DE69413213T2

DE69413213T2 - Piperazin derivate als 5-ht1a liganden

Info

Publication number: DE69413213T2
Application number: DE69413213T
Authority: DE
Inventors: Mark Antony Taplow Maidenhead Berkshire Sl6 0Ph Ashwell; Ian Anthony Taplow Maidenhead Berkshire Sl6 0Ph Cliffe; Terence James Taplow Maidenhead Berkshire Sl6 0Ph Ward; Graham John Northwood Middlesex Ha6 3Qu Warrellow; Alan Chapman Taplow Maidenhead Berkshire Sl6 0Ph White
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1993-03-24
Filing date: 1994-03-17
Publication date: 1999-05-06
Anticipated expiration: 2014-03-18
Also published as: DE69413213D1; ATE170841T1; WO1994021610A1; AU6216394A; JPH08508031A; TW281673B; US5693642A; EP0690845A1; DK0690845T3; ZA941934B; ES2122245T3; GB9306103D0; EP0690845B1

Description

Die Erfindung betrifft Piperazin-Derivate, Verfahren für ihre Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die neuen Verbindungen wirken (wie unten ausführlicher erklärt wird) durch Bindung an 5-HT-Rezeptoren auf das Zentralnervensystem und können somit als Medikamente für die Behandlung von Menschen und anderen Säugern verwendet werden.
H. Morren et al., Industrie Chimique Belge, 1963, 28, 123- 133, offenbaren eine Reihe substituierter 1-(ω-Phenylalkyl)-4- phenylpiperazine mit neurotropen Eigenschaften. Als wirkungsstärkste Verbindungen wurden bestimmte -CN-substituierte Derivate angegeben.
WO-926082-A offenbart 1,4-disubstitutierte Piperazine, wie 1-(gegebenenfalls substituiertes Phenyl)-4-[(2-((α-hydroxybenzyl)-2-pyridyl)-ethyl]-piperazine, die durch Bindung an Rezeptoren vom Typ 5-HT1A auf das Zentralnervensystem wirken.
Die EP-512 753-A offenbart auch 1,4-disubstituierte Piperazine, die durch Bindung an Rezeptoren vom Typ 5-HT1A auf das Zentralnervensystem wirken. Die Verbindungen sind Amid- oder Thioamid-Derivate.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon.
In Formel (I):
bedeutet R Wasserstoff oder eine oder zwei gleiche oder verschiedene (nied.)Alkyl-Gruppen;
stellt R¹ einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest dar;
ist R² Wasserstoff oder nied.Alkyl;
bedeutet R³ nied.Alkyl oder Cycloalkyl;
stellt R&sup4; Wasserstoff oder nied.Alkyl dar;
ist A eine Alkylen-Kette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.Alkyl- Gruppen; und
hat X die Bedeutung -CR&sup5;OH- (wobei R&sup5; Wasserstoff, nied.Alkyl oder Cycloalkyl darstellt), -S-, -SO- oder - SO&sub2;-, oder kann X auch -(CH&sub2;)n- (wobei n Null, 1 oder 2 ist) sein, wenn R³ Cycloalkyl darstellt.
Der hier verwendete Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthalten derartige Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele für "nied.Alkyl"reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Isopentyl. Eine Cycloalkyl-Gruppe enthält vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für die Cycloalkyl-Gruppe R³ schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl oder Naphthyl), der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, wie nied.Alkyl, nied.Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy), Halogen, Halo(nied.)alkyl (z.B. Trifluormethyl), Nitro, Nitril, Amido, (nied.)Alkoxycarbonyl, Amino, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino. Zwei Substituenten am aromatischen Ring können miteinander verbunden sein, um ein weiteres Ringsystem zu bilden, so daß der Arylrest die Formel
hat. Vorzugsweise ist R¹ ein Phenylrest, der einen Substituenten in ortho-Stellung hat. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für R¹ ist o-(nied.)Alkoxyphenyl, z.B. o-Methoxyphenyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen Rest, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroringatome enthält, und der, wie in Zusammenhang mit dem "Aryl"-Rest definiert ist, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Der Heteroarylrest enthält bis zu 10 Ringatome. Vorzugsweise ist der Heteroarylrest ein monocyclischer Rest, der 5 bis 7 Ringatome enthält. Vorzugsweise enthält der Heteroring ein Stickstoff-Heteroatom mit einem oder mehreren weiteren Heteroatomen oder ohne diese. Wenn R¹ eine Heteroaryl-Gruppe ist, ist sie vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Pyrimidyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl- oder Indolylrest.
Bevorzugte Verbindungen haben die folgenden Substituenten entweder unabhängig oder in Kombination:
(a) R ist Wasserstoff;
(b) R¹ ist Aryl, beispielsweise o-(nied.)Alkoxyphenyl (z.B. o-Methoxyphenyl) oder bicyclisches Heteroaryl (z.B. Indolyl);
(c) R² ist Wasserstoff;
(d) R³ ist Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl;
(e) A ist -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;-;
(f) X ist -CHOH-, -S-, -SO&sub2;- oder -CH&sub2;-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden oder aus Ausgangsmaterialien, die durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden können.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt das Alkylieren eines Piperazin-Derivats der Formel
mit einem Alkylierungsmittel, das die Gruppe
vorsieht. Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise eine Verbindung der Formel
sein, worin R², R3, R&sup4;, X und A wie oben definiert sind, und Z eine Abgangsgruppe wie Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung -CHOH-, -S- oder -CH&sub2;- hat, können auch durch Reduktion eines Amids der Formel
hergestellt werden, worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, und X die Bedeutung -CHOH-, -S- oder -CH&sub2;- hat und A¹ einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere (nied.)Alkyl-Gruppen substituiert ist. Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid-Transfermittel, z.B. Borandimethylsulfid oder Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen. Das Ausgangs-Amid der Formel (V) kann hergestellt werden durch Acylieren eines Piperazin-Derivats der obigen Formel (II) mit einem Acylierungs-Derivat einer Säure der Formel
Das Acylierungsderivat kann beispielsweise das Säurechlorid sein.
Ein weiteres Verfahren, die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, worin X -CR&sup5;OH-, -CH&sub2;- oder eine Einfachbindung ist, umfaßt das Umsetzen einer Verbindung mit dem Anion
mit einer Verbindung der Formel
R³R&sup5;CO (VIIIa)
oder
R³(CH&sub2;)mY (VIIIb)
worin R² und R³ wie oben definiert sind, m Null oder 1 ist, und Y eine Abgangsgruppe, wie Halogen, ist. Die Umsetzung des Aldehyds oder Ketons (VIIIa) mit dem Anion ergibt eine erfindungsgemäße Verbindung, worin X die Bedeutung CR&sup5;OH hat, während die Umsetzung der Verbindung (VIIIb) mit dem Anion eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt, worin X CH&sub2; oder eine Einfachbindung ist. Das Anion (VII) kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Anion durch Umsetzen der Verbindung
mit einer Base, z.B. n-Butyllithium, hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X die Bedeutung -CHOH- oder -CH&sub2;- hat, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel
hergestellt werden, worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und A wie in Zusammenhang mit Formel I definiert sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X die Bedeutung S hat, können durch Umsetzen des Anions (VII), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel R³-S-S-R³ (z.B. Isopropyldisulfid oder Cyclohexyldisulfid) hergestellt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen, worin X die Bedeutung S hat, können zu erfindungsgemäßen Verbindungen oxidiert werden, worin S die Bedeutung SO oder SO&sub2; hat. Die Oxidation kann mit einem Peroxidationsmittel (z.B. Wasserstoffperoxid) durchgeführt werden.
Wenn in einem der anderen hier angegebenen Verfahren ein Substituent auf der Gruppe R¹ ein anderer als der erforderliche ist, kann der Substituent durch bekannte Verfahren in den gewünschten Substituenten übergeführt werden.
Die oben beschriebenen Verfahren können ausgeführt werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz zu ergeben. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Säureadditionssalzes basisch gemacht wird. Umgekehrt, wenn das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure, gemäß herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen erhalten werden.
Beispiele für Säureadditionssalze sind jene, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen vorhanden sein können. Die Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Trennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Wirksamkeit. Insbesondere wirken sie auf das Zentralnervensystem durch Bindung an 5-HT-Rezeptoren. Bei pharmazeutischen Tests hat sich gezeigt, daß die Verbindungen insbesondere an Rezeptoren des Typs 5-HT1A binden. Im allgemeinen binden die Verbindungen an Rezeptoren des Typs 5-HT1A selektiv in einem viel größeren Ausmaß, als sie an andere Rezeptoren, wie α&sub1;- und D&sub2;- Rezeptoren, binden. Viele zeigen Wirksamkeit als 5-HT1A-Antagonisten bei pharmazeutischen Tests. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung von ZNS-Störungen, wie Anxietas bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendet werden. Sie können auch als Antidepressiva, Antipsychotika, Hypertensiva und als Mittel zur Regulierung des Schlaf-Wach-Zyklus, des Ernährungsverhaltens und/oder der Sexualfunktion und als kognitionsverbessernde Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf 5-HT1A-Rezeptor-Bindungswirksamkeit in Hippokampusmembran-Homogenat bei Ratten durch das Verfahren von B S Alexander und M D Wood, J Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891, getestet. Die Ergebnisse für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt:

Verbindung IC&sub5;&sub0;(nM)

Beispiel 1a 4
Beispiel 1b 4,3
Beispiel 2a 2,0
Beispiel 2b 1,8
Beispiel 3 1,6
Beispiel 4 40
Beispiel 5 4,25
Beispiel 6 15
Die Verbindungen werden auf 5-HT1A Rezeptor-Antagonismuswirksamkeit in einem Test getestet, der den Antagonismus von 5-Carboxamidotryptamin im Ileum bei Meerschweinchen in vitro (basierend auf dem Verfahren von Fozard et al., Br J Pharmac, 1985, 86, 601P) involviert.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Jeder geeignete bekannte Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung ist der Träger im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffs oder einer Flüssigkeit.
Zusammensetzungen in fester Form schließen Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln (z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare ein. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmierstoffe, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist.
Bei Tabletten wird der aktive Bestandteil in geeigneten Mengen mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften hat, und zur gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, z.B. von 0,03 bis 99%, vorzugsweise 1 bis 80% des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzbare Wachse und Ionenaustauscherharze.
Der Ausdruck "Zusammensetzung" soll die Formulierung eines aktiven Bestandteils mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, damit eine Kapsel erhalten wird, in welcher der aktive Bestandteil (mit anderen Trägern oder ohne) vom Träger umgeben ist, der somit in Assoziation damit ist. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.
Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen beispielsweise ein: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten, gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (das insbesondere Additive, wie oben angeführt, enthält, z.B. Cellulose- Derivate, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (z.B. Glycerin und Glykole) und deren Derivate, und Öle (beispielsweise fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion eingesetzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verab reicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in eine Einheitsdosis unterteilt, welche die geeigneten Mengen des aktiven Bestandteils enthält; die Einheitsdosierungsformen können die verpackte Zusammensetzung sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeit enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl jeder derartigen Zusammensetzungen in Packungsform sein. Die Menge des aktiven Bestandteils in der Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr geändert oder angepaßt werden, gemäß dem besonderen Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:

Beispiel 1

(a) R*,R*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(2-propan-(2- pyridinyl)-3-cyclohexyl)-3-ol]-piperazin und

(b) R*,S*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(2-Propan-2- pyridinyl)-3-cyclohexyl)-3-ol]-piperazin

Einer Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-pyridinylethyl)- piperazin (8,11 g, 27,3 mmol) in THF (wasserfrei, 50 ml) bei -8ºC unter Argon wurde n-BuLi (23,8 ml, 1,26 M) unter Rühren zugesetzt. Der Zusatz erfolgte bei einer derartigen Rate, um eine interne Temperatur von -75ºC oder geringer aufrechtzuerhalten. Die Lösung wurde bei -78ºC 15 min lang gerührt. Der Aldehyd, 1-Formylcyclohexan, (3,36 g, 30 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Wasser (1 ml) in THF (5 ml) wurde auf einmal nach 5 min zugesetzt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Chloroform (30 ml) gelöst. Die Produkte wurden mit HCl (1N, 500 ml) abgewaschen. Der Säureextrakt wurde mit Ether gewaschen und dann durch den Zusatz von festem Natriumhydroxid und Abkühlen auf pH 12 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem viskosen Öl (11,0 g) reduziert.
Die diastereomeren Alkohole wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie getrennt, wobei Ether als Elutionsmittel verwendet wurde. Die am wenigsten polare Komponente war die Titelverbindung (a), und das Hydrochlorid wurde durch Lösen in Chloroform und Zusetzen von etherischer HCl erhalten. Die Umkristallisierung aus Methanol und Ether ergab das Hydrochlorid der Titelverbindung (a), Fp. 155-156ºC.
Berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;·2,5HCl.2H&sub2;O: C, 55,94; H, 7,79; N, 7,83%.
Gefunden: C, 56,14; H, 7,58; N, 7,71%.
Die polarere Komponente war die Titelverbindung 1(b), und diese wurde in das Hydrochlorid übergeführt. Die Kristallisierung aus Methanol/Ether ergab das Hydrochlorid der Titelverbindung (b), Fp. 135-136ºC.
Berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub2;O&sub2;.3HCl.H&sub2;O: C, 55,92; H, 7,51; N, 7,83%.
Gefunden: C, 55,64; H, 7,45; N, 7,71%.

Beispiel 2

(a) R*,R*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-butan-(2- pyridinyl)-4-cyclohexyl)-4-ol]-piperazin und

(b) R*,S*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-butan-(2- pyridinyl)-4-cyclohexyl)-4-ol]-piperazin

Einer abgekühlten Lösung (-78ºC intern) von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinylpropyl)-piperazin (2,15 g, 6,63 mol) unter Argon in THF (15 ml) wurde n-BuLi (5,78 ml, 1,26 M) unter Rühren bei einer derartigen Rate zugesetzt, daß die Temperatur nicht über -60ºC (intern) anstieg. Die Lösung des Anions wurde bei -78ºC 15 min lang gerührt. Das Aldehyd, 1-Formylcyclohexan, (0,803 ml, 6,63 mol) in THF (2 ml) wurde zugesetzt. Nach ungefähr 15 min wurde Wasser zugesetzt und die Reaktion Raumtemperatur erreichen gelassen.
Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser vergeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und nach Filtration zu einem viskosen Öl reduziert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Druck gereinigt, wobei mit Ether eluiert wurde. Die zwei diastereomeren Produkte wurden durch wiederholte Säulenchromatogra phie getrennt, um Proben der zwei Titelverbindungen zu ergeben.
Das am wenigsten polare Diastereomer wurde in sein Hydrochloridsalz übergeführt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (a), Fp. 128-129ºC, erhalten wurde.
Berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;.2HCl.1,75H&sub2;O: C, 59,14; H, 8,11; N, 7,96%.
Gefunden: C, 59,14; H, 7,91; N, 7,84%.
Das polarere Diastereomer wurde in sein Hydrochlorid übergeführt und ergab das Hydrochlorid der Titelverbindung (b), Fp. 108-109ºC.
Berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2;.2HCl.2,25H&sub2;O: C, 58,15; H, 8,16; N, 7,82%.
Gefunden: C, 58,26; H, 7,75; N, 7,78%.

Beispiel 3

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[4-(cyclohexyl)-3- (2-pyridinyl)-butyl]-piperazin

Einer Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinylpropyl)- piperazin (1,0 g, 3,1 mmol) bei 0ºC in trockenem Toloul (10 ml) wurde n-BuLi (3,9 ml) zugesetzt. Nach weiteren 10 min bei 0ºC wurde die Suspension mit Cyclohexylmethylbromid (0,649 ml, 4,7 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 0ºC weitere 2 h lang rühren gelassen.
Das Produkt wurde in 1N HCl extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen und basisch gemacht (festes NaOH). Die basische wässerige Suspension wurde mit Chloroform (2 · 70 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Druck gereinigt wurde, wobei Ether als Elutionsmittel (690 mg) verwendet wurde. Das Material wurde einer weiteren Chromatographie unterzogen, wobei Hexan/Ether (1:2) als Elutionsmittel verwendet wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
Das HCl-Salz, Fp. 110-111ºC, wurde durch Lösen der freien Base in Chloroform und Zusetzen von etherischer HCl hergestellt. Berechnet für
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O.2HCl.1,25H&sub2;O: C, 62,08; H, 8,32; N, 8,35%.
Gefunden: C, 62,34; H, 8,21; N, 8,23%.

Beispiel 4

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-((1-methyl)-thioethyl-1- (2-pyridinyl)-ethyl]-piperazin

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-(2-pyridinyl)-ethyl]-piperazin (2,974 g, 10 mmol) wurde in wasserfreiem THF (25 ml) gelöst und die Lösung auf -70ºC abgekühlt, n-Butyllithium (1,6 M-Lösung, 7 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach 10 min wurde Isopropyldisulfid (1,50 g, 10 mmol) in THF (5 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über 2 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen, mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch einen Kieselerdestopfen filtriert, um ein farbloses Öl zu erhalten, das in Ether gelöst und mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, um die Titelverbindung als Trihydrochlorid-0,25-hydrat (0,54 g), Fp. 127-131ºC, zu erhalten.
Gefunden: C, 51,9; H, 6,9; N, 8,8%.
Berechnet für
C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;OS.3HCl.0,25H&sub2;O: C, 52, 0; H, 6,75; N, 8,7%.

Beispiel 5

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylthio)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Einer Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridylpropyl)- piperazin (5,13 g, 0,0158 mol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde unter Argon bei einer internen Temperatur von -13ºC n-BuLi (15,81 ml, 17,39 mmol) zugesetzt. Die Temperatur wurde unter -3ºC gehalten.
Nach Rühren und Erwärmen auf 0ºC wurde 15 min lang Cyclohexyldisulfid (4,0 g, 17,37 mmol) zugesetzt.
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt, gefolgt von HCl (1N). Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt, und die wässerige Säureschicht wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Säureschicht wurde beim Abkühlen mit Natriumhydroxid (fest) basisch gemacht und die Schicht mit Ethylacetat mehrere Male extrahiert.
Die so erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Druck gereinigt, wobei mit Chloroform/Methanol (20/1) eluiert wurde.
Die Titelverbindung wurde erhalten (3,6 g) und in Dihydrochloriddihydrat (Fp. 113-115ºC) übergeführt.
Berechnet für
C2&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;OS.2HCl.2H&sub2;O: C, 56,17; H, 7,73; N, 7,82%.
Gefunden: C, 55,99; H, 7,98; N, 7,58%.

Beispiel 6

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylsulfoxy)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Einer Lösung des Sulfids von Beispiel 5 (2,16 g, 5,08 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon H&sub2;O&sub2; (1,51 ml, 27,5%) unter Rühren zugesetzt.
Nach 6 h bei Raumtemperatur wurden weitere 0,2 ml H&sub2;O&sub2; zugesetzt, und die Lösung wurde 48 h lang in den Kühlschrank gegeben.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in eine Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit einer NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl, das unter Druck durch Elution einer Silicagel-Säule mit Chloroform/Methanol (50/1) gereinigt wurde. Von den beiden so erhaltenen diastereomeren Produkten wurde das am wenigsten polare Material erneut auf die Säule aufgebracht, um das Titelprodukt (300 mg) zu erhalten. Das HCl-Salz, Fp. 130- 132ºC, wurde durch Lösen des Sulfoxids in Chloroform und Zusetzen von etherischer HCl hergestellt.
Berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;S.3HCl.2,75H&sub2;O: C, 50,00; H, 7,30; N, 7,00%.
Gefunden: C, 49,91; H, 7,58; N, 7,07%.

Beispiel 7

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylsulfonyl)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Einer gerührten Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3- (cyclohexylthio)-3-(2-pyridinyl)-propyl]-piperazin wurde bei Raumtemperatur N-Methylmorpholin N-Oxid (0,351 g, 3 mmol), gefolgt von einer Lösung von Osmiumtetroxid in tert.Butanol (2,5 Masse-%, 630 ml) zugesetzt. Nach 18 h wurde Natriummeta bisulfit (gesättigt) zugesetzt und die Reaktionsmischung heftig gerührt.
Das organische Material wurde in Chloroform extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Öl durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Druck gereinigt, wobei mit einem Chloroform/Methanol-Gradienten 50/1 20/1 eluiert wurde.
Das Produkt (340 g) wurde in Chloroform/Ether gelöst und etherische HCl wurde zugesetzt. Die Titelverbindung wurde als Hydrochlorid, ein grauweißer Feststoff, Fp. 135-137ºC, erhalten. Berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;S.2HCl.1,75H&sub2;O: C, 53,42; H, 7,26; N, 7,48%.
Gefunden: C, 53,42; H, 7,15; N, 7,46%.

Beispiel 8

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[5-(ccyclohexyl)-3- (2-pyridinyl)-pentyl]-piperazin

Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 3 hergestellt, wobei Cyclohexylethylbromid als Reaktant anstelle von Cyclohexylmethylbromid verwendet wurde. Das Produkt wurde als Hydrochlorid, Fp. 134-135ºC, erhalten.
Berechnet für
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O.3HCl.0,5CH&sub3;OH: C, 60,38; H, 8,11; N, 7,68%.
Gefunden: C, 60,28; H, 8,28; N, 7,88%.

Beispiel 9

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(cyclohexylthio)-2- (2-pyridinyl)-ethyl]-piperazin

Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 4 hergestellt, wobei Cyclohexyldisulfid als Reaktant anstelle von Isopropyldisulfid verwendet wurde. Das Produkt wurde als Hydrochlorid, Fp. 91-92ºC, erhalten.
Berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;OS.3HCl.1,25H&sub2;O: C, 53,04; H, 7,14; N, 7,73%.
Gefunden: C, 53,08; H, 7,29; N, 7,61%.

Beispiel 10

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclopentylthio)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 5 hergestellt, wobei Cyclopentyldisulfid als Reaktant anstelle von Cyclohexyldisulfid verwendet wurde. Das Produkt wurde als Hydrochlorid, Fp. 95-97ºC, erhalten.
Berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;OS.2HCl.1,5H&sub2;O: C, 56,35; H, 7,49; N, 8,21%.
Gefunden: C, 56,17; H, 7,60; N, 8,12%.

Beispiel 11

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclopentylsulfonyl)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 hergestellt, wobei 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclopentylthio)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Produkt wurde als Hydrochlorid, Fp. 145-146ºC, erhalten.
Berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S.2HCl.2H&sub2;O: C, 52,17; H, 7,11; N, 7,60%.
Gefunden: C, 52,25; H, 7,01; N, 7,71%.

Beispiel 12

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(cyclohexylsulfonyl)-2- (2-pyridinyl)-ethyl]-piperazin

Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 7 hergestellt, wobei 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(cyclohexylthio)-2- (2-pyridinyl)-ethyl]-piperazin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Produkt wurde als Hydrochlorid, Fp. 75-76ºC, erhalten.
Berechnet für
C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S.3HCl.2H&sub2;O: C, 50,48; H, 6,71; N, 7,36%.
Gefunden: C, 50,48; H, 6,80; N, 7,14%.

Beispiel 13

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexyl)-3- (2-pyridinyl)-propyl]-piperazin

Einer trockenen Toluol-Lösung (14 ml) von 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinylpropyl)-piperazin (1,5 g, 4,82 mmol) wurde unter Argon bei 0ºC n-BuLi (7,4 ml, 1,3 M) zugesetzt. Nach Anionenbildung wurde die Lösung mit Cyclohexylbromid (1,18 ml, 9,64 mmol) in Toluol (2,8 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1N) behandelt und die organische Schicht verworfen. Die Säureschicht wurde mit Ether gewaschen, mit festem NaOH (kühl) auf pH 13 gebracht und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl reduziert.
Das Produkt wurde aus einer Silicagel-Säule mit Ethylacetat eluiert und in das Hydrochloridsalz, Fp. 140-142ºC, übergeführt. Berechnet für
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O.3HCl.1,25H&sub2;O: C, 57,14; H, 7,77; N, 8,00%.
Gefunden: C, 57,27; H, 7,82; N, 7,94%.

Beispiel 14

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-butan-(2-pyridinyl)- 4-dicyclohexyl-4-ol]-piperazin

Einer Lösung aus 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinylpropyl)- piperazin (3,0 g, 9,24 mmol) in wasserfreiem Toluol (30 ml) wurde unter Argon bei 0ºC unter Rühren n-BuLi (7,8 ml, 1,3 M) zugesetzt. Nach 20 min wurde Di(cyclohexan)keton (2,36 ml, 12 mmol) zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur 13 h lang gerührt.
1N HCl wurde zugesetzt und ein grauer Niederschlag abfiltriert. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen, durch das Zusetzen von festem Natriumhydroxid (beim Abkühlen) auf pH 13 gebracht. Das organische Material wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem Öl reduziert.
Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Druck gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten, die mit etherischer HCl in das HCl-Salz, Fp. 175-176ºC, übergeführt wurde.
Berechnet für
C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub2;.3HCl.1,5H&sub2;O: C, 59,85; H, 8,32; N, 6,54%.
Gefunden: C, 60,02; H, 8,34; N, 6,53%.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, worin:

R Wasserstoff oder eine oder zwei gleiche oder verschiedene (nied.)Alkyl-Gruppen bedeutet;

R¹ einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt;

R Wasserstoff oder nied.Alkyl ist;

R³ nied.Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet;

R&sup4; Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt;

A eine Alkylen-Kette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.Alkyl- Gruppen, ist; und

X die Bedeutung -CR&sup5;OH- (wobei R&sup5; Wasserstoff, nied.Alkyl oder Cycloalkyl darstellt), S, SO oder SO&sub2; hat, oder X auch -(CH&sub2;)n- (wobei n Null, 1 oder 2 ist) sein kann, wenn R³ Cycloalkyl darstellt;

und wobei der Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,

der Ausdruck "Aryl" einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Nitril, Amido, (nied.)Alkoxycarbonyl, Amino, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino, oder "Aryl" einen Rest der Formel bedeutet:

der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Nitril, Amido, (nied.)Alkoxycarbonyl, Amino, (nied.)Alkylamino oder Di(nied.)alkylamino;

und der Ausdruck "Heteroaryl" einen aromatischen Rest bedeutet, der bis zu 10 Ringatome enthält, und ein oder mehrere Heteroringatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, welcher Heteroarylrest gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Nitril, Amido, (nied.)Alkoxycarbonyl, Amino, (nied.)Alkylamino oder D1(nied.)alkylamino.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ monocyclisches Aryl oder bicyclisches Heteroaryl bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R³ Cyclohexyl darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X die Bedeutung -CHOH-, -S-, -SO&sub2;- oder -CH&sub2;- hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

R*,R*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(2-propan-(2-pyridinyl)-3- cyclohexyl)-3-ol]-piperazin,

R*,S*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(2-propan-(2-pyridinyl)-3- cyclohexyl)-3-ol]-piperazin,

R*,R*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(3-butan-(2-pyridinyl)-4- cyclohexyl)-4-ol]-piperazin,

R*,S*-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[(3-butan-(2-pyridinyl)-4- cyclohexyl)-4-ol]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[4-(cyclohexyl)-3-(2-pyridinyl)- butyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-(1-methyl)-thioethyl)-1-(2- pyridinyl)-ethyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylthio)-3-(2-pyridinyl)- propyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylsulfoxy)-3-(2- pyridinyl)-propyl]-pipiperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexylsulfonyl)-3-(2- pyridinyl)-propyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[5-(cyclohexyl)-3-(2-pyridinyl)- pentyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(cyclohexylthio)-2-(2-pyridinyl)- ethyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclopentylthio)-3-(2-pyridinyl)- propyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclopentylsulfonyl)-3-(2- pyridinyl)-propyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(cyclohexylsulfonyl)-2-(2- pyridinyl)-ethyl]-piperazin,

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(cyclohexyl)-3-(2-pyridinyl)- propyl]-piperazin oder

1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-butan-(2-pyridinyl)-4-dicyclohexyl-4-ol]-piperazin

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

(a) Alkylieren eines Piperazin-Derivats der Formel

(worin R¹ und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Alkylierungsmittel, das die Gruppe

(worin A, X, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind) vorsieht, oder

(b) Reduzieren eines Amids der Formel

(worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, und X die Bedeutung -CHOH, -S- oder -CH&sub2;- hat, und A¹ einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere nied.Alkyl- Gruppen), wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X die Bedeutung -CHOH, -S- oder -CH&sub2;- hat, oder

(c) Umsetzen einer Verbindung mit dem Anion

(worin R, R¹, R², R&sup4; und A wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Verbindung der Formel

R³R&sup5;CO (VIIIa)

oder

R³(CH&sub2;)mY (VIIIb)

(worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, m Null oder 1 ist, und Y eine Abgangsgruppe bedeutet), wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X -CR&sup5;OH-, -CH&sub2;- oder eine Einfachbindung darstellt, oder

(d) Reduzieren einer Verbindung der Formel

worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und A wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X die Bedeutung -CHOH- oder -CH&sub2;- hat, oder

(e) Umsetzen einer Verbindung mit dem Anion

(worin R, R¹, R², R&sup4; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel R³-S-S-R³ (wobei R³ wie in Anspruch 1 definiert ist), wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X die Bedeutung S hat, oder

(f) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -S- hat, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X die Bedeutung -SO- oder -SO&sub2;- hat, oder

(g) Überführen einer Base nach Anspruch 1 in eine pharmazeutisch annehmbares Salz oder Überführen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in die freie Base.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als 5-HT1A-Antagonist.