DE3689758T2

DE3689758T2 - Erythromycinderivat und Verfahren zu dessen Herstellung.

Info

Publication number: DE3689758T2
Application number: DE3689758T
Authority: DE
Inventors: Zen Itoh; Satoshi Omura
Original assignee: Kitasato Institute
Current assignee: Kitasato Institute
Priority date: 1985-08-31
Filing date: 1986-08-28
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2006-08-29
Also published as: JPS6399092A; JPH0768264B2; EP0215355A3; GR862236B; EP0215355B1; DE3689758D1; EP0215355A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

(1) Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Erythromycinderivate und deren Salze, welche als Stimulantien der Kontraktionsbewegung des Verdauungstrakts brauchbar sind, eine stimulierende Wirkung auf die Kontraktionsbewegung des Verdauungstrakts von Säugern zeigen, und ferner auf Verfahren zum Herstellen derselben.

(2) Hintergrundinformation

Der Verdauungstrakt besteht aus dem Magen, dem Zwölffingerdarm, dem Dünndarm usw. und spielt eine wichtige Rolle bei der Verdauung über den Mund aufgenommener Nahrung. Die Kontraktionsbewegung des Verdauungstrakts ist zum reibungslosen Ausführen der Verdauung wesentlich. In einem gesunden Menschen funktionieren die Hormone des autonomen Nervensystems und des Verdauungstrakts wirkungsvoll, um die Kontraktion des Verdauungstrakts nicht nur unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme sondern auch in einem Zustand auszulösen, bei welchem der Verdauungstrakt leer ist, wenn eine solche Kontraktion als abwesend erachtet wurde. Die Bewegung in einem derartigen leeren Verdauungstrakt wird vom Magen zum Zwölffingerdarm und zum Dünndarm übertragen und spielt eine wichtige Rolle beim Säubern des Verdauungstrakts, wodurch er sich auf die nächste Nahrungsaufnahme vorbereitet (Z. Itoh, "Iden", 33, 29, 1979).
Von einem Stimulans der Kontraktion des Verdauungstrakts wird bei einem Menschen mit geschwächter Funktion des Verdauungstrakts das Auslösen einer normalen Bewegung des Verdauungstrakts erwartet, wodurch ein gesunder Körper erhalten wird.
Motilin ist bereits als Verdauungstrakthormon zum Stimulieren der Kontraktion des Verdauungstrakts bekannt. Diese Substanz ist ein Peptid, das aus 22 Aminosäuren besteht und von J. C. Brown 1966 aus der Schleimhaut eines Schweinezwölffingerdarms extrahiert wurde (J. C. Brown et al., Gastroenterology, so, 333, 1966) und bereits chemisch synthetisiert wird (E. Wünsch et al., Zeitschrift für Naturforsch., 28c, 235, 1973).
Die Versorgung mit Motilin durch Extraktion aus einer natürlichen Substanz oder durch chemische Synthese ist jedoch nicht ausreichend und ist nicht in großer Menge möglich gewesen.
Weitere bekannte Stimulantien der Magen-Darm-Motorik sind Makrolidantibiotika, z. B. Erythromycin, Oleandomycin, Kitasamycin und Spiramycin (J. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 26, Nr. 6, 863-869 (1984)).
Wirkungen von Erythromycinpropionat auf das Bewegungsvermögen des Magen-Darm-Trakts werden außerdem in J. Antimicrobial Chemotherapy, 16, Suppl. A., 175-179 (1985) offenbart.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Im Laufe einer Prüfung zum Bereitstellen einer Substanz, die zum Stimulieren der Kontraktion des Verdauungstrakts befähigt ist und für eine große Versorgung geeignet ist, haben die vorliegenden Erfinder verschiedene Derivate des Antibiotikums Erythromycin synthetisiert und haben gefunden, daß die Derivate eine starke, stimulierende Wirkung auf die Kontraktion des Verdauungstrakts besitzen.
Auf der Grundlage dieser Befunde haben die Erfinder intensive Anstrengungen unternommen und sind zu der vorliegenden Erfindung gelangt.
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:
(1) eine Verbindung oder ein Salz derselben, welche durch die allgemeine Formel
dargestellt wird, worin
R¹ Wasserstoff ist;
R² Wasserstoff ist;
Z eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; Wasserstoff ist;
Ra eine Gruppe der Formel ist, in welcher Rb Methyl ist und Rc Ethyl oder Isopropyl ist, oder
Ra eine Gruppe der Formel
ist, in welcher Rd Methyl ist und Re und Rf, welche gleich oder verschieden sein können, (1) ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest sind, der durch Hydroxyl, Cyano, Halogen oder Cyclopropyl substituiert sein kann, oder (2) ein Propargylrest sind, oder Re und Rf zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino oder Piperidino bilden;
X ein Halogenanion ist und
R¹¹ und R¹² beide zusammengenommen eine chemische Bindung bilden, oder ein Salz derselben,
(2) ein Verfahren zum Herstellen einer durch die folgende Formel dargestellten Verbindung oder eines Salzes derselben
worin Z''' wie für Z definiert ist, R&sup4; Wasserstoff ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, welches das Behandeln einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben
worin Z''' wie für Z definiert ist, R&sup4; Wasserstoff ist und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, unter sauren Bedingungen umfaßt,
(3) ein Verfahren zum Herstellen einer durch Formel
dargestellten Verbindung, worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes derselben, welches das Unterziehen einer Verbindung der folgenden Formel
worin Rg (1) eine Gruppe der Formel -NH-Rb oder , in welchen Rb, Rd und Re wie vorstehend definiert sind, (2) Pyrrolidino oder (3) Piperidino ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, einer N-Alkylierungs- oder N-Alkinylierungsreaktion umfaßt.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In der vorhergehenden Formel schließen Beispiele für die durch X&supmin; dargestellten Halogenanionen das Iodidion, Bromion und Chlorion ein.
In der Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung ist Ra vorzugsweise ein N-Methyl-N-ethylaminorest oder ein quaternäres Ammoniumsalz, d. h. Ra hat die Formel . Insbesondere ist es bevorzugt, daß Rd und Re zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen cyclischen Alkylaminorest bilden, wie etwa Pyrrolidin und Piperidin. Als X des quaternären Ammoniumsalzes werden vorzugsweise Chlor, Brom und Iod angeführt.
Bevorzugte Verbindungen sind N-Ethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal, 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-propargylbromid, 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylchlorid, 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketalethylbromid, 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-2-hydroxyethylbromid, N-Isopropyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal, Dipropargyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid und 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid.
Bei der Reaktion, in welcher die Verbindung (3) unter sauren Bedingungen unter Herstellen der Verbindung (4) behandelt wird, kann zum Ansäuern eine organische Säure, wie etwa Essigsäure, Pyridiniumchlorid oder Pyridinium-para-toluolsulfonat eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur beträgt 0ºC bis 30ºC, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 1 Stunde und der pH-Bereich bei der Reaktion beträgt 1 bis 6. Das in der Reaktion einsetzbare Lösungsmittel ist zum Beispiel Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan oder Ether und die Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren ausgeführt.
Durch Unterziehen einer Verbindung (5), in welcher Rg die Formel -NH-Rb ist (worin Rb dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert besitzt), der N-Alkylierung oder N-Alkinylierung kann eine Verbindung (I), in welcher Ra die Formel ist (worin Rb und Rc dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen) hergestellt werden.
Die Reaktion wird durch Umsetzen eines der Verbindung (5) entsprechenden Ketons oder Aldehyds unter Reduktionsbedingungen durchgeführt. Als Reduktionsbedingungen kann die katalytische Reduktion verwendet werden (siehe R. K. Clark Jr. und M. Flyfelder, ANTIBIOTICS AND CHEMOTHERAPY, 7, 483 (1957)). Der dazu verwendbare Katalysator kann Platinkatalysatoren, wie etwa Platinschwamm, Platinasbest, Platinschwarz, Platinoxid und kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren, wie etwa Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, kolloidales Palladium und Palladium auf Kieselgel, reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und Urushibara-Nickel sein, wobei insbesondere Palladiumschwarz, Palladium-Kohle und Raney- Nickel bevorzugt sind. Die Reaktion kann vorzugsweise in Alkoholen (wie etwa Methanol und Ethanol), Ethern (wie etwa Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan) und deren wäßrigen Gemischen in der Anwesenheit von Wasserstoffgas unter Eiskühlung bis etwa 80ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Als Reduktionsbedingung kann auch die Reduktion durch Verwendung eines Metallhydrids eingesetzt werden. Als Metallhydrid sind Natriumborhydrid und Natriumcyanborhydrid bevorzugt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie etwa Alkoholen (z. B. Methanol und Ethanol), Ethern (z. B. Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan), Nitrilen (z. B. Acetonitril) und wäßrigen Gemischen derselben durchgeführt, bevorzugter während der pH des Reaktionsgemisches neutral bis schwach sauer (pH 3 bis 6) gehalten wird, und es ist zur pH-Kontrolle bevorzugt, eine Pufferlösung oder Mineralsäure (wie etwa Salzsäure), eine organische Säure (wie etwa Essigsäure) oder eine wäßrige Lösung derselben zuzusetzen.
Die Menge des verwendeten Metallhydrids schwankt in Abhängigkeit von der verwendeten Carbonylverbindung, ist aber ein leichter Überschuß bis etwa das 100fache der theoretischen Menge, vorzugsweise ein leichter Überschuß bis etwa das 10fache derselben, und es wird geeigneterweise im Verlauf der Reaktion zugesetzt.
Die Reaktion wird bei -20ºC bis 80ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 30ºC, durchgeführt.
Die Verbindung (I) kann auch durch Reagierenlassen der Verbindung (5) zum Beispiel mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, einem Ester oder Trioxoniumsalz in Anwesenheit einer Base synthetisiert werden.
Beispiele der Basen schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Butyllithium, Phenyllithium und Natriumhydrid ein.
Beispiele der Halogenatome in dem Halogenid schließen Chlor, Brom und Iod, insbesondere vorzugsweise Iod, ein.
Beispiele der Ester sind Sulfatester.
Typische Beispiele der Trioxoniumsalze sind Trimethyloxoniumfluorborat und Triethyloxoniumfluorborat.
Das Reaktionsreagenz wird in einer Menge von 1 bis 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 25 Moläquivalenten, je Mol Ausgangsverbindung verwendet.
Das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel schließt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie etwa Chloroform und Dichlormethan), Ether (wie etwa Ethylether und Tetrahydrofuran), Ester (wie etwa Essigsäureethylester) und Alkohole (wie etwa Methanol und Ethanol) ein.
Die Reaktion wird unter Eiskühlung (0ºC) bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (100ºC), vorzugsweise bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) bis 80ºC durchgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt 2 bis 48 Stunden.
Durch Unterziehen der vorangehenden Verbindung (5), in welcher R&sup8; eine Gruppe der Formel (worin Rd und Re wie vorstehend definiert sind), Pyrrolidino oder Piperidino ist, als Ausgangsverbindung für die N-Alkylierungs-, N-Alkenylierungs- oder N-Alkinylierungsreaktion kann eine Verbindung (I) hergestellt werden, worin Ra in der Verbindung (I) die Formel ist, in welcher Rd, Re, Rf und X&supmin; dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.
Als in der Reaktion einsetzbares Reagenz können zum Beispiel das entsprechende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid, Ester oder Trioxoniumsalz angeführt werden.
Beispiele der Halogenatome in dem Halogenid schließen Chlor, Brom und Iod, insbesondere vorzugsweise Iod, ein.
Beispiele der Ester schließen Sulfatester ein.
Typische Beispiele der Trioxoniumsalze schließen Trimethyloxoniumfluorborat und Triethyloxoniumfluoborat ein.
Das Reaktionsreagenz wird in einer Menge von 1 bis 100 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 bis 25 Moläquivalenten, je Mol Ausgangsverbindung verwendet.
Das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel schließt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie etwa Chloroform und Dichlormethan), Ether (wie etwa Ethylether und Tetrahydrofuran), Ester (wie etwa Essigsäureethylester) und Alkohole (wie etwa Methanol und Ethanol) ein.
Die Reaktion wird unter Eiskühlung (0ºC) bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (100ºC), vorzugsweise bei Raumtemperatur (15 bis 25ºC) bis 80ºC, durchgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt 2 Stunden bis 1 Woche.
Aus dem Reagenzgemisch kann, nachdem gegebenenfalls ein Waschen mit wäßrigem Natriumcarbonat oder wäßrigem Natriumchlorid, Trocknen oder Einengen durchgeführt wurde, das Produkt durch Filtration des Niederschlags isoliert werden, der sich durch Zusatz eines Ethers oder dergleichen zum Erhalten des gewünschten Produkts als ein Salz des Anions aus dem bei der Quaternisierung verwendeten Reagenz bildete.
Wenn das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie mit Kieselgel oder Ionenaustauscherharz unter Verwenden von zum Beispiel einem Gemisch aus Chloroform-Methanol mit zugesetztem konzentrierten wäßrigen Ammoniak unterzogen wird, kann eine Verbindung mit dem Hydroxidion (OH&supmin;) als Anion erhalten werden.
Die Anionen der auf diese Weise erhaltenen Verbindung können mit anderen Anionen durch herkömmliche Mittel ausgetauscht werden.
Die in der vorstehenden Reaktion verwendete Ausgangsverbindung (5) kann durch Behandeln von zum Beispiel Des(N-methyl)erythromycin (E. H. Flynn et al., Journal of the American Chemical Society, 77, 3104 (1955), japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 9129/1972) unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (1) kann durch an sich bereits bekannte Verfahren, zum Beispiel Einengen, pH-Änderung, Lösungsmittelüberführung, Lösungsmittelextraktion, Lyophilisierung, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung (1) kann ein Salz mit einer Säure bilden.
Beispiele derartiger Säuren schließen organische Säuren (zum Beispiel Ethylbernsteinsäure, Glycopeptonsäure, Stearinsäure, Propionsäure, Lactobionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure) und Mineralsäuren (zum Beispiel Schwefelsäure, Salzsäure, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure) ein.
Die Ausgangsverbindung in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Methoden, welche von V. C. Stephens et al., Antibiotics Annual, 1958-1959, 346; C. W. Pettinga et al., Journal of the American Chemical Society, 76, 569, 1954, mitgeteilt wurden oder ähnliche Verfahren oder durch Unterziehen der in den vorgenannten Zitaten beschriebenen Verbindungen den vorgenannten Verfahren der vorliegenden Erfindung oder herkömmlichen, bekannten Mitteln hergestellt werden.
Die Verbindung (1) oder ihr Salz der vorliegenden Erfindung besitzt eine ausgezeichnete Wirkung auf die Stimulation der Magen- Darm-Kontraktion. Ferner wurde kein Todesfall beobachtet, wenn die später beschriebene Verbindung (55) der Maus oral in einer Dosis von 2300 mg/kg verabreicht wird. Demgemäß kann die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung als von niedriger Toxizität angesehen werden.
So zeigt die Verbindung (1) oder ihr Salz eine ausgezeichnete Wirkung auf die Stimulation der Magen-Darm-Kontraktion mit einer niedrigen Toxizität und kann daher in einem Stimulans der Magen- Darm-Kontraktionsbewegung zur Therapie von Verdauungsstörungen (Übelkeit, Erbrechen, Appetitschwund bei Gastritis, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Gallenblasen- und Gallenwegserkrankungen) in Säugern (Maus, Ratte, Hund, Kuh, Schwein, Mensch) verwendet werden.
Die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung kann oral oder nicht-oral den vorgenannten Säugern verabreicht werden. Deren tägliche Dosis beträgt im Fall der oralen Verabreichung 0,001- 100 mg/kg in Form der Verbindung (1) und im Fall einer nicht-oralen Verabreichung, zum Beispiel intravenöse Injektion, 0,0001-10 mg/kg.
Zum Beispiel ruft die nachstehend zu erläuternde Verbindung (32) beim Hund eine äußerst starke Kontraktion im Magen, Zwölffingerdarm und Dünndarm durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 1,0 mg/kg hervor. Die Kontraktionsbewegung ist der stärksten Magen-Darm-Kontraktion im normalen Hund vergleichbar. Ferner ruft eine verringerte Dosis in der Größenordnung von 3 kg/kg anstelle einer anhaltend starken Kontraktion eine Kontraktion mit einem Muster hervor, welches mit dem der natürlichen Kontraktion im Verdauungszustand identisch ist.
Die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenen Zubereitungsformen verabreicht werden, wie etwa Emulsion, wasserhaltiges Gemisch, Tablette, Lösung, Pulver, Granulat, Kapsel und Pille, welche zusätzliche Bestandteile enthalten. Die zusätzlichen Bestandteile schließen einen pharmakologisch erlaubten Träger, Zerfallshilfsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel und Weichmacher ein. Als Beispiele der zusätzlichen Bestandteile sind Beispiele von Trägern Lactose, Glucose und Weißzucker, diejenigen von Zerfallshilfsmitteln sind Stärke, Natriumalginat, Agarpulver und Calciumcarboxymethylcellulose, diejenigen von Gleitmitteln sind Magnesiumstearat, Talk und Paraffinöl, diejenigen von Bindemitteln sind Sirup, Gelatinelösung, Ethanol und Polyvinylalkohol, diejenigen von Dispersionsmitteln sind Methylcellulose, Ethylcellulose und Schellack, und diejenigen von Weichmachern sind Glycerin und Stärke.
Diese Zubereitungen können durch Verfahren erhalten werden, welche üblicherweise auf dem Gebiet von Pharmazeutika eingesetzt werden.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG

Die Magen-Darm-Bewegung wurde auf die folgende Weise gemessen (Z. Itoh, Nihon Heikatsu-kin Gakkai Zasshi, 13, 33, 1976). Ein erwachsener Mischlingshund mit einem Gewicht von 10-15 kg wurde betäubt und die Bauchhöhle wurde geöffnet und Kraftaufnehmer wurden dauerhaft an der Haut des Magen-Darm-Trakts, wie etwa Magenkörper, Magenhöhle, Zwölffingerdarm, Dünndarm in Richtungen angenäht, die zum Aufzeichnen der Kontraktion zirkulärer Muskeln fähig sind. Die Anschlußdrähte wurden aus dem Rücken herausgeführt und an der Haut befestigt. Der Versuch konnte 5 Tage nach der Erholung von einer derartigen Operation begonnen werden und ein auf diese Weise vorbereiteter Hund kann den Versuchen etwa 6 Monate unterzogen werden. Wenn der Kraftaufnehmer durch die Kontraktion des Magen-Darm-Trakts, wo der Kraftaufnehmer angenäht ist, einer Biegebeanspruchung ausgesetzt wird, erlaubt er die der angewandten Kraft entsprechende Wellenform auf einem Stift-aufzeichnenden Oszillographen aufzuzeichnen und dieses Verfahren erlaubt die Beschaffenheit und Größenordnung der Kontraktion zu messen.
Der Hund wurde in einem Versuchskäfig gehalten und die Wellenform der Kontraktion kann unmittelbar durch Verbinden der Drähte des Ableiters mit dem Polygraphen aufgezeichnet werden. Die Magen-Darm-Kontraktionsbewegung kann aus dem Kontraktionsmuster in eine in einem Zeitraum nach der Nahrungsmittelaufnahme und in einem Zeitraum zwischen der Verdauung aufgeteilt werden. Die Versuche wurden während des Zeitraums zwischen der Verdauung und in einem inaktiven Zeitraum ausgeführt, dem eine Kontraktion im Magen fehlte. Die Probe wurde während 10 Sekunden durch einen Silikonschlauch, der in der vorderen oberen Hohlvene angebracht war, injiziert.
Die Probe wurde in physiologischer Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen von 10 ml gelöst und wurde langsam über einen Zeitraum von 10 Sekunden intravenös injiziert.
Die die Magen-Darm-Motorik stimulierende Aktivität (GMSA) wird in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Verbindung Nr. Tabelle 1' Verbindung Nr.
In Tabelle 1 und Tabelle 1' zeigen +++, +++, ++ und + bei GMSA an, daß die wirksame Mindestkonzentration, welche zum Auslösen einer Magen-Darm-Kontraktionsbewegung im Hund erforderlich ist, die mit der spontanen in der interdigestiven Periode vergleichbar ist, in einem Bereich von 0,01-0,1 ug/kg, 0,1-10 ug/kg, 10- 30 kg/kg beziehungsweise 30-50 kg/kg liegt.
*) Die Zahlen der Verbindungen entsprechen denjenigen in den Beispielen.

Beispiel 1

250 mg 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 1) (V. C. Stephens et al., Antibiotics Annual, 1958- 1959, 346) wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,3 ml Acetylchlorid wurden auf einmal bei Raumtemperatur und unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurden 30 ml Essigsäureethylester zugesetzt. Die erhaltene Essigsäureethylesterlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Erhalten eines rohen Produkts abdestilliert.
Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak 50 : 1 : 0,1 entwickelt), um 100 mg (Ausbeute 38%) 2',4''-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 2) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 2

303 mg Verbindung 1, 0,3 ml Propionylchlorid und 2 ml trockenes Pyridin wurden in dem Verfahren von Beispiel 1 eingesetzt, um 143 mg (Ausbeute 44%) 2'-O-Acetyl-4''-O-propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 3) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 3

303 mg Verbindung 1 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und über Nacht mit 0,07 ml Benzoylchlorid gerührt. Danach wurde dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 übernommen, um 127 mg (Ausbeute 37%) 2'-O-Acetyl-4-O-benzoyl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 4) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 4

100 mg in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 2 wurden in 2 ml Methanol-gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenes Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (mit einem 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 35 mg (Ausbeute 37%) 4''- O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 5) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 5

143 mg in Beispiel 2 erhaltene Verbindung 3 wurden in 2 ml Methanol gelöst und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 verarbeitet, um 83 mg (Ausbeute 61%) 4''-O-Propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 6) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 6

127 mg in Beispiel 3 erhaltene Verbindung 4 wurden in 2 ml Methanol gelöst und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 verarbeitet, um 92 mg (Ausbeute 77%) 4''-O-Benzoyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 7) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 7

59 mg 2'-O-Acetyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal (Verbindung 8) (J. Tadanier et al., Journal of Organic Chemistry, 39, 2495, 1974) wurden in 1 ml Methanol gelöst und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 verarbeitet, um 29 mg 4''-O- Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 9) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 8

303 mg Verbindung 1 wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,3 ml Crotonylchlorid wurden auf einmal unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurden 30 ml Essigsäureethylester zugesetzt. Die erhaltene Essigsäureethylesterlösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltenes Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (mit einem 50 : 1 : 0,01- Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 31 mg (Ausbeute 10%) 4''-O- Crotonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 10) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 9

205 mg Verbindung 1, 2 ml trockenes Pyridin und 0,3 ml Butyrylchlorid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 8 verarbeitet, um 18 mg (Ausbeute 8%) 4''-O-Butyryl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 11) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 10

303 mg Verbindung 1, 2 ml trockenes Pyridin und 0,4 ml Isovalerylchlorid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 8 verarbeitet, um 40 mg (Ausbeute 12%) 4''-O-Isovaleryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 12) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 11

303 mg Verbindung 1, 2 ml trockenes Pyridin und 0,4 ml Ethylmalonylchlorid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 8 verarbeitet, um 40 mg (Ausbeute 12%) 4''-O-Ethylmalonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 13) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 12

205 mg Verbindung 1 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 0,25 ml Acetanhydrid 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt, anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in 1 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltenes Rohprodukt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (mit einem 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniakwasser entwickelt) gereinigt, um 129 mg (Ausbeute 60%) 11,4''-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 14) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 13

205 mg Verbindung 1, 1 ml trockenes Pyridin und 0,25 ml Propionanhydrid wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12 verarbeitet, um 105 mg (Ausbeute 47%) 11,4''-Di-O-propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 15) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 14

205 mg Verbindung 1 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Butyranhydrid 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12 verarbeitet, um 113 mg (Ausbeute 40%) 11,4''-Di-O-butyryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 16) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 15

205 mg Verbindung 1 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Benzoylchlorid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 12 weiter verarbeitet, um 107 mg (Ausbeute 35%) 11,4''-Di-O-benzoylerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 17) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 16

184 mg Verbindung 1 wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 440 mg Benzylsulfonylchlorid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltene Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltenes rohes Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (durch ein 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 127 mg (Ausbeute 51%) 11,4'-Di-O-benzylsulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 18) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 17

227 mg Verbindung 1 wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 527 mg para-Toluolsulfonylchlorid 2 Tage bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 16 verarbeitet, um 81 mg (Ausbeute 26%) 11,4''-Di-O-para-toluolsulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 19) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 18

9 g 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo-11,12-carbonat (Verbindung 20) (W. Slawinski et al., Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 94, 236, 1975) wurden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 4 ml Pyridin und 3 ml Acetanhydrid 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde zum quantitativen Erhalten eines weißen Pulvers von 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo-11,12- carbonat (Verbindung 21) in im wesentlichen reiner Form abdestilliert.

Beispiel 19

235 mg in Beispiel 18 erhaltene Verbindung 21 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Butyranhydrid 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt, anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Erhalten eines rohen Produkts abdestilliert.
Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (durch ein 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 78 mg (Ausbeute 31%) 2'-O-Acetyl-4''-O-butyryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo-11,12-carbonat (Verbindung 22) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 20

59 mg der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung 22 wurden in 1 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltenes Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (durch ein 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 40 mg (Ausbeute 72%) 4''-O-Butyryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketalcyclo-11,12-carbonat (Verbindung 23) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 21

79 mg 11-O-Methansulfonyl-2'-O-acetyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 24) (J. Tadeniel et al., Journal of Organic Chemistry, 39, 2495, 1974) wurden in 1 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltenes Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (durch ein 50 : 1 : 0,01-Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem wäßrigen Ammoniak entwickelt) gereinigt, um 40 mg (Ausbeute 52%) 11-O-Methansulfonyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 25) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 22

150 mg Verbindung 1 wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und 46 ul Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis dazugesetzt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Rühren 1 Stunde unter Kühlen mit Eis und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 16 wurde anschließend ausgeführt, um 123 mg (Ausbeute 78%) 11,4''-Di-O-methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 26) als weißes Pulver zu erhalten.
Niedrigaufgelöste Masse (SIMS) m/e: 872 (M + H)&spplus;
Die Struktur, spezifische Drehung und die NMR-Spektrumswerte der in Beispiel 1 bis 22 erhaltenen Verbindungen werden in den Tabellen 2 und 3 zusammengefaßt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Verbindung Nr.
In Tabelle 2 ist Ph Phenyl und Et ist Ethyl.
Die Nummern der Verbindungen entsprechen denjenigen in den Beispielen. Tabelle 3 ³H-NMR-Peak (δ-Wert, ppm, Lösungsmittel CDCl&sub3;) Verbindung Nr. Andere Verbindung Nr. Andere In Tabelle 3 ist Ac Acetyl und Phe Phenyl

Beispiel 23

200 mg 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 27) (V. C. Stephens et al., Antibiotics Annual, 1958-1959, 346) wurden in 3,4 ml CHCl&sub3; gelöst, anschließend wurden 0,22 ml wasserfreies Pyridin und 0,34 ml Butyranhydrid zugesetzt und man ließ 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml CHCl&sub3; verdünnt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz eingeengt. Die Substanz wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelgemisch aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 40 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 209 mg (Ausbeute 95,2%) 2'-O-Butyryl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 28) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,36 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01)
Träger: Kieselgel (Merck, Westdeutschland), hochaufgelöste
Masse: 785,4936 (berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub7;&sub1;NO&sub1;&sub3;: 785,4921).
Derselbe Träger wurde auch bei der Dünnschichtchromatographie in den folgenden Beispielen eingesetzt.

Beispiel 24

200 mg 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 29) (V. C. Stephens et al., Antibiotics Annual, 1958-1959, 346) wurden in 4 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Kühlen mit Eis wurden 0,12 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde dasselbe Verfahren wie das zum Herstellen der Verbindung 28 ausgeführt, um eine farblose, glasartige Substanz zu erhalten. Diese Substanz wurde ohne Reinigung in 8 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach einem Tag wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz eingeengt. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwenden eines Entwicklungslösungsmittelgemischs aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 30 : 1 : 0,01 gereinigt, um 116 mg (Ausbeute 52,3%) 4''-O-Methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 30) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,20 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 793,427 (berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub7;NO&sub1;&sub4;S: 793,427).

Beispiel 25

300 mg 2'-O-Acetyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal (Verbindung 31) (= Verbindung 8) (Journal of the Chemical Society, 39, 2495, 1974) wurden in 8,1 ml CHCl&sub3; gelöst und mit 5 mg 4-Dimethylaminopyridin, 15 ml Triethylamin und 1,2 ml Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 3 Tagen auf Raumtemperatur gekühlt und dasselbe Verfahren wie dasjenige zum Erhalten von Verbindung 28 wurde ausgeführt, um eine blaßgelbe, glasartige Substanz zu erhalten. Diese Substanz wurde ohne Reinigung in 12 ml Methanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde nach 3 Tagen auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck unter Erhalten einer blaßgelben, glasartigen Substanz eingeengt. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwenden eines Entwicklungslösungsmittelsystems aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 50 : 1 : 0,01 gereinigt, um 136 mg (Ausbeute 44,5%) 11,12-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 32) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,15 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), niedrigaufgelöste Masse: M&spplus; 799, hochaufgelöste Masse: 799,4703 (berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub4;: 799,4713).

Beispiel 26

300 mg Verbindung 31 wurden in 8,1 ml CHCl&sub3; gelöst, anschließend wurden 5 mg 4-Dimethylaminopyridin, 2,2 ml Triethylamin und 2,2 ml Propionanhydrid zugesetzt und auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 32 umgesetzt, um 68 mg (Ausbeute 21,5%) 11,12-Di-O-propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 33) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,16 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 827,502 (berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;NO&sub1;&sub4;: 827,502).

Beispiel 27

300 mg Verbindung 31 wurden in 8,1 ml CHCl&sub3; gelöst, anschließend wurden 5 mg 4-Dimethylaminopyridin, 2,2 ml Triethylamin und 2,6 ml Butyranhydrid zugesetzt und auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 32 umgesetzt, um 141 mg (Ausbeute 43,2%) 11, 12-Di-O-butyryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 34) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,18 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), niedrigaufgelöste Masse: M&spplus; 855, hochaufgelöste Masse: 855,5343 (berechnet für C&sub4;&sub5;H&sub7;&sub7;NO&sub1;&sub4;: 855,5339).

Beispiel 28

1,0 g Verbindung 31 wurden in 10 ml Toluol gelöst und mit 929 mg Thiocarbonyldiimidazol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde nach 4 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 28 aufgearbeitet, um eine gelbe, glasartige Substanz zu erhalten. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 100 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 373 mg (Ausbeute 36,0%) 2'-O-Acetyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-cyclo-11,12-thiocarbonat (Verbindung 35) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,45 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 827,4091 (berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub5;NO&sub1;&sub4;S: 827,4121).

Beispiel 29

100 mg Verbindung 35 wurden in 4 ml Methanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, um eine farblose, glasartige Substanz zu erhalten. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 50 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 63 mg (Ausbeute 68,8%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo- 11,12-thiocarbonat (Verbindung 36) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,20 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 757,406 (berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub3;NO&sub1;&sub2;S: 757,407).

Beispiel 30

170 mg Verbindung 27 wurden in 1,1 ml Methanol gelöst, anschließend wurden 213 mg Kaliumcarbonat und 27 l Ethylensulfit zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Tagen wurde die Lösung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 28 aufgearbeitet, um eine farblose, glasartige Substanz zu erhalten. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 72 mg (Ausbeute 39,8%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-sulfit (Verbindung 37) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,09 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 761,401 (berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub6;&sub3;NO&sub1;&sub3;S: 761,401).

Beispiel 31

200 mg Verbindung 29 wurden in 10 ml Benzol gelöst und mit 32 mg Phenylborsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde nach 2 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 28 aufgearbeitet, um 216 mg (Ausbeute 97,8%) 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-11,12-phenylboronat (Verbindung 38) als weißes Pulver zu erhalten.
Diese Verbindung war so rein, daß sie keine Reinigung erforderte.
Rf-Wert: 0,40 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01)

Beispiel 32

216 mg in Beispiel 31 erhaltene Verbindung 38 wurden in 8,6 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 1 Tag wurde die Lösung unter vermindertem Druck unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz eingeengt. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 50 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 199 mg (Ausbeute 97,0%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-11,12- phenylboronat (Verbindung 39) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,40 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01).

Beispiel 33

1,40 g Verbindung 29 wurden in 14 ml trockenem Pyridin gelöst, anschließend wurden 1,1 ml Chlortrimethylsilan zugesetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 28 aufgearbeitet, um 1,50 g (Ausbeute 90,0%) 2'-O-Acetyl-11,4''-di- O-trimethylsilyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 40) als farblose, glasartige Substanz zu erhalten.
Rf-Wert: 0,43 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01).

Beispiel 34

750 mg Verbindung 40 wurden in 3 ml 1,2-Dichlormethan gelöst, anschließend wurden unter Kühlen 2,40 g Tribenzylamin und 0,72 ml Acetylchlorid zugesetzt und nach 10 Minuten unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 28 unter Erhalten einer blaßgelben, festen Substanz aufgearbeitet. Die erhaltene Festsubstanz wurde ohne Reinigung in 30 ml Methanol gelöst und auf 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde nach 1 Tag auf Raumtemperatur gekühlt und unter Erhalten einer blaßgelben Festsubstanz unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Festsubstanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 50 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 163 mg (Ausbeute 25,9%) 12-O- Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 41) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,15 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 757,460 (berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub6;&sub7;NO&sub1;&sub3;: 757,460).

Beispiel 35

800 mg Verbindung 40 wurden in 3,2 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, anschließend wurden 2,56 g Tribenzylamin und 0,85 ml Propionylchlorid unter Kühlen zugesetzt und nach 10 Minuten unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 30 aufgearbeitet, um 273 mg (Ausbeute 39,9%) 12-O-Propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 42) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,17 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 771,476 (berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub3;: 771,476).

Beispiel 36

400 mg Verbindung 29 wurden in 0,8 ml Dichlormethan gelöst, anschließend wurden 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin und 0,22 ml Methoxyethoxymethylchlorid unter Kühlen zugesetzt und nach 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 3 Stunden wurde dasselbe Verfahren wie bei der Herstellung von Verbindung 28 unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz ausgeführt. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 100 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 250 mg (Ausbeute 56,0%) 2'-O-Acetyl-4''-O-methoxyethoxymethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 43) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,43 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 845,513 (berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub5;NO&sub1;&sub5;: 845,513).

Beispiel 37

150 mg in Beispiel 36 erhaltene Verbindung 43 wurden in 6 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach einem Tag wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz eingeengt. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 30 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 85 mg (Ausbeute 59,6%) 4''-O-Methoxyethoxymethyl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 44) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,27 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0.01), hochaufgelöste Masse: 803,502 (berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub7;&sub3;NO&sub1;&sub4;: 803,502).
Struktur, Drehwert und NMR-Spektrum der in den Beispielen 23 - 37 erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefaßt. Tabelle 4 Verbindung Nr.
In Tabelle 4 ist Ph Phenyl, Si ist Silyl.
Die Nummer der Verbindungen entspricht derjenigen in den Beispielen. Tabelle 5 ³H-NMR-Peak (δ-Wert, ppm, Lösungsmittel CDCl&sub3;) Verbindung Nr. Andere

Beispiel 38

300 mg Verbindung 27 wurden in 3 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,4 ml Acetanhydrid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in 10 ml kalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das sich daraus ergebende Produkt wurde mit Chloroform (3 · 10 ml) extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Erhalten eines Rohprodukts entfernt. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g; Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)) gereinigt, um 290 mg 11,2',4''-Tri-O- acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 45) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,38 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 20 : 1).

Beispiel 39

290 mg der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung 45 wurden in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und 1 ml Acetanhydrid wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 96 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck (< 267 Pa (< 2 mm Hg)) eingeengt und der Rückstand wurde in 20 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g; Elutionslösungsmittel:
Chloroform-Methanol (50 : 1)) gereinigt, um 173 mg 11,2',4''-Tri- O-acetyl-12-O-methylthiomethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal (Verbindung 46) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,39 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 20 : 1).

Beispiel 40

173 mg der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung 46 wurden in 5 ml Methanol gelöst und 20 mg Lithiumhydroxid wurden zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden unter Rühren auf 50ºC erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 15 g; Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 118 mg 12-O-Methylthiomethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 47) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,16 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 41

300 mg Verbindung 8 wurden in 3 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,3 ml Acetanhydrid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 50ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in 10 ml kalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das sich daraus ergebende Produkt wurde mit Chloroform (3 · 10 ml) extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Erhalten eines rohen Produkts abdestilliert. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionlösungsmittel: Chloroform-Methanol (50 : 1)) gereinigt, um 195 mg 11,2'-Di-O- acetyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 48) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,37 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1), hochaufgelöste Masse: 827,4689 (berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub5;: 827,4663).

Beispiel 42

195 mg der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung 48 wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unter Erhalten eines rohen Produkts abdestilliert. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 155 mg 11-O-Acetyl-4''-O-formyl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 49) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,28 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 43

210 mg der in Beispiel 41 erhaltenen Verbindung 48 wurden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 45 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unter Erhalten eines rohen Produkts abdestilliert. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 158 mg 11-O-Acetyl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 50) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,21 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 44

155 mg in Beispiel 42 erhaltene Verbindung 49 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 43 verarbeitet, um 115 mg 11-O-Acetyl- 8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 50) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 45

300 mg Verbindung 8 wurden in 3 ml trockenem Pyridin gelöst und 0,3 ml Acetanhydrid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 50ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in 10 ml kalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das sich daraus ergebende Produkt wurde mit Chloroform (3 · 10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst und 45 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie um 156 mg 11-O-Acetyl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 50) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 46

300 mg Verbindung 8 und 0,3 ml Propionanhydrid wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 45 umgesetzt und die Schutzgruppe wurde mit Methanol entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 152 mg 11-O-Propionyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 51) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,21 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 47

300 mg Verbindung 8 und 0,3 ml Butyranhydrid wurden umgesetzt und nach Entfernung der Schutzgruppe gemäß dem Verfahren von Beispiel 45 wurde ein rohes Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 146 mg 11-O-Butyryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 52) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,21 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 48

300 mg Verbindung 8 und 0,3 ml Benzoylchlorid wurden umgesetzt und nach Entfernen der Schutzgruppe gemäß dem Verfahren von Beispiel 45 wurde ein rohes Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Merck Art. 7734 Kieselgel 20 g, Elutionslösungsmittel: Chloroform-Methanol (30 : 1)) gereinigt, um 155 mg 11-O-Benzoyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 53) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,20 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 10 : 1).

Beispiel 49

200 mg Erythromycin A wurden in 2 ml CHCl&sub3; gelöst, anschließend wurden 78 ul 2-Methoxypropen und 64 mg Pyridiniumchlorid zugesetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 1 Tag wurde die Reaktionslösung mit 20 ml CHCl&sub3; verdünnt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalten einer farblosen, glasartigen Substanz unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene glasartige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 30 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 194 mg (94,0%) 11, 12-O-Isopropyliden-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 54) als farbloses Pulver zu erhalten.
Rf-Wert: 0,14 (CHCl&sub3; : CH&sub3;OH : konz. NH&sub4;OH = 10 : 1 : 0,01), hochaufgelöste Masse: 755,4856 (berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub2;: 755,4815).
Struktur, spezifische Drehung und NMR-Spektrum der in den Beispielen 38-49 erhaltenen Verbindungen werden in den Tabellen 6 und 7 zusammengefaßt. Tabelle 6 Verbindung Nr.
In Tabelle 6 ist Ph Phenyl.
Die Nummern der Verbindungen entsprechen denjenigen in den Beispielen. Tabelle 7 ¹H-NMR-Peak (δ-Wert, ppm, Lösungsmittel CDCl&sub3;) Andere In Tabelle 7 ist Ac Acetyl und Bz ist Benzoyl

Beispiel 50

100 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst und unter Zusatz von 40 ul Methyliodid 2 Stunden gerührt. Nachdem das meiste Lösungsmittel abdestilliert war, wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um 65 mg (Ausbeute 54%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 55) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 51

Durch Verwenden von 30 mg Verbindung 32 und 15 ul Methyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 18 mg (Ausbeute 51%) 11,12-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 56) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 52

Durch Verwenden von 79 mg 11-O-Methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 57) und 29 ul Methyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 55 mg (Ausbeute 58%) 11-O-Methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 58) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 53

Durch Verwenden von 78 mg Verbindung 25 und 59 ul Methyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 67 mg (Ausbeute 74%) 11-O-Methansulfonyl-4''-O-formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 59) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 54

200 mg Verbindung 27 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Ethyliodid zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das meiste Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert war, wurden 10 ml Ether zugesetzt und ein gebildeter Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um 145 mg (Ausbeute 60%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 60) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 55

200 mg Verbindung 27 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach demselben Aufarbeiten wie in Beispiel 54 wurden 120 mg (Ausbeute 48%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propyliodid (Verbindung 61) als weißes Pulver erhalten.

Beispiel 56

200 mg Verbindung (1) und 0,2 ml Methyliodid wurden eingesetzt, um dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 durchzuführen. Als Ergebnis wurden 154 mg (Ausbeute 65%) 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 62) als weißes Pulver erhalten.
Die Strukturformeln der in den Beispielen 50 bis 56 erhaltenen Verbindungen und ihre physikalischen Eigenschaften werden in Tabelle 8 beziehungsweise Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 8 Verbindung Nr. Tabelle 9 Verbindung Nr. spezifische Drehung NMR-Spektrum δ-Wert ppm andere (Lösungsmittel)

Beispiel 57

100 mg Verbindung 27 wurden in 2 ml trockenem Ether gelöst und 73 ul Diisopropylethylamin und 33 ul Valerylchlorid wurden bei 0ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten bei derselben Behandlung gerührt, gefolgt von der Verdünnung durch Zugabe von 25 ml Essigsäureethylester. Dieser wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanolkonz. wäßriger Ammoniak (20 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 96 mg (Ausbeute 86%) 2'-O-Valeryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 63) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 58

Durch Verwenden von 50 mg Verbindung 27, 37 ul Diisopropylethylamin und 20 ul Hexanoylchlorid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 57 ausgeführt, um 53 mg (Ausbeute 94%) 2'-O-Hexanoyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 64) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 59

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 27, 73 ul Diisopropylethylamin und 93 mg Arachidonylchlorid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 57 ausgeführt, um 104 mg (Ausbeute 73%) 2'- O-Arachidonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 65) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 60

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 27, 73 ul Diisopropylethylamin und 34 ul Isovalerylchlorid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 57 ausgeführt, um 100 mg (Ausbeute 89%) 2'-O- Isovaleryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 66) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 61

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 27, 73 ul Diisopropylethylamin und 27 ul Crotonylchlorid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 57 ausgeführt, um 87 mg (Ausbeute 79%) 2'-O- Crotonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 67) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 62

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung 27, 73 ul Diisopropylethylamin und 33 ul Benzoylchlorid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 57 ausgeführt, um 86 mg (Ausbeute 75%) 2'-O- Benzoyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 68) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 63

200 mg Verbindung 27 wurden in 4 ml Chloroform gelöst und 150 ul Diisopropylethylamin wurden dazugesetzt. Nachdem das Gemisch auf 50ºC erhitzt wurde, wurden 32 ul Methansulfonylchlorid dazugesetzt und das Gemisch wurde 25 Minuten gerührt, gefolgt von der weiteren Zugabe von 20 ul Methansulfonylchlorid. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt. Dieser wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (60 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 53 mg 2'-O-Methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 69) (Ausbeute 24%) und 52 mg (Ausbeute 21%) 11,2'-Di-O-methansulfonyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 70) zu erhalten.

Beispiel 64

100 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst, 0,3 ml Diphenylchlorphosphat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Essigsäureethylester verdünnt und die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungs - lösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (10 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 43 mg (Ausbeute 33%) 2'-O-Diphenylphosphoryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 71) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 65

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung 27, 1 ml Pyridin und 0,2 ml Diethylchlorphosphat wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 64 ausgeführt, um 25 mg (Ausbeute 21%) 2'-O-Diethylphosphoryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 72) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 66

157 mg Verbindung (8) wurden in 1 ml trockenem Pyridin gelöst, 0,2 ml Valeranhydrid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Wochen bei 50ºC gerührt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt war, wurde es mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde in 6 ml Methanol gelöst, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei 50ºC. Nach Kühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 0,4 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde das Gemisch weiter 6 Stunden gerührt. Nach Einengen auf ein Volumen von etwa 2 ml wurde das Konzentrat mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanolkonz. wäßriger Ammoniak (10 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 91 mg (Ausbeute 57%) 11-O-Valeryl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 73) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 67

Durch Verwenden von 157 mg Verbindung 8, 1 ml trockenem Pyridin und 0,2 ml Hexansäureanhydrid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 66 ausgeführt, um 98 mg (Ausbeute 60%) 11-O-Hexanoyl- 8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 74) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 57-67 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10 Verbindung Nr. ¹H-NMR (δ-Wert, CDCl&sub3;) andere

Beispiel 68

1,00 g Des(N-methyl)erythromycin A (Zitat: japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 9129/1972) wurde in 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml eiskalten konz. wäßrigen Ammoniak gegossen. Das Gemisch wurde 3 Mal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (10 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 830 mg (Ausbeute 85%) Des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 75) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 69

930 mg Bis-(des(N-methyl))erythromycin A (Zitat: japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 9129/1972) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 68 verarbeitet, um 770 mg (Ausbeute 85%) Bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 76) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 70

400 mg Ethyl-des(N-methyl)-erythromycin A (Zitat: R. K. Clark, Jr. et al. Antibiotics and Chemotherapy VII, 483, (1957)) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 68 verarbeitet, um 327 mg (Ausbeute 84%) Ethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 77) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 71

168 mg Butyl-des(N-methyl)-erythromycin A (Zitat: R. K. Clark, Jr. et al. Antibiotics and Chemotherapy VII, 483, (1957)) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 68 verarbeitet, um 99 mg (Ausbeute- 60%) Butyl-des (N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 78) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 72

88 mg Verbindung 77 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschliessend wurde 1 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 14 Stunden bei 80ºC gerührt. Nachdem das meiste Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft war, wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, um 72 mg (Ausbeute 67%) Ethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 79) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 73

376 mg Verbindung 76 wurden in 5 ml Methanol gelöst. 138 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,0 ml 1,4-Dibrombutan wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform- Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (10 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 158 mg (Ausbeute 39%) Des(dimethylamino)-3'-pyrrolidino-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 80) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 74

Durch Verwenden von 63 mg Verbindung 80 und 0,1 ml Methyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 70 mg (Ausbeute 93%) Des (dimethylamino)-3'-pyrrolidino-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 81) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 75

120 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml 2-Bromethanol und 0,5 ml Diisopropylethylamin dazugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 119 mg (Ausbeute 84%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-2-hydroxyethylbromid (Verbindung 82) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 76

150 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Allylbromid und 0,25 ml Diisopropylethylamin dazugesetzt und das Gemisch wurde 1 Tag gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und ein gebildeter Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 134 mg (Ausbeute 76%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid (Verbindung 83) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 68 bis 76 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11 Verbindung Nr. spezifische Drehung NMR-Spektrum δ-Wert ppm andere (Lösungsmittel)

Beispiel 77

100 mg 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid (Verbindung 84) (Zitat: japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. 1588/1972) wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,6 ml Methyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 85 mg (Ausbeute 71%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9- epoxid-methyliodid (Verbindung 85) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 78

100 mg Verbindung 84 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,6 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 90 mg (Ausbeute 74%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-ethyliodid (Verbindung 86) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 79

100 mg Verbindung 84 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,7 ml Propyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 87 mg (Ausbeute 70%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-propyliodid (Verbindung 87) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 80

100 mg Verbindung 84 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 1,0 ml Butyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 1 Tag unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 95 mg (Ausbeute 76%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-butyliodid (Verbindung 88) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 77 bis 80 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD)

Beispiel 81

200 mg Verbindung 27 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,3 ml Benzylchlorid dazugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 122 mg (Ausbeute 52%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-benzylchlorid (Verbindung 89) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 82

200 mg Verbindung 57 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 134 mg (Ausbeute 56%) 11-O-Mesyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 90) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 83

200 mg Verbindung 57 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 126 mg (Ausbeute 52%) 11-O-Mesyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propyliodid (Verbindung 91) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 84

200 mg Verbindung 27 wurden in 4 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Ethylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 189 mg (Ausbeute 82%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethylbromid (Verbindung 92) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrums werte der in den Beispielen 81-84 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 13 dargestellt. Tabelle 13 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD) andere

Beispiel 85

206 mg Verbindung 76 wurden in 3 ml Methanol gelöst, anschließend wurden 76 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,5 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde bei 50ºC über Nacht gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- und gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (50 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 98 mg (Ausbeute 44%) Diethyl-bis-(des(N-methyl))- 8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 93) und 47 mg (Ausbeute 22%) Ethyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 94) zu erhalten.

Beispiel 86

Durch Verwenden von 550 mg Verbindung 76, 1,6 ml 1,5-Dibrompentan und 202 mg Natriumhydrogencarbonat wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 73 ausgeführt, um 327 mg (Ausbeute 54%) Des(dimethylamino-3'-piperidyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal (Verbindung 95) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 87

Durch Verwenden von 78 mg Verbindung 93 und 1 ml Ethyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 72 ausgeführt, um 15 mg (Ausbeute 16%) Diethyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 96) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 88

Durch Verwenden von 93 mg Verbindung 80 und 1 ml Ethyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 72 ausgeführt, um 94 mg (Ausbeute 84%) Des (dimethylamino)-3'-pyrrolidino-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 97) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 89

83 mg Verbindung 95 und 0,5 ml Methyliodid wurden in 0,5 ml Chloroform gelöst und 9 Stunden bei 40ºC gerührt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 84 mg (Ausbeute 85%) Des (dimethylamino)-3'-piperidino-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 98) als blaß gelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 90

Durch Verwenden von 94 mg Verbindung 95 und 1 ml Ethyliodid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 72 ausgeführt, um 33 mg (Ausbeute 29%) Des(dimethylamino)-3'-piperidino-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 99) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 91

Durch Verwenden von 50 mg Verbindung 27 und 0,6 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 52 mg (Ausbeute 89%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketalpropargylbromid (Verbindung 100) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 92

Durch Verwenden von 111 mg Verbindung 32 und 0,12 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 111 mg (Ausbeute 87%) 11,12-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 101) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 85-92 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 14 dargestellt. Tabelle 14 Verbindung Nr. spezifischer Drehwert NMR-Spektrum δ-Wert ppm andere (Lösungsmittel)

Beispiel 93

120 mg 11-O-Xethylerythromycin A (Zitat: japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. 192294/1982) wurden in 6 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde eineinhalb Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 15 ml eisgekühlten konz. wäßrigen Ammoniak gegossen. Dieses Gemisch wurde 3 Mal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Diese Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (20 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 95 mg (Ausbeute 75%) 11-O-xethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal (Verbindung 102) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 94

125 mg 11-O-Ethylerythromycin A (Zitat: japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. 192294/1982) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 93 behandelt, um 102 mg (Ausbeute 84%) 11-O- Ethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 103) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 95

120 mg Verbindung 48 wurden in 3,2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 2 mg 4-Dimethylaminopyridin, 0,86 ml Triethylamin und 0,86 ml Propionanhydrid zugesetzt und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dasselbe Verfahren wie dasjenige zum Erhalten der Verbindung 28 wurde ausgeführt, um eine blaßgelbe, glasartige Substanz zu erhalten. Diese Substanz wurde ohne Reinigung in 6 ml Methanol gelöst und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, um eine blaßgelbe glasartige Substanz zu erhalten. Diese Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Entwicklungslösungsmittelsystem aus Chloroform-Methanol-konz. wäßrigem Ammoniak = 50 : 1 : 0,01 verwendet wurde, um 65 mg (Ausbeute 55%) 11-O-Propionyl-12-O-acetyl-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 104) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Werte: 0,16 (Chloroform : Methanol : konz. wäßriger Ammoniak = 10 : 1 : 0,01), niedrigaufgelöste Masse: M&spplus; 813, hochaufgelöste Masse: 813,486 (berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub7;&sub1;NO&sub1;&sub4;: 813,487).

Beispiel 96

120 mg Verbindung 48 wurden in 3,2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 2 mg 4-Dimethylaminopyridin, 0,86 ml Triethylamin und 0,86 ml Butyranhydrid zugesetzt und auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung 104 verarbeitet, um 75 mg (Ausbeute 63%) 11-O-Butyryl-12-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 105) als weißes Pulver zu erhalten.
Rf-Werte: 0,16 (Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak = 10 : 1 : 0,01), niedrigaufgelöste Masse: M&spplus; 827, hochaufgelöste Masse: 827,502 (berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub3;NO&sub1;&sub4;: 827,502).

Beispiel 97

100 mg Verbindung 32 wurden in 1 ml Chloroform gelöst und unter Zusatz von 0,5 ml Ethylbromid 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dieselbe Aufarbeitung wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 98 mg (Ausbeute 86%) 11,12-Di-O-acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethylbromid (Verbindung 106) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 98

150 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 1 ml Bromessigsäuremethylester und 0,5 ml Diisopropylethylamin dazugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 145 mg (Ausbeute 80%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketalmethoxycarbonyl-methylbromid (Verbindung 107) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 99

150 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 200 mg Bromessigsäure und 0,5 ml Diisopropylethylamin dazugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 5 ml Ether zugesetzt und der gebildete Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, um 127 mg (Ausbeute 71%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-carboxymethylbromid (Verbindung 108) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 100

150 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Monofluorethylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dieselbe Aufarbeitung wie in Beispiel 75 ausgeführt, um 135 mg (Ausbeute 76%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-2- fluorethylbromid (Verbindung 109) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 101

150 mg Verbindung 27 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Bromacetonitril dazugesetzt und man ließ das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde dieselbe Aufarbeitung wie in Beispiel 75 ausgeführt, um 165 mg (Ausbeute 94%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-cyanmethylbromid (Verbindung 110) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 93-101 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 15 dargestellt. Tabelle 15 Verbindung Nr. spezifischer Drehwert NMR-Spektrum δ-Wert ppm andere (Lösungsmittel)

Beispiel 102

Durch Verwenden von 200 mg 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid (Verbindung 84) (Zitat: japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. 1588/1972) und 0,5 ml Allylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 190 mg 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-allylbromid (Verbindung 111) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 103

Durch Verwenden von 200 mg 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid (Verbindung 84) und 0,5 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 195 mg (Ausbeute 84%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-propargylbromid (Verbindung 112) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 102 und 103 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 16 dargestellt. Tabelle 16 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD)

Beispiel 104

505 mg Verbindung 75 wurden in 5 ml Methanol dispergiert, anschließend wurden 121 mg Natriumhydrogencarbonat und 68,5 ul Allylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 35 ml Essigsäureethylester verdünnt und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (10 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 72 mg (Ausbeute 67%) Allyl-des(N-methyl)- 8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 113) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 105

Durch Verwenden von 105 mg Verbindung 75, 25 mg Natriumhydrogencarbonat und 14,7 ul Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 104 ausgeführt, um 66 mg (Ausbeute 60%) Propargyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 114) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 106

105 mg Verbindung 75 wurden in 1 ml Methanol dispergiert, anschließend wurden 0,29 ml Diisopropylethylamin und 0,29 ml 1- Iodpropan dazugesetzt und das Gemisch wurde 22 Stunden bei 50ºC gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Essigsäureethylester verdünnt und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- und gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (50 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 84 mg (Ausbeute 75%) Propyl-des(N-methyl)- 8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 115) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 107

Durch Verwenden von 105 mg Verbindung 75, 0,26 ml Diisopropylethylamin und 0,21 ml Bromethanol wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 94 mg (Ausbeute 84%) 2-Hydroxyethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 116) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 108

Durch Verwenden von 351 mg Verbindung 75, 0,87 ml Diisopropylethylamin und 2 ml 2-Iodpropan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 101 mg (Ausbeute 27%) Isopropyldes(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 117) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 109

Durch Verwenden von 351 mg Verbindung 75, 0,87 ml Diisopropylethylamin und 2,2 ml Isobutylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 52 mg (Ausbeute 14%) Isobutyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 118) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 110

1,0 g Verbindung 76 wurden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu wurden 2,5 ml Diisopropylethylamin und 1,3 ml Allylbromid zugesetzt und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (50 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 337 mg (Ausbeute 30%) Diallyl-bis-des(N-methyl)-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 119) als weißes Pulver und 256 mg (Ausbeute 24%) Allyl-bis-des(N-methyl)-8,9- anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 120) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 111

500 mg Verbindung 76 wurden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu wurden 0,64 ml Diisopropylethylamin und 0,33 ml Propargylbromid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-konz. wäßriger Ammoniak (100 : 1 : 0,01)) gereinigt, um 114 mg (Ausbeute 21%) Dipropargyl-bis- (des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycinA-6,9-hemiketal (Verbindung 121) als weißes Pulver und 252 mg (Ausbeute 45%) Propargylbis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 122) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 112

Durch Verwenden von 256 mg Verbindung 120, 0,61 ml Diisopropylethylamin und 0,31 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 207 mg (Ausbeute 77%) N- Allyl-N-propargyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 123) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 113

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 113 und 0,1 ml Allylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 110 mg (Ausbeute 94%) Allyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal-allylbromid (Verbindung 124) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 114

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 113 und 0,1 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 102 mg (Ausbeute 85%) Allyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 125) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 115

Durch Verwenden von 61 mg Verbindung 114 und 0,1 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 51 mg (Ausbeute 72%) Propargyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 126) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 116

Durch Verwenden von 99 mg Verbindung 119 und 0,1 ml Allylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 16 mg (Ausbeute 14%) Diallyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid (Verbindung 127) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 117

61 mg Verbindung 119 wurden in 1 ml Methanol gelöst, anschließend wurden 12 mg Natriumhydrogencarbonat und 81,9 ul Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 32 mg (Ausbeute 39%) Diallyl-bis-(des(N- methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 128) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 118

Durch Verwenden von 101 mg Verbindung 122, 24 mg Natriumhydrogencarbonat und 0,1 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 117 ausgeführt, um 38 mg (Ausbeute 30%) Dipropargyl-bis-(des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-propargylbromid (Verbindung 129) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 119

Durch Verwenden von 50 mg Verbindung 117 und 0,1 ml Iodmethan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 52 mg (Ausbeute 86%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-isopropyliodid (Verbindung 130) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 120

Durch Verwenden von 29 mg Verbindung 118 und 0,4 ml Iodmethan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 30 mg (Ausbeute 86%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-isobutyliodid (Verbindung 131) als weißes Pulver zu erhalten.

Verbindung 121

150 mg Verbindung 27 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurde 1 ml Butyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 121 mg (Ausbeute 64%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-butyliodid (Verbindung 132) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 122

150 mg Verbindung 27 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,3 ml Cyclopropylmethylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 145 mg (Ausbeute 81%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclopropylmethylbromid (Verbindung 133) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 123

150 mg Verbindung 27 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Crotylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 175 mg (Ausbeute 98%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketalcrotylbromid (Verbindung 134) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 124

150 mg Verbindung 27 wurden in 1,5 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml 2,3-Dibrompropen dazugesetzt und das Gemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 111 mg (Ausbeute 58%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-2- bromallylbromid (Verbindung 135) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 125

150 mg Verbindung 27 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propargylchlorid dazugesetzt und das Gemisch daraus wurde 1 Tag unter Rückfluß erhitzt. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde ausgeführt, um 156 mg (Ausbeute 94%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylchlorid (Verbindung 136) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 104-125 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 17 dargestellt. Tabelle 17 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel) Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel) Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel) Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel)

Beispiel 126

73,5 mg Verbindung 32 wurden in 0,8 ml Methanol gelöst und 0,2 ml Wasser wurden dazugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 66,4 mg CH&sub3;COONa·3H&sub2;O. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50ºC erhitzt und gerührt, nachdem 26 mg Iod dazugesetzt wurden. Um den pH des Reaktionsgemischs bei 8 bis 9 zu halten, wurden nach 10 Minuten, 30 Minuten bzw. 1 Stunde 0,4-ml-Portionen 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung dazugesetzt und das Rühren wurde 1 Stunde weiter fortgesetzt. Die Lösung wurde danach in 100 ml verdünnten wäßrigen Ammoniak gegossen und das sich daraus ergebende Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünntem wäßrigen Ammoniak gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Chloroform-Methanolkonz. wäßriger Ammoniak (15 : 1 : 0,1)) gereinigt, um 51 mg (Ausbeute 70%) 11, 12-Di-O-acetyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 137) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 127

Durch Verwenden von 79 mg Verbindung 137, 0,17 ml Diisopropylethylamin und 0,16 ml Iodmethan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 30 mg (Ausbeute 37%) 11,12-Di-O- acetyl-N-ethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 138) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 128

Durch Verwenden von 500 mg Verbindung 20, 468 mg CH&sub3;COONa·3H&sub2;O und 170 mg Iod wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 126 ausgeführt, um 413 mg (Ausbeute 84%) Des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo-11,12-carbonat (Verbindung 139) als-weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 129

Durch Verwenden von 350 mg Verbindung 139, 0,84 ml Diisopropylethylamin und 0,77 ml Iodethan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 106 ausgeführt, um 254 mg (Ausbeute 69%) N-Ethyl-des(N- methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-cyclo-11,12- carbonat (Verbindung 140) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 130

Durch Verwenden von 24,8 mg 8,9-Anhydroerythromycin B-6,9-hemiketal (Zitat: P. Kurath et al., Experientia, 27, 362, 1971) und 0,2 ml Bromethan wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 97 ausgeführt, um 20 mg (Ausbeute 69%) 8,9-Anhydroerythromycin B- 6,9-hemiketal-ethylbromid (Verbindung 141) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 131

Durch Verwenden von 24,7 mg 8,9-Anhydroerythromycin B-6,9-hemiketal und 0,05 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 24 mg (Ausbeute 83%) 8,9-Anhydroerythromycin B-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 142) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 132

Durch Verwenden von 50 mg Verbindung 54 und 0,3 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 54 mg (Ausbeute 93%) 11, 12-O-Isopropyliden-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 143) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 133

Durch Verwenden von 50 mg Verbindung 39 und 0,3 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 55 mg (Ausbeute 96%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal- 11,12-phenylboronat-propargylbromid (Verbindung 144) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 134

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 20 und 0,3 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 108 mg (Ausbeute 93%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-cyclocarbonat-propargylbromid (Verbindung 145) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 135

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 37 und 0,3 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 107 mg (Ausbeute 93%) 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-sulfitpropargylbromid (Verbindung 146) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 136

100 mg Verbindung 8 wurden in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und dazu wurden 1 ml Acetanhydrid und 0,3 ml Essigsäure dazugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 39 ausgeführt, um 65 mg (Ausbeute 56%) 2'-O-Acetyl-4''-O- formyl-11,12-di-O-methylthiomethyl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal (Verbindung 147) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 137

150 mg Verbindung 147 wurden in 6 ml Methanol gelöst und dazu wurde 1 ml konz. wäßriger Ammoniak dazugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 40 ausgeführt, um 105 mg (Ausbeute 76%) 11,12-Di-O-methylthiomethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal (Verbindung 148) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 138

Durch Verwenden von 100 mg Verbindung 148 und 0,2 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 98 mg (Ausbeute 86%) 11,12-Di-O-methylthiomethyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 149) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 139

99 mg Verbindung 1 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 wurde danach ausgeführt, um 76 mg (Ausbeute 66%) 2'-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-propargylbromid (Verbindung 150) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 126-139 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 18 dargestellt. Tabelle 18 (a) Tabelle 18 (a) Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel) Tabelle 18 (b) Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere (Lösungsmittel)

Beispiel 140

150 mg Verbindung 84 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propargylchlorid dazugesetzt und das Gemisch wurde 1 Tag unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 142 mg (Ausbeute 86%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-propargylchlorid (Verbindung 151) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 141

Durch Verwenden von 143 mg Verbindung 84, 27 ul Acetanhydrid und 31 ul Pyridin wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 23 ausgeführt, um 125 mg (Ausbeute 83%) 2'-O-Acetyl-9-dihydroerythromycin A-6,9-epoxid (Verbindung 152) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 142

150 mg Verbindung 84 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Benzylchlorid dazugesetzt und das Gemisch wurde 38 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 155 mg (Ausbeute 81%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-benzylchlorid (Verbindung 153) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 143

150 mg Verbindung 84 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml 1-Brom-2-fluorethan dazugesetzt und das Gemisch wurde 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 66 mg (Ausbeute 37%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-2-fluorethylbromid (Verbindung 154) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 144

150 mg Verbindung 84 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Cyclopropylmethylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 38 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 153 mg (Ausbeute 86%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-cyclopropylmethylbromid (Verbindung 155) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 145

150 mg Verbindung 84 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml 3-Butenylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 38 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 113 mg (Ausbeute 63%) 9-Dihydroerythromycin A-6,9-epoxid-3-butenylbromid (Verbindung 156) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 146

125 mg Verbindung 152 wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 114 mg (Ausbeute 79%) 2'-O-Acetyl-9-dihydroerythromycin A- 6,9-epoxid-propargylbromid (Verbindung 157) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 140-146 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 19 dargestellt. Tabelle 19 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm Andere

Beispiel 147

Durch Verwenden von 64 mg 6-O-Methylerythromycin A (Zitat: S. Morimoto et al., J. Antibiotics, 37, 187, 1984) und 0,1 ml Propargylbromid wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 73 mg (Ausbeute 98%) 6-O-Methylerythromycin A- propargylbromid (Verbindung 158) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 148

200 mg Erythromycin A wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,3 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 150 mg (Ausbeute 62%) Erythromycin A-ethyliodid (Verbindung 159) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 149

100 mg Erythromycin A wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Allylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 97 mg (Ausbeute 83%) Erythromycin A-allylbromid (Verbindung 160) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 150

200 mg Erythromycin A wurden in 3 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 202 mg (Ausbeute 87%) Erythromycin A-propargylbromid (Verbindung 161) als weißes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 147-150 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 20 dargestellt. Tabelle 20 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD) Andere

Beispiel 151

50 mg Verbindung 9 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Methyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 49 mg (Ausbeute 83%) 4''-O-Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 162) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 152

50 mg Verbindung 9 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauffolgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 38 mg (Ausbeute 13%) 4''-O-Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 163) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 153

50 mg Verbindung 9 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,5 ml Propyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf folgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 34 mg (Ausbeute 56%) 4''-O-Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propyliodid (Verbindung 164) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 154

50 mg Verbindung 9 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf folgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 51 mg (Ausbeute 87%) 4''-O-Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 165) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 155

50 mg Verbindung 9 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Allylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf folgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 47 mg (Ausbeute 80%) 4''-O-Formyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid (Verbindung 166) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 156

50 mg Verbindung 50 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 151 verarbeitet, um 50 mg (Ausbeute 84%) 11-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-methyliodid (Verbindung 167) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 157

50 mg Verbindung 50 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 152 verarbeitet, um 39 mg (Ausbeute 65%) 11-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethyliodid (Verbindung 168) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 158

50 mg Verbindung 50 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 153 verarbeitet, um 33 mg (Ausbeute 54%) 11-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propyliodid (Verbindung 169) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 159

50 mg Verbindung 50 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 154 verarbeitet, um 49 mg (Ausbeute 84%) 11-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid (Beispiel 170) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 160

50 mg Verbindung 50 wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 155 verarbeitet, um 46 mg (Ausbeute 79%) 11-O-Acetyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid (Verbindung 171) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 161

50 mg Verbindung 25 wurden in 1 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,2 ml Propargylbromid dazugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 44 mg (Ausbeute 77%) 4''-O-Formyl-11-O-mesyl-8,9-anhydroerythromycin A- 6,9-hemiketal-propargylbromid (Verbindung 172) als weißes Pulver zu erhalten.

Beispiel 162

50 mg Verbindung 57 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,3 ml Ethyliodid dazugesetzt und das Gemisch daraus wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf folgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 50 ausgeführt, um 39 mg (Ausbeute 66%) 11-O-Mesyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9- hemiketal-ethyliodid (Verbindung 173) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.

Beispiel 163

50 mg Verbindung 57 wurden in 2 ml Chloroform gelöst, anschließend wurden 0,3 ml Propyliodid dazugesetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf folgend wurde dasselbe Verarbeiten wie in Beispiel 54 ausgeführt, um 34 mg (Ausbeute 56%) 11-O-Mesyl-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propyliodid (Verbindung 174) als blaßgelbes Pulver zu erhalten.
Die Strukturformeln, spezifischen Drehwerte und NMR-Spektrumswerte der in den Beispielen 151-163 erhaltenen Verbindungen werden in Tabelle 21 dargestellt. Tabelle 21 Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD) Andere Verbindung Nr. NMR-Spektrum δ-Wert ppm (CD&sub3;OD) Andere
Wie vorstehend beschrieben besitzt die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete stimulierende Wirkung der Kontraktionsbewegung des Magen-Darm-Trakts und die diese Verbindung enthaltende Zubereitung kann vorteilhafterweise als ein Stimulans der Kontraktionsbewegung des Verdauungstrakts verwendet werden.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin

R¹ Wasserstoff ist;

R² Wasserstoff ist;

Z eine Gruppe der Formel

ist, worin R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; Wasserstoff ist;

Ra eine Gruppe der Formel

ist, in welcher Rb Methyl ist und Rc Ethyl oder Isopropyl ist, oder

Ra eine Gruppe der Formel

ist, in welcher Rd Methyl ist und Re und Rf, welche gleich oder verschieden sein können, (1) ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest sind, der durch Hydroxyl, Cyano, Halogen oder Cyclopropyl substituiert sein kann, oder (2) ein Propargylrest ist, oder Re und Rf zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino oder Piperidino bilden;

X ein Halogenanion ist und

R¹¹ und R¹² beide zusammengenommen eine chemische Bindung bilden, oder ein Salz derselben.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ra ein N-Methyl-N-ethylaminorest ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ra eine Gruppe der Formel

ist, in welcher Rd Methyl ist und Re und Rf, welche gleich oder verschieden sein können, (1) ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest sind, der durch Hydroxyl, Cyano, Halogen oder Cyclopropyl substituiert sein kann, oder (2) ein Propargylrest ist, oder Re und Rf zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino oder Piperidino bilden und X ein Halogenanion ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Re und Rf zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino oder Piperidino bilden.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus

N-Ethyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal,

8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid,

8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylchlorid,

8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-ethylbromid,

8,9-AnhydroerythromycinA-6,9-hemiketal-2-hydroxyethylbromid und

N-Isopropyl-des(N-methyl)-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal ausgewählt ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus Dipropargyl-bis- (des(N-methyl))-8,9-anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-propargylbromid und 8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hemiketal-allylbromid ausgewählt ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [4]

worin Z''' wie für Z definiert ist, R&sup4; Wasserstoff ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben, welches das Behandeln einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben

worin Z''' wie für Z definiert ist, R&sup4; Wasserstoff ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, unter sauren Bedingungen umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I]

worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben, welches das Unterziehen einer Verbindung der folgenden Formel

worin Rg (1) eine Gruppe der Formel -NH-Rb oder , in welchen Rb, Rd und Re wie in Anspruch 1 definiert sind, (2) Pyrrolidino oder (3) Piperidino ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, einer N-Alkylierungs- oder N- Alkinylierungsreaktion umfaßt.