DE68912887T2

DE68912887T2 - Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel.

Info

Publication number: DE68912887T2
Application number: DE68912887T
Authority: DE
Inventors: Fernandez Maria Isab Fernandez; Terrence Michael Hotten; David Edward Tupper
Original assignee: Lilly SA; Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly SA; Lilly Industries Ltd
Priority date: 1988-09-30
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1994-05-26
Anticipated expiration: 2009-09-30
Also published as: EP0368464A1; US5021449A; JP2740296B2; GB8823040D0; DE68912887D1; EP0368464B1; JPH02160780A; CA1338845C; ATE101150T1

Description

Die Erfindung betrifft organische Verbindungen, deren Herstellung und die Verwendung als Pharmazeutika.
Bestimmte Thiophen-2-carboxamide sind in der DE-A-1670007 offenbart. Diese Carboxamide sollen Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem haben.
Die Verbindungen der Erfindung entsprechen der Formel
worin R¹ -CHO, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl -CH(OH)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder -COOH ist, R² ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, -CH(OH)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder COOH, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und X ist eine Pyrrolidinyl- oder Pyrrolidinylmethyl-Gruppe der Formel
worin R&sup4; darstellt C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-, das am Phenylkern substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido; sowie Salze und Ester davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester haben nützliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem, und die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als Pharmazeutikum und insbesondere eine Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
Die Gruppe X ist vorzugsweise eine N-substituierte Gruppe der Formel
worin R&sup4; darstellt C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-. R&sup4; ist vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und insbesondere Ethyl.
Die Bezugnahme auf C&sub1;-C&sub4;-Alkyl schließt ein zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. Eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl-Gruppe ist vorzugsweise Vinyl oder Propenyl. Ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist Phenyl oder ein Phenylkern, der mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt zum Beispiel unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die der Formel
worin R¹ darstellt -CHO, -CH&sub2;OH oder -COOH, R² ist Methyl, -CHO, -CH&sub2;OH oder -COOH, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, und R&sup4; ist Ethyl; sowie Salze und Ester davon.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich sowohl als freie Verbindung oder als Salze, zum Beispiel als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie Salze, abgeleitet von nicht-toxischen anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Phosphonsäure, sowie von Salzen, die von nicht-toxischen organischen Säuren abgeleitet sind, wie von aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, insbesondere Furmarsäure, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandi-Säuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind andere Salze mit eingeschlossen, wie zum Beispiel solche, mit Pikrin- oder Oxalsäure; diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen zum Beispiel pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen, oder sie sind nützlich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.
Säuregruppen, wie -COOH am Thiophenkern gestatten die Bildung von Salzen mit Basen. Beispiele solcher Salze sind jene, die von Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -hydrogencarbonaten abgeleitet sind, sowie von Salzen, die von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen abgeleitet sind. Zu Basen, die besonders nützhch bei der Herstellung derartiger Salze sind, gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt. Es wird bevorzugt, daß das Salz pharmazeutisch annehmbar ist, jedoch sind auch andere Salze in die Erfindung mit eingeschlossen wie oben erläutert. In Hinblick auf Ester können diese mit der Carboxygruppe über konventionelle Alkohole gebildet werden. Zu Beispielen derartiger Alkohole gehören Alkanole der Formel R&sup4;OH, worin R&sup4; Alkyl ist, vorzugsweise C&sub1;-C&sub8;-Alkyl und insbesondere Methanol und Ethanol. Somit sind die bevorzugtesten Esterderivate die Methyl- und Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Es wird eingeschätzt, daß die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, die zu Isomeren führen. Die Verbindungen werden normalerweise als racemische Gemische hergestellt, und sie können üblicherweise als solche verwendet werden, jedoch können auch die einzelnen Isomeren nach bekannten Verfahren isoliert werden, falls dies erwünscht ist. Derartige racemische Gemische und die einzelnen optischen Isomeren bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung, und es wird bevorzugt, eine enantiomer reine Form zu verwenden. Solch reine Formen können aus dem racemischen Gemisch abgetrennt werden, oder es können alternativ die Enantiomeren unter Verwendung optisch aktiver Amine bei der Herstellung der Verbindungen hergestellt werden. Das bevorzugte Enantiomere ist die linksdrehende (-)-Form.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel (I), das umfaßt
(a) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² darstellt C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, -CHO oder -CH&sub2;OH,
(b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² darstellt -CHO oder -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(c) Reagieren einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R¹ und R² oder beide die Bedeutung -CH&sub2;OH haben mit einem Alkylierungsmittel, oder
(d) Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, R² und R³ die in Formel (I) gegebene Bedeutung haben, wobei -COOH in geeigneter Weise geschützt ist durch eine Estergruppe und Z ist Halogen, -OH oder -OR, worin -OR eine Abgangsgruppe ist, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, mit einem Amin der Formel
XNH&sub2; (III)
worin X die in Formel (I) gegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung einer Estergruppe.
Die Oxidationsstufe (a), auf die oben Bezug genommen wurde, wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel in wäßriger Schwefelsäure und bei einer Temperatur von -20 ºC bis 60 ºC, bevorzugter von 0 ºC bis 25 ºC. Beispiele von Oxidationsmitteln, die verwendet werden können, schließen ein CeIV-Oxydationsmittel wie zum Beispiel Cer-ammoniumnitrat und Cer- sulfat. Die Reaktion kann mittels der Chromatografie verfolgt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes nachzuweisen. Zum Beispiel kann es gewünscht sein, ein Produkt zu erhalten, bei dem eine oder die andere der Gruppen R¹ und R² nicht vollständig oxidiert ist, und um zum Beispiel eine Verbindung zu isolieren mit R¹ oder R² als -CHO.
Unter Bezug auf die Reduktionsstufe (b) wird bevorzugt, sie in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen, wie zum Beispiel Ethanol und bei einer Temperatur von -20 ºC bis 60 ºC, bevorzugter von 0 ºC bis 25 ºC. Zu Beispielen geeigneter Reduktionsmittel für diese Reaktion gehören Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Im Falle der Oxidationsreaktion kann es erforderlich sein, den Verlauf der Reaktion zu verfolgen, um festzustellen, wann das gewünschte Produkt erhalten worden ist. Zum Beispiel kann es gewünscht sein, eine Verbindung herzustellen, bei der nur eine der Gruppen R¹ und R² vollständig reduziert ist. Dies kann erreicht werden durch vorsichtige Einstellung der Menge des Reduktionsmittels.
Die Alkylierungsreaktion (c), auf die oben Bezug genommen wurde, ist eine übliche Stufe, die unter den üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird. Zum Beispiel wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC durchgeführt unter Verwendung eines Alkyliodids als Alkylierungsmittel und in der Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid. Alternativ dazu wurde gefunden, daß Trialkyloxonium-tetrafluoroborat nützlich ist.
Unter Bezug auf die obige Reaktion (d) wird bevorzugt, diese bei einer Temperatur von 0 ºC bis 200 ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, wie zum Beispiel in einem Haloalkan, zum Beispiel in Dichlormethan. Wenn Z die Bedeutung -OH hat, wird vorzugsweise ein Kupplungsmittel angewandt, wie ein Kupplungsmittel, das üblicherweise in der Peptidsynthese verwendet wird, zum Beispiel Carbonyldiimidazol. Wenn Z die Bedeutung OR hat, ist es oft wünschenswert die Reaktion bei einer höheren Temperatur durchzuführen, zum Beispiel von 100 bis 200 ºC. Die bevorzugten Reaktionen sind solche, in denen das Reaktionsmittel eines der Formel (II) ist, worin Z die Bedeutung Halogen oder -OH hat.
Ein Ausgangspunkt für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin sowohl die R¹ und R²-Gruppen C&sub1;-C&sub4;- Alkyl sind. Derartige Verbindungen können über einen Weg hergestellt werden, ähnlich der in (d) oben beschriebenen Kondensationsreaktion aus bekannten Aminen und 2-Carboxythiophenen, die nach üblichen Verfahren synthetisiert werden.
Alternativ dazu können Zwischenprodukte der Formel (II) nach Literaturverfahren synthetisiert werden, wie sie in Ber. 43, 907-906 und Ber. 45, 2413- 2118 beschrieben sind.
Wie oben ausgeführt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen als freie Base und als pharmazeutisch annehmbares Salz und in Esterform eine nützliche Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Sie haben auch eine geringe Toxizität. Ihre Wirksamkeit wurde durch Tests am Tiermodell nach bekannten Verfahrensweisen demonstriert. Insbesondere haben die Verbindungen gezeigt, daß sie das Apomorphin-induzierte Klettern der Maus nach den Verfahren von Costall, Naylor und Nohria (European J. Pharmacol. 50, 39; 1978) blockieren und/oder eine bedingte Vermeidungsreaktion bei Ratten nach den Verfahren von Jacobsen und Sonne (Acta Pharmacol. et Toxacol. 11, 35; 1955) blockieren bei Dosen unterhalb 50 mg/kg, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden.
Diese Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die postsynaptischen Dopaminrezeptoren blockieren und dementsprechend zur Behandlung von Erbrechen, Depression, Angst und psychotischen Zuständen, wie Schizophrenie und akute Manie angezeigt sind.
Die Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächliche verabreichte Dosis abhängig ist von solchen Faktoren, wie der speziell verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Art und Größe des zu behandelnden Säugers. Normalerweise fällt allerdings die erforderliche Dosis in einen Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag, zum Beispiel können für die Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,2 bis 5 mg/kg verwendet werden.
Die Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester der Erfindung werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht. Zu diesem Zweck werden die genannten Verbindungen üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Derartige Zusammensetzungen werden hergestellt nach Verfahren, die auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, und normalerweise enthalten sie wenigstens eine aktive Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz assoziiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür. Derartige Zusammensetzungen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung. Bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Zusätzlich oder alternativ kann dieser von einem Träger umschlossen sein, der in Form einer Kapsel, eines Sachet, eines Papier- oder anderen Behälters vorliegt. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, als Exzipient oder als Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele geeigneter Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stargesh, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Zusammensetzungen der Erfindung können, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist, so formuliert werden, daß sie zu einer schnellen anhaltenden oder verzögerten Freisetzung des aktiven Bestandteils nach der Verabreichung an den Patienten führen.
In Abhängigkeit von dem Weg der Verabreichung können die zuvor genannten Kompositionen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verwendung oder als Injektionslösung für die parenterale Verwendung formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Form einer Dosierungseinheit formuliert, wobei jede Dosis von 1 bis 200 mg, üblicher 5 bis 100 mg des aktiven Bestandteiles enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele erläutert.

Präparation 1

Methyl-4,5-dimethyl-3-hydroxythiophen-2-carboxylat

Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch ein Gemisch geblasen von Ethyl-2-methyl-3-oxobutanoat (7,6 g, 50 mMol) und Methyl-2-mercaptoacetat (11,2 g, 100 mMol) bei -10 ºC bis zur Sättigung. Das Öl ließ man für 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Öl in Methanol (10 ml) gelöst, und es wurde tropfenweise zu methanolischen Kaliumhydroxid (2 N; 75 ml) hinzugegeben unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Lösung wurde mit Eiswasser (125 ml) verdünnt und mit 3 N Salzsäure bei -3ºC bis 0 ºC auf pH 1 sauer gemacht. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen (5,5 g, Schmelzpunkt 50 bis 51 ºC, Methanol).

Präparation 2

Methyl-4,5- dimethyl-3-methoxythiophen-2-carboxylat

Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxy-4,5-dimethylthiophen-2-carboxylat (Präparation 1) (29,7 g, 160 mMol) in wasserfreiem Aceton (500 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (24,5 g, 178 mMol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Dimethylsulfat (22,4 g, 178 mMol) hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um zu einem rohen Produkt zu gelangen, das bei der folgenden Präparation verwendet wurde.

Präparation 3

3-Methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carbonsäure

Methyl-4,5-dimethyl-3-methoxythiophen-2-carboxylat (34 g) wurde unter Rückfluß in 1 M Natriumhydroxidlösung (500 ml) für 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der Rückstand wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 142 bis 143 ºC.

Präparation 4

Aufspaltung von (±)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin (+)2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin

Zu einer Lösung von L(+)-Weinsäure (80 g) in Wasser (150 ml) wurde tropfenweise (±)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20 ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, mit Ethanol (150 ml) verdünnt und anschließend bei 5 ºC über Nacht gekühlt. Das Salz wurde abfiltriert und dreimal in siedendem Methanol suspendiert und warm filtriert, um zu dem (+)-Tartrat (29 g) zu gelangen; Schmelzpunkt 161 bis 162 ºC. (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= +38,8º (5 % Wasser).
Zu dem obigen Tartrat (29 g) in Wasser (45 ml) wurden 30 %ige Natriumhydroxidlösung (24 ml) und Natriumhydroxidpellets (4,5 g) hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 20 ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das destilliert wurde b&sub1;&sub5; etwa 60º (6,4 g) (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= +90º (5 % Chloroform). (-)-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin wurde in ähnlicher Weise hergestellt unter Verwendung von D(-)-Weinsäure als Trennungsmittel. b&sub1;&sub5; etwa 62º (9,4 g), (α)²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9;= -151º (50 % Chloroform).

Präparation 5

(±)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carboxamid-Fumarat

Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carbonsäure (18,6 g, 0,1 Mol) in trockenem Dichlormethan (250 ml) wurden unter Stickstoff 1,1'- Carbonyldiimidazol (16,2 g, 0,1 Mol) gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde (±)2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin (12,8 g, 0,1 Mol) hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 3 x 40 ml 3 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und der Verdampfung des Lösungsmittels wurde das restliche Öl in heißem Ethylacetat (750 ml) gelöst, und es wurde 9,3 g Fumarsäure hinzugegeben. Das Fumaratsalz wurde aus der abgekühlten Lösung auskristallisiert und filtriert; Schmelzpunkt 123 bis 125 ºC.

Präparation 6

Zu einer Suspension von 3-Methoxy-4,5-dimethylthiophen-2-carbonsäure (1,86 g, 0,010 Mol) in trockenem Toluen (30 ml) und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde Thionylchlorid (1,2 g, 0,010 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft und ein Feststoff erhalten. Zu einer Lösung dieses Feststoffes in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre (±)-2-Aminomethyl-1- ethylpyrrolidin (1,28 g, 0,010 Mol) hinzugegeben. Die Lösung wurde für 3 Stunden gerührt, das Gemisch zwischen verdünnter Salzsäure und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ethylacetat gelöst, und es wurde Fumarsäure (0,088 Mol) hinzugegeben. Nach Kristallisation wurde der Feststoff abfiltriert; Schmelzpunkt 121 bis 123 ºC.

Beispiel 1

(±)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-formyl-3-methoxy-4-methylthiophen-2- carboxamid

Zu einer Lösung von (±)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-methoxy-4,5- dimethylthiophen-2-carboxamid-Fumarat (3 g) in verdünnter Schwefelsäure (100 ml konzentrierte Schwefelsäure in 500 ml Wasser) wurde Ammonium-cernitrat (17,56 g) in einer Portion hinzugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für eine halbe Stunde und anschließendem Abkühlen auf 0 ºC wurde 0,88 Ammoniaklösung (235 ml) tropfenweise zugegeben, um eine neutrale Lösung zu ergeben. Diese wurde mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um zu einem hellbraunen Öl zu gelangen. Die Säulenchromatografie über Siliciumdioxid bei Eluierung mit 10 % Methanol in Dichlormethan ergab die reine freie Base der Titelverbindung, Fumaratsalz; Schmelzpunkt 122 bis 123 ºC (aus Ethylacetat-Ethanol als Lösungsmittel der Umkristallisierung).

Beispiel 2

(±)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-hydroxymethyl-3-methoxy-4-methylthiophen-2-carboxamid

Zu einer Lösung von (±)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-formyl-3- methoxy-4-methylthiophen-2-carboxamid (1,15 g) in Ethanol (30 ml) wurde Natriumborhydrid (0,154 g) in einer Portion gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, und anschließend wurde Wasser (50 ml) zugesetzt. Nach der Extraktion mit Ethylacetat, dem Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein goldfarbenes Öl, Fumaratsalz zu erhalten; Schmelzpunkt 118 bis 119 ºC (aus Ethylacetat-Ethanolether als Lösungsmittel der Umkristallisierung).

Beispiel 3

(-)-N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-formyl-3-methoxy-4-methylthiophen-2- carboxamid

Die obige Verbindung wurde synthetisiert aus (-)-4,5-Dimethyl-N-[(1-ethyl- 2-pyrrolidinyl)methyl]-thiophen-2-carboxamid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt.

Beispiel 4

(-)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-hydroxymethyl-3-methoxy-4-methylthiophen-2-carboxamid

Die obige Verbindung wurde synthetisiert aus (-)-N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-formyl-3-methoxy-4-methylthiophen-2-carboxamid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 ausgeführt.

Präparation 7

Dimethyl-3-hydroxy-4-methyl-2,5-thiophen-dicarboxylat

Zu einer Lösung von Natriummethoxid aus Natrium (5,4 g) in Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von Methylpyruvat (24 g) und Dimethylthiodiacetat (41,83 g) in Methanol (50 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, und anschließend wurde Eiswasser (500 ml) zugegeben. Nach der Neutralisierung mit 5 N HCl und der Extraktion mit Chloroform wurden die organischen Anteile mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Dabei erhielt man einen Feststoff; Schmelzpunkt 95 bis 97 ºC aus Methanol.

Präparation 8

Trimethyl-3-hydroxy-2,4,5-thiophentricarboxylat

Die obige Verbindung wurde hergestellt wie in Präparation 7 aus Dimethylketomalonat und Dimethylthiodiacetat.

Präparation 9

Dimethyl-3-methoxy-4-methyl-2,5-thiophendicarboxylat

Eine Lösung von Dimethyl-4-hydroxy-3-methyl-2,5-thiophendicarboxylat (4,26 g) in Aceton (100 ml), die wasserfreies Kaliumcarbonat (2,34 g) enthielt, wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylsulfat (1,62 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung für zwei Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum entfernt und nach Behandlung des Rückstandes mit Wasser-Ethylacetat wurde dieser mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt einen Feststoff; Schmelzpunkt 61 bis 64 ºC aus Methanol.

Präparation 10

Trimethyl-3-methoxy-2,4,5-thiophentricarboxylat

Die obige Verbindung wurde hergestellt wie in Präparation 9 aus Trimethyl-3-hydroxy-2,4,5-thiophentricarboxylat.

Beispiel 5

(±)-5-Carbomethoxy-N-[1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-3-methoxy-4-methylthiophen- 2-carboxamid

Die obige Verbindung wurde hergestellt durch Erhitzen von Dimethyl-3- methoxy-4-methyl-2,5-thiophendicarboxylat und (±)-2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin bei 170 ºC unter Stickstoffatmosphäre. Nach der Säulenchromatografie wurde die Titelverbindung als ihr Fumaratsalz erhalten; Schmelzpunkt 155 bis 156 ºC aus Ethylacetat.

Beispiel 6

(±)-4,5-Dicarbomethoxy-N-[1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-3-methoxythiophen-2- carboxamid

Die obige Verbindung wurde hergestellt aus Trimethyl-3-methoxy-2,4,5- thiophentricarboxylat und (±)-2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin wie in Beispiel 5.

Beispiel 7

(-)-5-Carbomethoxy-N-[1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-3-methoxy-4-methylthiophen

Die obige Verbindung wurde aus Dimethyl-3-methoxy-4-methyl-2,5-thiophendicarboxylat und (-)-2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin wie in Beispiel 5 hergestellt.

Beispiel 8

(-)-4,5-Dicarbomethoxy-N-[1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl]-3-methoxythiophen-2- carboxamid

Die obige Verbindung wurde aus Trimethyl-3-methoxy-2,4,5-thiophencarboxylat und (-)-2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin wie in Beispiel 5 hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer Formulierungen, die einen aktiven Bestandteil nach der Erfindung enthalten.

Beispiel 9

Hartgelatinekapsel

Jede Kapsel enthielt
aktiven Bestandteil 10 mg
PEG 4000 250 mg
Das PEG 4000 wurde geschmolzen und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Während die Mischung noch geschmolzen war wurde sie in Kapselhülsen eingefüllt, und man ließ sie abkühlen.

Beispiel 10

Tablette

Jede Tablette enthielt
aktiven Bestandteil 10 mg
Calciumcarbonat 300 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Stärke 30 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg
Eisenoxid 4 mg
Der aktive Bestandteil wurde mit Calciumcarbonat und Stärke granuliert. Das getrocknete Granulat wurde mit dem Gleitmittel und dem Verteilungsmittel vermischt und zu Tabletten mit der erforderlichen Dosisstärke verpreßt. Die Tablette kann anschließend überzogen werden.

Beispiel 11

Injektion

Aktiver Bestandteil 10 mg
Wasser 1 mg
Der aktive Bestandteil wurde in Wasser gelöst und in Röhrchen, Ampullen oder vorgepackte Spritzen unter Verwendung einer entsprechenden Ausrüstung aufgeteilt. Das Produkt wurde sterilisiert.

Claims

1. Verbindung der Erfindung der Formel

worin R¹ -CHO, -CH&sub2;OH, -CH&sub2;OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl -CH(OH)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder -COOH ist, R² ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -CHO, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, -CH(OH)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder COOH, R³ ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und X ist eine Pyrrolidinyl- oder Pyrrolidinylmethyl-Gruppe der Formel

worin R&sup4; darstellt C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub6;H&sub5;CH&sub2;- oder C&sub6;H&sub5;CH&sub2;-, das am Phenylkern substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, Amino, Carboxy und Carboxamido; sowie Salze und Ester davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

worin R¹ darstellt -CHO, -CH&sub2;OH oder -COOH, R² ist Methyl, -CHO, -CH&sub2;OH oder -COOH, und R&sup4; ist Ethyl.

3. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt

(a) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² darstellt C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, -CHO oder -CH&sub2;OH,

(b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² darstellt -CHO oder -COC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,

(c) Reagieren einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R¹ und R² oder beide die Bedeutung -CH&sub2;OH haben mit einem Alkylierungsmittel, oder

(d) Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R¹, R² und R³ die in Formel (I) gegebene Bedeutung haben, wobei -COOH in geeigneter Weise geschützt ist durch eine Estergruppe und Z ist Halogen, -OH oder -OR, worin -OR eine Abgangsgruppe ist, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, mit einem Amin der Formel

XNH&sub2; (III)

worin X die in Formel (I) gegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung einer Estergruppe.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.