beschrieben hergestellt.
    • Referenzbeispiel 28: 2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f](1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 29: 2-Methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin, Referenzbeispiel 30: 4-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 31: 3-Methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 32: 7-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 33: 8-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f)[1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 34: 2,4-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 35: 4,8-Dichlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]- oxazepin Referenzbeispiel 36: 4-Chlor-8-methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]- [1,4]oxazepin Referenzbeispiel 37: 4-Methyl-7-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f]- [1,4]oxazepin Referenzbeispiel 38: 1-Chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f]- [1,4]oxazepin Referenzbeispiel 39: 2-Fluor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4)- oxazepin Referenzbeispiel 40: N-(2-Iodphenyl)-2-iodphenylacetamid
  • Eine Lösung von 13,32 g (0,05 mol) 2-Iodphenylessigsäure in 75 ml Thionylchlorid wird 2 h lang am Rückfluß gehalten, und die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt. Toluol wird zugesetzt (3 ·) und das Lösungsmittel nach jedem Zusatz im Vakuum entfernt, wobei 2-Iodphenylacetylchlorid als Gummi erhalten wird. Der vorhergehenden Verbindung (0,05 mol) in einer Mischung von 100 ml Toluol-Dichlormethan (1:1) werden 11 g (0,05 mol) 2-Iodanilin und (0,10 mol) Diisopropylethylamin zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lö sungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 1N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 16,0 g hellbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 160-163ºC:
    • Referenzbeispiel 41: 2-Iod-N-(2-iodphenyl)-benzolethanamin
  • Einer Suspension von 1,39 g (3 mmol) 2-Iod-N-(2-iodphenyl)- benzolacetamid in 30 ml Tetrahydrofuran-Dichlormethan (1:1) werden 3,75 ml 2,0 M Boran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 16 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und Wasser langsam tropfenweise zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und der wässerige Rückstand wird mit 2N Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Mischung wird mit Ether (50 ml) extrahiert, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert, das Filterkissen mit Ether gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Isooctan gewaschen, wobei 1,20 g weißer Feststoff erhalten werden. Umkristallisation aus Diethylether/Hexan ergibt weiße Kristalle.
    • Referenzbeispiel 42: N-(4-Nitrobenzoyl)-N-(2-iodphenyl)-2-iodbenzolethylamin
  • Einer Lösung von 0,90 g 2-Iod-N-(2-iodphenyl)-benzolethanamin in 4 ml Tetrahydrofuran werden 0,41 g Triethylamin und 0,57 g 4-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat-Dichlormethan (5:1) gelöst und die Lösung mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der zurückbleibende Feststoff mit Diethylether und Hexan zerrieben, wobei 1,10 g Produkt als weißer Feststoff erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 43: 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz- [b,d]azepin
  • Einer Lösung von 0,90,g N-(4-Nitrobenzoyl)-N-(2-iodphenyl)- 2-iodbenzolethylamin in 10 ml N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) werden 1,91 g "aktiverte" Kupferbronze zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 2 Tage lang auf 195ºC erhitzt, abgekühlt und langsam unter Rühren in 100 ml 0,5N HCl getropft. Der Niederschlag wird filtriert, mit H&sub2;O gewaschen und luftgetrocknet (1,0 g Feststoff). Der Feststoff wird mit Ethylacetat extrahiert, wobei 0,50 g Feststoff erhalten werden. Chromatographie auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Ethylacetat-Hexan (1:2) als Lösungsmittel ergibt 0,15 g gelben Feststoff.
    • Referenzbeispiel 44: 5-(4-Aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz- [b,d]azepin
  • Eine Lösung von O,15 g 5-(4-Nitrobenzoyl)-6,7-dihydro-5Hdibenz[b,d]azepin in 20 ul Ethanol-Ethylacetat und 10 mg 10% Palladium-auf-Kohle wird unter 245 kPa (35 psi) Wasserstoff 8 h lang hydriert. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 0,13 g Produkt als hellgelber Feststoff erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 45: 5-(4-Nitro-3-methylbenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 1,17 g 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 1,20 g 3-Methyl-4-nitrobenzoylchlorid, 0,80 ml Diisopropylethylamin in 25 ml Dichlormethan wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und heiß mit Hexan verdünnt, wobei 1,40 g Kristalle erhalten werden. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergibt 1,26 g Kristalle, Fp. 179-180ºC.
    • Referenzbeispiel 46: 5-(4-Amino-3-methylbenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e)azepin
  • Eine Mischung von 1,11 g 5-(4-Nitro-3-methylbenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 50 ml Ethanol, 0,30 g wasserfreiem Hydrazin und 0,27 g Palladium-auf-Kohle wird 1 h lang am Rückfluß gehalten und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Fil trat wird eingedampft und der Rückstand aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 0,80 g Kristalle erhalten werden, Fp. 203-204ºC.
    • Referenzbeispiel 47: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5- yl)-carbonyl]-benzoesäure
  • Eine Mischung von 0,975 g 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin und 0,20 g NaH (60% in Öl) in 20 ml Tetrahydrofuran wird 0,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,1 g Monomethylterephthalylchlorid (hergestellt aus Monomethylterephthalat und Thionylchlorid) zugesetzt, und die Mischung wird 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wird mit Dichlormethan-Hexan zerrieben, wobei 1,0 g Kristalle erhalten werden, Fp. 182-185ºC. Die vorhergehende Verbindung, Methyl-4-[(6,11-dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin-5-yl)-carbonyl]-benzoat (2,11 g), 20 ml 2N NaOH und 20 ml Methanol werden über Nacht gerührt und dann auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit Ether extrahiert (verworfen). Der Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Citronensäure angesäuert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, um 1,84 g Kristalle zu ergeben, Fp. 220-225ºC.
    • Referenzbeispiel 48: 2-Methylfuran-3-carbonylchlorid
  • Eine Mischung von 4,0 g Methyl-2-methylfuran-3-carboxylat, 30 ml 2N NaOH und 15 ml Methanol wird 1,5 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan extrahiert (verworfen). Der Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung mit 2N Citronensäure gewaschen, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,05 g Kristalle von 2-Methylfuran-3-carbonsäure erhalten werden. Die vorhergehende Verbindung (0,95 g) und 3 ml Thionylchlorid werden 1 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt, Toluol (20 ml, 3 ·) zugesetzt und das Lösungsmittel entfernt, um das Produkt als Öl zu ergeben.
    • Referenzbeispiel 49: 2-Chlor-5-(4-nitrobenzoyl)-6,11-dihydro-5Hdibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 2,05 g 2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin, 2,15 g 4-Nitrobenzoylchlorid, 1,50 g N,N-Diisopropylethylamin, 54 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 15 ml Dichlormethan wird 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und mit H&sub2;O, 1N HCl, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert und das Kissen mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 2,33 g Kristalle erhalten werden, Fp. 198-201ºC.
    • Referenzbeispiel 50: 2-Chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5Hdibenz[b,e]azepin
  • Eine Lösung von 2,1 g 2-Chlor-5-(4-nitrobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin in 400 ml Ethylacetat-Ethanol (1:1) und 0,25 g Palladium-auf-Kohle wird in einem Parr-Hydrierer unter 266 kPa (38 psi) Wasserstoff hydriert. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zur Trockene konzentriert. Der Feststoff (1,94 g) wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen filtriert. Das Filterkissen wird mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 1,43 g Kristalle erhalten werden, Fp. 211-214 W.
    • Referenzbeispiel 51: 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1- benzazepin
  • Einer Lösung von 5,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-1-benzazepin und 5,91 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad, werden tropfenweise 6,32 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 75 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 h lang bei 0ºC und dann. 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit H&sub2;O, 2N HCl, 1N NaOH gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Hilfe von Aktivkohle aus Ethanol umkristallisiert, wobei 7,75 g hellgelbe Kristalle erhalten werden, Fp. 148,5-150,5ºC.
    • Referenzbeispiel 52: 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1- benzazepin-5-an
  • Eine Probe (3,0 g) von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin wird in 200 ml tert.Butanol (mit Hilfe von Wärme) gelöst. Der Lösung werden 8 ml H&sub2;O und 6,72 g wasserfreies MgSO&sub4; zugesetzt, und dann wird eine Lösung von 3,36 g KMnO&sub4; in 100 ml H&sub2;O zugesetzt und die Mischung 20 h lang auf 65ºC erhitzt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filterkissen mit tert.Butanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird im Vakuum konzentriert (tert.Butanol entfernt). Der Feststoff wird filtriert und gut mit Wasser gewaschen, wobei (nach Trocknen) 2,7 g Kristalle erhalten werden. Chromatographie auf Silikagel mit Hexan-Ethylacetat (2:1) ergibt 1,72 g rückgewonnenes Ausgangsmaterial und 0,81 g Produkt als Kristalle, Fp. 135-137ºC.
    • Referenzbeispiel 53: 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion
  • Einer Lösung von 225 ml Eisessig und 8,5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 49,54 g (0,30 mol) 2'-Nitroacetophenon und 47,02 g (0,50 mol) Glyoxylsäure (hydratisiert) zugesetzt. Die Mischung wird 16 h lang auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und über zerstoßenes Eis gegossen. Nachdem das Eis schmilzt, wird die Mischung filtriert und der Feststoff mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wird getrocknet und aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 20,1 g 3-(2-Nitrobenzoyl)-acrylsäure als weiße Kristalle erhalten werden, Fp. 153-158ºC. Eine Lösung der vorhergehenden Verbindung (9,0 g) in 80 ml Ethanol und 1,6 g Palladium-auf-Kohle wird in einem Parr- Hydrierer unter 210 kPa (30 psi) Wasserstoff 20 h lang hydriert. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand (7,0 g) wird auf Silikagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 4,0 g 3-(2-Aminobenzoyl)-acrylsäure als orangen Feststoff zu ergeben, Fp. 103-107ºC. Eine 0,50 g Probe der vorhergehenden Verbindung, 0,36 ml Triethylamin und 0,43 ml Diethoxyphosphinylcyanid in 20 ml Dichlormethan wird 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, Ethylacetat wird zugesetzt und die Mischung mit Wasser, 2N Citronensäure, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch Chromatogra phie auf Silikagel mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel gereinigt, wobei 0,190 g hellbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 168-170ºC.
    • Referenzbeispiel 54: 4-[(Dimethylamino)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on
  • Eine Mischung von 0,780 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on und 10 ml tert.Butoxybis-(dimethylamino)-methan (Bredereck-Reagenz) wird auf einem Dampfbad unter Rühren 1,5 h lang erhitzt (Feststoff gelöst). Durch Abkühlen wird ein Feststoff erhalten, und die Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird in Dichlormethan-Ethylacetat (7:3) gelöst und die Lösung durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Filterkissen wird mit Dichlormethan-Ethylacetat (7:3) gewaschen und das kombinierte Filtrat eingedampft, wobei 0,43 g gelbe Kristalle erhalten werden, Massenspektrum (CI) MH&spplus;=366, Fp. 180- 183ºC.
    • Referenzbeispiel 55: 6,7-Dihydro-7-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrimido- [5,4-d][1]benzazepin
  • Einer Lösung von 0,152 g (1,89 mmol) Formamidinhydrochlorid in 10 ml Methanol unter Argon werden 0,102 g (1,89 mmol) Natriummethoxid zugesetzt. Nach 5 min Rühren wird eine Lösung von 0,46 g (1,26 mmol) 4-[(Dimethylamino)-methylen]-1,2,3,4- tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on in 5 ml Methanol zugesetzt und die Mischung 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, Dichlormethan zugesetzt und die Mischung filtriert. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird zur Trockene konzentriert, wobei 0,47 g eines gelbbraunen Schaums erhalten werden. Der vorhergehende Feststoff wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. Die Verbindung wird in Ethylacetat-Dichlormethan gelöst und auf die. Säule aufgebracht. Dann wird die Säule mit Ethylacetat eluiert, wobei 0,25 g Produkt als blaßgelbe Kristalle erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 56: 4-[(Dimethylamino)-methylen]-3,4-dihydro- 1H-1-benzazepin-2,5-dion
  • Eine Mischung von 0,250 g (1,43 mmol) 3,4-Dihydro-1H-1- benzazepin-2,5-dion und 5,5 ml (4,93 g, 41,5 mmol) N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetal, wird 1,5 h lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird gut mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 0,26 g gelbbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 203-205ºC.
    • Referenzbeispiel 57: 2-Methyl-6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin
  • Einer Lösung von 0,308 g (3,26 mmol) Acetamidinhydrochlorid in 15 ml Methanol unter Argon werden 0,176 g (3,26 mmol) Natriummethoxid zugesetzt, und die Mischung wird 5 min lang gerührt. Der Mischung werden 0,50 g (2,17 mmol) 4-[(Dimethylamino)-methylen]-1, 2,3, 4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-2,5-dion zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung (enthaltend dicken Niederschlag) wird mit 3 ml Methanol verdünnt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene konzentriert. Der Rückstand und ursprüngliche Feststoff werden kombiniert, und Chloroform wird zugesetzt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Schicht mit Aktivkohle behandelt und dann durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 0,41 g Kristalle erhalten werden, Fp. 257-258ºC.
  • Die vorhergehende Verbindung wird mit 5 val Lithiumhydrid in Dioxan 24 h lang erhitzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 58: 10,11-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)-dibenz- [b,f][1,4]thiazepin
  • Einer Lösung von 1,6 g 10,11-Dihydrodibenz[b,f][1,4]- thiazepin in 30 ml Dichlormethan werden 0,1 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, 4 ml Triethylamin und 1,0 g 4-Nitrobenzoylchlorid zugesetzt, und die Mischung wird 16 h lang gerührt. Die Mischung wird in Eis-Wasser gegossen und 3 · mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wird mit Wasser, 2N HCl, 2N Na&sub2;CO&sub3;, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt (2,6 g) durch Chromatographie auf Silikagel mit Hexan- Ethylacetat (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,2 g Kristalle erhalten werden, Fp. 147-149ºC.
    • Referenzbeispiel 59: 10,11-Dihydro-10-(4-aminobenzoyl)-dibenz- [b,f][1,4]thiazepin
  • Eine Mischung von 2,2 g 10,11-Dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)- dibenz[b,f][1,4]thiazepin in 150 ml Methanol wird in einem Parr- Hydrierer unter 350 kPa (50 psi) Wasserstoff 72 h lang geschüttelt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei 1,8 g Kristalle erhalten werden, Fp. 52-55ºC.
    • Referenzbeispiel 60: 4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino]- benzoesäure
  • Eine Probe von 1,51 g Natriumhydrid (60% in Öl) wird mit Hexan unter Argon gewaschen, um das Öl zu entfernen. Dem gewaschenen Natriumhydrid werden 5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Dieser Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 8,69 g Ethyl-4-[(2-methylbenzoyl)-amino]-benzoat in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wird 0,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann werden 5,23 g Methyliodid zugesetzt. Die Mischung wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dis Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert, um das Volumen zu reduzieren, und die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 11 g eines Öls (1:1 Mischung von Produkt und N,N-Dimethylformamid) erhalten werden. Das vorhergehende Produkt, Ethyl-4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino]-benzoat (11 g), wird in 30 ml Methanol gelöst, und 25 ml 2N NaOH werden zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Ether extrahiert (verworfen) und der verbleibende Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Die basische Lösung wird mit 2N Citronensäure angesäuert, der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird luftgetrocknet, um 6,72 g Kristalle zu ergeben, Fp. 187-190ºC.
    • Referenzbeispiel 61: 4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino]- benzoylchlorid
  • Eine Lösung von 6,72 g 4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)- amino]-benzoesäure in 20 ml Thionylchlorid wird 1 h lang am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt. Toluol wird dem Rückstand zugesetzt und dann das Toluol im Vakuum entfernt (einige Male wiederholt), wobei 7,3 g Produkt als braunes Öl erhalten werden.
  • Wie für Referenzbeispiel 60 beschrieben, wobei jedoch das geeignete Ethyl-4-[(N-aroyl)-amino]-benzoat substituiert wird, werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Referenzbeispiel 62: 4-[N-Methyl-N-(2-chlorbenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 63: N-[N-Methyl-N-(2,5-dichlorbenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 64: N-[N-Methyl-N-(2,4-dichlorbenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 65: 4-[N-Methyl-N-(2-chlor-4-methylbenzoyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 66: 4-[N-Methyl-N-(2-methyl-4-chlorbenzoyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 67: 4-[N-Methyl-N-(2,4-dimethylbenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 68: 4-[N-Methyl-N-(2,3-dimethylbenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 69: 4-[N-Methyl-N-(2-methoxybenzoyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 70: 4-[N-Methyl-N-(2-trifluormethoxybenzoyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 71: 4-[N-Methyl-N-(2,4-dimethoxybenzoyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 72: 4-[N-Methyl-N-(2-methoxy-4-chlorbenzoyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 73: 4-[N-Methyl-N-(2-methylthiobenzoyl)-amino] - benzoesäure Referenzbeispiel 74: 4-[N-Methyl-N-(2-methylthiophen-3-yl- carbonyl)-amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 75: 4-[N-Methyl-N-(3-methylthiophen-2-yl- carbonyl)-amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 76: 4-[N-Methyl-N-(2-methylfuran-3-ylcarbonyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 77: 4-[N-Methyl-N-(3-methylfuran-2-ylcarbonyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 78: 4-[N-Methyl-N-(phenylacetyl)-amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 79: 4-[N-Methyl-N-(2-chlorphenylacetyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 80: 4-[N-Methyl-N-(2-methoxyphenylacetyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 81: 4-[N-Methyl-N-(2-methylphenylacetyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 82: 4-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylcarbonyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 83: 4-[N-Methyl-N-(3-cyclohexencarbonyl)- amino]-benzoesäure Referenzbeispiel 84: 4-[N-Methyl-N-(cyclohexylacetyl)-amino]- benzoesäure Referenzbeispiel 85: 5,6-Dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin
  • Einer Suspension von 11,67 g 2-Thiobenzoesäure in einer Mischung von 32 ml Ethanol und 11 ml Wasser werden portionsweise 12,72 g festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Nach dem vollständigen Zusatz wird die Mischung 15 min lang gerührt, und 10,0 g 2-Chlor-3-nitropyridin werden portionsweise zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Die verbleibende wässerige Lösung wird mit 15 ml Wasser verdünnt, mit 2N HCl angesäuert und 2 · mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber fester Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in einem Minimum an Ethylacetat durch Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. Die Lösung wird über Nacht abgekühlt und filtriert (2,5 g Ausgangsmaterial). Das Filtrat wird konzentriert, gekühlt und filtriert, um 12,5 g 2-(3-Nitro-2-pyridinylthio)- benzoesäure als gelben Feststoff zu ergeben. Die vorhergehende Verbindung (5,0 g) und 0,75 g Pd/C in 60 ml Ethanol werden in einem Parr-Hydrierer unter 315 kPa (45 psi) Wasserstoff 18 h lang geschüttelt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml Dichlormethan gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Ethanol zerrieben und filtriert, um 3,6 g gelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff (3,0 g) wird erneut mit Pd/C (0,50 g) in 50 ml Ethanol und 30 ml Essigsäure unter 45 psi Wasserstoff 18 h lang hydriert. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 1,6 g Feststoff erhalten werden. Dieser Feststoff in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird erneut mit 0,80 g Pd/C unter 45 psi Wasserstoff reduziert, um 0,57 g Feststoff zu ergeben. Durch Umkristallisation aus Ethylacetat werden 0,28 g 2-(3-Amino-2-pyridinylthio)-benzoesäure erhalten. Die vorhergehende Verbindung (0,20 g) wird in 2-Hydroxypyridin auf 170ºC erhitzt, um 5,6-Dihydropyrido[2,3-b][1,4]- benzothiazepin als gelben Feststoff zu ergeben. Die vorhergehende Verbindung wird mit Boran-Dimethylsulfid wie für Referenzbeispiel 17 beschrieben umgesetzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Referenzbeispiel 86: 5,6-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-pyrido- [2,3-b][1,4]benzothiazepin
  • Einer Mischung von 10 mmol 5,6-Dihydropyrido[2,3-b][1,4]- benzothiazepin und 11 mmol 4-Nitrobenzoyl in 25 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0ºC, werden 15 mmol Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 75 ml Dichlormethan verdünnt. Dei Mischung wird mit H&sub2;O, 2N Citronensäure, NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 5,6-Dihydro-5- (4-nitrobenzoyl)-pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin als Feststoff erhalten wird. Eine Mischung von der vorhergehenden Verbindung (5 mmol), 0,3 g Pd/C und 3 mmol Hydrazin in 25 ml Ethanol wird 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Chromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat-Hexan als Lösungsmittel gereinigt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
    • Referenzbeispiel 87: 5,11-Dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-6H-pyrido- [2,3-e][1]benzazepin
  • Einer Mischung von 10 mmol 5,11-Dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1]benzazepin und 11 mmol 4-Nitrobenzoylchlorid in 25 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0ºC, werden 15 mmol Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 75 ml Dichlormethan verdünnt. Dei Mischung wird mit H&sub2;O, 2N Citronensäure, NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 5,11-Dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-6H-pyrido[2,3-b][1]benzazepin als Feststoff erhalten wird. Eine Mischung von der vorhergehenden Verbindung (5 mmol), 0,3 g Pd/C und 3 mmol Hydrazin in 25 ml Ethanol wird 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben.
    • Referenzbeispiel 88: 2-Nitro-2'-carboxydiphenylamin
  • Eine gerührte feste Mischung von 13,7 g Anthranilsäure, 20,2 g o-Bromnitrobenzol, 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfermetall wird in einem Ölbad auf 200ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang erhitzt, abgekühlt und der Feststoff mit Ether (3 · 100 ml) gewaschen. Der Feststoff wird in heißem Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 40 ml HCl angesäuert, der erhaltene Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 20,5 g des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten werden, Fp. 262-265ºC.
    • Referenzbeispiel 89: 2-Amino-2'-carboxydiphenylamin
  • Eine Lösung von 7,3 g 2-Nitro-2'-carboxydiphenylamin in 50 ml Methanol, enthaltend 10% Palladium-auf-Kohle, wird unter einem Druck von 294 kPa (42 psi) 24 h lang hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 6,6 g des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten werden, Fp. 72-75ºC.
    • Referenzbeispiel 90: 5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 11-on
  • Eine Mischung von 6,6 g 2-Amino-2'-carboxydiphenylamin in 300 ml Xylol wird 20 h lang auf Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus 210 ml Toluol im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft wird, welcher aus 50 ml Chloroform eingedampft wird, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 400 ml eiskaltem Hexan zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt, wobei 4,3 g des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten werden, Fp. 121-123ºC.
    • Referenzbeispiel 91: 5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin
  • Einer gerührten Lösung von 4,3 g 5,11-Dihydro-10H-dibenz- [b,e][1,4]diazepin-11-on in 50 ml Tetrahydrofuran, unter Stickstoff und gekühlt auf 0ºC, werden 4,0 ml 10N Methylsulfid-Boran- Komplex zugesetzt. Das Eisbad wird nach 30 min entfernt und die Reaktionsmischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt, und 30 ml wasserfreies Methanol werden tropfenweise zugesetzt und im Vakuum zur Trockene abgedampft. Weitere 30 ml Methanol werden zugesetzt und zu einem Rückstand abgedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml 40% Natriumhydroxid abgeschreckt, gefolgt von 45 min Erhitzen auf 110ºC und Abkühlen auf Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit 1N HCl, Wasser und 0,5N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,2 g des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 114-116ºC.
    • Referenzbeispiel 92: 5H-Dibenz[b,e]azepin-6,11-dion
  • Eine Mischung von 2,50 g 2-Aminobenzophenon-2'-carbonsäure in 50 ml Xylol wird 23 h lang am Rückfluß gerührt. Die Mischung wird filtriert, wobei 1,82 g des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 93: 2-Chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion
  • Eine Mischung von 1,0 g 5H-Dibenz[b,e]azepin-6,11-dion in 50 ml Essigsäure wird gerührt, während Chlor bis zu Sättigung in die Reaktionsmischung geperlt wird. Die Temperatur steigt auf 38ºC. Nach Stehenlassen bildet sich ein Niederschlag und wird filtriert, mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet, wobei 0,62 g Feststoff erhalten werden, der durch Chromatographie gereinigt wird, um das gewünschte Produkt als Feststoff zu ergeben, Fp. 289-293ºC.
    • Referenzbeispiel 94: 2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Einer Mischung von 7,28 g 2-Chlor-5H-dibenz[b,e]azepin- 6,11-dion in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon werden tropfenweise 8,5 ml (10 M) Bor-Dimethylsulfid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird 3 h lang auf Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Unter Rühren werden vorsichtig 25 ml Methylalkohol zugesetzt, gefolgt von 100 ml 2N NaOH. Die Reaktionsmischung wird 24 h lang auf Rückfluß erhitzt und der Feststoff gesammelt. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und mit 2N Citronensäure, Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum abgedampft, woei 4,16 g eines Rückstands erhalten werden, der aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert wird, um 2,05 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp. 137-141ºC.
    • Referenzbispiel 95: 5,6-Dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-4H- isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin
  • Eine Lösung von 0,250 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-[(dimethyl amino)-methylen-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzapepin-5-on und 95,2 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 8 ml Methylalkohol wird unter Argon 4 h lang auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der in 10% Ethylacetat in Methylenchlorid gelöst wird, und die Lösung wird durch ein Silikagel-Kissen geführt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Feststoff erhalten wird. CIMS:MH&spplus; = 336.
    • Referenzbeispiel 96: 5,6-Dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-4H- isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin
  • Eine Mischung von 0,050 g 5,6-Dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)- 4H-isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin und 0,169 g SnCl&sub2;.2 H&sub2;O in 2 ml Ethylalkohol wird unter Argon 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Wasser und 10% NaHCO&sub3; werden zugesetzt, bis sie basisch ist. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der mit 1:1 Chloroform-Methanol gerührt und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in Methylalkohol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum konzentriert wird, wobei 100 mg des gewünschten Produkts als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden. CIMS(CH&sub4;):MH&spplus; = 306.
    • Referenzbeispiel 97: 6,7-Dihydro-2-methyl-7-(4-nitrobenzoyl)-5H- pyrimido[4,5-d)[1]benzazepin
  • Einer gerührten Lösung von 0,233 g Acetamidinhydrochlorid in 36 ml Methylalkohol unter Argon werden 0,133 g NaOCH&sub3; zugesetzt. Nach 5 min werden 0,600 g 4-[(Dimethylamino)-methylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on zugesetzt, und das Rühren wird 18 h lang fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe werden zu einem Rückstand abgedampft, der in Ethylacetat gelöst und durch ein Silikagel-Kissen geführt wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 590 mg des gewünschten Produkts als gelbbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 211-212ºC. HR FABMS: genaue Masse (M+H):361,1295.
    • Referenzbeispiel 98: 6,7-Dihydro-2-methyl-7-(4-aminobenzoyl)-5H- pyrimido[4,5-d][1]benzazepin
  • Eine Mischung von 400 mg 6,7-Dihydro-2-methyl-7-(4-nitrobenzoyl)-5H-pyrimido[4,5-d][1]benzazepin, 87 ul wasserfreiem Hydrazin und 40 mg 10% Pd/C in 22 ml Ethylalkohol wird 1,25 h lang auf Rückfluß erhitzt, durch Diatomeenerde filtriert und das Kissen gut mit Methylalkohol gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in Ethylacetat gelöst und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert wird, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der in Methylalkohol gelöst und erneut eingedampft wird, wobei 330 mg des gewünschten Produkts als gelber Schaum erhalten werden. HR FABMS: genaue Masse (M+H):331,1555.
    • Referenzbeispiel 99: 4-[(Dimethylamino)-methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-aminobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on
  • Eine Mischung von 1,35 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on und 15 ml tert.Butoxybis-(dimethylamino)-methan wird auf einem Dampfbad 2 h lang erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der mit Ether gerührt und filtriert wird. Der Kuchen wird mit Ether gewaschen, und die kombinierten Filtrate werden im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in 30% Ethylacetat in Methylenchlorid gelöst und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in 30% Ethylacetat in Methylenchlorid gelöst und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, wobei 1,60 g gelbes kristallines Produkt erhalten werden, Fp. 180-183ºC.
    • Referenzbeispiel 100: 2,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-6-(4-nitrobenzoyl)-pyrazolo[4,3-d][1]benzazepin
  • Eine Lösung von 0,150 g 4-[(Dimethylamino)-methylen]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on und 44 ul Methylhydrazin in 5 ml Methylalkohol wird 18 h lang auf Rückfluß erhitzt. Beim Stehenlassen bildet sich ein Niederschlag. Die flüchtigen Stoffe werden zu einem Rückstand abgedampft, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 5% Ethylacetat-Methylenchlorid gereinigt wird. Die Produktfraktionen werden kombiniert und die flüchtigen Stoffe zu einem Rückstand abgedampft, der in Chloroform-Methanol gelöst und durch Glaswolle filtriert wird, und das Filtrat wird im Va kuum eingedampft, wobei 0,110 g des gewünschten Produkts als blaßgelbe Kristalle erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 101: 2,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-6-(4-nitrobenzoyl)-pyrazolo[4,3-d][1]benzazepin
  • Eine Mischung von 0,520 g 2,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-6-(4- nitrobenzoyl)-pyrazolo[4,3-d][1]benzazepin, 118 ul wasserfreiem Hydrazin und 52 mg 10% Palladium-auf-Kohle in 30 ml absolutem Ethylalkohol wird 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Kuchen mit 100 ml Methylalkohol und 1:1 Chloroform-Methylalkohol gewaschen, wobei 430 mg des gewünschten Produkts als weißliche Kristalle erhalten werden. CIMS(CH&sub4;)MH&spplus; = 319.
    • Referenzbeispiel 102: 5-(2-Chlor-4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 1,40 g 5-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,20 g 10% Palladium-auf-Kohle, 0,25 g wasserfreiem Hydrazin in 25 ml absolutem Ethanol wird 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in Methylenchlorid gelöst wird, und kochendes Hexan wird zugesetzt, wobei 0,60 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 158-161ºC.
    • Referenzbeispiel 103: 2-[2-(Tributylstannyl)-3-thienyl]-1,3-dioxolan
  • Einer gerührten Lösung von 15,6 g (0,10 mol) 2-(3-Thienyl)- 1,3-dioxolan in 100 ml wasserfreiem Ether wird tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur n-Butyllithium (1,48N in Hexan, 74,3 ml) zugesetzt. Nach 15 min Amrückflußhalten wird die Reaktionsmischung auf -78ºC gekühlt, und Tri-n-butylzinnchlorid (34,18 g, 0,105 mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugesetzt. Nachdem der Zusatz abgeschlossen ist, wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel abgedampft. Dem öligen Rückstand werden 100 ml Hexan zugesetzt, und der erhaltene Niederschlag (LiCl) wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 34,16 g (77%) des gewünschten Produkts erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 104: 2-[2-[(2-Nitrophenyl)-methyl]-3-thienyl]- 1,3-dioxolan
  • Eine Mischung von 2-[2-(Tributylstannyl)-3-thienyl]-1,3-dioxolan (8,8 g, 20 mmol), 2-Nitrobenzylbromid (4,5 g, 22 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (200 mg) wird 16 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre in entgastem Toluol am Rückfluß gehalten. Am Ende wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Toluol wird durch Konzentration unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Silikagel-Säulenchromatographie mittels Elution mit 30% Ethylacetat:Hexan isoliert, wobei 4,5 g des gewünschten Produkts als viskose Flüssigkeit erhalten werden. Massenspektrum: M&spplus;292.
    • Referenzbeispiel 105: 4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin
  • Eine gerührte Lösung von 4 g 2-[2-[(2-Nitrophenyl)-methyl]- 3-thienyl]-1,3-dioxolan in Aceton (50 ml) und Essigsäure (90%, 50 ml) wird auf 60ºC erhitzt. Zinkstaub (10 g) wird langsam zugesetzt und nach dem Zusatz die Reaktionsmischung 6 h lang gerührt. Am Ende wird die Reaktionsmischung filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen und konzentriert. Der braune Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Das Produkt wird durch Silikagel-Säulenchromatographie mittels Elution mit 20% Ethylacetat: Hexan isoliert, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts als blaßgelber kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 86ºC. Massenspektrum: M&spplus;202.
    • Referenzbeispiel 106: 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[3-[(2-nitrophenyl)-methyl]-2-thienyl]-oxazol
  • Einer Lösung von 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-(2-thienyl)- oxazol (4,5 g, 25 mmol) in wasserfreiem Ether bei -70ºC wird n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan, 11 ml) tropfenweise unter einer N&sub2;-Atmosphäre zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 min lang bei -78ºC gerührt, und Tri-n-butylzinnchlorid (8,3 g, 25 mmol) in trockenem Ether wird tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wird mit Ether extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
  • Das erhaltene Produkt ist ausreichend rein für eine weitere Transformation. Das Ölprodukt, 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[3- (tributylstannyl)-2-thienyl]-oxazol, wird mit 2-Nitrobenzylbromid (5,5 g, 25 mmol) in Toluol gemischt und in Anwesenheit von Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (200 mg) 16 h lang am Rückfluß gehalten. Am Ende wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt als braunes Öl durch Silikagel-Säulenchromatographie isoliert, indem es mit 30% Ethylacetat:Hexan eluiert wird, wobei 5,7 g des gewünschten Produkts erhalten werden. Massenspektrum: M&spplus;316.
    • Referenzbeispiel 107: 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,2-c][1]- benzazepin-10-on
  • Eine Lösung von 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[3-[(2-nitrophenyl)-methyl]-2-thienyl]-oxazol (5 g) wird in Aceton/Wasser (3:1, 100 ml), enthaltend 1N HCl (30 ml), 24 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand in Eisessig (100 ml) gelöst. Die Essigsäure wird bei 70ºC gerührt, und Zinkstaub (10 g) wird langsam zugesetzt. Das Rühren wird 6 h lang bei 70ºC fortgesetzt. Am Ende wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird getrocknet und konzentriert, wobei 2,9 g des gewünschten Produkts als brauner Feststoff erhalten werden. Massenspektrum: M&spplus;215.
    • Referenzbeispiel 108: 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,2-c][1]benzazepin
  • Eine gerührte Lösung von 2,0 g 9,10-Dihydro-4H-thieno- [3,2-c][1]benzazepin-10-on und Lithiumaluminiumhydrid (500 mg) in Tetrahydrofuran wird 4 h lang am Rückfluß gehalten. Am Ende wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit eiskaltem Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird gut mit Wasser gewaschen und über wässerigem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, indem es mit 30% Ethylacetat:Hexan eluiert wird, wobei 1,2 g des gewünschten Produkts als leuchtend gelber Feststoff erhalten werden. Massenspektrum: M&spplus;202.
    • Referenzbeispiel 109: 4-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on
  • Eine Mischung von 0,200 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on in 2,5 ml Essigsäure wird bis zum Lösen erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Unter Rühren wird eine Lösung von 0,103 g Brom in 0,5 ml Essigsäure tropfenweise zugesetzt. Nach rascher Entfärbung wird die Reaktionsmischung 1,5 h lang gerührt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 220 mg des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden. Massenspektrum: MH&spplus;= 389,391.
    • Referenzbeispiel 110: 5,6-Dihydro-2-methyl-6-(4-nitrobenzoyl)- 4H-thiazolo[5,4-d][1]-benzazepin
  • Eine Mischung von 1,19 g 4-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4- nitrobenzoyl)-5H-1-benzazepin-5-on und 0,230 g Thioacetamid in 4 ml Ethylalkohol wird unter Argon 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der zwischen CHCl&sub3; und 10% NaHCO&sub3; verteilt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und 2 · mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 1,08 g gelber Schaum erhalten werden, der durch Flash-Chromatographie auf Kieselerde gereinigt wird, indem mit 4% Ethylacetat in Methylenchlorid eluiert wird, wobei 560 mg des gewünschten Produkts als blaßgelber Schaum erhalten werden.
    • Referenzbeispiel 111: 5,6-Dihydro-2-methyl-6-(4-aminobenzoyl)- 4H-thiazolo[5,4-d][1]-benzazepin
  • Eine Mischung von 0,080 g 5,6-Dihydro-2-methyl-6-(4-aminobenzoyl)-4H-thiazolo[5,4-d][1]-benzazepin und 0,248 g SnCl&sub2;-Dihydrat in 3,5 ml Ethylalkohol wird 1 h lang unter Argon am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und der pH mit 10% NaHCO&sub3; auf 8 eingestellt. Nach 3 h Rühren wird die Mischung mit CHCl&sub3; (3 ·) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Aktivkohle behandelt, durch ein MgSO&sub4;-Kissen filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silikagel durch Elution mit 30% Ethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert, wobei 60 mg des gewünschten Produkts als gelbbrauner Feststoff erhalten werden. CIMS(CH&sub4;):MH&spplus;=336.
    • Referenzbeispiel 112: Methyl-4-[2-(2-chlorphenyl)-2-cyano-2-(4- morpholinyl)-ethyl]-benzoat
  • Eine 0,876 g Probe von 60% Natriumhydrid in Öl wird mit Hexan gewaschen, gefolgt vom Zusatz von 60 ml trockenem N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionsmischung wird nach dem Zusatz von 4,73 g α-(2-Chlorphenyl)-4-morpholinacetonitril 1 h lang unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung werden 4,58 g Methyl-4-(brommethyl)-benzoat zugesetzt, und das Rühren wird 3 h lang fortgesetzt. Einige Tropfen Essigsäure werden zu Eiswasser zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird abgeschreckt. Der pH beträgt 3 bis 4, und gesättigtes NaHCO&sub3; wird zugesetzt, um den pH auf 6 bis 7 einzustellen. Beim Abkühlen bildet sich ein Feststoff, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei 5,92 g gelber Feststoff erhalten werden. Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergibt 2,10 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff, Fp. 116- 118ºC.
    • Referenzbeispiel 113: Methyl-4-[2-(2-chlorphenyl)-2-oxoethyl]- benzoat
  • Eine Mischung von 1,0 g Methyl-4-[2-(2-chlorphenyl)-2- cyano-2-(4-morpholinyl)-ethyl]-benzoat, 14 ml Essigsäure und 6 ml Wasser wird 20 min lang auf Rückfluß erhitzt, dann über zerstoßenes Eis gegossen. Nach 15 min Rühren wird der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 0,63 g eines gelbbraunen Feststoffs erhalten werden, Fp. 40-42ºC.
    • Referenzbeispiel 114: 4-[2-(2-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-benzoesäure
  • Eine Mischung von 18,78 g Methyl-4-[2-(2-chlorphenyl)-2- oxoethyl]-benzoat in 288,8 ml CH&sub3;OH, 72,2 ml Wasser und 5,2 g NaOH wird 3 h lang am Rückfluß gehalten, dann mit 2N Citronensäure angesäuert. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, um das CH&sub3;OH zu entfernen. Die wässerige Phase wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und mit 1N HCl angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 17,27 g des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 168-172ºC.
    • Beispiel 1: N-[4-[(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Mischung von 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)- amino]-benzoylchlorid und 0,061 g 4-(Dimethylamino)-pyridin in 4 ml Pyridin werden 0,975 g (5 mmol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin zugesetzt. Die Mischung wird 18 h lang auf 80ºC erhitzt, und dann werden 0,2 g Natriumhydrid (60% in Öl) (5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang am Rückfluß gehalten, mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und dann filtriert. Dem Filtrat wird 1N HCl zugesetzt, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff (1,1 g) wird auf Dickschicht-Silikagelplatten chromatographiert, wobei 70 mg gelber Feststoff erhalten werden, Fp. 112-118ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: C 80,5; H 5,6; N 6,5.
  • Gefunden: C 78,7; H 5,8; N 6,7.
    • Beispiel 2: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Lösung von 0,27 g (1 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)- amino]-benzoylchlorid in 2 ml Tetrahydrofuran werden 0,20 g (1 mmol) 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 0,20 g Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dem Rückstand wird 1N HCl zugesetzt, die Mischung mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether-Hexan zerrieben und filtriert, wobei 0,47 g eines weißen Feststoffs erhalten werden. Massenspektrum: EI (433) (M+1); EI mit hoher Auflösung 432,1842.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C 80,5; H 5,6; N 6,5.
  • Gefunden:, C 79,0; H 6,0; N 6,1.
  • Eine aus Ethylacetat-Hexan kristallisierte Probe ergibt Kristalle, Fp. 198-203ºC.
    • Beispiel 3: 3-Methyl-N-[4-[(5(6H)-phenanthridinyl)-carbonyl]- phenyl]-2-thiophencarboxamid
  • Zu 0,193 g (1,2 mmol) 3-Methylthiophen-2-carbonylchlorid in 3 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0ºC, werden 209 ul Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, und 0,30 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydrophenanthridin werden zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand werden 30 ml Ethylacetat zugesetzt, und die Mischung wird mit je 2 ml Wasser, 2N Citronensäure, 1N Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt, wobei 0,30 g Feststoff erhalten werden. Der Feststoff wird auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Ethylacetat- Hexan (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 150 mg Produkt als gelben Schaum zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S: C 71,3; H 6,0; N 6,9; S 7,9.
  • Gefunden: C 71,0; H 5,8; N 6,8; S 7,8.
    • Beispiel 4: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Mischung von 0,229 g (1,0 mmol) 2-Chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin in 1,0 ml Pyridin unter Stickstoff werden 0,30 g (1,1 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur getrocknet, 5 min lang auf einem Dampfbad erhitzt, und 8 ml 2N HCl werden zugesetzt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt 3 · mit 1 ml 1N Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei 0,24 g Kristalle erhalten werden, Fp. 207- 208ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;N&sub2;O&sub3;Cl: C 71,9; H 4,5; N 6,0; Cl 7,6.
  • Gefunden: C 71,6; H 4,6; N 5,9; Cl 7,4.
    • Beispiel 5: 2-Methyl-N-[4-[(5(6H)-phenanthridinyl)-carbonyl] - phenyl]-benzamid
  • Einer Lösung von 0,181 g (1,0 mmol) 5,6-Dihydrophen- anthridin in 2 ml warmem Pyridin werden 0,273 g (1,0 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 1,2 ml 2N HCl werden zugesetzt. Der sich abtrennende Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 2 M Natriumcarbonat gewaschen. Die or ganische Schicht wird konzentriert und der Rückstand 2 · auf Silikagel mit Ethylacetat-Hexan als Lösungsmittel chromatographiert, wobei 79 mg Kristalle erhalten werden, Fp. 190 = 194ºC. Massenspektrum-FAB 419 (M+H).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;.H&sub2;O: C 77,4; H 5,1; N 6,4.
  • Gefunden: C 77,5; H 5,1; N 6,4.
    • Beispiel 6: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5-(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Mischung von 0,245 g (1 mmol) 5,6,11,12-Tetrahydrodibenz[b,f]azocinhydrochlorid und 30 ul (2,2 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 0,281 g (1,1 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid in 4 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, 2N HCl (3 · 2 ml) und 1N Natriumbicarbonat (3 · 2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen filtriert (Kissen mit 3 Volumen CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen). Das Filtrat wird konzentriert, wobei 200 mg eines Schaums erhalten werden. Massenspektrum-FAB 447 (M+H).
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 80,7; H 5,9; N 6,3.
  • Gefunden: C 79,1; H 5,7;N 6,1.
    • Beispiel 7: 2,6-Dichlor-N-[4-[(5(6H)-phenanthridinyl)-carbonyl]- phenyl]-benzamid
  • Eine Mischung von 300 mg (0,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-5,6- dihydrophenanthridin und 230 mg (0,55 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid in 1,2 ml Pyridin wird 3 h lang erhitzt (100ºC) und dann 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 10 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin zugesetzt, und die Mischung wird 22 Tage lang gerührt. Der Mischung werden 6 ml 2N HCl zugesetzt, und der Feststoff wird filtriert und mit 2N HCl, 1N NaOH, H&sub2;O gewaschen, wobei 0,57 g Feststoff erhalten werden. Der Feststoff wird auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 110 mg Feststoff zu ergeben. Durch Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;-Diisopropylether werden 73 mg weiße Kristalle erhalten, Fp. 230-235ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;.H&sub2;O: C 66,0; H 4,1; N 5,7; Cl 14,4.
  • Gefunden: C 65,5; H 4,1; N 5,6; Cl 14,6.
    • Beispiel 8: 3,4-Dichlor-N-[4-[(5(6H)-phenanthridinyl)-carbonyl]- phenyl]-benzamid
  • Einer Mischung von 150 mg (0,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)- 5,6-dihydrophenanthridin und 115 mg (0,55 mmol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in 1 ml Pyridin wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 6 ml 2N HCl zugesetzt, und die Mischung wird gerührt und filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Wasser, 2N Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, um 254 mg Kristalle zu ergeben, Fp. 94-95ºC. Der Feststoff wird auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei 107 mg Feststoff erhalten werden. Massenspektrum (FAB) 473 (M+H).
    • Beispiel 9: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 0,625 g (2 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,629 g (3 mmol) 2,5-Dichlorbenzoylchlorid, 0,303 g (3 mmol) Triethylamin und 15 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 10 ml Dichlormethan wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser, 1N HCl, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei Kristalle erhalten werden. Umkristallisation aus Hexan-CH&sub2;Cl&sub2; ergibt 0,16 g weiße Kristalle, Fp. 203-231ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 69,0; H 4,1; N 5,8; Cl 14,6.
  • Gefunden: C 69,0; H 3,8; N 5,6; Cl 14,8.
    • Beispiel 10: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl-2,4-dichlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,111 g (1,1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin in 8 ml Dichlormethan mit 0,230 g (1,1 mmol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid umgesetzt. Das Produkt wird aus Hexan-Dichlormethan umkristallisiert, wobei 0,24 g Kristalle erhalten werden, Fp. 212-215ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub8;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O2.H&sub2;O: C 66,5; H 4,4; N 5,5.
  • Gefunden: C 66,8; H 4,0; N 5,5.
    • Beispiel 11: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,628 g (2 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,506 g (3,0 mmol) 2,3-Dimethylbenzoylchlorid in Dichlormethan umgesetzt. Das Produkt wird aus Hexan-Dichlormethan umkristallisiert, wobei 0,12 g Kristalle erhalten werden, Fp. 138-142ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 80,7; H 5,9; N 6,3.
  • Gefunden: C 80,0; H 5,9; N 6,1.
    • Beispiel 12: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,5-dimethylbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,303 g (1,8 mmol) 2,5-Dimethylbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan umgesetzt. Das Produkt wird aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 0,43 g Kristalle erhalten werden, Fp. 213-216ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 80,7; H 5,9; N 6,3.
  • Gefunden: C 80,0; H 5,9; N 6,1.
    • Beispiel 13: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid
  • Wie in Beispiel 9 beschrieben, werden 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,303 g (1,8 mmol) 2,4-Dimethylbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan umgesetzt. Das Produkt wird aus Hexan-Dichlormethan umkristallisiert, wobei 0,38 g Kristalle erhalten werden, Fp. 197-199ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2; .1/2 H&sub2;O: C 79,1; H 6,0; N 6,2.
  • Gefunden: C 79,0; H 5,8; N 6,2.
    • Beispiel 14: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid
  • Wie in Beispiel 9 beschrieben, werden 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,315 g (1,8 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid in Dichlormethan umgesetzt. Das Produkt wird auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Umkristallisation aus Hexan-Dichlormethan ergibt 100 mg Kristalle, Fp. 110-115ºC.
  • Analyse berechnet für
  • C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O2.1/2 H&sub2;O: C 72,8; H 4,8; N 6,1; Cl 7,7.
  • Gefunden: C 72,6; H 4,5; N 5,8; Cl 8,7.
    • Beispiel 15: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,942 g (3 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,52 g (3,3 mmol) 2-Methylbenzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan umgesetzt. Das Produkt wird mit Hexan-Ethylacetat zerrieben, wobei 1,0 g gelbe Kristalle erhalten werden, Fp. 198-203ºC.
    • Beispiel 16: 2-Chlor-N-[4-[(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5- yl)-carbonyl]-phenyl]-benzolacetamid
  • Eine Mischung von 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,340 g (1,8 mmol) 2-Chlorphenylacetylchlorid, 0,20 g Triethylamin und 9 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 10 ml Dichlormethan wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,27 g 2-Chlorphenylacetylchlorid werden zugesetzt, und die Mischung wird 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 1N HCl, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;; Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan umkristallisiert, wobei 0,27 g Kristalle erhalten werden; Fp. 191- 194ºC.
  • Analyse berechnet für
  • C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;: C 74,6; H 5,0; N 6,0; Cl 7,6.
  • Gefunden: C 74,4; H 4,9; N 5,9; Cl 7,8.
    • Beispiel 17: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-pyridincarboxamid
  • Eine Mischung von 0,628 g (2 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,551 g (3 mmol) Nicotinoylchloridhydrochlorid, 0,606 g (6 mmol) Triethylamin und 15 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 17 ml Dichlormethan wird 7 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mit H&sub2;O, 2N Citronensäure, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Hexan-Dichlormethan umkristallisiert, wobei 0,12 g Kristalle erhalten werden; Fp. 217-220ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;: C 74,1; H 5,3; N 9,6.
  • Gefunden: C 73,6; H 4,7; N 9,8.
    • Beispiel 18: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,177 g (1,1 mmol) 3-Methyl-2-thiophencarbonylchlorid in 5 ml Dichlormethan und 0,111 g Triethylamin 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt, um Kristalle zu ergeben. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan werden 0,235 g Kristalle erhalten, Fp. 201- 204ºC.
    • Beispiel 19: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-(trifluormethyl)-benzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,302 g (1,4 mmol) 3-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid in 9 ml Dichlormethan und 0,145 g (1,4 mmol) Triethylamin 1,5 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 0,14 g Kristalle erhalten werden, Fp. 190- 191ºC.
    • Beispiel 20: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz(b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-4-(trifluormethyl)-benzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,269 g (1,29 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid und 0,130 g (1,29 mmol) Triethylamin in 9 ml Dichlormethan 1,5 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt wird mit Ethylacetat-Hexan zerrieben, wobei 0,43 g Kristalle erhalten werden, Fp. 205- 207ºC.
    • Beispiel 21: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-difluorbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,194 g (1,1 mmol) 2,4-Difluorbenzoylchlorid und 0,111 g (1,1 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan 1,5 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt wird aus Ethylacetat-Hexan umkristalli siert, wobei 0,37 g Kristalle erhalten werden, Fp. 215-217ºC
    • Beispiel 22: N-[4-[(6,11-Dihydro-11-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Probe von 6,11-Dihydro-11-methyl-5H-dibenz[b,e]azepin wird wie in J. Chem. Soc. Perkin I, 1279 (1976), beschrieben synthetisiert. Eine 0,210 g (1 mmol) Probe wird einer gerührten und gekühlten Mischung von 0,328 g (1,2 mmol) 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid, 279 ml (2,0 mmol) Triethylamin und 26 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin in 4 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,328 g 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid und 150 ul Triethylamin werden zugesetzt, und die Mischung wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden entfernt, und 30 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die Mischung wird mit je 12 ml 2N Citronensäure, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand auf Dickschicht-Silikagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel chromatographiert, wobei 0,13 g Produkt als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.1/4 H&sub2;O: C 79,9; H 5,9; N 6,2.
  • Gefunden: C 79,4; H 5,5; N 5,9.
    • Beispiel 23: N-[4-[[2-[(Dimethylamino)-sulfonyl]-dibenz[b,f]- [1,4]oxazepin-10(11H)-yl]-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Lösung von 0,22 g 10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-10-(4- nitrobenzoyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-2-sufonamid, 50 mg 10% Pd/C unter einer H&sub2;-Atmosphäre wird in einem Parr-Hydrierer 5 h lang geschüttelt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert zu 5a, 6 ml und 0,83 ul Triethylamin werden zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 0,773 g o-Tolylchlorid. Die Mischung wird über Nacht gerührt und dann mit H&sub2;O, 2N HCl, 1N Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Das Filtrat wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert und das Kissen mit 3 Volumen Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das verbleibende Öl auf Dickschicht- Silikagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, wobei 83 mg eines Schaums erhalten werden. Massenspektrum (FAB) 540(M+H).
    • Beispiel 24: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-benzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,155 g (1,1 mmol) Benzoylchlorid und 0,111 g (1,1 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan 1,5 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt wird aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, wobei 0,19 g Kristalle erhalten werden, Fp. 219-221ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 80,4; H 5,3; N 6,7.
  • Gefunden: C 79,6; H 5,5; N 6,7.
    • Beispiel 25: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, werden 0,314 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin mit 0,247 g (1,1 mmol) 2-(Trifluormethoxy)-benzoylchlorid und 0,111 g (1,1 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan 1,5 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan- Hexan zerrieben, wobei 0,35 g Kristalle erhalten werden, Fp. 232-235ºC.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 26: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 27: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-fluorbenzamid Beispiel 28: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 29: N-[.4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 30: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 31: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 32: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 33: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-5-fluorbenzamid Beispiel 34: N-[4-[(11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 35: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- chlorbenzamid Beispiel 36: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- fluorbenzamid Beispiel 37: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- methoxybenzamid Beispiel 38: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]- 2,3-dimethylbenzamid Beispiel 39: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]- 2,5-dimethylbenzamid Beispiel 40: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]- 2,4-dichlorbenzamid Beispiel 41: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]- 2,3-dichlorbenzamid Beispiel 42: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- methyl-5-fluorbenzamid Beispiel 43: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- chlorphenylacetamid Beispiel 44: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- methylphenylacetamid Beispiel 45: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 46: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- chlor-4-methylbenzamid Beispiel 47: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]- 2,6-dimethylbenzamid Beispiel 48: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl]-2- (methylthio)-benzamid Beispiel 49: N-[4-[(5(6H)-Phenanthridinyl)-carbonyl]-phenyl-2- methyl-3-furancarboxamid
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 50: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f)[1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 51: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-fluorbenzamid Beispiel 52: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4)oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 53: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 54: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 55: N-[4-[(2-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 56: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 57: N-[4-[(Dibenz[b,f)[1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid Beispiel 58: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 59: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylphenylacetamid Beispiel 60: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 61: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(methylthio)-benzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird eine Mischung von 0,242 g 2-(Methylthio)-benzoylchlorid (Fp. 61-64ºC), 0,134 g Triethylamin und 0,314 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H- dibenz[b,e]azepin in 10 ml Dichlormethan 2,5 h lang gerührt und aufgearbeitet, wobei ein Feststoff erhalten wird. Durch Zerreiben mit Ethylacetat-Hexan werden 0,150 g Kristalle erhalten, Fp. 222-225ºC.
    • Beispiel 62: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4)thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Wie in Referenzbeispiel 12 beschrieben, wird eine Mischung von 3,3 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,f][1,4]thiazepin, 25 ml Tetrahydrofuran, 4,0 ml 10 M Boran-Dimethylsulfid (2,67 val) in Tetrahydrofuran 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach Aufarbeiten 10,11-Dihydro-11-dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin als weiße Kristalle erhalten wird, Fp. 145-148ºC. Die vorhergehende Verbindung (3,5 g) wird in 25 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung von 1,8 g 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]- benzoylchlorid in 50 ml Dichlormethan zugesetzt. Der gerührten Mischung werden 4 ml Triethylamin und 0,2 g 4-(Dimethylamino)- pyridin zugesetzt. Die Mischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel mit Hexan-Chloroform-Ethylacetat (2:1:1) als Lösungsmittel gereinigt, um 2,2 g gelbe Kristalle zu ergeben. Eine Probe (0,80 g) wird durch Dickschicht-Chromatographie auf Silikagel mit Hexan-Chloroform-Ethylacetat (2:1:1) als Lösungsmittel weiter gereinigt, wobei 0,50 g Kristalle erhalten werden, 76- 78ºC.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 62 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 63: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Fp. 116-119ºC. Beispiel 64: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 65: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Fp. 112-115ºC. Beispiel 66: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-fluorbenzamid Beispiel 67: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 68: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 69: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 70: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 71: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 72: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 73: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 74: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,6-dimethoxybenzamid Beispiel 75: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-benzamid Beispiel 76: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 77: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,6-dimethylbenzamid Beispiel 78: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylthiobenzamid Beispiel 79: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 80: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 81: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 82: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 83: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-phenylacetamid Beispiel 84: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl-2-chlorphenylacetamid Beispiel 85: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylphenylacetamid Beispiel 86: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl-2-thiophenacetamid Beispiel 87: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl)-2-furanacetamid Beispiel 88: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 89: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 90: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-2-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 91: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 2 beschrieben, werden 1 mmol 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid, 1 mmol 5H-Dibenz[b,d]azepin und 2 mmol Triethylamin 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Produkt als blaßgelber Feststoff erhalten wird.
    • Beispiel 92: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 0,10 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H- dibenz[b,d]azepin, 0,10 g Triethylamin in 1 ml Dichlormethan wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 6 ml Ethylacetat verdünnt und die Lösung mit 1N HCl, 1N NaOH, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt und der Feststoff durch Chromatographie auf Dickschicht-Silikagelplatten mit dem Lösungsmittel Ethylacetat- Hexan (1:1) gereinigt, wobei 90 mg eines blaßgelben Feststoffs erhalten werden.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 92 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 93: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 94: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2, 5-dichlorbenzamid Beispiel 95: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 96: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-fluorbenzamid Beispiel 97: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 98: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 99: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 100: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 101:.N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 102: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 103: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 104: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beisniel 105: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-benzamid Beisniel 106: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 107: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl-2,6-dimethylbenzamid Beispiel 108: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl-2-methylthiobenzamid Beispiel 109: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 110: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 111: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 112: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 113: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-acetamid Beispiel 114: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid Beispiel 115: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methylphenylacetamid Beispiel 116: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-thiophen-2-carboxamid Beispiel 117: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 118: N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furanacetamid Beispiel 119: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird 2-Methyl-3-furancarbonylchlorid mit 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin umgesetzt, wobei das Produkt erhalten wird. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergibt Kristalle, Fp. 202-204ºC.
    • Beispiel 120: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-chlorbenzo[b]thiophen-2-carboxamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird 3-Chlorbenzo[b]- thiophen-2-carbonylchlorid mit 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e]azepin umgesetzt, wobei das Produkt erhalten wird. Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergibt Kristalle, Fp. 252-254ºC.
    • Beispiel 121: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird 2-Methylbenzoylchlorid mit 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin umgesetzt, wobei das Produkt als Kristalle erhalten wird, Fp. 112- 114ºC.
    • Beispiel 122: 6,11-Dihydro-5-[4-[[[(2-methylphenyl)-amino]- carbonyl]-amino]-benzoyl]-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 0,314 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e]azepin und 0,173 g o-Tolylisocyanat in 15 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Weitere 84 mg o-Tolylisocyanat werden zugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird entfernt, Wasser dem Rückstand zugesetzt und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 1N HCl, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert. Das Kissen wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat (140 ml) wird verworfen. Das Filterkissen wird mit Aceton gewaschen, wobei 0,370 g Produkt erhalten werden. Zerreiben mit Dichlormethan-Hexan ergibt 0,186 g Kristalle, Fp. 188-190ºC.
    • Beispiel 123: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2-methylphenyl)-benzamid
  • Einer Mischung von 0,362 g 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin-5-yl)-carbonyl]-benzoylchorid und 0,101 g Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 0,129 g 2-Methylanilin in 3 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wird 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit H&sub2;O, 1N HCl, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen mit Dichlormethan als Eluierungsmittel filtriert, um 0,025 g Kristalle zu ergeben, Fp. 214-216ºC.
    • Beispiel 124: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,3-dimethylphenyl)-benzamid
  • Wie für Beispiel 123 beschrieben, wird eine Mischung von 0,361 g 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-carbonyl]- benzoylchorid, 0,101 g Triethylamin und 0,145 g 2,3-Dimethylanilin 1,5 h lang gerührt und aufgearbeitet, wobei 0,44 g Kristalle erhalten werden, Fp. 248-251ºC.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 123 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 125: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2-chlorphenyl)-benzamid Beispiel 126: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,4-dichlorphenyl)-benzamid Beispiel 127: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,5-dichlorphenyl)-benzamid Beispiel 128: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,4-dimethylphenyl)-benzamid Beispiel 129: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,5-dimethylphenyl)-benzamid Beispiel 130: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2-methoxyphenyl)-benzamid Beispiel 131: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2,4-dimethoxyphenyl)-benzamid Beispiel 132: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-benzamid Beispiel 133: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-benzamid Beispiel 134: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl)-N-(3-chlorphenyl)-benzamid Beispiel 135: 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-N-(2-chlor-5-methoxyphenyl)-benzamid Beispiel 136: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 0,349 g 2-Chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,131 g Triethylamin und 0,201 g 2-Methylbenzoylchlorid in 13 ml Dichlormethan wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 1N HCl, H&sub2;O, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen filtriert und das Kissen mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Feststoff aus Dichlormethan-Hexan kristallisiert, wobei 0,32 g Kristalle erhalten werden, Fp. 187-189ºC.
    • Beispiel 137: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 136 beschrieben, wird eine Mischung von 0,349 g 2-Chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin, 0,131 g Triethylamin und 0,272 g 2,4-Dichlorbenzoyl chlorid in 13 ml Dichlormethan 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Ausarbeiten wird ein Feststoff erhalten, der aus Dichlormethan-Hexan kristallisiert wird, um 0,43 g Kristalle zu ergeben, Fp. 199-201ºC.
    • Beispiel 138: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid
  • Wie für Beispiel 136 beschrieben, wird eine Mischung von 0,349 g 2-Chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin, 0,131 g Triethylamin und 0,219 g 2,3-Dimethylbenzoylchlorid in 13 ml Dichlormethan 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Ausarbeiten wird ein Feststoff erhalten, der aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert wird, um 0,38 g Kristalle zu ergeben, Fp. 191-193ºC.
    • Beispiel 139: 2-Chlor-6,11-dihydro-5-[4-[[[(2-methylphenyl)- amino]-carbonyl]-amino]-benzoyl]-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Wie für Beispiel 122 beschrieben, wird eine Mischung von 0,348 g 2-Chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin und 0,175 g o-Tolylisocyanat in 15 ml Tetrahydrofuran über Nacht am Rückfluß gehalten und aufgearbeitet, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 136 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 140: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 141: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 142: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 143: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 144: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 145: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 146: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 147: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-trifluormethoxybenzamid Beispiel 148: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 149: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,6-dimethoxybenzamid Beispiel 150: N-[4-((2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 151: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,6-dimethylbenzamid Beispiel 152: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylthiobenzamid Beispiel 153: N-(4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylthiophen-3-carboxamid Beispiel 154: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methylthiophen-2-carboxamid Beispiel 155: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylfuran-3-carboxamid Beispiel 156: N-44-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methylfuran-2-carboxamid Beispiel 157: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl)-2-chlorphenylacetamid Beispiel 158: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl)-2-methylphenylacetamid Beispiel 159: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl)-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 160: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-trifluorbenzamid Beispiel 161: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxyphenylacetamid Beispiel 162: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-cyclohexylcarboxamid Beispiel 163: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl-3-cyclohexencarboxamid Beispiel 164: N-[4-[(2-Chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-cyclohexylacetamid Beispiel 165: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird eine Mischung von 0,377 g (1 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin, 0,295 g 2-Methoxy-4-chlorbenzoylchlorid und 0,15 g Triethylamin in 10 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Weitere 0,148 g 2-Methoxy-4-chlorbenzoylchlorid und 75 mg Triethylamin werden zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird wie für Beispiel 9 aufgearbeitet, wobei 0,38 g Produkt erhalten werden (kristallisiert aus Dichlormethan-Hexan), Fp. 237-239ºC.
    • Beispiel 166: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-trifluormethylbenzamid
  • Wie für Beispiel 9 beschrieben, wird eine Mischung von 0,377 g (1,44 mmol) 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin, 0,15 g Triethylamin und 0,300 g (1,44 mmol) 2-Trifluormethylbenzoylchlorid bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann mit 1N HCl, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt und das Filtrat eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Kristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergibt 0,41 g Kristalle, Fp. 191-193ºC.
    • Beispiel 167: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 0,291 g 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin, 0,518 g 4-[N-Methyl-N-(2-methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid und 0,182 g Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird durch ein dünnes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Das Filtrat wird konzentriert und gekühlt, wobei 0,52 g Kristalle erhalten werden, Fp. 160-170ºC.
  • Wie für Beispiel 167 beschrieben, wobei jedoch das geeignete Aroylchlorid substituiert wird, werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 168: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-chlorbenzamid Beispiel 169: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 170: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 171: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-fluorbenzamid Beispiel 172: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 173: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 174: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 175: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 176: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methoxybenzamid Beispiel 177: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-trifluormethoxybenzamid Beispiel 178: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 179: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 180: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methylthiobenzamid Beispiel 181: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methylthiophen-3-carboxamid Beispiel 182: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 183: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 184: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 185: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methylphenylacetamid Beispiel 186: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-chlorphenylacetamid Beispiel 187: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methoxyphenylacetamid Beispiel 188: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-methylphenylacetamid Beispiel 189: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl)-N-methyl-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 190: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-2-trifluormethylacetamid Beispiel 191: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methylcyclohexancarboxamid Beispiel 192: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-methyl-3-cyclohexancarboxamid Beispiel 193: N-[4-[(5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben, werden 5 mmol 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid mit 5 mmol 5,6-Dihydro-7H- pyrimido[5,4-d][1]benzazepin in Pyridin umgesetzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Beispiel 194: N-[4-[(5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben, werden 5 mmol 4-[(2,4-Dichlorbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid mit 5 mmol 5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin in Pyridin umgesetzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Beispiel 195: N-[4-[(5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben, werden 5 mmol 4-[(2,5-Dichlorbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid mit 5 mmol 5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin in Pyridin umgesetzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Beispiel 196: N-[4-[(5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid
  • Wie für Beispiel 1 beschrieben, werden 5 mmol 4-[(2-Chlorbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid mit 5 mmol 5,6-Dihydro-7H- pyrimido[5,4-d][1]benzazepin in Pyridin umgesetzt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
    • Beispiel 197: N-[4-[(5,6-Dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid Beispiel 198: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5 mmol 5,11-Dihydro-6-(4-aminobenzoyl)- 6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin, 5,5 mmol 2-Methylbenzoylchlorid und 10 mmol Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit je 20 ml H&sub2;O, 1N Citronensäure, NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 198 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 199: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 200: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2, 5-dichlorbenzamid Beispiel 201: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2, 4-dichlorbenzamid Beispiel 202: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 203: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 204: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 205: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 206: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 207: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-trifluormethoxybenzamid Beispiel 208: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 209: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 210: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-trifluormethylbenzamid Beispiel 211: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylthiobenzamid Beispiel 212: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 213: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 214: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 215: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 216: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxyphenylacetamid Beispiel 217: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid Beispiel 218: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylphenylacetamid Beispiel 219: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 220: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-cyclohexancarboxamid Beispiel 221: N-[4-[(5,11-Dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin- 6-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-cyclohexancarboxamid Beispiel 222: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5 mmol 5,6-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)- pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin, 5,5 mmol 2-Methylbenzoylchlorid und 10 mmol Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit je 20 ml H&sub2;O, 1N Citronensäure, NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Chromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat-Hexan als Lösungsmittel gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 222 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 223: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 224: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 225: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 226: N-[4-[(Pyrido[2,3-b)[1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid Beispiel 227: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-yl- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 228: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2,4-dimethylbenzamid Beispiel 229: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 230: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 231: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-trifluormethoxybenzamid Beispiel 232: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2, 4-dimethoxybenzamid Beispiel 233: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 234: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-trifluormethylbenzamid Beispiel 235: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methylthiobenzamid Beispiel 236: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4)benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 237: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 238: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 239: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 240: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-phenylacetamid Beispiel 241: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-chlorphenylacetamid Beispiel 242: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methoxyphenylacetamid Beispiel 243: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methylphenylacetamid Beispiel 244: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 245: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-cyclohexancarboxamid Beispiel 246: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-cyclopentancarboxamid Beispiel 247: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-cyclohexanacetamid Beispiel 248: N-[4-[(Pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)-ylcarbonyl]-phenyl]-3-cyclohexencarboxamid Beispiel 249: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 366 mg 2,3,5-Trichlorbenzoylchlorid und 151 mg Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid wird gerührt, während 314 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt werden. Das Rühren wird 1,5 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verteilt und die organische Schicht mit 1N HCl, Wasser, 0,5N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch ein wasserhaltiges Magnesium silikat-Kissen geführt. Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 0,52 g weißer fester Rückstand erhalten werden, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 2:1 Hexan-Ethylacetat gereinigt wird, um 120 mg des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp. 225-230ºC.
    • Beispiel 250: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 314 mg 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und 151 mg Triethylamin in 2 ml Methylenchlorid wird gerührt, während 314 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e] - azepin in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt werden. Das Rühren wird 2 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verteilt und die organische Schicht mit 1N HCl, Wasser, 0,5N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 0,35 g weißlicher kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 238-241ºC.
    • Beispiel 251: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3,5-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 301,6 mg 3,5-Dichlorbenzoylchlorid und 145 mg Triethylamin wird in 2 ml Methylenchlorid gerührt, während 314 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und 100 mg 3,5-Dichlorbenzoylchlorid werden zugesetzt. Die Reaktanten werden 36 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Schicht der Reaktionsmischung wird mit 1N HCl, Wasser, 1N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt, und Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 242 mg des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 263-265ºC.
    • Beispiel 252: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,6-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 335 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 258 mg N,N-Diisopropylethylamin wird in 2 ml Xylol gerührt, während 314 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e] - azepin zugesetzt werden. Die Reaktanten werden in einem Ölbad bei 110ºC 18 h lang am Rückfluß gehalten. Das Xylol wird im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 1N HCl, 1N NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 370 mg des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 257-259ºC.
    • Beispiel 253: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 301,6 mg 2,3-Dichlorbenzoylchlorid und 145 mg Triethylamin wird gerührt, während 314 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin zugesetzt werden. Das Rühren wird 2 h lang fortgesetzt. Wasser wird zugesetzt und die organische Schicht mit 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die organische Schicht wird durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt, und Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 0,32 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 225-230ºC.
    • Beispiel 254: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 248,5 mg 1-Methyl-2-fluorbenzoylchlorid und 145 mg Triethylamin wird gerührt, während 376,8 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin zugesetzt werden. Das Rühren wird 3 h lang fortgesetzt. Wasser wird zugesetzt und die organische Schicht mit 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die organische Schicht wird durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen geführt. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus Methylenchlorid, wobei 0,417 g des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 167-170ºC.
    • Beispiel 255: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-3-cyclohexen-1-carboxamid
  • Eine Mischung von 208 mg 3-Cyclohexen-1-carbonylchlorid (hergestellt aus 3-Cyclohexen-1-carbonsäure und Thionylchlorid) und 145 mg Triethylamin in 3 ml Methylenchlorid wird einer Lösung von 377 mg 5-(4-Aminobenzoyl)-(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin in 7 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 18 h lang gerührt, mit Wasser, 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die organische Schicht wird durch eine kurze wasserhaltige Magnesiumsilikat-Säule geführt, und Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 340 mg des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 234-236ºC.
    • Beispiel 256: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 0,50 g 5-(2-Chlor-4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,28 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,45 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen geführt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als fester Rückstand erhalten wird, Fp. 150-165ºC.
    • Beispiel 257: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 1,0 g 5-(3-Methoxy-4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,47 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,56 g 2-Methylbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Hexan wird kochend zugesetzt, wobei 1,27 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 209-210ºC.
    • Beispiel 258: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2,6-dimethylphenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 1,42 g 4-[(Benzoyl)-amino]-3,5-dimethylbenzoesäure in 20 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad unter Argon 1 h lang erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden abge dampft, und der Rückstand wird im Vakuum aus Toluol eingedampft, wobei 1,40 g des gewünschten Produkts als Rückstand erhalten werden, der in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,75 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,88 g 10,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin behandelt wird. Die Reaktanten werden 18 h lang bei. Raumtemperatur gerührt und mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt, und Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 0,90 g des gewünschten Produkts als Glas erhalten werden.
    • Beispiel 259: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2,6-dimethylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 1,69 g 4-[(2,4-Dichlorbenzoyl)-amino]- 3,5-dimethylbenzoesäure in 2,0 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad unter Argon 1 h lang erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden abgedampft, und der Rückstand wird im Vakuum aus Toluol eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Eine Lösung des Rückstands in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,75 g N,N-Diisopropylethylamin behandelt, und 0,98 g 10,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin werden bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Das Filtrat wird zu einem Glas eingedampft, das in Methylenchlorid gelöst, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt wird. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 1,89 g des gewünschten Produkts als amorpher Feststoff erhalten werden.
    • Beispiel 260: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 0,31 g 5-(2-Chlor-4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin und 0,15 g N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt, während 0,18 g 2-Methylbenzoylchlorid zugesetzt werden. Das Bad wird entfernt, und die Reaktanten werden bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Mischung wird mit Wasser, 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt, wobei 0,34 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 138-150ºC. M&spplus;=467.
    • Beispiel 261: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2-methyl-5-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 0,79 g 5-(3-Methoxy-4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,40 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,55 g 2-Methyl-5-fluorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Hexan wird kochend dem Filtrat zugesetzt, wobei 1,05 g des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten werden.
    • Beispiel 262: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2-chlorphenyl]-2-methyl-3-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 1,0 g 6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,80 g N,N-Diisopropylethylamin und 2,01 g 4-[(2-Methyl-3-fluorbenzoyl)-amino]-3-chlorbenzoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt. Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 1,79 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 254-256ºC.
    • Beispiel 263: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 1,0 g 5-(3-Methoxy-4-aminobenzoyl)-6,11- dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin, 0,47 g N,N-Diisopropylethylamin und 0,76 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen geführt. Hexan wird dem Filtrat kochend zugesetzt, wobei 1,39 g des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten werden, Fp. 212-214ºC.
    • Beispiel-264: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-2-chlorphenyl)-2-methyl-3-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 1,85 g 4-[(2-Methyl-3-fluorbenzoyl)- amino]-2-chlorbenzoesäure in 30 ml Thionylchlorid unter Argon wird 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der mit Hexan gerührt und gesammelt wird, wobei 1,94 g 4-[(2-Methyl-3-fluorbenzoyl)- amino]-2-chlorbenzoylchlorid erhalten werden, das in 25 ml Methylenchlorid gelöst wird, und 0,49 g N,N-Diisopropylethylamin werden zugesetzt, gefolgt von 0,65 g 6,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin. Die Reaktanten werden bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat- Kissen geführt, wobei 1,19 g des gewünschten Produkts als Glas erhalten werden.
    • Beispiel 265: N-[4-[(6,11-Dihydro-11-oxo-5H-dibenz[b,e]azepin-5- yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 1,08 g N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin-5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid in 50 ml tert.Butanol wird erhitzt, 2 ml Wasser werden zugesetzt, gefolgt von 1,18 g MgSO&sub4; und 2,6 g KMnO&sub4;. Weitere 0,84 g KMnO&sub4; in 25 ml Wasser werden zugesetzt, gefolgt von 18 h Erhitzen auf 65ºC. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei 1,2 g eines Rückstands erhalten werden, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit Ethylacetat und 9:1 Ethylacetat-Methanol gereinigt wird, um 160 mg des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben, Fp. 115-119ºC.
    • Beispiel 266: (2-Methylphenyl)-methyl-4-[(6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-carbonyl]-benzoat
  • Einer Mischung von 248 mg 2-Methylbenzylalkohol in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 80 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugesetzt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Der Mischung werden 430 mg 4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]- azepin-5-yl)-carbonyl]-benzoylchlorid zugesetzt, und die Mischung wird 18 h lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 1N HCl, Wasser, 1N NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch ein kurzes wasserhaltiges Magnesiumsilikat-Kissen geführt, und Hexan wird kochend zugesetzt, wobei 170 mg des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 140-142ºC.
    • Beispiel 267: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-N-[(dimethylamino)-methyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Suspension von 14 mg 60% Natriumhydrid in Öl in 2 ml Tetrahydrofuran werden 0,13 g N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz- [b,e]azepin-5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid zugesetzt. Die Reaktanten werden 1 h lang gerührt und 62 mg N,N-Dimethylmethylenammoniumiodid zugesetzt, gefolgt von 2 h Rühren. Die Mischung wird mit 10 ml Ether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der mit Hexanen gerührt wird, wobei 0,13 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 131-133ºC.
    • Beispiel 268: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 1,0 g 5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]- diazepin, 1,9 g 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid, 4 ml Triethylamin und 0,2 g 4-(Dimethylamino)-pyridin in 60 ml Methylenchlorid wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und die abgetrennte organische Schicht mit je 50 ml Wasser, 2N HCl, Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird auf einer Silikagel-Säule unter Verwendung von 1:4 Ethylacetat-Hexan chromatographiert, um 1,8 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben, Fp. 68- 71ºC.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie für Beispiel 268 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 269: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 270: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl)-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 271: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 272: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3,5-dichlorbenzamid Beispiel 273: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluorbenzamid Beispiel 274: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluorbenzamid Beispiel 275: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 276: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 277: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 278: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 279: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 280: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yh)-carbonyl]-phenyl]-2,6-dimethoxybenzamid Beispiel 281: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b, e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 282: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 283: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 284: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 285: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 286: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 287: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-3-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 288: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 289: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3,5-dimethylbenzamid Beispiel 290: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid Beispiel 300: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl-2,5-difluorbenzamid Beispiel 301: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 302: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 303: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 304: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 305: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 306: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 307: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 308: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 309: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 310: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 311: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 312: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl-2-chlorbenzolacetamid Beispiel 313: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl-2-methylbenzolacetamid Beispiel 314: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzolacetamid Beispiel 315: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophenacetamid Beispiel 316: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-methyl-2-thiophenacetamid Beispiel 317: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furanacetamid Beispiel 318: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 319: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 320: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 321: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 322: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 323: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-2-methoxyphenyl]-2,5-dichlorbenzamid Beispiel 324: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 325: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 326: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 327: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 328: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 329: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 330: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 331: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 332: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 333: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl)-3-chlorphenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 334: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 335: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl)-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 336: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 337: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 338: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 339: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 340: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 341: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl)-4-fluor-2-chlorbenzamid Beispiel 342: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl)-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 343: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 344: N-[4-[(5,11-Dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 345: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine partielle Lösung von 0,250 g 5,6-Dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-4H-isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin in 4 ml Tetrahydrofuran-Dioxan (1:3) unter Argon wird mit 160 ul 2-Methylbenzoylchlorid in 1,5 ml Dioxan behandelt, gefolgt von 114 ul Triethylamin, und das Rühren wird 4,5 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der in Methylenchlorid, enthaltend Methanol, gelöst, mit 10% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Aktivkohle behandelt wird. Die Mischung wird durch MgSO&sub4; filtriert und das Filtrat durch Silikagel mit 15% Ethylacetat in Methylenchlorid filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in Methylenchlorid gelöst, durch Glaswolle filtriert und zu einem Rückstand eingedampft wird, welcher in Ethylacetat durch Erwärmen gelöst wird, wobei 0,25 g des gewünschten Produkts als gelbbraune Kristalle erhalten werden, Fp. 257-260ºC. HR FABMS: (M+H)=424,1657.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 345 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 346: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 347: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 348: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 349: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 350: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 351: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 352: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2, 3-dichlorbenzamid Beispiel 353: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 354: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 355: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-Chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 356: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 357: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-3-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 358: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 359: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 360: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 361: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 362: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 363: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 364: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 365: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 366: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 367: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 368: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 369: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 370: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 371: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 372: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylthiobenzamid Beispiel 373: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethoxy)- benzamid Beispiel 374: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 375: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 376: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 377: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 378: N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 379: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Mischung von 0,420 g 2,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-6- (4-aminobenzoyl)-pyrazolo[4,3-d][1]benzazepin und 275 ul Triethylamin in 6 ml Methylenchlorid und 2 ml Dioxan wird eine Lösung von 215 ul 2-Methylbenzoylchlorid in 1,5 ml Dioxan zugesetzt. Die Reaktanten werden unter Argon 4,5 h lang gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum zu einem Rückstand abgedampft, der in Methylenchlorid gelöst und mit 10% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen wird. Die organische Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 660 mg eines gelbbraunen Schaumrückstands erhalten werden. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 30% Ethylacetat-Methylenchlorid gereinigt, um 590 mg des gewünschten Produkts als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp. 246-248ºC. HR FABMS: (M+H)=437,1972.
  • Die folgenden Beispiele werden wie für Beispiel 379 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 380: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 381: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl-2,4-chlorbenzamid Beispiel 382: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 383: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 384: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 385: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 386: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl-2-(trifluormethoxy)- benzamid Beispiel 387: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d](1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dimethoxybenzamid Beispiel 388: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d)[1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 389: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 390: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl-3-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 391: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d)[1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 392: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 393: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 394: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 395: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 396: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 397: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 398: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-5-(methylthio)- benzamid Beispiel 399: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 400: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methyl-3-furancarboxamid Beispiel 401: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzolacetamid Beispiel 402: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzolacetamid Beispiel 403: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 404: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 405: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 406: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 407: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 408: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 409: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 410: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 411: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 412: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 413: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methyl benzamid Beispiel 414: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 415: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-6(2H)-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 416: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Einer Lösung von 0,216 mg 6,7-Dihydro-2-methyl-7-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin in 6 ml Methylenchlorid unter Argon werden 100 ul Triethylamin zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 94 ul 2-Methylbenzoylchlorid in 1,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und die abgetrennte organische Schicht mit Aktivkohle behandelt und durch MgSO&sub4; filtriert. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Ethylacetat gelöst und im Vakuum eingedampft wird, wobei 300 mg des gewünschten Produkts als blaßgelber Schaum erhalten werden. HR FABMS: genaue Masse (M+H):449,1974.
  • Die folgenden Verbindungen werden wie in Beispiel 416 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 417: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 418: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 419: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 420: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 421: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 422: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 423: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 424: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 425: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 426: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 427: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 428: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 429: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-phenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 430: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 431: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 432: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 433: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 434: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 435: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 436: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 437: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethoxy)- benzamid Beispiel 438: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 439: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 440: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 441: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 442: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 443: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 444: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-4-fluor benzamid Beispiel 445: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 446: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 447: N-[4-[(6,7-Dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]- benzazepin-7-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethoxy)- benzamid Beispiel 448: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-chlorbenzamid
  • Einer Lösung von 385 mg 2-Chlorbenzoylchlorid in 6 ml Methylenchlorid bei 0ºC werden 0,6 g 10-(4-Aminobenzoyl)-10,11- dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin zugesetzt, gefolgt von 0,375 ml Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser, 1N HCl, 1N Na&sub2;CO&sub3;, Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 0,7 g gelblicher Feststoff erhalten werden, der durch Silikagel-Chromatographie auf Dickschichtplatten mittels Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan gereinigt wird, wobei 0,3 g des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 116-119ºC.
    • Beispiel 449: N-[4-[(Dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)- carbonyl]-phenyl]-2,4-dichlorbenzamid
  • Einer Lösung von 452 mg 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 6 ml Methylenchlorid werden 0,6 g 10-(4-Aminobenzoyl)-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin zugesetzt, gefolgt von 0,375 ml Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser, 1N HCl, 1N Na&sub2;CO&sub3;, Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 0,72 g gelblicher Feststoff erhalten werden, der durch Silikagel-Chromatographie auf Dickschichtplatten mittels Elution mit 1:1 Ethylacetat-Hexan gereinigt wird, wobei 0,254 g des gewünschten Produkts als elfenbeinfarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 112-115ºC.
    • Beispiel 450: 5-[4-[[(2-Chlorphenyl)-sulfonyl]-amino]-benzoyl]- 6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Eine Mischung von 0,13 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,11-dihydro- 5H-dibenz[b,e]azepin, 0,21 g 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid, 0,12 g Triethylamin und 5 mg N,N-Dimethylaminopyridin in 2 ml Methylenchlorid wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird zwischen 1N NaOH und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit 50% NH&sub4;Cl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 0,26 g des gewünschten Produkts als gelber Feststoff erhalten werden. MS(CI):663(M+H; C³&sup5;).
  • Eine Lösung von 0,22 g der vorhergehenden Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 ml 1N NaOH und 2 ml Methanol behandelt und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 15 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser verdünnt. Der organische Extrakt wird mit 5 ml 1N NaOH, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei 0,19 g gelber Feststoff erhalten werden, der mit Diethylether-Isopropylether gewaschen wird, um 0,17 g beigen Feststoff zu ergeben. MS(CI):489(M+H; C³&sup5;).
    • Beispiel 451: 6-[4-[(2,4-Dichlorbenzoyl)-amino]-benzoyl]-5,6- dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-2(4H)-essigsäure
  • Einer gerührten Aufschlämmung von 0,477 g 6-[4-[(2,4-Dichlorbenzoyl)-amino]-benzoyl]-5,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]- benzazepin-2(4H)-essigsäureethylester in 15 ml Ethylalkohol werden 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von 1,30 ml 1 M NaOH. Die Reaktionsmischung wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Zusatz von 0,750 ml 2 M HCl. Die saure Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, mit CHCl&sub3; zerrieben, kombiniert, mit Aktivkohle behandelt, durch MgSO&sub4; filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 0,380 mg des gewünschten Produkts als klarer Schaum erhalten werden.
    • Beispiel 452: Ethyl-6-[4-[(2,4-dichlorbenzoyl)-amino]-benzoyl]- 5,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-2(4H)-acetat
  • Einer gerührten Lösung von 0,940 g Ethyl-6-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-2(4H)-acetat in 25 ml Methylenchlorid werden 369 ul Triethylamin zugesetzt, ge folgt vom tropfenweisen Zusatz von 373 ul 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 3,5 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht mit Aktivkohle behandelt und durch MgSO&sub4; filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der durch Flash-Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Methylenchlorid gereinigt wird, wobei 380 mg des gewünschten Produkts als weiße Kristalle erhalten werden, Fp. 164-167ºC. Die Mutterlaugen werden kombiniert, im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in 25% Ethylacetat in Chloroform gelöst wird, um 535 mg eines weißlichen Feststoffs zu ergeben, Fp. 160- 163, 5ºC.
    • Beispiel 453: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(2-methylpropoxy)-benzamid
  • Einer Mischung von 0,62 g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 0,61 g Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid werden 0,42 g Isobutylchloroformiat bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wird 30 min lang auf Raumtemperatur erwärmt. Eine Lösung von 0,31 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin in 1 ml Methylenchlorid wird zugesetzt, gefolgt von 10 mg N,N-Dimethylaminopyridin, und 1,0 ml Toluol wird zugesetzt. Die Mischung wird 48 h lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird mit 15 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1N HCl, 1N NaOH, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 1:2 Ethylacetat-Hexan gereinigt, wobei 0,28 g des gewünschten Produkts als gelber Feststoff erhalten werden. MS(CI):536(M+H).
    • Beispiel 454: N-[4-[(6,11-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- carbonyl]-phenyl]-2-(dimethylamino)-acetamid
  • Einer Lösung von 0,31 g 5-(4-Aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H- dibenz[b,e]azepin in 5 ml Methylenchlorid werden 0,53 g Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt, gefolgt von 0,31 g N,N-Dimethylglycylchlorid. Die Mischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 0,39 g gelber Schaum erhalten werden. Der gelbe Schaum wird mit 15 ml Salzsäure behandelt und die Suspension mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Suspension wird mit 5N NaOH alkalisch gemacht und mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei 0,32 g des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden. MS(CI): 400(M+H). Eine Probe wird mit wasserfreiem HCl behandelt, wobei das Hydrochloridsalz erhalten wird. MS(CI): 400(M+H-HCl).
    • Beispiel 455: N-[4-((4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl-2,4-dichlorbenzamid
  • Einer gerührten Lösung von 0,235 g 5,6-Dihydro-2-methyl-6- (4-aminobenzoyl)-4H-thiazolo[5,4-d][1]benzazepin in 6 ml Methylenchlorid unter Argon werden 107 ul Triethylamin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 109 ul 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 1 ml Methylenchlorid. Rühren wird 18 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 1120, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, durch MgSO&sub4; filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der auf Silikagel durch Elution mit 15% Ethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert wird, wobei 330 mg des gewünschten Produkts als gelbbraunes Glas erhalten werden.
    • Beispiel 456: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 400 mg 4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]- benzazepin und 700 mg 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid wird in 30 ml Methylenchlorid in Anwesenheit von 3 ml Triethylamin 8 h lang gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 30% Ethylacetat-Hexan gereinigt wird, wobei 543 mg des gewünschten Produkts erhalten werden. M+1=439.
    • Beispiel 457: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-phenyl]-2,3-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung von 200 mg 9,10-Dihydro-4H-thieno[2,3-c][1]- benzazepin und 350 mg 4-[(2-Methylbenzoyl)-amino]-benzoylchlorid wird in 30 ml Methylenchlorid in Anwesenheit von 2 ml Triethylamin 8 h lang gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 30% Ethylacetat-Hexan gereinigt wird, wobei 266 mg des gewünschten Produkts erhalten werden. M+1=494.
    • Beispiel 458: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-phenyl]-2-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 400 mg 9,10-Dihydro-4H-thieno[2,3-c][1]- benzazepin und 600 mg 4-[(2-Methylbenzoyl)[-amino]-benzoylchlorid wird in 30 ml Methylenchlorid in Anwesenheit von 3 ml Triethylamin 8 h lang gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel mittels Elution mit 30% Ethylacetat-Hexan gereinigt wird, wobei 518 mg des gewünschten Produkts erhalten werden. M+1=439.
  • Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung der Bedingungen von Beispiel 456 hergestellt.
    • Beispiel 459: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 460: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 461: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 462: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c] [1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 463: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 464: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 465: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl] -3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 466: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 467: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 468: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlorbenzolacetamid Beispiel 469: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-3-methylbenzamid Beispiel 470: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 471: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-difluorbenzamid Beispiel 472: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 473: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid Beispiel 474: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 475: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl}-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 476: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 477: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl}-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 478: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl] -3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 479: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 480: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 481: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 482: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 483 N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 484: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 485: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 486: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 487: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 488: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 489: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1)benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 490: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 491: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 492: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 493: N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin- 5-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(methylthio)-benzamid
  • Die folgenden Beispiele werden unter Verwendung der Bedingungen von Beispiel 458 hergestellt.
    • Beispiel 494: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlorbenzamid Beispiel 495: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 496: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 497: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 498: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 499: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 500: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 501: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 502: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2, 6-dichlorbenzamid Beispiel 503: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 504: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(methylthio)-benzamid Beispiel 505: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 506: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 507: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzolacetamid Beispiel 508: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)-4-fluorbenzamid Beispiel 509: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 510: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 511: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 512: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 513: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 514: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 515: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 516: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 517: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 518: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 519: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 520: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 521: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 522: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 523: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl] -3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 524: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 525: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 526: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 527: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 528: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 529: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 530: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 531: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c] [1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethoxy)-benzamid Beispiel 532: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 533: N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin- 9-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(thiomethyl)-benzamid Beispiel 534: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-phenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
  • Einer gerührten Lösung von 0,235 g 5,6-Dihydro-2-methyl-6- (4-aminobenzoyl)-4H-thiazolo[5,4-d][1]benzazepin in 6 ml Methylenchlorid unter Argon werden 107 ul Triethylamin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 2-Methyl-5-fluorbenzoylchlorid in 1 ml Methylenchlorid. Rühren wird 18 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Aktivkohle behandelt, durch MgSO&sub4; filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der auf Silikagel durch Elution mit 15% Ethylacetat in Methylenchlorid chromatographiert wird, wobei 300 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Analyse berechnet für
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub2;S: C 68,8; H 4,7; N 8,9; F 4,0; S 6,8.
  • Gefunden: C 67,7; H 4,6; N 8,5; F 3,7; S 6,4.
  • Die folgenden Beispiele werden unter Verwendung der Bedingungen von Beispiel 534 mit dem geeignet substituierten Aroylchlorid hergestellt.
    • Beispiel 535: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dichlorbenzamid Beispiel 536: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid Beispiel 537: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxybenzamid Beispiel 538: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 539: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethoxy)- chlorbenzamid Beispiel 540: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 541: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,6-dichlorbenzamid Beispiel 542: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 543: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 544: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-(trifluormethyl)- benzamid Beispiel 545: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-(methylthio)- benzamid Beispiel 546: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methyl-3-thiophencarboxamid Beispiel 547: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-methyl-2-thiophencarboxamid Beispiel 548: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-methyl-2-furancarboxamid Beispiel 549: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-methylbenzolacetamid Beispiel 550: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 551: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 552: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 553: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-fluor-4-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 554: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 555: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 556: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 557: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-chlorphenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)-benzamid Beispiel 558: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo(5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 559: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 560: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 561: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-fluorphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 562: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 563: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 564: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 565: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid Beispiel 566: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 567: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,5-dimethylbenzamid Beispiel 568: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 569: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid Beispiel 570: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiäzolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(trifluormethoxy)- benzamid Beispiel 571: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-(methylthio)- benzamid Beispiel 572: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-methylbenzamid Beispiel 573: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl)-2,4-dichlorbenzamid Beispiel 574: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid Beispiel 575: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 576: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid Beispiel 577: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2,3-dimethylbenzamid Beispiel 578: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-methylbenzolacetamid Beispiel 579: N-[4-[(4,5-Dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]- benzazepin-6-yl)-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-chlorbenzolacetamid Beispiel 580: 6,11-Dihydro-5-[4-[(3-methylbutanoyl)-amino]- benzoyl]-5H-dibenz[b,e]azepin
  • Einer gerührten Lösung von 0,16 g 6,11-Dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-dibenz[b,e]azepin in 2 ml Methylenchlorid werden 0,10 g Triethylamin zugesetzt, gefolgt von 0,09 g Isovalerylchlorid. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat-Methylenchlorid extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), durch wasserhaltiges Magnesiumsilikat filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der mit Ether-Hexan gerührt wird, wobei 0,21 g hellgelber Feststoff erhalten werden. MS(CI): 399(M+H).

Claims (15)

1. Verbindung, ausgewählt aus jenen der Formel
worin Y ausgewählt ist aus (CH&sub2;)n, O, S, NH, NCOCH&sub3;, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHNH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHNH&sub2;, CHN [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2;, CHO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, CHS-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder der Gruppe
wobei n eine ganze Zahl von Null bis 2 ist;
A-B bedeutet:
wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m auch Null sein kann, und wenn n Null ist, m auch 3 sein kann, ferner mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m nicht auch 2 sein kann;
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, -S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar eine Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet:
Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist; worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R, Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub5; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
die Gruppe
darstellt:
(1) kondensiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen; OH; -S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SH; -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -CF&sub3;; nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -NO&sub2;; -NH&sub2;; -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -N- [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;; -SO&sub2;NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder -SO&sub2; N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;; und/oder durch einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder wobei zwei der Substituenten zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy sein können;
(2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S;
(3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom;
(4) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit zwei Stickstoffatomen;
(5) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom entweder zusammen mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom; wobei die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch nied.(C-C&sub3;)Alkyl, eine Gruppe der Formel:
(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;)Alkyl; worin q 1 oder 2 ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester und Prodrug- Formen hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formeln:
worin m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl;
und wobei Ar' ausgewählt ist aus den Gruppen:
und Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -CH&sub3;, und -C&sub2;H&sub5;;
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
worin Y ausgewählt ist aus O, S, NH, und N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl;
und wobei Ar' ausgewählt ist aus den Gruppen:
und Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -CH&sub3;-, und -C&sub2;H&sub5;;
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, und -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino und NH-nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine überschüssige renale Reabsorption von Wasser gekennzeichnet sind, sowie Stauungsherzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom, Verletzungen des Zentralnervensystems, Lungenkrankheiten und Hyponatriämie bei einem Säuger verwendbar ist, und welche einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch eine überschüssige renale Reabsorption von Wasser gekennzeichnet sind, sowie Stauungsherzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom, Verletzungen des Zentralnervensystems, Lungenkrankheiten und Hyponatriämie bei einem Säuger.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin Y ausgewählt ist aus (CH&sub2;)n, O, S, NH, NCOCH&sub3;, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHNH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHNH&sub2;, CHN[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, CHO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHS-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, der Gruppe
wobei n eine ganze Zahl von Null bis 2 ist;
A-B bedeutet:
oder
wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m auch Null sein kann, und wenn n Null ist, m auch 3 sein kann, ferner mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m nicht auch 2 sein kann;
R ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, -S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-ied. (C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;;
R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;) Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar eine Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R&sub4; darstellt: Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
R&sub5; ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3; oder -O-C&sub2;H&sub5;;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; und
(b) einer Gruppe der Formel:
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe
und Ra unabhängig ausgewählt ist aus -CH&sub3; und -C&sub2;H&sub5;;
R&sub7; ausgewählt ist aus Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -O-C&sub2;H&sub5;, -CF&sub3;;
R&sub8; und R&sub9; ausgewählt sind aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, -NH-nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
W' die Bedeutung O, S, NH, -N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl hat; und
die Gruppe
darstellt:
(1) kondensiertes Phenyl oder kondensiertes substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Halogen, Amino, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, oder nied.(C-C&sub3;)Alkylamino;
(2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S;
(3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) hetero cyclischen Ring mit einem Stickstoffatom;
(4) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit zwei Stickstoffatomen;
(5) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom entweder zusammen mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom; wobei die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Halogen oder nied.(C-C&sub3;)Alkoxy;
welches Verfahren umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formeln:
oder
mit einer Verbindung der Formel:
worin ArCOQ ein Aroylchlorid oder eine Arylcarbonsäure bedeutet, das bzw. die durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid aktiviert oder mit einem Peptid-Kopplungsreagenz aktiviert wurde, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
worin R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;,
-NHCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formeln:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3;, oder -N-COCH&sub3; hat;
R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl,
-(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;)Alkyl; wobei q 1 oder 2 ist;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formeln:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet: Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff, oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
und
worin R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl,
-(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;)Alkyl; wobei q 1 oder 2 ist;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formeln:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; R&sub8; bedeutet: Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;) Alkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
und
worin R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl,
-(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;)Alkyl; wobei q 1 oder 2 ist;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet: Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb, Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -O-C&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
10. Verbindung oach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
und
worin R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO2N [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl,
-(CHH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;) Alkyl; wobei q 1 oder 2 ist;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3; oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet:
Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
und
worin A-B bedeutet:
oder
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;) Alkyl; -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R Unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;) Alkyl,
-(CH&sub2;)q-OH, -(CH&sub2;)q-O-(C-C&sub3;)Alkyl; worin q 1 oder 2 ist;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3; oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet:
Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder -CH&sub2;OH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes ojer unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff, oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;) Alkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formeln:
worin m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist;
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet:
Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;) Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb, wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff, oder nied.(C-C&sub3;) Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
13. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus jenen der Formel:
worin Y ausgewählt ist aus (CH&sub2;)n, O, S, NH, und N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
R Wasserstoff, Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Iod), OH, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N-[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;; -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder -SO&sub2;N [nied.(C-C&sub3;) Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar ausgewählt ist aus den Gruppen der Formel:
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
oder -CH&sub2;COAr', wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet:
Wasserstoff, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, oder NSO&sub2;--nied.(C-C&sub3;) Alkyl; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 7 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine überschüssige renale Reabsorption von Wasser gekennzeichnet sind, Stauungsherzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom, Verletzungen des Zentralnervensystems, Lungenkrankheiten und/oder Hyponatriämie.
15. Verbindung, ausgewählt aus jenen der Formel
worin Y ausgewählt ist aus (CH&sub2;)n, O, S, NH, NCOCH&sub3;, N-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, CH-nied.(C-C&sub3;) Alkyl, CHNH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHNH&sub2;, CHN[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, CHO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHS-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder der Gruppe
wobei n eine ganze Zahl von Null bis 2 ist;
A-B bedeutet:
oder
wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m auch Null sein kann, und wenn n Null ist, m auch 3 sein kann, ferner mit der Maßgabe, daß, wenn Y die Bedeutung -(CH&sub2;)n- hat, und n = 2, m nicht auch 2 sein kann;
R Wasserstoff, Halogen (Chlör, Brom, Fluor, Iod), OH, -S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SH, -SO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NHCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -N- [nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH- nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder -SO&sub2;N[nied.(C-C&sub3;)Alkyl]&sub2; darstellt;
R&sub2; Wasserstoff, Cl, Br, F, I, -OH, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl ist, oder R und R&sub2; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bedeuten;
R&sub3; die Gruppe darstellt:
wobei Ar eine Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe
und X die Bedeutung O, S, -NCH&sub3; oder -N-COCH&sub3; hat;
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; -SO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl; oder Gruppen der Formeln:
R&sub5; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -O-CH&sub3;, oder -O-C&sub2;H&sub5; darstellt;
R&sub6; ausgewählt ist aus (a) Gruppen der Formel:
wobei Cycloalkyl definiert ist als C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl; Ra bedeutet: Wasserstoff, CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Gruppen der Formeln:
-(CH&sub2;)&sub2;-O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl oder -CH&sub2;CH&sub2;OH; wobei q 1 oder 2 ist;
Rb Wasserstoff, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; darstellt;
und (b) einer Gruppe der Formel:
worin R&sub2; wie vorstehend definiert ist;
(c) einer Gruppe der Formel:
wobei J darstellt: Ra, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C-C&sub8;)Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes -O-nied.(C&sub2;-C&sub8;)Alkenyl, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, oder -CH&sub2;-K, worin K bedeutet: Halogen, -OH, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen oder die heterocyclische Ringgruppe:
wobei D, E, F und G ausgewählt sind aus Kohlenstoff oder Stickstoff, und wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Hydroxy, -CO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, CHO, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, -CO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, und Ra und Rb wie vorstehend definiert sind;
(d) einer Gruppe ausgewählt aus jenen der Formeln:
wobei Rc ausgewählt ist aus Halogen, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl und OH; Rb wie vorstehend definiert ist;
worin Ar' ausgewählt ist aus der Gruppe:
R&sub7; Wasserstoff, -CH&sub3;, -C&sub2;H&sub5;, Cl, Br, F, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, oder -CF&sub3; bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig Wasserstoff, nied.(C-C&sub3;)Alkyl, O-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, S-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -CF&sub3;, -CN, -OH, -SCF&sub3;, -OCF&sub3;, Halogen, NO&sub2;, Amino, oder -NH-nied.(C-C&sub3;)Alkyl sind;
R&sub0; ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff oder nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
W' ausgewählt ist aus O, S, NH, N-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, -NCO-nied.(C-C&sub3;)Alkyl, oder NSO&sub2;-nied.(C-C&sub3;)Alkyl;
die Gruppe
darstellt:
(1) kondensiertes Phenyl oder kondensiertes substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus nied.(C-C&sub3;)Alkyl, Halogen, Amino, nied.(C-C&sub3;)Alkoxy, und nied.(C-C&sub3;)Alkylamino;
(2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S.
(3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom;
(4) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit zwei Stickstoffatomen;
(5) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) hetero cyclischen Ring mit einem Stickstoffatom entweder zusammen mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom; wobei die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch nied.(C-C&sub3;)Alkyl, eine Gruppe der Formel:
Halogen oder nied.(C-C&sub3;)Alkoxy;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester und Prodrug- Formen hievon.
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