DE3786118T2

DE3786118T2 - Aminoalkylthio-Triazolopyridin- oder Triazolochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel, brauchbar als Antalgikum.

Info

Publication number: DE3786118T2
Application number: DE87401585T
Authority: DE
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Michele Launay; Jean-Marie Teulon
Original assignee: UPSA SAS
Current assignee: UPSA SAS
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1993-10-28
Anticipated expiration: 2007-07-08
Also published as: IE871880L; DK382987A; FR2601952B1; DK170533B1; DK170472B1; AU601452B2; US4886805A; CA1334968C; PH23791A; PT85387A; CA1338908C; ATE90349T1; JPS6335572A; ZA875424B; DK84093D0; KR960000358B1; LV10716A; EP0254623B1; IE60116B1; DK84093A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Triazolpyridin- oder Triazolchinolinaminoalkylthioderivate der Formel (I). Sie bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und deren Verwendungen in der Therapie. Außerdem bezieht sie sich auf neue Zwischenverbindungen, die die Synthese dieser Produkte ermöglichen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen:
(Formel I)
worin
- n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8, am besten 2 oder 3, ist; (CH&sub2;)n-N-R&sub1; auch einen Heterozyklus mit 6 Atomen bilden kann;
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder nied. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring ausgewählt aus Piperidin, Morpholin, Phenyltetrahydropyridin, Piperazin, Piperazin N-substituiert durch Phenyl oder einen stickstoffhaltigen Heterozyklus ausgewählt aus Pyridin und Pyrimidin bilden können; im Fall von Phenyltetrahydropyridinen und Piperazinen, die durch Phenyl oder einen stickstoffhaltigen Heterozyklus ausgewählt aus Pyridin und Pyrimidin substituiert sind, das Phenyl oder der stickstoffhaltige Heterozyklus durch Halogene, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Methyl-, Trifluormethyl- und Trichlormethylgruppen substituiert sein kann;
- R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxybenzyl, Halogen und Trifluormethyl darstellen können oder im Fall von Triazolchinolinen zwei von ihnen Phenyl bilden können,
sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze oder eine Verbindung ausgewählt aus
a) 3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 8-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin-dihydrochlorid-hydrat,
b) 3-[2-(4-Diphenylmethyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3a)-pyridin und
c) 3-[(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-mercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3a)pyridin.
Bestimmte besondere Verbindungen sind jene, worin R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = Wasserstoff.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, worin n = 2 oder 3.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R&sub3; = Trifluormethyl und R&sub4; = R&sub5; = Wasserstoff.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin NR&sub1;R&sub2; 4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin,
4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin,
4-(3-Chlorphenyl)-piperazin,
4-(2-Fluorphenyl)-piperazin
sein kann.
Die noch bevorzugteren Verbindungen sind jene der folgenden Formeln:
Die Erfindung betrifft auch als neue Produkte das 4-(2,4- Difluorphenyl)-piperazin oder eines seiner Additionssalze, vorzugsweise eines seiner nicht-toxischen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, welches Produkt eine Zwischenverbindung darstellt, die für die Herstellung der Produkte der obigen Formel (I) sehr nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der obigen Formel (I) sowie von 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin oder eines seiner nicht-toxischen Säureadditionssalze als Medikament mit analgetischen Eigenschaften, die insbesondere als Anxiolytikum auf das zentrale Nervensystem wirken.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen von Thioderivaten der Formel (II)
(Formel II)
worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit Halogenalkylaminen, Tosyloxyalkylaminen oder Mesyloxyalkylaminen der Formel (III)
(Formel III)
worin n, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, X Halogen oder eine Abgangsgruppe, wie Tosyloxy oder Mesyloxy, darstellt, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann unter Metallieren der Thiolfunktion mit einem herkömmlichen Metallierungsmittel, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 20 bis 150ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
(Formel IV)
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und n wie oben definiert sind, X' Halogen oder eine Abgangsgruppe, wie Tosyloxy oder Mesyloxy, ist, mit einem Amin der Formel (V)
(Formel V)
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol in Anwesenheit eines zusätzlichen Moleküls des Amins oder von Triethylamin oder Pyridin bei 50 bis 140ºC hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzen von Dihalogenalkanen mit Verbindungen der Formel (II) unter den gleichen Bedingungen wie die Halogenalkylamine oder durch Chlorierung oder Bromierung durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise das Thionylchlorid, der entsprechenden Alkohole der Formel (VI)
(Formel VI)
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und n wie oben definiert sind, die selbst durch Umsetzen von Halogenalkoholen mit den Verbindungen der Formel (II) unter den gleichen Bedingungen wie die Halogenalkylamine hergestellt werden, hergestellt werden. Die Derivate der Formel (IV), worin X' eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe ist, werden durch Umsetzen von Tosylchlorid oder Mesylchlorid mit den Derivaten der Formel (VI) erhalten.
Bestimmte Derivate der Formel (I), worin NR&sub1;R&sub2; ein Phenyl- oder Heteroarylpiperazin bildet, können auch durch Umsetzen eines Halogenphenyls oder eines Halogenheteroaryls, in welchem das Halogen zweckmäßigerweise aktiviert ist, mit dem entsprechenden Piperazinylderivat NH in einem üblichen organischen Lösungsmittel bei 50 bis 150ºC erhalten werden.
Bestimmte Derivate der Formel (II), beispielsweise jenes, worin R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, sind aus der Literatur bekannt (siehe Beilstein, Bd. 26, Teil II, Seite 86, Verbindungen V und VI). Die nicht beschriebenen Derivate werden durch Verfahren hergestellt, in welchem Schwefelkohlenstoff mit Hydrazinderivaten der Formel (VII)
(Formel VII)
in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von 20 bis 120ºC reagieren gelassen wird, wobei R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind. Die 2-Hydrazinopyridine der Formel (VII) sind in der Literatur beschrieben (siehe Beilstein, Bd. 22, Teil I, Seite 688).
Die nicht beschriebenen Derivate der Formel (VII) werden durch Umsetzen von Hydrazin oder Hydrazinhydrat mit den Derivaten der Formel (VIII)
(Formel VIII)
in welcher Formel (VIII) R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 70 bis 150ºC synthetisiert.
Die Verbindungen der Formel (III) werden durch Umsetzen von Thionylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid durch an sich bekannte Verfahren mit Alkoholen der Formel (IX)
(Formel IX)
worin R&sub1;, R&sub2; und n wie oben definiert sind, hergestellt.
Die Alkohole der Formel (IX) können entweder durch Umsetzen von Ethylenoxid, wenn n = 2, oder durch Umsetzen eines Halogenalkohols mit den entsprechenden Aminen der Formel (V) durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Bestimmte Amine der Formel (V) sind neu und ermöglichen es, besonders aktive Derivate der Formel (I) zu erhalten, wobei sie selbst analgetische Eigenschaften aufweisen.
Die Anmelderin beansprucht insbesondere das Piperazinderivat der Formel (X) oder eines seiner nicht-toxischen Säureadditionssalze:
(Formel X)
Das 2,4-Difluorphenylpiperazin (X) wird durch Umsetzen von Bis-halogenethylamin mit 2,4-Difluoranilin in einem aromatischen Lösungsmittel der Art Toluol oder Xylol oder in einem Alkohol bei einer Temperatur von 80 bis 150ºC erhalten.
Die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (X) können durch Umsetzen dieser Verbindungen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure gemäß einem an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Unter den für diesen Zweck verwendbaren Säuren können genannt werden: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, 4-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Cyclohexylsulfamin-, Oxal-, Bernstein-, Ameisen-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Asparagin-, Zimt-, Milch-, Glutamin-, N-Acetylasparagin-, N-Acetylglutamin-, Ascorbin-, Äpfel-, Benzoe-, Nikotin- und Essigsäure.
Gemäß der Erfindung werden therapeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die insbesondere zur Schmerzbehandlung verwendbar sind. Außerdem weisen diese Derivate wichtige Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem auf und insbesondere können nichtsedative Anxiolytika bei der Behandlung der psychischen Komponente des Schmerzes vorteilhaft sein. Sie werden daher auch wegen dieser Eigenschaften beansprucht. Die vorgeschlagenen therapeutischen Zusammensetzungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in Verbindung mit einem pysiologisch annehmbaren Exzipienten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (X) oder eines ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze enthalten.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden beim Lesen der folgenden Herstellungsbeispiele besser verständlich, die lediglich zum Zweck der Illustration und keineswegs einschränkend angegeben sind.
Die Tabelle III auf den Seiten 43 bis 49 gibt die Formel an, die für bestimmte Produkte festgelegt wurde.

Beispiel 1:

4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazindihydrochlorid (Formel X)

Eine Mischung von 0,1 Mol Bis-bromethylaminhydrobromid mit 0,1 Mol 2,4-Difluoranilin in 50 ml 1-Butanol wurde 14 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und der erhaltene Niederschlag zentrifugiert. Die Kristalle wurden in Wasser aufgenommen und in der Kälte mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die wässerige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, worauf sie mit Wasser gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand in Aceton aufgenommen. In diese Lösung wurde unter Rühren Chlorwasserstoffgas bis zu saurem pH eingeblasen und die gebildeten Kristalle wurden sich organisieren gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden zentrifugiert, dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde so das 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazindihydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Fp. von 205ºC erhalten.
Bei Berechnen der zugesetzten Chlorwasserstoffgasmenge kann auch das 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-monohydrochlorid hergestellt werden, das bei 182ºC schmilzt.

Beispiel 2:

2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol

Formel IX:
Eine Lösung von 72 g 4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin und 50 g 2-Bromethanol in 300 ml Xylol enthaltend 55 ml Triethylamin wurde 6 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit Ether versetzt. Der gebildete Triethylaminhydrobromidniederschlag wurde zentrifugiert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Niederschlag wurde dann in einer Isopropylether-Pentan-Mischung kristallisiert. Die zentrifugierten Kristalle wurden mit dieser gleichen Mischung gewaschen und dann getrocknet. Es wurden so 60 g 2-[4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl]-ethanol in Form von Kristallen mit einem Fp. von 54ºC gewonnen.
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 3:

2-[4-(2-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl]-ethanol

Formel IX:
In Form eines Öls.

Beispiel 4:

2-[4-(3-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol

Formel IX: n = 2,
In Form von Kristallen, Fp. 98ºC.

Beispiel 5:

2-[4-(2,5-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol

Formel IX: n = 2,
In Form eines Öls.

Beispiel 6:

3-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propanol

Formel IX: n = 3,
Hergestellt gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von 3-Brompropanol. 9,4 g 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin führten zu 7,7 g 3-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin- 1-yl]-propanol in Form von Kristallen mit einem Fp. von 88ºC.

Beispiel 7:

1-Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-hydrochlorid

Formel III: n = 2, X = Cl
Zu einer Lösung von 60 g 2-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol, hergestellt gemäß Beispiel 2, in 300 ml Chloroform wurden tropfenweise 40 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 5 h am Rückfluß gehalten. Nachdem sie wieder auf Umgebungstemperatur gebracht war, wurden die gebildeten Kristalle zentrifugiert, sorgfältig mit Aceton gewaschen und danach getrocknet. Es wurden so 70 g 1-Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanhydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Fp. von 218ºC erhalten.
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 8:

1-Chlor-2-[4-(2-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-ethan

Formel III: n = 2, X = Cl
Die Base wurde aus dem Hydrochlorid in Form eines Öls freigesetzt.

Beispiel 9:

1-Chlor-2-[4-(3-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-dihydrochlorid

Formel III: n = 2, X = Cl
In Form von Kristallen, Fp. 170-172ºC.

Beispiel 10:

1-Chlor-2-[4-(2,5-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-dihydrochlori-d

Formel III: n = 2, X = Cl
In Form von wässerigen Kristallen, Fp. 119-121ºC.

Beispiel 11:

1-Chlor-3-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-hydrochlorid-

Formel III: n = 3, X = Cl
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 7, aber ausgehend von 7,7 g 3-[4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propanol, hergestellt gemäß Beispiel 6, wurden 8,7 g 1-Chlor-3-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-hydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Fp. von 174ºC erhalten.

Beispiel 12:

3-Trifluormethyl-2-hydrazinopyridin

Formel VII: R&sub3; = 3-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H
Eine Lösung von 200 g 2-Chlor-3-trifluormethylpyridin in 500 ml Ethanol und 300 ml Hydrazinhydrat wurde 6 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann unter Vakuum konzentriert und nach Abkühlen wurde der kristalline Rückstand in Wasser aufgenommen, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 145 g 3-Trifluormethyl-2-hydrazinopyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 72ºC erhalten.

Beispiel 13:

3-Methyl-2-hydrazinochinolin

Formel VII: R&sub3; = 3-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH
73,5 g 3-Methyl-2-chlorchinolin in 102 ml Hydrazinhydrat wurden 3 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, der Feststoff zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene kristalline Masse wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 50,5 g 2-Hydrazino-3-methylchinolin mit einem Fp. von 128ºC erhalten.
Auf identische Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 14:

5-Chlor-2-hydrazinopyridin

Formel VII: R&sub3; = 5-Cl, R&sub4; = R&sub5; = H
In Form eines Öls.

Beispiel 15:

3-(α-Hydroxybenzyl)-2-hydrazinopyridin

Formel VII: R&sub3; = -CHOH-Φ, R&sub4; = R&sub5; = H
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 132ºC.

Beispiel 16:

3-(1-Hydroxyethyl)-2-hydrazinopyridin

Formel VII: R&sub3; = CHOH-CH&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H
In Form eines Öls.

Beispiel 17:

3,5,7-Trimethyl-2-hydrazinochinolin

Formel VII: R&sub3; = 3-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; =
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 117-119ºC.

Beispiel 18:

3-Mercapto-8-trifluormethyl-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel II: R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H
Zu 40 g 3-Trifluormethyl-2-hydrazinopyridin, hergestellt gemäß Beispiel 12, suspendiert in 75 ml Pyridin, wurden tropfenweise unter Rühren bei Umgebungstemperatur 16 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde das Rühren 15 min bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, worauf die Reaktionsmischung 5 h am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen wurde das Medium unter Vakuum konzentriert, worauf Wasser zugegeben wurde. Der erhaltene feste Rückstand wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 40 g 3-Mercapto-8-trifluormethyl-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 236ºC erhalten.
Auf identische Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 19:

3-Mercapto-6-chlor-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel II: R&sub3; = 6-Cl, R&sub4; = R&sub5; = H
In Form von Kristallen mit einem Fp. von höher als 260ºC.

Beispiel 20:

3-Mercapto-8-(α-hydroxybenzyl)-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel II: R&sub3; = 8-(CHOH-Φ), R&sub4; = R&sub5; = H
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 220ºC.

Beispiel 21:

3-Mercapto-8-(1-hydroxyethyl)-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel II: R&sub3; = 8-(CHOH-CH&sub3;), R&sub4; = R&sub5; = H
In Form eines Öls.

Beispiel 22:

1-Mercapto-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel II: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-
Zu 50,5 g 3-Methyl-2-hydrazinochinolin, hergestellt gemäß Beispiel 13, gelöst in 365 ml Pyridin, wurden tropfenweise bei Umgebungstemperatur 17,5 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Die Bildung eines Niederschlages wurde festgestellt, der sich allmählich wieder löste. Nach beendetem Zusatz wurde die Lösung 1 ¼ h auf 75ºC erhitzt, dann abgekühlt und in ein großes Volumen Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde zentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Er wurde in der Wärme in eine verdünnte Natriumhydroxidlösung aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 52 g 1-Mercapto-4- methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin mit einem Fp. von 268ºC erhalten.
Auf identische Weise wurde das folgende Derivat hergestellt:

Beispiel 23:

1-Mercapto-4,6,8-trimethyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel II: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 6,5
In Form von Kristallen mit einem Fp. von höher als 260ºC.

Beispiel 24:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo- (4,3-a)-pyridin-maleat

Formel I: R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
Eine Lösung von 11 g 3-Mercapto-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 18, und 15 g 1-Chlor-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan in 75 ml Ethanol enthaltend 8 ml Triethylamin wurde 6 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum konzentriert, mit Eiswasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die etherische Phase wurde getrocknet und dann konzentriert und der erhaltene Rückstand (21,5 g) in Aceton gelöst. Zu dieser acetonischen Lösung wurden 5,1 g Maleinsäure, gelöst in Aceton, zugesetzt. Die so gebildeten Kristalle wurden dann zentrifugiert, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden so 11,5 g 3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-maleat in Form von Kristallen mit einem Fp. von 144-145ºC erhalten.
Gemäß dieser Arbeitsweise wurden aus den entsprechenden chlorierten Verbindungen und Triazolpyridinen die folgenden Derivate erhalten:

Beispiel 25:

3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-maleat

Formel I: R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 174ºC.

Beispiel 26:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-6-chlor-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-hydrochlorid

Formel I: R&sub3; = 6-Cl, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 227ºC.

Beispiel 27:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-5-methyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = 5-CH&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 230ºC.

Beispiel 28:

3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin

R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2 Formel I:
Eine Lösung von 13 g 3-Mercapto-8-trifluormethyl-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 18, und 15,5 g 1-Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan- Base, freigesetzt aus dem gemäß Beispiel 7 hergestellten Hydrochlorid durch Zusatz von Natriumhydroxid und Extraktion mit Ether, in 75 ml Ethanol enthaltend 10 ml Triethylamin wurde 6 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, vorsichtig mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in eine Mischung von Ethylether und Isopropylether aufgenommene Rückstand kristallisierte. Die erhaltenen Kristalle wurden zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 15,5 g 3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3- a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 119 bis 120ºC erhalten.
Auf identische Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Derivate erhalten:

Beispiel 29:

3-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin

R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
Formel I:
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 138-139ºC.

Beispiel 30:

3-[2-(4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 126-127ºC.

Beispiel 31:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-6-methyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = 6-CH&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 205-206ºC.

Beispiel 32:

3-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-propylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin

Formel I: R&sub3; = 8-CF&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 3
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 28, aber unter Verwendung von 14 g 1-Chlor-3-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]propan-Base, hergestellt gemäß Beispiel 11, und 11,8 g 3-Mercapto-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 18, wurden nach Umkristallisation aus Isopropylether 8 g 3-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)propylmercapto]-8-trifluormethyl-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 88 bis 90ºC erhalten.

Beispiel 33:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridinmaleat

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 24, aber unter Verwendung von 6,6 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, wurden nach Umkristallisation aus Ethanol 15 g 3-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo- (4,3-a)-pyridin-maleat in Form von Kristallen mit einem Fp. von 136 bis 138ºC erhalten.
Die Base kristallisierte aus dem Ether und hatte einen Fp. von 82ºC.
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechenden chlorierten Derivaten die folgenden Derivate erhalten:

Beispiel 34:

3-[2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 250-254ºC.

Beispiel 35:

3-[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 218-220ºC.

Beispiel 36:

3-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-trihydrochlorid-hydrat

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 218ºC.

Beispiel 37:

3-[2-(4-(2-Methylphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 228ºC.

Beispiel 38:

3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-8-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-dihydrochlorid-hydrat

Formel I: R&sub3; = CHOH-CH&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen, die sich ab 120ºC zersetzen.

Beispiel 39:

3-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-trihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 219-220ºC.

Beispiel 40:

3-[2-(4-(2-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 181-182ºC.

Beispiel 41:

3-[2-(4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 215ºC.

Beispiel 42:

3-[2-(4-(4-Methylphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-trihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 203ºC.

Beispiel 43:

3-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-propylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 3
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 28, aber unter Verwendung von 7,7 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin und 14 g 1-Chlor-3-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propan, wurden nach Umkristallisation aus Isopropylether 7,5 g 3-[3-(4- (2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-propylmercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 77 bis 78ºC erhalten.

Beispiel 44:

3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 28, aber unter Verwendung von 9,3 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, wurden 15 g 3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 98 bis 99ºC erhalten.
Auf analoge Weise, aber ausgehend von den entsprechenden chlorierten Derivaten, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 45:

3-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 87 bis 89ºC.

Beispiel 46:

3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-8-(α-hydroxybenzyl)-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-hydrat

Formel I: R&sub3; = CHOH-Φ, R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 88ºC.

Beispiel 47:

3-[2-(4-(2-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 54ºC.

Beispiel 48:

3-[2-(4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 126-127ºC.

Beispiel 49:

3-[2-(4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 115-116ºC. Maleat (Ethanol): Fp. 132-133ºC.
Dihydrochlorid (Ethanol): Fp. 198-199ºC.

Beispiel 50:

3-[2-(4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 111ºC.

Beispiel 51:

3-[2-(4-(Diphenylmethyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 103ºC.

Beispiel 52:

3-[2-(4-(3-Fluorphenylmethyl)-piperazin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 105-106ºC.

Beispiel 53:

3-[2-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro-(4,5)decan-8-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 128ºC.

Beispiel 54:

3-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 100-101ºC.

Beispiel 55:

3-[(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-mercapto]- 1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 3
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 132-133ºC.

Beispiel 56:

3-[2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
6,5 g 3-[2-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro-(4,5)-decan-8-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 53, wurden 10 h in einer Lösung von 200 ml 0,5 n Salzsäure am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformphase wurde unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand kristallisierte in Isopropylacetat. Die Kristalle wurden zentrifugiert und getrocknet. Es wurden so 3,5 g 3-[2-(4- Oxopiperidin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 76 bis 77ºC erhalten.

Beispiel 57:

1-[3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-propylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = H, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3
Eine Suspension von 13,4 g 1-Mercapto-s-triazolo-(4,3-a)chinolin, 20,5 g 1-Chlor-3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-Base und 11,2 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol wurde 7 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Medium unter Vakuum konzentriert, worauf der Rückstand in Chloroform aufgenommen wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der zähflüssige Rückstand wurde durch Zusatz von Isopropylether kristallisiert, zentrifugiert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol wurden 12,7 g 1-[3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-propylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 117 bis 118ºC erhalten.

Beispiel 58:

1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = H, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 21 g 1- Chlor-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base und 14,4 g 1-Mercapto-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin nach Umkristallisation aus Ethanol 13,5 g 1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 132ºC erhalten.

Beispiel 59:

1-[3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-propylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)chinolin

Formel I: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH- n=3,
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 22 g 1- Chlor-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-propan-Base und 15,4 g 1-Mercapto-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin, hergestellt gemäß Beispiel 22, nach Umkristallisation aus Ethylacetat 14 g 1-[3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)propylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 137ºC erhalten.

Beispiel 60:

1-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH- n=2,
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 23 g 1- Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base, hergestellt aus dem Hydrochlorid von Beispiel 7, und 19 g 1-Mercapto-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin, hergestellt gemäß Beispiel 22, nach Umkristallisation aus Ethylacetat 22 g 1-[2- (4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-4-methyls-triazolo-(4,3-a)-chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 124ºC erhalten.

Beispiel 61:

1-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = H, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 23 g 1- Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base, hergestellt aus dem Hydrochlorid von Beispiel 7, und 17,8 g 1- Mercapto-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin nach Umkristallisation aus Ethylacetat 13,6 g 1-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 114ºC erhalten.

Beispiel 62:

1-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-5-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = 7-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH- n=2,
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 8,4 g 1- Chlor-2-[4-(2,4-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base, hergestellt aus dem Hydrochlorid von Beispiel 7, und 7 g 1-Mercapto-5-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin nach Umkristallisation aus Ethylacetat 4,7 g 1-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-5-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 133ºC erhalten.

Beispiel 63:

1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)chinolin

Formel I: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH- n=2,
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 57 wurden aus 23,3 g 1- Chlor-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base und 17,2 g 1-Mercapto-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin, hergestellt gemäß Beispiel 22, nach Umkristallisation aus Ethylacetat 16,5 g 1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 120ºC erhalten.
Auf identische Weise wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 57 erhalten:

Beispiel 64:

1-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-ethylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = H, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 130ºC.

Beispiel 65:

1-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-propylmercapto]-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = H, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH-, n = 3
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 131 bis 133ºC.

Beispiel 66:

1-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-propylmercapto]-4-methyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; = 5,6-CH=CH-CH=CH- n=3
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 137 bis 138ºC.

Beispiel 67:

1-[3-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-propylmercapto]-4,6,8-trimethyl-s-triazolo-(4,3-a)-chinolin

Formel I: R&sub3; = 8-CH&sub3;, R&sub4;-R&sub5; =
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 128 bis 130ºC.

Beispiel 68:

3-[2-(Methylamino)-ethylmercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin-hydrochlorid

Formel I: R&sub1; = CH&sub3;, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
Eine Lösung von 18 g N-Methyl-2-chlorethylaminhydrochlorid, 20 g 3-Mercapto-(1,2,4)-triazolo-(4,3-a)-pyridin und 40 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol wurde 2 h am Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 0,1 n Natriumhydroxid versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Ethylether-Aceton-Mischung gelöst und die Lösung durch Zusatz einer mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Ethyletherlösung angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 12,6 g 3-[2-(Methylamino)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-hydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Fp. von 195 bis 197ºC erhalten.
Auf identische Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Beispiel 69:

3-[2-(4-Morpholino)-ethylmercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin-hydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 205 bis 210ºC.

Beispiel 70:

3-[(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-maleat

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 159 bis 160ºC.

Beispiel 71:

3-[(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-dihydrochlorid

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 3
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 203 bis 205ºC.

Beispiel 72:

2-[1,2,4-Triazolo-(4,3-a)-pyridin-3-yl-mercapto]-ethanol

Formel VI: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2
60 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin wurden in 500 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 21 g Natriumcarbonat und 29 ml 2-Bromethanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 9 h am Rückfluß gehalten, die Mineralstoffe wurden abfiltriert und danach das Filtrat unter Vakuum konzentriert, in mit 0,5 n Salzsäure angesäuertes Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase wurde danach mit Ammoniak basisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und danach mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Die gebildeten Kristalle wurden in Pentan aufgenommen, zentrifugiert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Es wurden so 69,2 g 2-[1,2,4-Triazolo-(4,3-a)-pyridin-3-yl-mercapto]-ethanol in Form von Kristallen mit einem Fp. von 84ºC erhalten.

Beispiel 73:

1-Chlor-2-[1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin-3-yl-mercapto]-ethan

Formel IV: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, X' = Cl
Zu 57,9 g 2-[1,2,4-Triazolo-(4,3-a)-pyridin-3-yl-mercapto]ethanol, hergestellt gemäß Beispiel 72, gelöst in 400 ml Chloroform, wurden tropfenweise 53,7 g Thionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsmedium wurde 4 h am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden zentrifugiert, mit Chloroform gewaschen und dann in Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde mit Ammoniak basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformphase wurde unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand kristallisierte. Es wurden so 46,8 g 1-Chlor-2-[1,2,4-triazolo- (4,3-a)-pyridin-3-yl-mercapto]-ethan in Form von Kristallen mit einem Fp. von 94ºC erhalten.

Beispiel 74:

3-[2-(4-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
Eine Lösung von 13 g 1-Chlor-2-[1,2,4-triazolo-(4,3-a)pyridin-3-yl-mercapto]-ethan, hergestellt gemäß Beispiel 73, und 11,5 g (3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin in 200 ml Xylol enthaltend 0,5 g Natriumiodid und 8,5 ml Triethylamin wurde 7 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsmedium abgekühlt und die Xylolphase mit Wasser gewaschen und danach mit verdünnter Salzsäurelösung extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und dann in der Kälte mit einer Ammoniaklösung basisch gemacht. Die basischen Produkte wurden dann mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über Silikagel filtriert (Eluiermittel Chloroform-Methanol, 98/2). Es wurde so ein Öl erhalten, das aus Ethylether kristallisierte. Die Kristalle wurden zentrifugiert und getrocknet; es wurden 5,5 g 3-[2-(4-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin mit einem Fp. von 116 bis 117ºC erhalten.
Gemäß dieser Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 75:

3-[2-(4-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 105ºC.

Beispiel 76:

3-[2-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 122 bis 123ºC.

Beispiel 77:

3-[2-(4-(3-Hydroxyphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 152ºC.

Beispiel 78:

3-[2-(4-(4-Methylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
Zu 32,7 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, gelöst in 300 ml Ethanol, wurden 30 g Kaliumcarbonat zugesetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach 15 min wurden 65,5 g 1-Chlor-2-[4-(4- methylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethan, gelöst in 100 ml Ethanol, zugesetzt und das Halten am Rückfluß 3 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, die Mineralstoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, worauf die Chloroformphase mit 0,5 n Salzsäurelösung extrahiert wurde. Dann wurde die saure wässerige Phase in der Kälte mit einer wässerigen 0,5 n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach unter Vakuum eingeengt, wobei 73 g 3-[2-(4-(4- Methylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form eines dicken Öls erhalten wurden, das ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Beispiel 79:

3-[2-(Piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
73 g 3-[2-(4-(4-Methylphenylsulfonyl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 78, wurden in 360 ml konzentrierte Salzsäurelösung gelöst und 8 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 37,4 g 3-[2- (Piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form eines Öls erhalten wurden, das in Aceton kristallisierte, Fp. 104ºC.

Beispiel 80:

3-[2-(4-Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl)ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
4,8 g 3-[2-(Piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo- (4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 79, und 2,1 g 2- Chlorpyrimidin wurden in 140 ml Isopropanol in Anwesenheit von 2,5 g Kaliumcarbonat am Rückfluß gehalten. Nach 2 h Erhitzen wurde das Medium abgekühlt, die Mineralstoffe wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der ölige Rückstand wurde über Silikagel filtriert (Eluiermittel: Chloroform/Methanol, 90/10). Der erhaltene Rückstand kristallisierte in einer Ethylether- Isopropylether-Mischung, wobei 2,8 g 3- [2-(4-Pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 126 bis 127ºC erhalten wurden.
Gemäß dieser Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 81:

3-[2-(4-(3-Trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 67 bis 68ºC.

Beispiel 82:

3-[2-(4-(4-Trichlormethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 132ºC.

Beispiel 83:

3-[2-(4-(5-Cyanopyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 134ºC.

Beispiel 84:

3-[2-(4-(4-Methylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 129ºC.

Beispiel 85:

3-[2-(4-(3-Nitropyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
In Form von Kristallen mit einem Fp. von 166ºC.

Beispiel 86:

3-[2-(4-(3-Aminopyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
3 g 3-[2-(4-(3-Nitropyridin-2-yl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 85, wurden in 50 ml Ethanol gelöst und bei Umgebungstemperatur und Normaldruck in Anwesenheit von Raney-Nickel hydriert. Als die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war, wurde das Nickel abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel filtriert (Eluiermittel: Chloroform/Methanol, 96/4). Der gewonnene Rückstand kristallisierte in Isopropylether. Es wurden so 1,8 g 3- [2-(4-(3-Aminopyridin-2-yl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 104ºC erhalten.

Beispiel 87:

3-[(Piperidin-4-yl)-mercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin-maleat

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 3,
6,3 g 3-[(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-mercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin, hergestellt gemäß Beispiel 55, gelöst in 60 ml einer 1,55 n Salzsäurelösung, wurden 7 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die gebildete Benzoesäure abzentrifugiert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert und dann auf die Hälfte konzentriert. Die wässerige Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und danach eingeengt, wobei 4,5 g eines Öls erhalten wurden.
Dieses Öl wurde in Aceton aufgenommen und mit einer acetonischen Lösung von 2,3 g Maleinsäure behandelt.
Es wurden so 3,3 g 3-[(Piperidin-4-yl)-mercapto]-1,2,4- triazolo-(4,3-a)-pyridin-maleat in Form von Kristallen mit einem Fp. von 150 bis 151ºC erhalten.

Beispiel 88:

3-[2-(4-(2,5-Difluorphenyl)-piperazin-1- yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin

Formel I: R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = H, n = 2,
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 28, jedoch ausgehend von 7,5 g 3-Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin und 12,9 g 1-Chlor-2-[4-(2,5-difluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethan-Base, erhalten aus dem in Beispiel 10 hergestellten Dihydrochlorid, wurden 3,3 g 3-[2-(4-(2,5-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3-a)-pyridin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 83 bis 84ºC erhalten.

PHARMAKOLOGIE

Prinzip

Die analgetische Wirksamkeit von Produkten von Beispielen, die in der vorliegenden Anmeldung beansprucht werden, wurde nach zwei Methodologien untersucht: - nach der Methode von Siegmund et al. (1), wo die Schmerzreaktion durch Phenylbenzochinon ausgelöst wird.
Diese Methode ermöglicht es, die analgetische Wirksamkeit von Molekülen zu bestimmen, die peripher sowie zentral wirksam sind; - nach der von Eddy et al. (2) beschriebenen Heizplatten- Methode.
Diese Methode ist für Moleküle spezifischer, die analgetische Wirksamkeit zentralen Ursprungs besitzen.

Material

Tiere

Männliche Mäuse vom Stamm CD&sub1; (Charles River) und OF&sub1; (Iffa Credo) mit einem Gewicht von 19 bis 22 g wurden für den Siegmund -Test bzw. den Eddy-Test verwendet. Die Tests wurden bei Umgebungstemperatur von 21 ± 2ºC durchgeführt.

Produkte (beanspruchte Beispiele)

Die Produkte wurden in einer wässerigen Mischung von 1 % Gummi arabicum, 0,1 % Natriumchlorid und 0,001 % Tween 80 suspendiert. Die Tiere der Kontrollgruppen erhielten den Träger.

Methoden

Siegmund-Test mit Phenylbenzochinon

Arbeitsweise

Die Mäuse erhielten auf intraperitonealem Weg 1 Stunde nach Verabreichung des zu untersuchenden Produktes 0,20 bis 0,22 ml einer 0,02%igen wässerig-alkoholischen Phenylbenzochinonlösung.
Die Zahl von Schmerzreaktionen (Krümmungen und Reckungen) wurde nach 5 und 10 min gezählt.

Verabreichungsschema

Die untersuchten Produkte der Beispiele wurden Gruppen von 6 bis 12 Mäusen durch eine Magensonde (0,5 ml·20 g&supmin;¹) 1 Stunde vor dem Phenylbenzochinon gemäß folgendem Dosisschema verabreicht:
0, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100 mg·kg&supmin;¹.

Ausdrücken von Ergebnissen

Der Prozentsatz der Inhibierung von Schmerzmanifestationen wurde aus den Mittelwerten von Krümmungen pro Gruppe berechnet.

Heizplattentest (Eddy)

Arbeitsweise

Die Mäuse wurden auf eine thermostatisch bei 56ºC gehaltene Metallplatte gesetzt. Die Reaktionszeit der Tiere, festgestellt durch Lecken der Vorderpfoten, wurde gemessen. In jedem Fall wurden die Mäuse mit der Heizplatte nicht länger als 30 Sekunden in Berührung gelassen.

Verabreichungsschema

Gruppen von 10 Mäusen erhielten auf intraperitonealem Weg (0,5 ml·20 g&supmin;¹) 30 Minuten, bevor sie auf die Platte gesetzt wurden, die Produkte der untersuchten Beispiele. Diese Produkte wurden gemäß folgendem Dosisschema verabreicht:
0, 3, 10, 30, 100 mg·kg&supmin;¹.

Ausdrücken von Ergebnissen

Der Unterschied zwischen der maximalen Reaktionszeit (30 Sekunden) und der durchschnittlichen Reaktionszeit für jede der behandelten Gruppen wurde berechnet.

Statistik

Die aktiven Dosen 50 und ihre Konfidenzintervalle wurden aus der linearen Regression, die an den gemessenen Parametern durchgeführt wurde, bestimmt.

Ergebnisse

In den Tabellen I und II sind die erhaltenen DA&sub5;&sub0; für die beiden angewandten Tests zusammengefaßt.

Toxizität

Die vorläufigen Toxizitätsuntersuchungen, die an der Ratte auf oralem Weg durchgeführt wurden, konnten zeigen, daß die meisten Produkte der beanspruchten Beispiele in Dosen von < 300 mg·kg&supmin;¹ gut vertragen werden. Tabelle I Analgetische Wirksamkeit der Produkte der beanspruchten Beispiele im Siegmund-Test mit Phenylbenzochinon nach Verabreichung auf oralem Weg Produkt v. Beispiel Zahl von Tieren pro Gruppe DA&sub5;&sub0; und Konfidenzintervall Tabelle II Analgetische Wirksamkeit der Produkte der beanspruchten Beispiele im Heizplatten-Test nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg Produkt v. Beispiel Zahl von Tieren pro Gruppe DA&sub5;&sub0; und Konfidenzintervall nicht berechenbar

Zusammenfassung

In der Humantherapie können die Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (X) und gegebenenfalls ihre nicht-toxischen Additionssalze insbesondere auf oralem Weg in Form von Kapseln oder Tabletten mit einem Gehalt von 25 bis 200 mg Wirkstoff, auf rektalem Weg in Form von Suppositorien enthaltend 100 bis 800 mg Wirkstoff oder durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion in Form von physiologisch annehmbaren Lösungen mit einem Gehalt von 5 bis 40 mg Wirkstoff verabreicht werden.
Diese verschiedenen Verbindungen der Formel (I) oder ihre nicht-toxischen Additionssalze weisen analgetische Eigenschaften auf, die vorteilhaft bei der Behandlung von Schmerz verschiedener Ätiologien verwendbar sind.
Außerdem läßt der Nachweis von besonders interessanten Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem, insbesondere eine nicht-sedative atypische anxiolytische Wirksamkeit, für diese gleichen Derivate auf einen unleugbaren Vorteil bei der Behandlung der psychischen Komponente von Schmerz hoffen.

Literaturstellen

(1) E. Siegmund, R. Cadmus, G. Lu, A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1957, 95, 729-731.
(2) N.B. Eddy, C.F. Touchberry, J.E. Lieberman, Synthetic analgesics: 1 - Methadone isomers and derivatives, J.Pharmacol.Exp.Ther., 1950, 98, 121-137.
- n ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 8, am besten 2 oder 3; (CH&sub2;)n-N kann auch einen Ring oder Heteroring beispielsweise mit 5 bis 7 Atomen, vorzugsweise 6 Atomen, bilden.
- R&sub1; und R&sub2; können Wasserstoff oder nied. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Phenyltetrahydropyridin, Piperazin, Piperazin N-substituiert durch Alkyl, oder Phenyl oder einen Heterozyklus bilden. Im Fall von Phenyltetrahydropyridinen und Phenyl- oder Heteroarylpiperazinen kann das Phenyl oder der Heterozyklus gegebenenfalls durch Halogene, Methoxy-, Thiomethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, nied. Alkyl-, Trifluormethyl- oder Trichlormethylgruppen substituiert sein;
- R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; können Wasserstoff, nied. Alkyl, eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxybenzylfunktion, Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl oder Nitro darstellen oder im Fall von Triazolchinolinen oder Triazolisochinolinen können zwei von ihnen einen Ring, insbesondere Phenyl, bilden, sowie die nichttoxischen Säureadditionssalze.
Diese Produkte sind als Medikamente verwendbar und weisen analgetische Eigenschaften auf und wirken insbesondere als Anxiolytika auf das zentrale Nervensystem.

Claims

1. Neue Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entsprechen, worin:

- n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8, am besten 2 oder 3, ist; (CH&sub2;)n-N-R&sub1; auch einen Heterozyklus mit 6 Atomen bilden kann;

- R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein nied. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring, ausgewählt aus Piperidin, Morpholin, Phenyltetrahydropyridin, Piperazin, durch ein Phenyl oder einen Stickstoffheterozyklus, ausgewählt aus Pyridin und Pyrimidin, N-substituiertes Piperazin bilden können; im Fall von Phenyltetrahydropyridinen und Piperazinen, die durch ein Phenyl oder einen Stickstoffheterozyklus, ausgewählt aus Pyridin und Pyrimidin, substituiert sind, kann das Phenyl oder der Stickstoffheterozyklus durch Halogene, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Methyl-, Trifluormethyl- und Trichlormethylgruppen substituiert sein;

- R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Hydroxybenzyl, Halogen oder Trifluormethyl darstellen können, oder im Fall von Triazolochinolinen zwei von ihnen ein Phenyl bilden können;

sowie die Additionssalze von nicht toxischen Säuren oder eine Verbindung, ausgewählt aus:

a) 3-[2-(4-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]-8- (1-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin-dihydrochloridhydrat;

b) 3-[2-(4-(Diphenylmethyl)-piperazin-1-yl)-ethylmercapto]- 1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin; und

c) 3-[(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-mercapto]-1,2,4-triazolo-(4,3a)pyridin.

2. Neue Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = Wasserstoff.

3. Neue Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub4; = R&sub5; = Wasserstoff, R&sub3; = Trifluormethyl.

4. Neue Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß n = 2 oder 3.

5. Neue Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß NR&sub1;R&sub2; 4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin darstellen kann.

6. Neue Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß NR&sub1;R&sub2; 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin darstellen kann.

7. Neue Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß NR&sub1;R&sub2; 4-(3-Chlorphenyl)-piperazin darstellen kann.

8. Neue Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß NR&sub1;R&sub2; 4-(2-Fluorphenyl)-piperazin darstellen kann.

9. Neue Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entspricht.

10. Neue Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entspricht.

11. Neue Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entspricht.

12. Neue Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

entspricht

13. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3- Mercapto-1,2,4-triazolo-(4,3a)-pyridin der nachstehenden Formel II:

worin R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie zuvor definiert sind, mit einem Halogenalkylamin oder einem Tosyloxyalkylamin oder einem Mesyloxyalkylamin der nachstehenden Formel III:

worin n, R&sub1; und R&sub2; wie zuvor definiert sind, wobei X ein Halogen oder eine gute Abgangsgruppe, wie Tosyloxy oder Mesyloxy, ist, entweder durch Metallierung der Thiolfunktion mit einem klassischen Metallierungsmittel oder in Gegenwart einer Base in einem üblichen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 150ºC reagieren gelassen wird.

14. Zwischenprodukt, das zur Herstellung von Produkten des Anspruchs 1 geeignet ist, nämlich 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin oder eines seiner Additionssalze.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Ingrediens mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder 14 in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Exzipienten enthält.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Ingrediens mindestens eine gemäß dem Verfahren nach Anspruch 13 hergestellte Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Exzipienten enthält.

17. Medikament mit analgetischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder 14 enthält.

18. Medikament mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere als nicht sedatives Anxiolytikum, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder 14 enthält.