DE60023465T2

DE60023465T2 - Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser

Info

Publication number: DE60023465T2
Application number: DE60023465T
Authority: DE
Inventors: F. David ERKOBONI; S. Ronald VLADYKA; R. Pamela STERGIOS
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1999-03-24
Filing date: 2000-03-20
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2020-03-21
Also published as: JP2003531099A; US20020037324A1; TWI245644B; EP1163234A4; AU3900300A; CN1156461C; ATE307808T1; CA2362728A1; US20020012706A1; ES2251985T3; CA2362728C; US6511681B2; IL145140A; US6379707B2; CN1379768A; EP1163234A1; EP1163234B1; IL145140A0; US6497905B1; DK1163234T3

Description

Gegenstand dieser Erfindung sind Verfahren und Formulierungen zur Verbesserung der wässrigen Löslichkeit kristalliner pharmazeutischer Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit durch ihre Umwandlung in einen amorphen Zustand, der in einer pharmazeutischen Granulatformulierung stabilisiert ist. Sie betrifft insbesondere die Verbesserung der wässrigen Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Azolfungiziden durch ihre Umwandlung in den amorphen Zustand, Stabilisieren dieses Zustands und ihr Granulieren zur Bildung einer stabilen Granulierung davon. Sie betrifft auch durch solche Verfahren hergestellte pharmazeutische Formulierungen, daraus hergestellte feste Dosierungsformen und stabilisierte wässrige Lösungen davon.
Viele kristalline pharmazeutische Verbindungen weisen in wässrigen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel den im menschlichen Körper gefundenen, eine sehr geringe Löslichkeit auf. Es ist überall bekannt, dass die Veränderung einer kristallinen Verbindung zu ihrem amorphen Zustand die Wasserlöslichkeit der Verbindung weitgehend erhöht, wodurch ihre Bioverfügbarkeit erhöht wird.
Verfahren, die bisher zur Verbesserung der wässrigen Löslichkeit von wenig löslichen Wirkstoffen verwendet wurden, schließen den Einschluss der Komplexbildung des Wirkstoffs mit amorphen, chemisch modifizierten Cyclodextrinen ein. Obwohl der Wirkstoff nicht aus dem kristallinen in den amorphen Zustand umgewandelt wird, verbessert der Wirkstoff/Cyclodextrin-Komplex die Löslichkeit der wenig löslichen Bestandteile.
In einigen Fällen ist es möglich, den kristallinen Wirkstoff zu schmelzen, ihn für eine bestimmte Zeit im geschmolzenen Zustand zu halten und ihm dann zu erlauben, zu einem amorphen Feststoff abzukühlen. Dieses Verfahren ist auf bestimmte Wirkstoffe beschränkt, die stabile amorphe Feststoffe bilden können und die durch den Erhitzungsschritt nicht abgebaut werden.
Die Europäische Patentveröffentlichung 0852140 A1 offenbart ein Verfahren zur Umwandlung einer wenig löslichen, medizinischen Substanz in einen wasserlöslicheren amorphen Zustand, in dem – so wird berichtet – ein Gemisch aus einer wenig wasserlöslichen, medizinischen Substanz, einem amorphen Zustand-induzierenden Mittel und einem amorphen Zustand-stabilierenden Mittel, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, auf eine Temperatur erhitzt wird, bei der die medizinische Substanz amorph wird.
Eine Methylenchlorid-Lösung eines Fungizids, das mittels eines von mehreren Verfahren, z. B. sprühgetrocknet, initial bei einer langsamen Rate und dann bei einer höheren Rate, auflösungsinduziert getrocknet wird, bildet ein amorphes Pulver des Wirkstoffs. Dieses Pulver kann dann kompaktiert und mit in Tabletten oder Hartgelatinekapseln zu verwendenden Hilfsstoffen trocken granuliert werden.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung amorpher Fungizide werden das Mittel und Hydroxypropylmethylcellulose in einer Lösung aus Methylenchlorid/Alkanol aufgelöst. Diese Lösung wird dann auf Sphären, wie zum Beispiel Zuckersphären in einem Wirbelbett, gesprüht. Dann wird eine versiegelnde Beschichtung auf die beschichteten Sphären aufgebracht, die danach zum Füllen von Hartgelatinekapseln verwendet werden können.
In einem anderen Verfahren zur Bildung einer amorphen festen Dispersion wurde ein wenig löslicher Wirkstoff mit Polyvinylpyrrolidon kombiniert, wenn beide Komponenten geschmolzen sind, und zum Abkühlen stehen gelassen. Dieses Verfahren führte Berichten zufolge zu einer schnelleren Auflösung des Wirkstoffs in Wasser.
Ein weiteres Verfahren zur Stabilisierung von Itraconazol in seinem amorphen Zustand beinhaltet das Schmelzextrudieren eines Gemischs aus Itraconzol und wasserlöslichem Polymer, wie in der Internationalen Anmeldung PCT\EP97\02507 dargelegt ist.
Die vorstehenden Verfahren scheinen bei der Verbesserung der Löslichkeit eines wenig löslichen Wirkstoffs variierende Erfolgsgrade aufzuweisen. Eine signifikante Verbesserung der Bioverfügbarkeit erfordert jedoch auch, dass die sich ergebende Lösung des Wirkstoffs stabil ist. Ohne diese Stabilisierung können Kristallisation und Präzipitation des aufgelösten Wirkstoffs auftreten, wodurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, der noch nicht in den Blutstrom des Patienten absorbiert wurde, reduziert wird.
Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Granulatpartikel bereitgestellt, umfassend:

(a) Eine feste Lösung aus einem amorphen Azolfungizid und einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, umfassend ein Monoglycerid, ein Diglycerid, ein Triglycerid oder ein Wachs, worin genannter pharmazeutischer Wirkstoff bei Umgebungsdruck und -temperatur in der Regel kristallin und wenig wasserlöslich ist;
(b) einen Stabilisator, umfassend ein Polyethylenglykol, Zucker, Sorbitol, Mannitol, Polyvinylpyrrolidon oder einen oder mehrere Celluloseether; und
(c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium, Natrium-Stärkeglykolat, Crospovidon oder ein vernetztes Polyacrylat.

Das Monoglycerid stellt bevorzugt Glycerolmonostearat dar. Das Azolfungizid stellt bevorzugt Itraconazol dar.
Die Granulatpartikel umfassen eine feste Lösung eines Azolfungizids, das bei Umgebungstemperatur und -druck in der Regel kristallin und wenig wasserlöslich ist, das in einer geschmolzenen Lösung des pharmazeutisch verträglichen Vehikels, in dem das Azol bei erhöhter Temperatur löslich ist, aufgelöst ist; einen Stabilisator zum Stabilisieren des Wirkstoffs in seinem amorphen Zustand; ein Sprengmittel; und
Das aufgelöste Azolfungizid ist in einem amorphen Zustand als eine feste Lösung in genannten Granulatpartikeln weitgehend stabilisiert.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist ein erfindungsgemäßer Verbundstoff bereitgestellt, worin das genannte amorphe Azolfungizid Folgendes darstellt:
Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und worin das genannte Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst:

(i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur zur Bildung eines geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikels und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst;
(ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; dann
(iii) Zufügen einer stabilisierenden Menge von genanntem Stabilisator zur geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; und
(iv) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (iii) mit einem gekühlten Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter ca. 30°C zur Bildung des Granulatpartikels, umfassend die feste Lösung aus Itraconazol, stabilisiert in der amorphen Form im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel.

Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung bereitgestellt, in der das genannte amorphe Azolfungizid eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol darstellt, und
worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst:

(i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur zur Bildung eines geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikels und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst;
(ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen, pharmazeutisch verträglichen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; dann
(iii) Granulieren der geschmolzenen Lösung aus Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur von mindestens einer Temperatur, bei der sich das Itraconazol im pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; und
(iv) rasches Kühlen der sich ergebenden Granulierung.

Gemäß einem noch weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein Granulatpartikel, worin das genannte Itraconazol in einer Menge von ca. 30% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, das genannte Glycerolmonostearat in einer Menge von 5% bis ca. 15% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, genanntes Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 10% bis 15% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt und genannte Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 45% bis ca. 55% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt.
Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:

(a) Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und Glycerolmonostearat, worin genanntes Itraconazol in einer Menge von ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, und genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt;
(b) einen Stabilisator, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels; und
(c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels, worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst:
(i) Erhitzen des Glycerolmonostearats auf eine Temperatur zur Bildung von geschmolzenem Glycerolmonostearat und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat auflöst;
(ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat; dann
(iii) Zufügen einer stabilisierenden Menge von genannter Hydroxypropylmethylcellulose zur genannten geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat; und
(iv) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (iii) mit einem gekühlten Croscarmellose-Natrium und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter 30°C zur Bildung des Granulatpartikels, umfassend die feste Lösung aus Itraconazol, stabilisiert in der amorphen Form im genannten Glycerolmonostearat.

Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Granulatpartikels bereitgestellt, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und einem Glycerolmonostearat, worin genanntes Itraconazol in einer Menge von ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, und genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt;
(b) einen Stabilisator, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels; und
(c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels, worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst:
(i) Erhitzen des Glycerolmonostearats auf eine Temperatur zur Bildung von geschmolzenem Glycerolmonostearat und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat auflöst;
(ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat; dann
(iii) Granulieren der geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur von mindestens einer Temperatur, bei der sich das Itraconazol im Glycerolmonostearat auflöst; und
(iv) Abkühlen der sich ergebenden Granulierung.

Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Granulatpartikels bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:

(i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur über die Temperatur, bei der das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel schmilzt und auf eine Temperatur, bei der sich genanntes Azolfungizid im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst;
(ii) Auflösen von genanntem Azolfungizid im geschmolzenen, pharmazeutisch verträglichen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Azolfungizid im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel;
(iii) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei oder über der Temperatur, bei der sich das Azolfungizid im Vehikel auflöst; und
(iv) rasches Abkühlen der sich ergebenden Granulierung.

Auf diese Weise wird eine vollständige, gebrauchsfertige Granulatformulierung bereitgestellt, worin der amorphe Zustand des Azolfungizids für eine verlängerte Zeitdauer als eine feste Lösung aus dem amorphen Wirkstoff in der Matrix des pharmazeutisch verträglichen Vehikels stabilisiert wird, wodurch die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit des Azolfungizids, wenn es aufgenommen wird und in wässriges Medium, wie zum Beispiel das im Magen gefundene, gelangt, erhöht werden und eine verlängerte Haltbarkeitsdauer für die Granulierung und der daraus hergestellten Produkte bereitgestellt wird.
Grundlegend für die Löslichmachung eines in der Regel kristallinen Wirkstoffs ist die Notwendigkeit seiner Umwandlung in seinen amorphen Zustand als eine feste Lösung und dann die Stabilisierung des amorphen Zustands, wobei auf diese Weise die Reversion zum kristallinen Zustand verhindert wird. Die erfindungsgemäßen Formulierungen erreichen diese Stabilisierung des amorphen Zustands eines Wirkstoffs und erhalten ihn für eine verlängerte Zeitdauer aufrecht, wobei eine verlängerte Haltbarkeit für den Wirkstoff berreitgestellt wird, während welcher er eine verbesserte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit aufweist. Ein weiterer unerwarteter Vorteil dieser Formulierungen stellt die Stabilisierung der Lösungen dar, die aus den Granulatformulierungen des löslich gemachten Wirkstoffs hergestellt werden. Solche Lösungen sind oder können im Wesentlichen in Bezug auf die intrinsische Löslichkeit des Wirkstoffs übersättigt sein, die erfindungsgemäße Stabilisierung verhindert jedoch weitgehend, dass Rekristallisation auftritt.
In Abhängigkeit vom aktiven Wirkstoff und den Mengen der verschiedenen Komponenten kann die erfindungsgemäße Granulierung auch ein Bindemittel, einen Füllstoff oder andere übliche Hilfsstoffe einschließen.
Wie in dieser Anmeldung verwendet, versteht man unter dem Begriff „feste Lösung", dass der Wirkstoff einer Behandlung unterzogen wurde, worin der Wirkstoff in einer geschmolzenen Lösung des pharmazeutisch verträglichen Vehikels und durch zusätzliche Verarbeitung verfestigt wird.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Vehikel für den pharmazeutischen Wirkstoff stellen pharmazeutisch verträgliche Vehikel dar, die in der Regel bei Umgebungstemperatur fest sind, die aber bei Temperaturen unter der normalen Schmelz- oder Abbautemperatur des pharmazeutischen Wirkstoffs ohne Abbau schmelzen. Außerdem müssen die Charakteristika des Vehikels dergestalt sein, dass es zum Auflösen des Wirkstoffs bei einer Temperatur über seinem eigenen Schmelzpunkt, aber unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs fähig ist. Die erfindungsgemäßen Vehikel sollten spezifischer einen Schmelzpunkt über ca. 60°C aufweisen und sollten bei einer Temperatur bis zu der Temperatur, bei der der Wirkstoff im Vehikel löslich wird, stabil sein. In Abhängigkeit vom Wirkstoff sollte das Vehikel mindestens bis 140°C und bevorzugt bis zu einer Temperatur bis zu 250°C oder sogar geringgradig höher stabil sein. Es darf weiter beim Erhitzen auf solche Temperaturen nicht flüchtig sein oder verdampfen oder abgebaut werden. Die genaue Wahl des Vehikels hängt teilweise vom Wirkstoff und insbesondere von seinem Löslichkeitsprofil ab. Ein bevorzugtes Vehikel ist Glycerolmonostearat, verschiedene andere langkettige Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride und Wachse, einschließlich Bienenwachs und mikrokristallines Wachs, und Gemische davon können jedoch auch geeignete Vehikel für den erfindungsgemäßen Zweck darstellen. Die Gesamtmenge des Vehikels, die verwendet werden kann, liegt bevorzugt im Bereich von ca. 3% bis ca. 55% bezogen auf das Trockengewicht der Granulatformulierung. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin Glycerolmonostearat das Vehikel darstellt, sollte seine Konzentration von ca. 5% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht der Formulierung, bevorzugter ca. 5% bis ca. 35% betragen.
Außer der Wirkung als ein Vehikel zur Auflösung des Wirkstoffs ist es wahrscheinlich, dass die erfindungsgemäß verwendeten Vehikel auch einer zweiten vorteilhaften Funktion bei der Granulatformulierung, nämlich zum Stabilisieren oder zur Unterstützung bei der Stabilisierung des Wirkstoffs in seinem amorphen Zustand dienen können und ihn folglich an der Reversion zu seinem normalen kristallinen Zustand während und nach der Granulierung hindern können.
Zum Stabilisieren des Wirkstoffs in seinem amorphen Zustand und zur Verhinderung der Reversion zu seinem normalen kristallinen Zustand üblicherweise eingesetzte Stabilisatoren werden auch erfindungsgemäß eingesetzt. Diese Materialien dienen auch als Porenbildner und sind in diesen Granulatformulierungen zur Förderung des Eintritts von Wasser in den Körper des Granulats, enthaltend den stabilisierten amorphen Wirkstoff, notwendig. Durch Bereitstellung einer Bahn, über die das Wasser in das Granulat eintreten kann, wird die Auflösung des amorphen Wirkstoffs gefördert. Geeignete Stabilisatoren schließen Polyethylenglykole, andere Polyole, Zucker, Sorbitol, Mannitol, Polyvinylpyrrolidon und Celluloseether, wie zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Gemische davon, ein. Ein bevorzugter Stabilisator, der auch als ein Porenbildner für Granulat des Wirkstoffs dient, stellt Hydroxypropylmethylcellulose dar. Der Stabilisator liegt in den erfindungsgemäßen Granulatformulierungen geeigneterweise im Bereich von ca. 1% bis ca. 60% bezogen auf das Gewicht der Trockengranulierung, bevorzugt ca. 1% bis ca. 50% vor.
Glycerin kann auch in der vorliegenden Formulierung eingesetzt werden und, wenn es vorliegt, wird angenommen, dass es als ein Porenbildner und in einigen Fällen als ein Hilfsmittel zur Auflösung des Wirkstoffs mitwirkt, man ist aber nicht der Ansicht, dass es irgendeinen wesentlichen Vorteil bei der Stabilisierung des Wirkstoffs in seiner amorphen Form aufweist. Bei Verwendung kann es geeigneterweise bei ca. 15% bis ca. 34% bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Trockengranulatpartikel eingesetzt werden.
Auf in diesen Formulierungen zu verwendende geeignete Sprengmittel wird als Supersprengmittel verwiesen. In dieser Kategorie sind Croscarmellose-Natrium (vernetzte Carboxymethylcellulose), Natrium-Stärkeglykolat, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon) und vernetzte Polyacrylate eingeschlossen. Ein bevorzugtes Sprengmittel ist Croscarmellose-Natrium, das in der Formulierung von ca. 1% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht der Formulierung, bevorzugt von ca. 3% bis ca. 25% vorliegen kann.
Bindemittel können ausgewählt werden aus: mikrokristalliner Cellulose, Celluloseflocken, Stärke, Zuckern, z. B. Lactose oder Saccharose, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Kaolin. Ein bevorzugtes Bindemittel stellt mikrokristalline Cellulose, wie zum Beispiel Avicel^® PH-101 dar. Der Bereich, in dem das Bindemittel vorliegt, beträgt von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht der Formulierung, bevorzugt von ca. 5% bis ca. 20%.
Die Erfindung ist auf die Klasse von Fungiziden anwendbar, auf die als Azole, einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Saperconazole, Fluconazol, Miconazol und dergleichen, verwiesen wird. Alle Mitglieder dieser Klasse von Wirkstoffen weisen eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Medien auf und werden aus dem Verfahren der Umwandlung in den amorphen Zustand und der Stabilisierung dieses Zustands, das hierin beschrieben ist, einen Nutzen ziehen. Es wurde spezifischer für Itraconazol sehr wirksam angewendet. Die Konzentration von Itraconazol kann zur Bereitstellung einer bestimmten Dosierung in einer zweckmäßigen Form variiert werden. Diese Konzentration kann in der Regel im Bereich von ca. 5% bis ca. 60% bezogen auf das Gewicht der Granulatformulierung liegen. In einer bevorzugten Formulierung liegt dieser Konzentrationsbereich bei ca. 20% bis ca. 35%.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die Itraconazol enthalten, haben eine hohe Auflösungsrate nachgewiesen. Innerhalb von 30 Minuten lösten sich 36–86% des Itraconazols in simuliertem Magensaft auf. Im Vergleich dazu hatten sich nach 30 Minuten unter den gleichen Bedingungen nur 1% kristallines Itraconazol aufgelöst. Nach 60 Minuten nahmen diese Werte im Vergleich mit nur 2% für das kristalline Material auf 45–95% für das amorphe, stabilisierte Itraconazol zu. Nicht nur wurde die Löslichkeit des Itraconazols dramatisch erhöht, sondern auch die sich ergebende Lösung stabilisiert, so dass Itraconazol nicht rekristallisierte und aus der Lösung ausfiel.
Es wurde die stabilisierende Wirkung der hierin beschriebenen neuen Formulierungen auf die wässrigen Lösungen erwähnt, die durch Auflösung der Formulierungen hergestellt wurden. Obwohl die Identifikation der Komponenten der Formulierungen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit die Stabilisierung dieser Lösungen bewirken, möglich sein kann, besteht die Annahme, dass die gesamte Formulierung und die Interaktion ihrer Komponenten erforderlich ist, damit diese Stabilisierung in dem beobachteten Ausmaß auftreten kann. Folglich umfasst das erfindungsgemäße Granulatpartikel bevorzugt von 20% bis ca. 35% Azol, bevorzugt Itraconazol, ca. 5% bis ca. 35% des pharmazeutisch aktiven Vehikels, bevorzugt Glycerolmonostearat, ca. 3% bis ca. 25% des Sprengmittels, bevorzugt Croscarmellose, und ca. 1% bis ca. 50% des Stabilisators, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, alle bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das vorstehend im Allgemeinen beschriebene Granulatpartikel von ca. 15% bis ca. 25% Hydroxypropylmethylcellulose, am bevorzugtesten ca. 20%, und ca. 5% bis ca. 15% mikrokristalline Cellulose als ein Bindemittel, am bevorzugtesten ca. 10%, wie in Beispiel 5 veranschaulicht wird.
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Granulatpartikel von ca. 30 bis 35% Azol, bevorzugt Itraconazol, ca. 5% bis 15% Glycerolmonostearat, ca. 10% bis 15% Croscarmellose-Natrium und 45% bis ca. 55% Hydroxypropylmethylcellulose, alle bezogen auf das Gewicht des Granulatpartikels, wie in Beispielen 6 und 7 erläutert.
Im ersten Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet die Herstellung der erfindungsgsgemäßen stabilisierten Granulatformulierungen die folgenden Schritte:

(a) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur, bei der das Vehikel schmilzt und auf oder geringgradig über eine Temperatur, bei der sich der Wirkstoff im geschmolzenen Vehikel auflöst;
(b) Auflösen des Azolfungizids im geschmolzenen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung des Azols im genannten Vehikel;
(c) Zufügen einer stabilisierenden Menge des Stabilisators zur geschmolzenen Lösung;
(d) Granulieren der geschmolzenen Mischung aus (c) mit einem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter ca. 30°C, bevorzugt unter ca. 5°C; wodurch Granulatpartikel gebildet werden, umfassend eine feste Lösung des in seiner löslicheren amorphen Form im pharmazeutisch verträglichen Vehikel stabilisierten Azols.

Im zweiten Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Herstellung dieser Formulierungen modifiziert, um die folgenden Schritte zu umfassen:

(a) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur, bei der das Vehikel schmilzt, und auf oder geringgradig über eine Temperatur, bei der sich das Azolfungizid im geschmolzenen Vehikel auflöst;
(b) Auflösen des Azols im geschmolzenen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung des Azols im Vehikel;
(c) Granulieren der geschmolzenen Lösung mit einem Gemisch aus dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei oder über der Temperatur, bei der sich das Azol im Stabilisator zur Bildung eines Granulats auflöst; und
(d) rasches Abkühlen der sich ergebenden Granulierung.

Die Temperatur, bei der sich das Azol auflöst, kann in einigen Fällen niedriger sein als die Schmelztemperatur des Azols. Sie muss jedoch hoch genug sein, um die rasche und vollständige Bildung der Lösung zu veranlassen. In der ersten Ausführungsform wird der Stabilisator der geschmolzenen Lösung des pharmazeutisch verträglichen Vehikels und Azols direkt zugefügt und das sich ergebende geschmolzene Produkt wird dann mit einem kalten Gemisch aus einem Bindemittel und Sprengmittel und optional anderen Hilfsstoffen unter Bedingungen granuliert, die schnelles Abkühlen des geschmolzenen Materials bei fortschreitender Granulierung veranlasst, wodurch die Menge des Azols minimiert wird, das zu seinem normalen unlöslichen kristallinen Zustand revertiert. So kann zum Beispiel der Granulator geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder bei jedweder Temperatur unter ca. 30°C betrieben werden, er wird jedoch bevorzugt bei einer Temperatur unter ca. 5°C betrieben. Im zweiten Modus wird der Stabilisator anstelle der geschmolzenen Lösung direkt zugefügt zu werden, vielmehr mit dem Sprengmittel und optional einem oder mehreren Bindemittel(n) oder anderen Hilfsstoffen gemischt und die geschmolzene Lösung wird dann mit diesem Gemisch granuliert. Für diese Ausführungsform wird der Granulator bevorzugt bei oder ungefähr der Temperatur betrieben, bei der sich das Azol im Vehikel auflöst, wodurch das Azol im amorphen Zustand stabilisiert wird, bevor es eine Gelegenheit bekommt, zu seinem normalen kristallinen Zustand zu revertieren, daran anschließend rasches Abkühlen des Granulats, geeigneterweise durch Ablass des heißen Granulats durch flüssigen Stickstoff.
Es wird vom Fachmann erkannt werden, dass es abhängig von den spezifischen Eigenschaften des Azols und des pharmazeutisch verträglichen Vehikels, selbst unter idealen Bedingungen, kleine Azolmengen geben kann, die sich im Vehikel nicht auflösen und sich folglich nicht in den amorphen Zustand umwandeln; es wird jedoch angenommen, dass solche Mengen im Vergleich zum großen Anteil an Material, das in die feste Lösung geht, welche die erfindungsgemäße Basis bildet, insignifikant sind. Ein kleiner Anteil davon kann zum normalen wasserunlöslichen kristallinen Zustand des Azols revertieren wodurch die zur Behandlung der Erkrankung zur Verfügung stehende Menge des Azols reduziert wird. Während diese Mengen unter Verwendung bekannter analytischer Verfahren schwer zu quantifizieren sind, wird angenommen und ist es wünschenswert, dass mindestens 85% des Azols, vorteilhafterweise 90% oder bevorzugt mindestens 95% bis 99% oder selbst 100% des verwendeten Wirkstoffs, im Granulat als ein amorpher Feststoff in der sich ergebenden festen Lösung vorliegen.
Es wird vom Fachmann auch erkannt werden, dass, wenn die Auflösungstemperatur zu hoch ist und/oder die erhöhte Temperatur für eine zu lange Zeitdauer während der Verarbeitung aufrechterhalten wird, sich der Wirkstoff teilweise abbauen kann, wobei er Abbauprodukte in den Granulatpartikeln bildet.
Die Auswahl, aus der die beiden Betriebsformen gewählt werden können und/oder die genauen Bedingungen, unter denen eine von beiden betrieben wird, kann von mehreren Faktoren abhängen. Es wurde gezeigt, dass beide Modi durchführbar sind und nützliche Optionen darstellen, welche die vorstehenden Ziele mit Itraconazol und Glycerolmonostearat erreichen. Im Allgemeinen wird jedoch bevorzugt, dass der Auflösungsschritt bei oder etwa der niedrigsten Temperatur durchgeführt wird, bei der sich das Azol im pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst, und um Erhitzen des Vehikels und/oder Lösung des Vehikels und Azols auf eine Temperatur über der zu vermeiden, bei der das Azol beginnt, einem signifikanten Abbau zu unterliegen. Mit Itraconazol werden die Auflösung und Verarbeitung der stabilisierten Lösung bevorzugt bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt von Itraconazol durchgeführt.
Obwohl es bevorzugt sein kann, einen Granulator mit hoher Scherung zur Herstellung der Endformulierung zu verwenden, ist es möglich, dass Granulatoren, wie zum Beispiel Extrusionsgranulatoren, Wirbelschichtgranulatoren, Sprüherstarrungsanlagen und Sprühtrockner gleich gut verwendet werden können, vorausgesetzt, dass die notwendige Abkühlung zur Verfügung steht, um den amorphen Charakter des Wirkstoffs eindeutig zu etablieren.
Wenn die Partikel aus der Endgranulierung unerwünscht groß sind, ist ihr Mahlen und ihr Sieben in eine akzeptierbarere, gleichförmigere Größe geeignet. In diesem Fall kann das Mahlen mit wirksamem Abkühlen erfolgen, z. B. des Abkühlungsumfangs, der zur Verhinderung der Reversion des Wirkstoffs zum kristallinen Zustand und gleichzeitig zur Bereitstellung ausreichender Sprödigkeit zum wirksamen Mahlen notwendig ist. Die Verwendung von flüssigem Stickstoff oder eines anderen Abkühlungsverfahrens ist im Allgemeinen akzeptierbar.
Erfindungsgemäß hergestelltes Granulat kann direkt in Hartgelatinekapseln zur Herstellung der endgültigen Dosierungsform gefüllt werden. Ein Gleitmittel oder Fließregulierungsmittel können diesem Granulat gegebenenfalls zur Verbesserung der Fließfähigkeit in die Kapseln zugefügt werden. Außerdem können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens des zweiten Aspekts granulierte Materialien von dem Granulat profitieren, das mit einem Bindemittel und optional einem zusätzlichen Sprengmittel trocken gemischt wird. Wenn es andererseits wünschenswert ist, das Granulat unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten zu komprimieren, kann zur Verhinderung der mit diesem Betriebsvorgang einhergehenden Verarbeitungsprobleme die Zugabe eines Gleitmittels notwendig sein. Beide Abgabeverfahren werden als ein erfindungsgemäßer Teil in Betracht gezogen.
Die folgenden Beispiele werden zur Demonstration der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung und Verwendung bereitgestellt, sie dürfen aber nur als die Erfindung erläuternd und nicht als einschränkend verstanden werden. Der Fachmann wird verstehen, dass offensichtliche Variationen verwendet werden können und erfindungsgemäß eingeschlossen sind. In diesen Beispielen, sofern nicht anderweitig spezifisch angegeben ist, stellen alle Prozentangaben Gew.-% der Granulatformulierung dar und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Die Auflösungsrate jeder Formulierung wurde weiter unter Verwendung eines Apparates 2 (Paddle) nach USP, der bei 100 U/min und enthaltend 900 ml des simulierten Magensafts ohne Pepsin betrieben wurde, bestimmt. Diese Flüssigkeit wurde auf 37°C erhitzt und eine Probe der Granulierung, enthaltend 100 mg des Wirkstoffs, wurde eingesetzt. Messungen wurden nach 30 Minuten und 60 Minuten genommen. Zur Bestimmung der Gesamtmenge des Wirkstoffs, der löslich war, wurde das Rühren nach der 60-Minuten-Ablesung auf 200 U/min erhöht und die endgültige Ablesung wurde zwei Stunden später genommen. Diese Endbestimmung stellt ein grobes Maß der Wirksamkeit der Stabilisierung des amorphen Zustands durch die Formulierung dar; eine 100%ige Auflösung kommt einer vollständigen Umwandlung in den amorphen Zustand und einer 100%igen Stabilisierung dieses Zustands gleich.
Beispiel 1
Ein Becherglas, enthaltend 11,88 g Glycerin, wurde auf zwischen 90°C und 100°C erhitzt. Dem heißen Glycerin wurden 11,88 g Glycerolmonostearat (Eastman Chemical Company) zugefügt. Dieses Gemisch wurde gerührt, bis das Glycerolmonostearat vollständig dispergiert war, und dann wurde die Temperatur auf zwischen 130°C und 150°C erhöht, zu welchem Zeitpunkt dem geschmolzenen Gemisch 12,50 g Itraconazol zugefügt wurden. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Itraconazol vollständig aufgelöst war, was eine klare Lösung ergab. Dieser Lösung wurden 1,25 g Hydroxypropylmethylcellulose E4M (Dow Chemical Company) unter fortgesetztem Rühren zugefügt. Zur gleichen Zeit wurde ein Gemisch aus 12,50 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH-101, FMC Corporation) und 12,50 g Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol^®, FMC Corporation) in eine in einem Wasserbad bei 25°C gekühlte Granulatorschüssel gegeben. Das geschmolzene Gemisch wurde dann den Feststoffen in der Granulatorschüssel unter Mischen zugefügt, bis die Temperatur des gesamten Gemischs 25–30°C erreichte. Der Dissolutionstest zeigte, dass sich 43% des Itraconazols in 30 Minuten auflösten und das aufgelöste Itraconazol sich nach 60 Minuten auf 51% erhöhte. Unter den gleichen Bedingungen wurde bestimmt, dass die Werte für die Auflösung von kristallinem Itraconazol nach 30 und 60 Minuten 1% bzw. 2% betrugen.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 7,5 g Glycerin, 7,5 g Glycerolmonostearat und 15,5 g Itraconazol zusammen geschmolzen. Das Itraconazol ging bei 144°C in Lösung. Diesem geschmolzenen Gemisch wurden 1,5 g Methylcellulose A15C zugefügt. Die Viskosität der sich ergebenden Dispersion schien niedriger als die Viskosität der vergleichbaren Dispersion in Beispiel 1 zu sein. Diese Dispersion wurde dann mit einem Gemisch aus 15,5 g Avicel^® PH-101 und 2,5 g Croscarmellose-Natrium granuliert. Anhand des Dissolutionstests wurde bestimmt, dass sich 43% des Itraconazols in 30 Minuten aufgelöst hatten. Nach 60 Minuten hatte sich dieser Wert auf 54% erhöht.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 11,88 g Glycerin, 5,94 g Glycerolmonostearat und 12,5 g Itraconazol zusammen geschmolzen. Diesem geschmolzenen Gemisch wurden 1,25 g Hydroxypropylmethylcellulose E4M zugefügt. Die geschmolzene Phase mischte sich gut und war sehr flüssig. Diese Dispersion wurde dann mit einem Gemisch aus 7,37 g Avicel^® PH-101 und 7,37 g Croscarmellose-Natrium granuliert. Diese Granulierung bestand aus relativ kleinen Granalien und schien ein besonders gleichförmiges Aussehen aufzuweisen. Anhand des Dissolutionstests wurde bestimmt, dass sich 51% des Itraconazols in 30 Minuten aufgelöst hatten. Nach 60 Minuten hatte sich dieser Wert auf 61% erhöht.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 11,88 g Glycerin, 2,97 g Glycerolmonostearat und 12,5 g Itraconazol zusammen geschmolzen. Das Itraconazol ging bei 140°C in Lösung. Diesem geschmolzenen Gemisch wurden 1,25 g Hydroxypropylmethylcellulose E4M zugefügt, das das geschmolzene Gemisch in einem größeren Ausmaß und schneller verdickte, als in Beispiel 3 beobachtet wurde. Die Dispersion wurde dann mit einem Gemisch aus 12,5 g Avicel^® PH-101 und 12,5 g Croscarmellose-Natrium granuliert. Anhand des Dissolutionstests wurde bestimmt, dass sich 47% des Itraconazols in 30 Minuten aufgelöst hatten. Nach 60 Minuten hatte sich dieser Wert auf 56% erhöht.
Beispiel 5
Ein Edelstahlbecher, enthaltend 180 g Glycerolmonostearat (Eastman Chemical Company) wurde auf 100°C erhitzt. Als das Glycerolmonostearat geschmolzen war, wurde die Temperatur auf 145°C erhöht und dann wurden 180 g kristallines Itraconazol langsam unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 145°C und 155°C zugefügt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Itraconazol vollständig aufgelöst war, wobei sich eine klare Lösung ergab. Dieser Lösung wurden unter fortgesetztem Rühren 120 g Hydroxypropylmethylcellulose E5 (Dow Chemical Company) zugefügt. Gleichzeitig wurde ein Gemisch aus 60 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH-101, FMC Corporation) und 60 g Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol^®, FMC Corporation) in die auf –4,2°C gekühlte Schüssel eines Granulators mit hoher Scherung gegeben. Das geschmolzene Gemisch wurde dann den Feststoffen in der Granulatorschüssel bei einer Rate zur Aufrechterhaltung der Temperatur der Granulierung unter 5°C zugefügt. Das Messer des Granulators wurde bei 312 U/min betrieben, wobei der Chopper auf Nr. 1 eingestellt wurde. Nach Abschluss der Zugabe des geschmolzenen Gemischs wurde das Mischen weitere fünf Minuten fortgesetzt, bis sich die Temperatur unter –1°C befand.
Die Granulierung benötigte bis um Abschluss 95 Minuten. Diese Granulierung wurde gemahlen, während sie mit flüssigem Stickstoff durch ein grobes Sieb gekühlt wurde. Eine zweiter Mahlvorgang, der auch mit flüssigem Stickstoff gekühlt wurde, wurde unter Verwendung einer Fitz-Mühle, Modell M5, erreicht, die mit einem Drahtsieb von 60 Mesh (250 Mikron) ausgerüstet war. Die Fertiggranulierung war zur Verwendung bei der Befüllung von Hartgelatinekapseln geeignet. Es wurde gezeigt, dass diese Granalien, wenn sie auf Auflösung in simuliertem Magensaft bei 37°C getestet wurden, Lösungen bereitstellten, die nach 30 Minuten 86% des verfügbaren Itraconazols enthielten. Dieser Wert erhöhte sich nach 60 Minuten auf 95%. Nach drei Stunden unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen hatten sich 100% des Itraconazols aufgelöst.
Beispiel 6
In einen auf 150–165°C erhitzten, gerührten Kessel wurden 0,25 kg Glycerolmonostearat gegeben. Als das Glycerolmonostearat vollkommen geschmolzen war, wurde mit der langsamen Zugabe von 1,5 kg Itraconazol begonnen. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch erhitzt und gerührt, bis das gesamte Itraconazol vollkommen aufgelöst war. Gleichzeitig wurde eine Trockenmischung von 2,25 kg Hydroxypropylmethylcellulose E5 (Dow Chemical Corporation) und 0,60 kg Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol^®, FMC Corporation) in einen auf 150°C erhitzten Granulator mit hoher Scherung gegeben. Nachdem das Trockengemisch eine Temperatur von 150°C erreicht hatte und wobei das Hauptmesser des Granulators bei 300 U/min und die Querschnecke bei voller Geschwindigkeit betrieben wurden, wurde das geschmolzene Gemisch aus Glycerolmonostearat und Itraconazol während einer Zeitdauer von einer Minute aus dem Kessel in den Granulator gepumpt. Nach 1,5 Minuten der Granulierung wurde das granulierte Gemisch in einen Strom aus flüssigem Stickstoff abgelassen, wobei das Granulat rasch gekühlt und verfestigt wurde. Das Granulat wurde unter Verwendung einer Fitz-Mühle, Modell M5, die mit einem 1512-0027 perforierten Sieb ausgerüstet war, gemahlen und mit flüssigem Stickstoff gekühlt. Das gemahlene Granulat wurde dann in einen V-Mischer gegeben und 0,4 kg Avicel Ph-200 wurden zugefügt und zum Herstellen der zum Befüllen von Hartgelatinekapseln verwendeten Endformulierung gemischt. Unter den in Beispiel 5 beschriebenen Testbedingungen stellte das pulverige Granulat nach 30 Minuten eine Auflösung von 87% und nach einer Stunde von 94% bereit. Die Kapseln stellten zum Vergleich nach 30 Minuten eine Auflösung von 84% und nach einer Stunde von 98% bereit, was darauf hindeutet, dass zwischen den beiden Dissolutionstests kein signifikanter Unterschied bestand.
Beispiel 7
In einem getrennten Durchlauf wurden die Granulatpartikel dieses Beispiels, wie in Beispiel 6 bereitgestellt, hergestellt, gemahlen und gemischt, außer dass das Granulatpartikel mit 0,25 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,15 kg Talk zur Erleichterung des Mischens und der Handhabung der Fertigformulierung gemischt wurde. Die Fertigmischung aus Granulatpartikeln und Zusatzstoffen enthält somit 30% Itraconazol, 5% Glycerolmonostearat, 12% Croscarmellose-Natrium, 45% HPMC, 5% mikrokristalline Cellulose und 3% Talk bezogen auf das Gewicht der sich ergebenden Mischung. Die Auflösungsergebnisse waren mit denen für Beispiel 6 erhaltenen konsistent.

Claims

Granulatpartikel umfassend: (a) Eine feste Lösung aus einem amorphen Azolfungizid und einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, umfassend ein Monoglycerid, ein Diglycerid, ein Triglycerid oder ein Wachs, worin genannter pharmazeutischer Wirkstoff bei Umgebungsdruck und -temperatur in der Regel kristallin und wenig wasserlöslich ist; (b) einen Stabilisator, umfassend ein Polyethylenglykol, Zucker, Sorbitol, Mannitol, Polyvinylpyrrolidon oder einen oder mehr Celluloseether; und (c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium, Natrium-Stärkeglykolat, Crospovidone oder ein vernetztes Polyacrylat.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, worin das Azolfungizid Itraconazol darstellt.
Granulatpartikel nach Anspruch 2, worin Itraconazol bei ca. 5% bis ca. 60% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach Anspruch 3, worin Itraconazol bei ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch verträgliche Vehikel Glycerolmonostearat umfasst.
Granulatpartikel nach Anspruch 5, worin das Glycerolmonostearat im Bereich von ca. 3% bis ca. 55% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach Anspruch 6, worin das Glycerolmonostearat bei ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Stabilisator Hydroxypropylmethylcellulose darstellt.
Granulatpartikel nach Anspruch 8, worin die Hydroxypropylmethylcellulose bei ca. 1% bis ca. 60% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Sprengmittel Croscarmellose darstellt und bei ca. 1% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiter umfassend ein Bindemittel, das mikrokristalline Cellulose, geflockte Cellulose, Stärke, einen Zucker, Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder Kaolin umfasst.
Granulatpartikel nach Anspruch 11, worin das Bindemittel mikrokristalline Cellulose darstellt und bei ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, worin genanntes amorphes Azolfungizid Folgendes Folgendes darstellt: Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur zur Bildung eines geschmolzenen pharmazeutisch vertäglichen Vehikels und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; dann (iii) Zufügen einer stabilisierenden Menge von genanntem Stabilisator zur geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; und (iv) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (iii) mit einem gekühlten Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter ca. 30°C zur Bildung des Granulatpartikels, umfassend die feste Lösung aus Itraconazol, stabilisiert in der amorphen Form im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, worin genanntes amorphes Azolfungizid eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol darstellt, und worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur zur Bildung eines geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikels und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; dann (iii) Granulieren der geschmolzenen Lösung aus Itraconazol im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur von mindestens einer Temperatur, bei der sich das Itraconazol im pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; und (iv) rasches Kühlen der sich ergebenden Granulierung.
Granulatpartikel nach Anspruch 13 oder 14, worin genanntes pharmazeutisch verträgliches Vehikel Glycerolmonostearat umfasst.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, umfassend: (a) Eine feste Lösung aus amorphem Itraconazol und Glycerolmonostearat, worin genanntes Itraconazol in der Regel kristallin, wenig wasserlöslich ist und in einer Menge von ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, und genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt; (b) einen Stabilisator, umfassend eine Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels; und (c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels.
Granulatpartikel nach Anspruch 16, umfassend ca. 15% bis ca. 25% Hydroxypropylmethylcellulose bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels und weiter umfassend ca. 5% bis ca. 15% mikrokristalline Cellulose bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels.
Granulatpartikel nach Anspruch 16, worin genanntes Itraconazol in einer Menge von ca. 30% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von 5% bis ca. 15% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, genanntes Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 10% bis 15% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt und genannte Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 45% bis ca. 55% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, umfassend: (a) Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und Glycerolmonostearat, worin genanntes Itraconazol in einer Menge von ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, und genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt; (b) einen Stabilisator, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels; und (c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels, worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Erhitzen des Glycerolmonostearats auf eine Temperatur zur Bildung von geschmolzenem Glycerolmonostearat und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Itraconazol in Glycerolmonostearat; dann (iii) Zufügen einer stabilisierenden Menge von genannter Hydroxypropylmethylcellulose zur genannten geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat; und (iv) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (iii) mit einem gekühlten Croscarmellose-Natrium und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter 30°C zur Bildung des Granulatpartikels, umfassend die feste Lösung aus Itraconazol, stabilisiert in der amorphen Form im genannten Glycerolmonostearat.
Granulatpartikel nach Anspruch 1, umfassend: (a) Eine stabilisierte feste Lösung aus amorphem Itraconazol und einem Glycerolmonostearat, worin genanntes Itraconazol in einer Menge von ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, und genanntes Glycerolmonostearat in einer Menge von ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt; (b) einen Stabilisator, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels; und (c) ein Sprengmittel, umfassend Croscarmellose-Natrium in einer Menge von ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels, worin genanntes Granulatpartikel durch ein Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Erhitzen des Glycerolmonostearats auf eine Temperatur zur Bildung von geschmolzenem Glycerolmonostearat und bei der sich genanntes Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Itraconazol im geschmolzenen Glycerolmonostearat zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat; dann (iii) Granulieren der geschmolzenen Lösung aus Itraconazol in Glycerolmonostearat von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur von mindestens einer Temperatur, bei der sich das Itraconazol in genanntem Glycerolmonostearat auflöst; und (iv) Abkühlen der sich ergebenden Granulierung.
Verfahren zur Herstellung eines Granulatpartikels nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die folgenden Schritte: (i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur über die Temperatur, bei der das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel schmilzt und auf eine Temperatur, bei der sich genanntes Azolfungizid im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Azolfungizid im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Azolfungizid im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; dann (iii) Zufügen einer stabilisierenden Menge von genanntem Stabilisator zur genannten geschmolzenen Lösung aus genanntem Azolfungizid und pharmazeutisch verträglichem Vehikel; und (iv) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (iii) mit einem gekühlten Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei einer Temperatur unter ca. 30°C zur Bildung des Granulatpartikels, umfassend die feste Lösung aus Azolfungizid, stabilisiert in der amorphen Form im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel.
Verfahren nach Anspruch 21, worin das sich ergebende Gemisch in Schritt (iv) bei einer Temperatur unter ca. 5°C granuliert wird.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, worin das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel Glycerolmonostearat darstellt, genannter Stabilisator Hydroxypropylmethylcellulose darstellt und genanntes Sprengmittel Croscarmellose-Natrium darstellt und worin das genannte Bindemittel mikrokristalline Cellulose darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, worin das Azolfungizid Itraconazol darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Granulatpartikels nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die folgenden Schritte: (i) Erhitzen des pharmazeutisch verträglichen Vehikels auf eine Temperatur über die Temperatur, bei der das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel schmilzt und auf eine Temperatur, bei der sich genanntes Azolfungizid im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel auflöst; (ii) Auflösen von genanntem Azolfungizid im geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Vehikel zur Bildung einer geschmolzenen Lösung aus genanntem Azolfungizid im genannten pharmazeutisch verträglichen Vehikel; (iii) Granulieren des geschmolzenen Gemischs von Schritt (ii) mit dem Stabilisator, dem Sprengmittel und optional einem Bindemittel bei oder über der Temperatur, bei der sich das Azolfungizid im Vehikel auflöst; und (iv) rasches Abkühlen der sich ergebenden Granulierung.
Verfahren nach Anspruch 25, worin genanntes Azolfungizid Itraconazol darstellt und das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel Glycerolmonostearat darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, worin genanntes Azolfungizid Itraconazol darstellt und bei ca. 20% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, das genannte pharmazeutisch verträgliche Vehikel Glycerolmonostearat darstellt und bei ca. 5% bis ca. 35% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt, genanntes Sprengmittel Croscarmellose-Natrium darstellt und bei ca. 3% bis ca. 25% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt und genannter Stabilisator Hydroxypropylmethylcellulose darstellt und bei ca. 1% bis ca. 50% bezogen auf das Trockengewicht des genannten Granulatpartikels vorliegt.