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DE68909023T2 - Verzögerte Multipartikel-Zusammensetzung für orale Anwendung. - Google Patents

Verzögerte Multipartikel-Zusammensetzung für orale Anwendung.

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DE68909023T2
DE68909023T2 DE89203243T DE68909023T DE68909023T2 DE 68909023 T2 DE68909023 T2 DE 68909023T2 DE 89203243 T DE89203243 T DE 89203243T DE 68909023 T DE68909023 T DE 68909023T DE 68909023 T2 DE68909023 T2 DE 68909023T2
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release
granules according
granules
acid
biologically active
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Jan Willem Groenendaal
Edoaldus Vork
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BROCADES PHARMA BV
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Granulate für orale Multipartikelzubereitungen mit gesteuerter Freisetzung, die vorbestiinmte Teile des Darmes und insbesondere den unteren Teil davon zum Ziel haben, und orale Zubereitungen, die derartige Granulate enthalten.
  • Wenn die Wirksubstanz einer oralen Zubereitung (in einem aus einer einzigen Einheit oder vielen Partikeln bestehenden Produkt) den Darm zum Ziel haben soll, wird sie herkömmlicherweise mit einer einfachen oder mehrfachen Schicht einer säurebeständigen und/oder langsam freisetzenden Verbindung beschichtet. Gegenwärtig ist eine beträchtliche Anzahl von Substanzen und Gemischen für die Verwendung in derartigen Ueberzügen bekannt. Die europäische Patentanmeldung 0 040 590 beschreibt die Beschichtung eines Kernes, der eine therapeutisch wirksame Substanz enthält, mit einer einzelnen Schicht, die ein säurebeständiges Polymer und ein wasserunlösliches Polymer aufweist. Eine mehrschichtige Beschichtung wird in dem US-Patent 3 431 338 beschrieben, worin ein wirkstoffhaltiger Kern nacheinander mit einem säurelöslichen, alkalibeständigen Material, einer wasserlöslichen Zwischenschicht und einer äusseren alkalilöslichen, säurebeständigen Schicht beschichtet wird. In der Praxis sind die beschichteten Präparate oft unzuverlässig, und ausserdem ist ihre Herstellung umständlich. Daher besteht ein Bedarf für die Verbesserung der Ausrichtung von Arzneimitteln auf den Darm.
  • Eine weitere Entwicklung besteht darin, das Konzept der festen Dispersion der wirksubstanz in der die Freisetzung modifizierenden Substanz als Alternative zur Beschichtung der Wirksubstanz init der die Freisetzung modifizierenden Substanz anzuwenden. Eine feste Dispersion, die deutlich von einfachen mechanischen Mischungen zu unterscheiden ist, ist definiert worden als eine Dispersion eines oder mehrerer wirksamer Bestandteile in einem inerten Bindemittel im festen Zustand, die durch das Schmelz- (Fusions-), Lösungsmittel- oder Schmelz-Lösungsmittel-Verfahren hergestellt ist [J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 67 (1986), 69]. Das Konzept der festen Dispersion wurde von K. Sekiguchi und und N. Obi [Chem. Pharm. Bull. 9 (1961), 866] eingeführt, um die Bioverfügbarkeit einer wenig wasserlöslichen Wirksubstanz durch Dispergieren derselben in einem wasserlöslichen Bindemittel zu verbessern. Der grösste Teil der nachfolgenden Veröffentlichungen betrifft bis heute derartige Produkte mit gesteigerter Freisetzung. Es ist aber auch erkannt worden, dass ein ähnliches Konzept auf Depotprodukte angewandt werden kann. Ein Beispiel ist die japanische Patentanmeldung (Kokai) 61 078 733, die ein amorphes festes Präparat offenbart, das dazu bestimmt ist, sich im Darm aufzulösen, und (a) ein entzündungshemmendes Mittel vom nicht steroiden Typ, wie Indomethacin, und (b) eine oder mehrere pH-abhängige hochmolekulare Verbindungen, wie ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, aufweist. Es wird hergestellt durch Auflösen von (a) und (b) in einem gemeinsamen Lösungsmittel, Entfernen des Lösungsmittels und Pulverisieren der gebildeten Festsubstanz. Nur Körner, die in den erforderlichen Grössenbereich fallen, werden verwendet, was natürlich Substanzverluste mit sich bringt. Ausserdem müssen diese Körner, wenn sie zu Tabletten weiterverarbeitet werden sollen, zuerst granuliert werden, ein Prozess, in dessen Verlauf die Gefahr besteht, dass die glasähnliche Konsistenz der festen Dispersion ungünstig beeinflusst wird, so dass ihr Zweck der Säurebeständigkeit vereitelt wird.
  • Die Abscheidung von festen Dispersionen des Typs mit gesteigerter Freisetzung auf wasserlöslichen Trägerpartikeln, wie Lactose, oder auf Partikeln von Calciumnhydrogenphosphat, das in Magenflüssigkeit löslich ist, wurde von K.H. Kim und C.J. Jarowski [J. Pharm. Sci. 66 (1977) , 1536] bzw. von J.L. Ford und M.H. Rubinstein [Pharm. Acta Helv. 55 (1980) , 1] vorgeschlagen.
  • Die Abscheidung von festen Dispersionen des säurebeständigen Typs auf einem wasserlöslichen inerten Kernmaterial (Saccharose) wurde von A. Hasegawa et a1. [Chem. Pharm. Bull. 33 (1985), 1615] beschrieben. Diese Methode umfasst eine verhältnismässig umständliche Verfahrensweise des Aufbringens der festen Dispersion durch Sprühen auf die wasserlöslichen Saccharosekerne, wofür eine Spezialapparatur erforderlich ist. Die so beschichteten Saccharosepartikeln sind kugelförmig und glatt, und sie können nicht ohne eine zusätzliche Granulierungsstufe zu Tabletten verpresst werden. Daneben ist diese Methode nicht geeignet für feste Dispersionen des die Freisetzung begrenzenden (pH-unabhängigen) Typs, da diese festen Dispersionen bereits in dem sauren Milieu des Magens das Auftreten von wässriger Diffusion erlauben, die die Kerne auflöst, die Form der Partikel verändert und die Freisetzungseigenschaften unvoraussagbar und unsteuerbar macht.
  • Es wurde nun gefunden, dass wasserunslösliche Trägerpartikel die obigen Nachteile nicht haben und dass Granulate für orale Multipartikelzubereitungen, in die eine biologisch aktive Verbindung in fester Dispersion mit einer säurebeständigen oder die Freisetzung begrenzenden Verbindung einverleibt ist, leistungsfähiger und wirksamer hergestellt werden können, indem man diese feste Dispersion mit wasserunlöslichen Trägerpartikeln mischt.
  • Wenn wasserunlösliche Trägerpartikel verwendet werden, können sie einfach mit der Dispersion gemischt werden, ehe sie verfestigt wird, ohne irgendeine Notwendigkeit, die Festsubstanz aktiv auf den Trägerkernen abzuscheiden. Nachdem das gesamte Gemisch erstarrt ist, wird es gemäss den dem Fachmann bekannten Granulierungsmethoden, wie Schwingsiebbehandlung oder Extrusion, weiter zu einem Granulat verarbeitet.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr vielseitig, da es sowohl auf säurebeständige als auch auf die Freisetzung begrenzende Präparate anwendbar ist. Das Verfahren ist auch sehr wirksam, da für die einfache Stufe des Mischens der wasserunlöslichen Trägerpartikel mit der Dispersion keine Spezialapparatur erforderlich ist und da die Partikel, da sie eine unregelmässige Form haben und porös sind, direkt zu Tabletten verpresst werden können.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Granulates für orale Multipartikelzubereitungen zur Verfügung, das auf dem Konzept der festen Dispersion beruht, wobei eine biologisch aktive Substanz in einer säurebeständigen oder die Freisetzung begrenzenden Substanz dispergiert wird unter Anwendung des Schmelz-, des Lösungsmittel- oder des Schmelz-Lösungsmittel-Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dispersion, ehe man sie erstarren lässt, mit wasserunlöslichen Trägerpartikeln mischt, wonach das gesamte Gemisch gemäss den dem Fachmann bekannten Granulierungsmethoden weiterverarbeitet wird.
  • Die Erfindung stellt auch Granulate für orale Multipartikelzubereitungen zur Verfügung, die eine biologisch aktive Substanz in fester Disperion mit einer säurebeständigen und/oder einer die Freisetzung begrenzenden Verbindung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass die feste Dispersion mit wasserunlöslichen Trägerpartikeln gemischt ist.
  • Es ist ersichtlich, dass im Prinzip jede beliebige biologisch aktive Verbindung in die erfindungsgemässen Granulate für orale Multipartikelzubereitungen einverleibt werden kann, und insbesondere diejenigen Verbindungen, z.B. die therapeutischen (Poly)-Peptide, die gegen Säure oder gegen Verdauungsenzyme empfindlich sind, und diejenigen, die für den Magen unangenehm sind, aber dass die Hauptanwendung dieser Erfindung bei Verbindungen liegt, die dafür bestimmt sind, örtlich im Darm zu wirken. Beispiele der letzteren sind Corticosteroide und nichtsteroide entzündungshemmende Verbindungen, insbesondere Beclometason-17, 21-dipropionat und 5- oder 4-Amino-salicylsäure oder deren Derivate. Weitere Beispiele sind Bismutverbindungen, insbesondere Colloidal Bismuth Subcitrate. Es ist auch ersichtlich, dass zwei oder mehr biologisch aktive Verbindungen in eine erfindungsgemässe Zubereitung einverleibt werden können.
  • Säurebeständige und die Freisetzung begrenzende Verbindungen, die in den erfindungsgemässen Zubereitungen zu verwenden sind, können beliebige Verbindungen, die für diesen Zweck dem Fachmann bekannt sind, oder eine Kombination davon sein. Beispiele von bekannten säurebeständigen Verbindungen sind Polymethacrylate, insbesondere diejenigen, die unter dem Namen EUDRAGIT -L und -S bekannt sind, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat und Schellack. EUDRAGIT -S hat sich als eine bevorzugenswerte säurebeständige Verbindung erwiesen.
  • Beispiele von bekannten die Freisetzung begrenzenden Verbindungen sind die Polymethacrylate, die unter dem Namen EUDRAGIT -RL, -RS und -NE bekannt sind, Ethylcellulose und Polyvinylacetat, Fettsäuren, wie Stearinsäure, Fettsäureester, wie PRECIROL , langkettige aliphatische Alkohole, wie Cetyl-, Stearyl-, Cetostearyl- und Myristylalkohol, hydrierte pflanzliche Oele, wie hydriertes Rizinusöl und hydriertes Baumwollsamenöl, Wachse, wie Bienenwachs, und destillierte Monoglyceride, wie Glycerylmonostearat. EUDRAGIT -RS hat sich als eine bevorzugenswerte die Freisetzung begrenzende Verbindung erwiesen.
  • Der Gewichtsprozentsatz der biologisch aktiven Verbindung in der festen Dispersion kann in Abhängigkeit von den verwendeten Komponenten zwischen 0,01 und 99% variieren. Wenn die biologisch aktive Verbindung ein Corticosteroid, wie Beclometason-17,21-dipropionat, ist, beträgt ihr Gewichtsprozentsatz in der festen Dispersion vorzugsweise 0,1 bis 40%, bevorzugter 5 bis 15%. Wenn die bologisch aktive Verbindung eine nicht steroide entzündungshemmende Verbindung, wie 5- oder 4-Amino-salicylsäure, ist, beträgt ihr Gewichtsprozentsatz in der festen Dispersion vorzugsweise 20 bis 90%, bevorzugter 50 bis 80%.
  • Für die Dispersion des biologisch aktiven Materials in der säurebeständigen oder die Freisetzung begrenzenden Substanz kann ein organisches oder ein wässriges Lösungsmittel verwendet werden.
  • Als organisches Lösungsmittel hat sich Methylenchlorid als brauchbar erwiesen, um Steroide, wie Beclometason-17,21-dipropionat, in die Freisetzung begrenzenden Substanzen zu dispergieren. Für die Dispergierung der genannten Steroide in säurebeständigen Substanzen und von nicht steroiden entzündungshemmenden Verbindungen, wie 5 - oder 4-Amino-salicylsäure, in sowohl säurebeständigen als auch die Freisetzung begrenzenden Verbindungen hat sich ein Gemisch von ca. gleichen Gewichtsmengen Ethanol und Methylenchlorid als sehr brauchbar als Lösungsmittel erwiesen.
  • Wenn ein wässriges Lösungsmittel verwendet wird, um eine wasserlösliche biologisch aktive Substanz, z.B. ein therapeutisches Peptid, in der säurebeständigen oder die Freisetzung begrenzenden Verbindung zu dispergieren, haben sich wässrige polymere Dispersionen als besonders brauchbar als wässriges Lösungsmittel erwiesen. Beispiele dafür sind wässrige Dispersionen von Polymethacrylaten, wie EUDRAGIT -L-30-D, EUDRAGIT -RL-30-D, EUDRAGIT -RS-30-D und EUDRAGIT -NE-30, -40 oder -50D, wässrige Dispersionen von Submikron-Ethylcellulose-Kügelchen (AQUACOAT ) und wässrige Dispersionen von Submikron-Celluloseacetatphthalat-Kügelchen (AQUATERIC ).
  • Beispiele von wasserunlöslichen Trägern, die einzeln oder in Kombination in den erfindungsgemässen Zubereitungen zu verwenden sind, sind gepulverte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärken, kolloidales Siliciumdioxid, Bentonit, Magnesiumaluminiumsilikat und Kaolin. Mikrokristalline Cellulose, wie sie unter dem wortgeschützten Namen AVICEL bekannt ist, hat sich als ein bevorzugter Träger erwiesen.
  • Die bevorzugte mittlere Grösse der Trägerpartikel beträgt ca. 0,1 mm, und die bevorzugte mittlere Partikelgrösse des Granulats (Träger plus feste Dispersion) beträgt 0,1 bis 2 mm, bevorzugter 0,5 bis 1,2 mm.
  • Die erfindungsgemässen Granulate können in beliebige der Präparate für die orale Anwendung, die dem Fachmann bekannt sind, wie Beutel, Kapseln und vorzugsweise Tabletten, die gegebenenfalls auch pharmazeutisch unbedenkliche Bindemittel enthalten, einverleibt werden.
  • Tabletten, die die erfindungsgemässen Granulate enthalten, haben die praktischen Vorteile, die Tabletten im allgemeinen innewohnen, und zusätzlich haben sie den Vorteil, dass sie Multipartikelzubereitungen sind, indem sie im Magen zerfallen, wobei sie die Körner freisetzen, die klein genug sind, um den Magen schnell und zuverlässig zu verlassen. Alternativ kann man Tabletten, die die erfindungsgemässen Granulate enthalten, in einer kleinen Menge Wasser zerfallen lassen, wobei sie eine homogene, trinkbare Dispersion ergeben.
  • Es ist bekannt, z.B. aus 5.5. Davis et al., Gut (1986) 27, 886-892, dass die Magenentleerung von oralen Multipartikelzubereitungen derjenigen von flüssigen Darreichungsformen ähnlich ist und sich von derjenigen der grösseren einzelnen Einheiten unterscheidet. Während die Darmdurchgangszeit für die drei Dosierungsformen bei sowohl fastenden als auch ernährten Individuen annäherungsweise gleich ist, neigt die Magenentleerung von einzelnen Einheiten, die im Magen nicht zerfallen, dazu, langsam und ungleichmässig zu verlaufen, insbesondere aus einem vollen Magen. Daher gibt es einen inhärenten Vorteil von Multipartikeldarreichungsformen gegenüber aus einer einzigen Einheit bestehenden Tabletten.
  • Die Erfindung stellt daher auch orale Multipartikelzubereitungen mit gesteuerter Freisetzung, insbesondere Tabletten, die die Granulate der Erfindung enthalten, zur Verfügung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • 100 g des säurebeständigen EUDRAGIT -S wurden in einem Gemisch aus 240,5 g Methylenchlorid und 240,5 g 96%- igem Ethanol gelöst. Dann wurden 15 g Beclometason-17,21- dipropionat in der obigen EUDPAGIT -S-Lösung gelöst, und diese Lösung wurde langsam (in 5 Minuten) zu 385 g des wasserunlöslichen Trägers AVICEL -PH 102 in einem Planetenmischer zugesetzt, der bei 60 Umdrehungen pro Minute arbeitete. Das vollständige Gemisch wurde während einer Stunde bei 50ºC bis zu einem Lösungsmittelgehalt von 10 bis 15% teilweise getrocknet und anschliessend durch ein Schwingsieb mit 1,0-mm-Oeffnungen geführt. Das resultierende Granulat wurde weitere 12 Stunden bei 50 bis 60ºC bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Charge von Körnern, die nun für die weitere Verarbeitung bereit war, hatte ein Gesamtgewicht von ca. 500 g. 50 g davon hatten ein freies Volumen von 170 ml. Der restliche Gehalt an Ethanol und Methylenchlorid, bestimmt durch GLC, betrug 1,5% bzw. 0,015%.
  • Die Körner hatten die folgende Partikelgrössen-Verteilung: Abmessungen Prozentsatz der Gesamtmenge
  • Die thermische Analyse zeigte, dass das Material der festen Dispersion von einer einfachen mechanischen Mischung der gleichen Konzentrationen an Beclometason-17,21- dipropionat-Kristallen und EUDRAGIT -S verschieden war. Während die Mischung einen scharfen endothermen Uebergang bei 210ºC zeigte, der für Beclometason-17,21-dipropionat charakteristisch ist, hatte die feste Dispersion keinen endothermen Uebergang bis 230ºC.
  • Der Gehalt an Beclometason-17,21-dipropionat in den Körnern betrug 3,0 Gew.%, wie durch HPLC bestimmt.
    • Beispiel 2
  • Die Zerfallhilfsstoffe KOLLIDON -CL und AVICEL PH 102, beide in Mengen von 28 g, wurden zu 500 g der Körner von Beispiel 1 zugesetzt und während 10 Minuten gemischt. Anschliessend wurden 5,5 g des Gleitmittels Magnesiumstearat zugesetzt und während weiterer 2 Minuten gemischt. Die Masse wurde dann einer Exzenterpressen-Tablettiermaschine zugeführt, wobei konkave Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Härte von 9 bis 11 kp und einer Zerfallzeit (in die Körner) in 0,1-normaler HCl bei 37ºC von 3 bis 5 Minuten erzeugt wurden. Die Tabletten wogen pro Stück 112,3 mg und enthielten 3 mg Beclometason-17,21-dipropionat und 20 mg EUDRAGIT -S.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurden gemäss USP-XXI bei 37ºC unter Rühren mit dem Paddel bei 75 Umdrehungen pro Minute getestet. Eine Tablette wurde in ein Medium aus 400 ml O,1-normaler HCl + 2% CETOMACROGOL 1000 (pH 1,3) getan. Nach 30 Minuten wurde der pH-Wert auf 6,5 oder 7,0 erhöht durch Zugabe von 45 bzw. 50 ml 20%igem Na&sub3;PO&sub4;.12H&sub2;O und Auffüllen auf 500 ml mit Wasser, wonach der pH-Wert überprüft und unter Verwendung einiger Tropfen 4-normaler NaCH oder 6-normaler HCl genau eingestellt wurde. In Proben des Mediums, die zu verschiedenen Zeiten entnommen wurden, wurde Beclometason-17,21- dipropionat nachgewiesen, wobei die HPLC-Methode für die Quantifizierung gegen einen Standard von 6 µg/ml Beclometason-17,21-dipropionat in Phosphatpuffer vom pH 7,0 + 2% CETOMACROGOL 1000 angewandt wurde. Die Resultate, wie in Figur 1 gezeigt, beweisen deutlich eine pH-abhängige Freisetzung.
    • Beispiel 3
  • 62,5 g der die Freisetzung begrenzenden Verbindung EUDRAGIT -RL wurden in 300 g Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 7,5 g Beclometason-17,21-dipropionat in der obigen EUDRAGIT -RL-Lösung gelöst, und diese Lösung wurde langsam (in 5 Minuten) zu 180 g AVICEL -PH 102 in einem Planetenmischer zugesetzt, der bei 60 Umdrehungen pro Minute arbeitete. Das vollständige Gemisch wurde während einer Stunde bei 50ºC partiell zu einem Lösungsmittelgehalt von 10 bis 15% getrocknet und anschliessend durch ein Schwingsieb mit 1,0-mm-Oeffnungen geführt. Das resultierende Granulat wurde während 12 Stunden bei 50 bis 60ºC weiter bis zum konstanten Gewicht von ca. 250 g getrocknet. 50 g davon hatten ein freies Volumen von 198 ml. Sein restlicher Gehalt an Ethanol und Methylenchlorid, bestimmt durch GLC, betrug 0,012%.
  • Die Körner hatten die folgende Partikelgrössenverteilung: Abmessungen Prozentsatz der Gesamtmenge
  • Die thermische Analyse zeigte, dass das Material der festen Dispersion von einer einfachen mechanischen Mischung der gleichen Konzentrationen an Beclometason-17,21- dipropionat-Kristallen und EUDRAGIT -RS verschieden war. Während die Mischung einen scharfen endothermen Uebergang bei 210ºC zeigte, der für Beclometason-17,21-dipropionat charakteristisch ist, hatte die feste Dispersion keinen endothermen Uebergang bis 230ºC.
  • Der Gehalt an Beclometason-17,21-dipropionat in den Körnern betrug 2,75 Gew.%, wie durch HPLC bestimmt.
    • Beispiel 4
  • Die Zerfallhilfsstoffe KOLLIDON -CL und AVICEL PH 102, beide in Mengen von 12,5 g, wurden zu 222,5 g der Körner von Beispiel 3 zugesetzt und während 10 Minuten gemischt. Anschliessend wurden 2,5 g des Gleitmittels Magnesiumstearat zugesetzt und während weiterer 2 Minuten gemischt. Die Masse wurde dann einer Exzenterpressen-Tablettiermaschine zugeführt, wobei konkave Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Härte von 6 bis 7 kp und einer Zerfallzeit (in die Körner) in 0,1-normaler HCl bei 37ºC von 3 bis 5 Minuten erzeugt wurden. Die Tabletten wogen 117 mg pro Stück und enthielten 3 mg Beclometason-17,21-dipropionat und 26 mg EUDRAGIT -RL.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde in 300 ml pH 7-Phosphatpuffer + 1% CETOMACROGOL 1000 in einem 400 ml-Becherglas getestet. Der Magnetrührer hatte eine Rührgeschwindigkeit von 600 Umdrehungen pro Minute. In Proben des Mediums, die zu verschiedenen Zeiten entnommen wurden, wurde Beclometason-17,21-dipropionat nachgewiesen, wobei die HPLC-Methode für die Quantifizierung gegen einen Standard von 6 µg/ml Beclometason-17,21-dipropionat in Phosphatpuf fer vom pH 7,0 + 1% CETOMACROGOL 1000 verwendet wurde. Die Resultate, wie in Figur 2 gezeigt, beweisen deutlich eine Depotfreisetzung.
    • Beispiel 5
  • 75 g der die Freisetzung begrenzenden Ethylcellulose und 75 g hydriertes Rizinusöl wurden in 1175 g Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 500 g 5-Amino-salicylsäure in der obigen Lösung dispergiert, und diese Dispersion wurde in 2 Minuten zu 450 g des wasserunlöslichen Trägers gepulverte Cellulose in einem Planetenmischer zugesetzt, der bei 60 Umdrehungen pro Minute arbeitete. Das gesamte Gemisch wurde anschliessend durch ein Sieb mit 1,0-mm-Oeffnungen geführt. Das resultierende Granulat wurde während 12 Stunden bei 50 bis 60ºC zum konstanten Gewicht getrocknet.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit dieser Körner wurde gemäss USP-XXI bei 37ºC unter Rühren mit dem Paddel bei 100 Umdrehungen pro Minute getestet. 555 mg Körner wurden in 1000 ml Phosphatpuffermedium vom pH = 7,5 getan, zu dem 0,1% PLURONIC F68 zugesetzt wurde. In Zeitabständen von bis zu 12 Stunden wurde das Absorptionsvermögen bei 326 nm gemessen unter Verwendung eines Spektrophotometers, das mit einem Durchfluss-Probenahmesystem versehen war. Der 5-Amino-salicylsäuregehalt wurde berechnet unter Verwendung des Absorptionsvermögenswertes eines Standards von 260 µg/ml 5-Aminosalicylsäure in Phosphatpuffer vom pH = 7,5, der 0,1% PLURONIC F68 enthielt.
  • Die Resultate, wie in Figur 3 gezeigt, beweisen deutlich eine Depotfreisetzung aus den Körnern.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung eines Granulates für orale Multipartikelzubereitungen mit gesteuerter Freisetzung auf Basis des Konzepts der festen Dispersion, wobei eine biologisch aktive Substanz in einer säurebeständigen oder die Freisetzung begrenzenden Substanz unter Anwendung der Schmelz-, der Lösungsmittel oder der Schmelz-Lösungsmittel- Methode dispergiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dispersion, bevor man sie erstarren lässt, mit wasserunlöslichen Trägerpartikeln mischt, wonach das Gemisch gemäss Granulierungsmethoden, die dem Fachmann bekannt sind, weiterverarbeitet wird.
2. Granulat für orale Multipartikelzubereitungen mit gesteuerter Freisetzung, das eine biologisch aktive Substanz in fester Dispersion mit einer säurebeständigen und/oder die Freisetzung begrenzenden Verbindung aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dispersion, bevor man sie erstarren lässt, mit wasserunlöslichen Trägerpartikeln mischt.
3 Granulat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz ein Corticosteroid ist.
4. Granulat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Corticosteroid Beclometason-17,21-dipropionat ist.
5. Granulat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz ein nicht steroides entzündungshemmendes Arzneimittel ist.
6. Granulat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das entzündungshemmende Arzneimittel 5- oder 4-Amino-salicylsäure oder ein Derivat davon ist.
7. Granulat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz eine Bismutverbindung ist.
8. Granulat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Bismutverbindung Colloidal Bismuth Subcitrate ist.
9. Granulat nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die säurebeständige Verbindung EUDRAGIT -S ist.
10. Granulat nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die die Freisetzung begrenzende Verbindung EUDRAGIT -RS ist.
11. Granulat nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserunlösliche Träger mnikrokristalline Cellulose ist.
12. Granulat nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Körner eine mittlere Partikelgrösse von 0,1 bis 2mm haben.
13. Orale Multipartikelzubereitung mit gesteuerter Freisetzung, die ein Granulat nach einem der Ansprüche 2 bis 12 enthält.
14. Orale Multipartikelzubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette ist.
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